Vanlig diagnos i världen, ovanligare

Transkript

1 Ventrikelcancer med peritonealcarcinos Diagnosen ventrikelcancer är påtagligt vanligare i andra delar av världen. Genom ändrade levnads- och kostvanor har incidensen halverats i Sverige sedan 60-talet. Vi handlägger numera cirka 800 nya fall varje år i Sverige. Kollegan Bo Hultman, Uppsala, disputerade under våren med inriktning mot de mest avancerade ventrikelcancerfallen och ger här en översikt vad som kan erbjudas dessa patienter. BO HULTMAN bo.hultman@surgsci.uu.se Uppsala Vanlig diagnos i världen, ovanligare i Sverige. Incidensen för ventrikelcancer i världen faller. Från att 1975 varit den vanligaste cancersjukdomen, är den idag den fjärde vanligaste (8 % av alla cancerfall), men den näst vanligaste dödsorsaken (10 % av alla cancerorsakade dödsfall) 1. Ventrikelcancer representerar 90 procent av alla neoplastiska sjukdomar i magsäcken. Högst incidens finner man i Öst asien, i Östeuropa och i Sydamerika. I Sverige är incidensen låg: 11,2 per personår för män och 7,8 per personår för kvinnor, vilket står för 1,6 procent av alla cancerfall i landet 2. Många med avancerad sjukdom Symtomen debuterar ofta i ett sent stadium och incidensen för avancerad ventrikelcancer (stadium IV) är Som pendang till abstraktsidan i Bo Hultmans avhandling citerar han Albert Einstein: Wisdom in not a product of schooling but of lifelong attempt to acquire it procent av alla patienter med ventrikelcancer 3. Medianöverlevnaden för stadium IV-cancer är upp till nio månader och inga femårs överlevare 4,5. För patienter med peritonealcarcinos från ventrikelcancer (se figur 1) är medianöverlevnaden tre månader, om de patienter som fått en aggressiv multimodal behandling (cytoreduktiv kirurgi och/eller intraperitoneal cytostatika) exkluderats 6. Det vanligaste organet för metastaser från ventrikelcancer är peritoneum 7, två tredjedelar synkrona och en tredjedel metakrona 8. Drygt tio procent av patienter med ventrikelcancer har redan vid tidpunkten för operation med kurativ intention en tumörspridning till peritoneum 9 och av de patienter som opereras kurativt får drygt hälften recidiv. Det antas att nästan alla patienter där primärtumören har lett till serosa-genombrott, får recidiv i peritoneum och/eller lokalt, trots mikroskopiskt radikal kirurgi 10. Bland patienter med recidiv från ventrikelcancer har 50 procent peritonealcarcinos 11, men den verkliga incidensen av peritoneala metastaser är dock inte tidigare klarlagd. Nya behandlingsmodaliteter Patienter med peritonealcarcinos från ventrikelcancer får vanligen palliativ cytostatika och de som deltar i studier har en medianöverlevnad på 8 17 månader För patienter med ickekurabel ventrikelcancer (med fjärrmetastaser, levermetastaser, kvarvarande tumör eller peritonealcarcinos) som genomgår palliativ vetrikelresektion, har en medianöverlevnad på sju till åtta månader observerats 16,17, men hos patienter utan aktiv behandling är överlevnaden kortare 9. Sista decenniet har nya multimodala behandlingsregimer vuxit fram, som alternativ till enbart kirurgisk resektion, eller till enbart systemisk cytostatikabehandling eller kirurgisk resektion i kombination med systemisk cytostatika-behandling. Enstaka publikationer har visat en något förbättrad överlevnadsvinst för cytoreduktiv kirurgi (CRS) i kombination med hypertermisk intraoperativ intraperitoneal cytostatika (HIPEC), men behandlingseffekten och behandlingskostnader är inte helt klarlagda. Ett annat nytt intressant forskningsområde är studier av cytostatikaresistens, vilket 186 SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR

2 är särskilt intressant vad gäller ventrikelcancer, då den cancerformen historiskt visat sig ha en relativt hög motståndskraft mot cytostatika. Epidemiologi och prognos Det första delarbetet i avhandlingen Clinical and Experimental Studies in Peritoneal Metastases from Gastric Cancer 18 syftade till att studera epideimiologiska- och prognostiska faktorer, som är kopplade till överlevnad hos patienter med loco-regionalt avancerad ventrikelcancer. Definierat som tumör som invaderar peritoneum parietale och/eller viscerale, exkluderande enbart serosa-genombrott, det vill säga i princip samma definition som för peritonealcarcinos. Alla patienter med adenocarcinom i ventrikeln diagnostiserade i C-län under perioden 2000 till 2009 analyserades i en populationsbaserad studie. Data om loco-regionalt avancerad ventrikelcancer extraherades ur journalerna och enbart patienter för vilka dessa uppgifter återfanns i journalen redovisades. Ventrikel cancer i Uppsala län Tvåhundrafemtiofem patienter med ventrikelcancer studerades och journaluppgifter för bedömning av locoregional sjuka fanns hos 47 procent av patienterna, vilket ger en incidens på 3,8 per personår. En komplett datainsamling gjordes för de 120 patienterna som hade loco-regional ventrikelcancer och medianöverlevnaden för dessa var 4,8 månader, samt för de 71 patienter med enbart loco-regional cancer utan fjärrmetastaser 5,1 månader. Peritonealcarcinos på tunntarm och kolon. Någon signifikant skillnad i överlevnad kunde inte observeras för patienter i början av 2000-talet jämfört med de senare åren. I en multivariat Cox-analys (se tabell 1) såg man att de positiva prognostiska faktorerna för medianöverlevnad var behandling med palliativ kemoterapi, samt palliativ radioterapi eller bra performance status. Negativa prognostiska faktorer för medianöverlevnad var synkron fjärrmetastasering i kombination med synkron loco-regional sjuka eller synkron fjärrmetastasering generellt. Peritoneal carcinos verkar vara vanligare än tidigare studier visat. Då ingen förbättring i överlevnad har skett det senaste decenniet väcktes tanken om behovet av ändrad behandlingsstrategi av denna sjukdom, där man bör överväga CRS + HIPEC eller kombinerad systemisk och intraperitoneal cytostatikabehandling. Multimodal behandling I slutet på 1900-talet presenterade en amerikansk-koreansk grupp mycket lovande resultat i en randomiserad studie, där den patientgrupp med stadium IV-cancer som behandlades med tidig postoperativ intraperitoneal cytostatika (EPIC) efter ventrikelresektion, hade 28 procent femårsöverlevnad, jämfört med fem procent för den patientgrupp som enbart erhöll ventrikelresektion 10. Trots det goda resultatet, slog inte denna behandlingsregim igenom. En alltmer populär behandlingsregim för peritonealcarcinos är cytoreduktiv kirurgi (CRS) och hypertermisk intraoperativ intraperitoneal Variabler N Univariat Multivariat analys analys HR 95 % CI HR 95 % CI KPS > LR sy+dm sy Pall chemo Pall radio+chemo Inga DM DM DM sy DM me LR sy+inga DM LR sy+dm LR sy+dm me LR me+inga DM LR me+dm LR me+dm me Tabell 1. Uni- and multivariat Cox- regression på 120 inkluderade patienter med locoregionalt advancerad ventrikelcancer. N, antal patienter; HR, hazard ratio; CI, konfidens intervall; , inclusionsperiod ; KPS > 80, karnofsky performance status ; LR sy+dm sy, synkron loco-regionalt avancerad ventrikelcancer och synkrona fjärrmetastaser; Pall chemo, palliativ kemoterapi; Pall radio+chemo, palliativ strålterapi + palliativ kemoterapi; Inga DM, inga fjärrmetastaser; DM, fjärrmetastaser; DM sy, synkrona fjärrmetastaser; DM me, metakrona fjärrmetastaser; LR sy+inga DM, synkron loco-regionalt avancerad ventrikelcancer och inga fjärrmetastaser; LR sy+dm, synkron loco-regionalt avancerad ventrikelcancer och fjärrmetastaser; LR sy+dm me, synkron loco-regionalt avancerad ventrikelcancer och metakrona fjärrmetastaser; LR me+inga DM, metakron locoregionalt avancerad ventrikelcancer och inga fjärrmetastaser; LR me+dm, metakron loco-regionalt avancerad ventrikelcancer och fjärrmetastaser; LR me+dm me, metakron loco-regionalt avancerad ventrikelcancer och metakrona fjärrmetastaser. Multivariata analysen i grupper avgränsade av prickad linje. Signifikanta resultat markerat som kursiv stil. SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR

3 cytostatika (HIPEC). Man har med denna behandling sett lovande resultat för kolorektala primärtumörer och pseudomyxoma peritonei, men för primärtumör i ventrikel är det dock brist på information om eventuella fördelar med CRS + HIPEC. Det pågår för närvarande en debatt om, huruvida denna behandling ska erbjudas även till patienter med peritonealcarcinos från ventrikelcancer 19. Ett tiotal kliniska studier med CRS + HIPEC har genomförts på denna patientgrupp, varav en randomiserad 20, men då patienterna randomiserades mellan CRS + HIPEC versus enbart CRS istället för enbart palliativ kemoterapi, så har den studien tyvärr ett begränsat nyhetsvärde. En svensk fas II-studie som publicerades i år syftade till att undersöka om loco-regional behandling av patienter med peritonealcarcinos från ventrikelcancer är möjlig, samt att utvärdera den kliniska nyttan av neoadjuvant systemisk cytostatika (cyto statika innan kirurgi givet i blodbanan) + CRS + HIPEC + EPIC, med intention to treat-ansats 21. Totalt inkluderades 18 patienter (medianålder 57 år, spann 38 74). Neoadjuvant systemisk cytostatika planerades i tre månader, följt av CRS + HIPEC + EPIC. För hela gruppen var medianöverlevnaden 10,2 månader (spann 1,2 34,3, 95 % konfidensintervall 6,9 13,7), men för patienterna som erhöll hela den planerade behandlingen var medianöverlevnaden 14,3 månader (spann 6,1 34,3, 95 % konfidensintervall 6,6 20,3). För sex av de 18 patienterna (33 %) som erhöll makroskopiskt radikal kirurgi var medianöverlevnaden 19,1 månad (spann 6,1 34,3, 95 % konfidensintervall 6,9 27,1, se figur 2). Ingen 30-dagars postoperativ mortalitet observerades, men en patient avled inom 90 dagar postoperativt. Perioperativa grad II-IV-komplikationer var 62,5 procent enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTEA). Neoadjuvant systemisk cytostatika + CRS + HIPEC + EPIC verkar inte leda till förlängd överlevnad, såvida inte makroskopiskt radikal kirurgi genomförs. Behandlingen leder dessutom till en påtaglig morbiditet och kan därför inte rekommenderas som rutinbehandling. Med en hårdare selektion av patienterna så att endast de med god performance status och en begränsad tumörbörda erbjuds CRS + HIPEC så kan man anta att bättre resultat kan uppnås 22. Man kan också förmoda att neoadjuvant behandling med intraperitoneal + systemisk cytostatika (NIPS23) + CRS + HIPEC men utan EPIC skulle ge en bättre överlevnad men lägre morbiditet. I Japan har man nyligen konstaterat 24 månaders medianöverlevnad i en studie med NIPS på en patientgrupp där 90 procent hade peritonealcarcinos. Figur 2. Överlevnad för subgrupperna makroradikal kirurgi (blå kurva) och icke-makroradikal kirurgi (röd streckad kurva). Hög kostnad per vunnet levnadsår En vanlig fråga rörande loco-regional cancerbehandling är hur dyr den är. Få hälsoekonomiska studier finns för behandling av peritonealcarcinos med CRS + HIPEC. Endast en studie har gjorts på enbart patienter med peritonealcarcinos från ventrikelcancer: en fall-kontroll-studie från Uppsala där syftet var att utreda kostnader och klinisk effektivitet av neoadjuvant systemisk cytostatika + CRS + HIPEC + EPIC, jämfört med enbart palliativ systemisk cytostatika 24. Tio patienter planerades för systemisk cytostatika, följt av loco-regional behandling. Tio matchade kontrollpatienter behandlade enbart med palliativ systemisk cytostatika jämfördes med de locoregionalt behandlade. I den loco-regionala gruppen var medelkostnaden $ (spann ) och $ (spann ) för kontrollgruppen. I den loco-regionala gruppen var medelöverlevnaden 17,4 månader (spann 6,0 34,3) och 11,1 månader (spann 0,1 24,2) för gruppen som enbart fick systemisk cytostatika. Vunna levnadsår var 0,52 och kvalitetsjusterade vunna levnadsår var 0,49, det vill säga en ökad kostnad per vunnet levnadsår om $ och per kvalitetsjusterat vunnet levnadsår med $ , om man jämförde den loco-regionala gruppen med gruppen som enbart fick systemisk cytostatika. Ofta anses det att $ per kvalitetsjusterat vunnet levnadsår är kostnads-effektivt 25. Oavsett behandlingsregim är alltså kostnaden hög för behandling av patienter med denna sjukdom. Om överlevnadsvinsten som ses i denna jämförelse mellan loco-regional behandling och systemisk cytostatika är korrekt (ej signifikanta resultat), är kostnaden för överlevnadsvinsten hög. I tidigare hälsoekonomiska studier på behandling av peritonealcarcinos med CRS + HIPEC i Grekland 26, Frankrike 27, Italien 28 och i Australien 29, har man uppskattat kostnaden till mellan $ , men man har då enbart tittat på de primära vårdtillfällena, medan man i Uppsalastudien även inkluderade kostnader för vården före och efter det primära vårdtillfället. 188 SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR

4 Cytostatikaresistens Endast några mindre studier är gjorda för att evaluera nya metoder för att testa cytostatikaresistens för ventrikelcancer 30,31. Det fjärde delarbetet i avhandlingen Clinical and Experimental Studies in Peritoneal Metastases from Gastric Cancer 18 syftade till att som bas till val av systemisk och locoregional onkologisk behandling av ventrikelcancer mellan olika patienter och mellan olika tumörtyper beskriva mönster i cytostatika-känslighet in vitro. Analys avseende känslighet för olika typer av cytostatika, som vanligen används i behandlingen av ventrikelcancer och kolorektal cancer (5-fluorouracil, oxaliplatin, irinotecan, cisplatin, mito-mycin C, docetaxel och doxorubicin) utfördes på vävnadsprover (tumörceller) från 16 patienter med ventrikelcancer. Även känsligheten för targeted drugs (sunitinib, sorafenib, rapamycin och bortezomib) analyserades. Efter inkubering i 72 timmar preparerades och analyserades vävnadsproverna på FMCA (fluorometric microculture cytotoxicity assay)-plattor. FMCAmetoden är tidigare validerad för ex vivo-analys av tumörer från kolorektal 32 - och ovarialcancer 33. Med hjälp av en fluorometer detekterades mängden viabla cancerceller. Även vävnadsprover från kronisk lymfatisk leukemi (13), från kolorektal cancer (52) och från ovarialcancer (34) granskades, samt från normala mononukleära celler (44) som referens. Ventrikelcancer-proverna var ungefär lika känsliga mot standardcytostatika som kolorektalcancerproverna (se figur 3), medan ovarialcancer-proverna var mer känsliga. Känsligheten för för targeted drugs var generellt jämförbar med den från standard-cytostatika. En stor individuell variation på hur ventrikelcancer-provernas känslighet reagerade på ökande koncentration av standardcytostatika konstaterades och man kunde se att oxaliplatin och 5-fluorouracil var korsresistent mot cisplatin, medan man inte kunde se någon korsresistens mellan de övriga cytotoxiska läkemedlen. Hos sunitinib (och i viss mån även de övriga targeted drugs) korrelerade inte uppenbart känsligheten med standard-cytostatika, vilket indikerar att dessa targeted drugs möjligen skulle kunna vara lämpligt i en kombinationsbehandling tillsammans med standardcytostatika, alternativt vara lämpliga att använda i 2 nd line-behandling. Ex vivo-analys av cytostatika-känslighet hos tumörceller från patienter med ventrikelcancer är alltså möjlig att genomföra och kan ge information andvändbar vid cytostatikaval. Cytostatika-känsligheten varierar betydligt mellan olika ventrikelcancerprover, vilket talar för en skräddarsydd behandlingsstrategi. Framtiden Östasien kommer sannolikt att dominera utvecklingen av behandlingsstategier för avancerad ventrikelcancer framöver, medan Europa och Nordamerika kommer att förlora sin ledande position inom detta område, då man i dessa regioner istället lägger tyngdpunkten på ständiga kostnadsbesparingar. I Östasien kommer troligtvis patienter med bra performance status och låg tumörbörda (små carcinos-härdar begränsat till vissa delar av bukhålan) att behandlas med NIPS + CRS + HIPEC, alternativt NIPS + palliativ gastrektomi; patienter med serosa-genombrott men utan peritonealcarcinos kommer sannolikt att erbjudas gastrektomi + EPIC med skräddarsydd kemoterapi. I Sverige räcker troligtvis inte framtida budgetar för cancersjukvård till alla behandlingar som är möjliga, varför man antagligen kommer att fokusera på behandling av patienter med bra performance status och hög respons på behandling, med sekventiella monoterapier som 2:a och 3:e linjens behandlingar, men med best supportive care och ökade resurser för kognitiv terapi för patienter med låg respons på behandling. Kostnadseffektivitets-studier blir förmodligen obligatoriskt som beslutsunderlag, innan man inför nya typer av behandlingar. Vad gäller skräddarsydd cancerterapi, finns det behov av en prospektiv randomiserad studie för att ex vivo kunna jämföra olika cytostatika som idag används för behandling av peritoneala metastaser från ventrikelcancer, med endpoints både medianöverlevnad och tumörrespons. För att kunna definiera cytosensitivitet, Figur 3. Cytostatika sensitivitet hos tumörvävnad. Survival index indikerar maximal koncentration av testad cytostatika. Colorectal, kolorektal cancer; Gastric, ventrikelcancer; 5-FU, 5-fluorouracil. bör alla patienter som inte uppvisar progress under pågående behandling inkluderas i denna studie. Referenser 1. Ferlay J SH, Bray F, et al: Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN International Journal of Cancer 127: , Cancer Incidence in Sweden Stockholm: The National Board of Health and Welfare, Alberts SR, Cervantes A, van de Velde CJ: Gastric cancer: epidemiology, pathology and treatment. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 14 Suppl 2:ii31-6, Dank M, Zaluski J, Barone C, et al: Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 19:1450-7, Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al: Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 24:4991-7, Sadeghi B, Arvieux C, Glehen O, et al: Peritoneal carcinomatosis from nongynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer 88:358-63, Kang EJ, Im SA, Oh DY, et al: Irinotecan combined with 5-fluorouracil and leucovorin third-line chemotherapy after failure of fluoropyrimidine, platinum, and taxane in gastric cancer: treatment outcomes and a prognostic model to predict survival. Gastric Cancer, Shim HJ, Yun JY, Hwang JE, et al: Prognostic factor analysis of third-line chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Gastric Cancer 14:249-56, Hioki M, Gotohda N, Konishi M, et al: Predictive factors improving survival after gastrectomy in gastric cancer patients with SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR

5 peritoneal carcinomatosis. World J Surg 34:555-62, Yu W, Whang I, Suh I, et al: Prospective randomized trial of early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant to resectable gastric cancer. Ann Surg 228:347-54, Douglass HO, Jr.: Gastric cancer: overview of current therapies. Semin Oncol 12:57-62, Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, et al: Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 8:163-8, Cunningham D, Starling N, Rao S, et al: Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 358:36-46, Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al: Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 376:687-97, Shah MA, Jhawer M, Ilson DH, et al: Phase II study of modified docetaxel, cisplatin, and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol 29:868-74, Bonenkamp JJ, Sasako M, Hermans J, et al: Tumor load and surgical palliation in gastric cancer. Hepatogastroenterology 48: , Hartgrink HH, Putter H, Klein Kranenbarg E, et al: Value of palliative resection in gastric cancer. Br J Surg 89: , Hultman B: Clinical and Experimental Studies in Peritoneal Metastases from Gastric Cancer. Acta Universitatis Upsaliensis [dissertation], resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva Bozzetti F, Yu W, Baratti D, et al: Locoregional treatment of peritoneal carcinomatosis from gastric cancer. J Surg Oncol 98:273-6, Yang XJ, Huang CQ, Suo T, et al: Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: final results of a phase III randomized clinical trial. Ann Surg Oncol 18: , Hultman B, Lind P, Glimelius B, et al: Phase II study of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer treated with preoperative systemic chemotherapy followed by peritonectomy and intraperitoneal chemotherapy. Acta Oncol 52:824-30, Glehen O, Gilly FN, Arvieux C, et al: Peritoneal Carcinomatosis from Gastric Cancer: A Multi-Institutional Study of 159 Patients Treated by Cytoreductive Surgery Combined with Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy. Ann Surg Oncol, Yonemura Y, Endou Y, Shinbo M, et al: Safety and efficacy of bidirectional chemotherapy for treatment of patients with peritoneal dissemination from gastric cancer: Selection for cytoreductive surgery. J Surg Oncol 100:311-6, Hultman B, Lundkvist J, Glimelius B, et al: Costs and clinical outcome of neoadjuvant systemic chemotherapy followed by cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in peritoneal carcinomatosis from gastric cancer. Acta Oncol 51:112-21, Eichler HG, Kong SX, Gerth WC, et al: Use of cost-effectiveness analysis in healthcare resource allocation decision-making: how are cost-effectiveness thresholds expected to emerge? Value Health 7:518-28, Spiliotis J, Tentes AA, Vaxevanidou A, et al: Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the management of peritoneal carcinomatosis. Preliminary results and cost from two centers in Greece. J Buon 13:205-10, Bonastre J, Jan P, de Pouvourville G, et al: [Cost of an intraperitoneal chemohyperthermia (IPCH) related to cytoreductive surgery]. Ann Chir 130:553-61, Baratti D, Scivales A, Balestra MR, et al: Cost analysis of the combined procedure of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC). Eur J Surg Oncol 36:463-9, Chua TC, Martin S, Saxena A, et al: Evaluation of the cost-effectiveness of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (peritonectomy) at the St George Hospital peritoneal surface malignancy program. Ann Surg 251:323-9, Kubota T, Weisenthal L: Chemotherapy sensitivity and resistance testing: to be "standard" or to be individualized, that is the question. Gastric Cancer 9:82-7, Kim JH, Lee KW, Kim YH, et al: Individualized tumor response testing for prediction of response to Paclitaxel and Cisplatin chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. J Korean Med Sci 25:684-90, Cashin PH: Cytoreductive Surgery and Intraperitoneal Chemotherapy in Patients with Peritoneal Metastases from Colorectal Cancer - Aspects of loca-regional treatment outcome, patient selection, and chemo-sensitivity. Acta Universitatis Upsaliensis [dissertation], urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:d iva Csoka K, Tholander B, Gerdin E, et al: In vitro determination of cytotoxic drug response in ovarian carcinoma using the fluorometric microculture cytotoxicity assay (FMCA). Int J Cancer 72: , SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR