Gastro-intestinala tumörer Onkologiska behandlingar

Transkript

1 Gastro-intestinala tumörer Onkologiska behandlingar Anders Johnsson Skånes Onkologiska Klinik Källor: Cancer Incidence in Sweden 2011 Nationellt Vårdprogram för Esophagus- och Ventrikelcancer 2012 Nationellt Vårdprogram för levercancer 2012 Regionalt Vårdprogram Västra sjukvårdsregionen för cancer i lever, gallblåsa och gallvägar 2007 Nationellt Vårdprogram för kolorektal cancer 2008

2

3 Incidens Gastro-intestinal cancer är vanligt, ca patienter insjuknar årligen, vilket motsvarar 18% av all cancerincidens i Sverige. De fördelar sig per diagnos enligt följande: Män Kvinnor Totalt Matstrupe Magsäck Tunntarm Tjocktarm Ändtarm Anus Lever (primär) Gallblåsa Gallgångar (extrahepatiska) Bukspottkörtel Källa: Socialstyrelsen: Cancer Incidence in Sweden 2011: Allmänt Gastro-intestinala tumörer utreds som regel på kirurgklinik. Kirurgi är vid de flesta av dessa diagnoser huvudbehandlingen och enda möjligheten till bot. Cytostatika och strålbehandling vid gastro-intestinala tumörer kan användas i olika situationer: 1. Som tilläggsbehandling före (neoadjuvant) eller efter (adjuvant) kirurgi för att minska återfallsrisken 2. Förbehandling av inexstirpabel tumör med syfte att krympa tumören och möjliggöra kirurgi 3. Palliativ behandling för att minska symtom och/eller förlänga livet Esofaguscancer Epidemiologi Stor geografisk variation, med hög-incidensområden i delar av Central- och Sydostasien, Östafrika och Sydamerika Riskfaktorer och histologi Tidigare var skivepitelcancer den klart vanligaste histologin. Denna typ är ofta associerad till alkohol och tobak. Andra, mer ovanliga, orsaker till skivepitelcancer i esofagus är akalasi, heta drycker, kemisk retning pga starkt kryddad mat samt Plummer-Vinson s syndrom. På senare år har incidensen av adenocarcinom i esofagus ökat kraftigt. De flesta esophageala

4 adenocarcinom uppstår i ett metaplastiskt omvandlat skivepitel i distala delen av organet, benämnt Barrets esophagus. Detta tillstånd är ofta associerat med reflux och övervikt Lokalisation De flesta sitter i mellersta eller distala tredjedelen av esofagus. Debutsymtom De allra flesta (>90 %) har dysfagi och viktnedgång som debutsymtom. Hosta (p g a esofagotrakeala fistlar) och smärta (vid överväxt på omgivande organ) kan vara tecken på lokalt avancerad sjukdom. Behandling och prognos Prognosen är generellt dålig, bara ca 10% lever mer än 5 år efter diagnos. Av dem som genomgår kurativt syftande kirurgi överlever ca 1/3 av patienterna, en siffra som förbättrats avsevärt de senaste decennierna. På senare år har studier visat att överlevnaden kan förbättras med ca 15% genom att ge preoperativ behandling i form av kemoterapi med eller utan samtidig strålbehandling upp till ca 40 Gy, s.k. radiokemoterapi. Vid lokalt avancerad inoperabel esofaguscancer utan fjärrmetastaser kan man få en god effekt med radiokemoterapi, varvid tumören ofta krymper och i ca 20% leder till bot. Stråldosen i dessa fall är Gy. Vid fjärrmetastaser, oftast till lever och lungor, kan man ge palliativ cytostatikabehandling. Objektiva responser och symtomlindring ses i % av fallen, men överlevnaden är dålig och ligger i kontrollerade studier på ett knappt år i median. Flera olika cytostatikakombinationer har provats, som regel innehållande något medel ur två av följande grupper: platina-preparat (cisplatin, karboplatin, oxaliplatin), fluoropyrimidiner (5-fluorouracil, capecitabin), resp. taxaner (docetaxel, paclitaxel). Denna princip gäller både vid neoadjuvant behandling, kurativt syftande radiokemoterapi och vid palliativ behandling. Ventrikelcancer Epidemiologi Incidensen minskar stadigt i större delen av världen, sedan flera decennier. Ventrikelcancer är vanligast i Ostasien, fra.a. Japan och Sydkorea, men också relativt vanligt förekommande i Östeuropa och delar av Sydamerika. Riskfaktorer Helicobacter pylori är en viktig riskfaktor. Kostfaktorer torde också ha etiologisk betydelse. Rökt, saltad, inlagd och vitaminfattig

5 föda har utpekats som "riskföda. Rökning och lågt intag av frukt och grönsaker är andra riskfaktorer. Vidare finns ett samband mellan blodgrupp A, perniciös anemi, achlorhydri samt atrofisk gastrit och risken att utveckla ventrikelcancer. Histologi Adenocarcinom är den i särklass vanligaste histologin (>90 %) vid malignitet i ventrikeln. Dessa kan i sin tur delas in i två undergrupper; diffus och intestinal typ. Lymfom utgör c:a 5 % och GIST några enstaka procent. Behandling Överlevnaden för patienter med ventrikelcancer varierar starkt mellan olika länder, exempelvis mellan Japan och Europa men också mellan europeiska länder. Det beror sannolikt på skillnader i patientpopulation, tumörspecifika faktorer som stadium och lokalisation samt typ av behandling. Överlag lever % av patienterna i Sverige mer än 5 år efter diagnos. I populationsbaserade material opereras mindre än 50 % med kurativt syfte i Europa varav % lever efter 5 år [29]. Prognostiskt viktigt för långtidsöverlevnad är lymfkörtelstatus, eventuell radikal resektion samt frånvaro av postoperativa komplikationer. Kirurgi, i form av antingen total eller subtotal gastrektomi, är basen i kurativt syftande behandling. Under det senaste decenniet har flera studier visat att överlevanden kan förbättras ca 15% med tillägg av onkologisk behandling, antingen perioperativ cytostatika eller postoperativ radiokemoterapi. Standardbehandlingen i Sverige idag är att ge 3 cykler EOX (epirubicin, oxaliplatin, capecitabin) följt av kirurgi och därefter ytterligare 3 cykler EOX postoperativt. Palliativ cytostatika vid inoperabel eller generaliserad ventrikelcancer har visats kunna ge objektiva responser i %, ofta ge en temporär symtomlindring och förlänga överlevnad till månader. Flera olika kombinationer har provats, innehållande två eller flera av medlen: cisplatin, oxaliplatin, docetaxel, irinotekan, och 5-fluorouracil. Ca 20% av ventrikelcancrar har i ett överuttryck av HER-2. I de fallen rekommenderas tillägg av trastuzumab till cytostatika, vilket leder till klart bättre responser och en överlevnadsvisnt på ca 4 månader jämfört med standard kemoterapi. Levercancer Histologi Hepatocellulär cancer (HCC) Riskfaktorer Hepatit B och C med sekundär levercirrhos är den viktigaste riskfaktorn. Därför är HCC vanligast i länder med hög prevalans av hepatit, såsom delar av Sydostasien och Afrika. Behandling

6 Kirurgi om möjligt. Levertransplantation kan övervägas i selekterade fall. Vid inoperabla tumörer utan extrahepatisk spridning görs ofta transarteriell kemoembolisering med doxorubicin-märkta beads (TACE-Debdox), vilket ofta ger en uppbrmsninga av tumörtillväxten och har i randomiserade studier visat sig ge en överlevandsvinst på 3-4 månader. Systemisk cytostatikabehandling har dålig effektvid HCC och bör ej användas i rutinsjukvård. Sedan några finns sorafinib (tyrosinkinashämmare som blockerar flera signalvägar, t. ex. PDGF, VEGF och KIT) registrerat för behandling av avancerad HCC. Randomiserade studier har visat överlevnadsvinster på ca 3 månader (12 mån medianöverlevnad med sorafenib jfr med 9 mån med placebo). Gallblåse- gallgångscancer Histologi Adenocarcinom Riskfaktorer Gallvägscancer kan kopplas till inflammatoriska tillstånd i gallgångarna såsom kokrement och kronisk cholangit, inklusive primär skleroserande cholangit (PSC). Vid PSC utvecklas gallgångscancer i 8-20% av fallen. Behandling Kirurgi om möjligt. Ingreppets art beror helt på lokalisationen. Vid gallblåsecancer: cholecystektomi med resektion av kringliggande levervävnad, vid intrahepatiskt cholangiocarcinom: leverresektion, vid extrahepatiskt cholangiocarinom: som regel pancreaticoduodenektomi (Whipple s operation). De flesta patienter med gallblåse- gallgångscancrarna är inoperabla vid diagnos, oftast pga lokalt avancerad växt eller metastatisk sjukdom. Man kan ha en viss uppbromsande effekt med palliativ cytostatikabehandling, antigen gemcitabin som singelbehandling eller gemicitabin kombinerat med oxaliplatin. Medianöverlevnaden ligger på ca 1 år. Pancreascancer Histologi Exokrin (duktal) cancer av adenocarcinomtyp är vanligast. Endokrina tumörer (carcinoid, insulinom, glukagonom, VIPom etc.) är betydligt ovanligare och berörs ej här. Behandling Exokrin cancer: På patienter i gott skick bör kirurgi övervägas. Även efter radikal operation är prognosen dock dålig, ca 10 % lever efter 5 år. Med tillägg av adjuvant cytostatikabehandling (5-fluorouracil/leukovorin eller gemcitabin) kan 5-årsöverlevnaden ökas till drygt 20 %.

7 Flertalet patienter (ca 90%) med pancreascancer har en inoperabel sjukdom, ibland pga lokalt avancerad växt kring stors centrala blodkärl men fjärrmetastasering är också vanligt. Palliativ cytostatikabehandling kan vara av värde. Standardbehandlingen är gemicitabin singel. Medianöverlevnaden med sådan behandling är 6-9 månader. För patienter i mycket gott allmäntillstånd kan man överväga trippel-kemo i form av FOLFIRINOX (5-fluorouracil, oxaliplatin, irinotekan), vilket ger ca 4 mån längre medianöverlevnad jfr med enbart gemcitabin. Med denna kombination ökar också chansen för tumörkrympning och om detta inträffar bör man bedöma resektabiliteten på nytt. Hos patienter som efter några inledande månaders cytostatikabehandling fortfarande inte har fjärrmetastasering kan man överväga konsoliderande strålbehandling mot pancreastumören, ca 30 Gy på 10 fraktioner. Medianöverlevnaden hos patienter med lokalt avancerad pancreascancer utan primär fjärrmetastasering ligger i de flesta studier på månader. Kolorektal cancer Epidemiologi Mycket stora regionala variationer. Hög incidens i västvärlden, betydligt ovanligare i exempelvis Indien och stora delar av Afrika. Riskfaktorer Familjär kolonpolypos, Lynch s syndrom (tidigare benämnt HNPCC, hereditär non-polyposis coloncancer) och ulcerös colit predisponerar för kolorektal cancer. Kostfaktorer, framför allt fettrik och fiberfattig föda, har associerats med kolorektal cancer. Nyare studier pekar mot att fysisk aktivitet kan ha en förebyggande effekt. Histologi Adenocarcinom är den klart dominerande histologin. Carcinoider, lymfom, melanom m m förekommer men är mycket sällsynt. Stadieindelning T1: växt i submucosa T2: växt i muscularis propria T3: Växt genom m. propria, ut i subserosa eller i perirektal vävnad T4: Överväxt på andra organ N0: inga lgl metastaser N1: 3 lgl-metastaser N2: > 3 lgl-metastaser M0: ej fjärmetastaser M1: fjärmetastaser Stadium: 0: Tis (cancer in situ), N0, M0

8 I: T1-2, N0, M0 II: A. T3, N0, M0, B. T4, N0, M0 III: A..T1-2, N1, M0, B. T3-4, N1, M0, C. Alla T, N2, M0 IV: Alla T, Alla N, M1 Behandling av lokaliserad koloncancer Primär resektion av tumören. Vid stadium III och stadium II högrisk (stora eller perforerade tumörer, vid kärlinväxt, eller perineural växt) ges adjuvant cytostatikabehandling för att reducera recidivrisken. Vinsten med adjuvant behandling beror på stadium och vilken behandling man ger. Basbehandlingen utgörs av singelterapi med en fluoropyrimidin (5- fluorouracil eller capecitabin) under 6 månader. Detta leder till en ökad överlevnadschans på ca 10% i absoluta siffror. Om man dessutom lägger oxaliplatin till fluoropyrimidin (kombinationer benämnda XELOX eller FOLFOX) så ökar man överlevnadschansen med ytterligare ca 5%, till priset av ökade biverkningar, fr.a. neuropatier som i vissa fall kan bli bestående efter avslutad behandling. Behandling av lokaliserad rektalcancer Vid distala tumörer utföres rektumamputation, medan man vid tumörer i mellersta eller övre rektum oftast kan utföra sfinktersparande kirurgi. Genom införandet av en operationsteknik benämnd TME (total mesorektal excision) har man kunnat reducera lokalrecidivrisken till under 10 %. För ett par decennier sedan var lokalrecidiv efter operation av rektalcancer ett stort kliniskt problem, som drabbade 20-30% av patienterna. Detta är ett mycket plågsamt tillstånd (smärtor, blödningar, sekretion, etc) med dålig prognos. Flera randomiserade studier har visat att man med peroperativ strålbehandling kan halvera risken för lokalrecidiv. Detta i kombination med TME-kirurgi har lett till att lokalrecidivrisken efter kurativt opererad rektalcancer idag är nere på ca 6%. Beslut om preoperativ fattas på MDT-konferenser, där man gör en riskvärdering baserat på MR av bäckenet. Vid tidiga tumörer (T1-2 N0) behövs ingen strålbehandling utan dessa patienter går direkt till kirurgi. Patienter med medelhög risk för lokalrecidiv (flertalet T3- tumörer) får preoperativ strålning 25 Gy på 5 fraktioner, följt av kirurgi veckan därpå. Vid mer avancerade tumörer som växer in i mesorektal fascia, in i andra organ eller har utbredd lymfkörtelmetastasering behövs förebehandling för att krympa tumören och därmed underlätta/möjliggöra kirurgi. I de situationerna ger man strålning till 50,4 Gy på 28 fraktioner kombinerat med capecitabin. Effekten av adjuvant cytostatika vid rektalcancer är sämre belagd än vid koloncancer, men brukar ofta ges vid stadium III och stadium II högrisk, enligt samma principer och med samma läkemedel som vid koloncancer, se ovan.

9 Behandling av generaliserad kolorektal cancer Handläggning av patienter med fjärrmetastaserad kolorektal cancer har ändrats drastiskt under det senaste decenniet, i takt med att leverkirurger och thoraxkirurger blivit allt aktivare i att operera bort metastaser i lever och lungor, med kurativ intention. Dessutom har vi fått tillgång till allt effektivare läkemedel som ibland kan ge mycket god krympning av metastaserna och därmed möjliggöra metastaskirurgi. Dessa patienter skall alltid diskuteras på MDT-konferens, där den första frågan är: Är metastaserna resektabla? Om de inte är primärt resektabla, så ställer man nästa fråga: Kan de bli resektabla vid god respons på kemoterapi? Svaret på dessa frågor är avgörande för behandlingsintentionen: kurativ eller palliativ. Under flera decennier hade vi i princip bara ett cytostatikum med effekt mot kolorektal cancer, nämligen 5-fluorouracil (5-FU), vilket i tidiga studier visade sig förlänga medianöverlevnaden vid generaliserad sjukdom från c:a 6 mån (utan cytostatika) till c:a 12 mån. Kring år 2000 tillkom två nya medel, irinotekan och oxaliplatin, vilka i tillägg till 5FU ökade medianöverlevnaden till c:a 18 mån. Ungefär samtidigt introducerades capecitabin, som är en fluoropyrimidin i tablettform, vilket gör det enklare att administrera än 5FU. Numera finns även några targeted drugs registrerade på kolorektal cancer. Cetuximab och panitumumab är båda riktade mot EGFR (epidermal growth factor receptor). Translationella studier har visat att dessa medel inte fungerar på tumörer med aktiverande mutationer i RAS-generna, vilket är fallet hos ca hälften av kolorektala cancrar. Cetuximab och panitumumab kan ge ökad responsgrad och förlängd överlevnad på i storleksordning 3 månader, fr.a. i kombination irinotekan-baserad cytostatika. Tumörer är beroende av angiogenes för att kunna växa. Denna kärlnybildning stimuleras bl.a. genom bl.a. VEGF (vascular endothelium growth factor). Bevacizumab är en antikropp riktad mot VEGF och har i kombination med cytostatika visat sig också kunna förlänga överlevnad med några månader. Vid neoadjuvant behandling inför metastaskirurgi, där målet är bästa möjliga respons, väljer man kombinationscytostatika, ofta tillsammans med antikropp. Vid palliativ behandling väljer man behandling beroende på patientens ålder och allmäntillstånd samt tumörsjukdomens utbredning och dynamik. Målet är då att patienten ska må så bra som möjligt så länge som möjligt. Vid aggressiv sjukdom börjar man med kombinationscytostatika ev. med tillägg av antikropp, medan man till äldre patienter med stillsam sjukdom kan börja med singel fluopropyrimidin alternativt expektans. Vid svikt på första linjens behandling byter man preparat i nästa linje. Prognos Prognosen för kolorektal cancer har successivt förbättrats de senaste decennierna, tack vare bättre preoperativ stadieindelning, bättre kirurgi och bättre onkologiska behandlingar. Den relativa 5-årsöverlevnaden för kolorektal cancer ligger i Sverige på ca 60% för alla patienter. Dock har tumörstadiet vi diagnos mycket stor betydelse för prognosen; vid stadium I botas ca 80-90% medan 5-årsöverlevnaden vid stadium IV är <10%. Analcancer

10 Histologi Skivepitelcancer Epidemiologi Ovanlig, c:a 100 nya fall i Sverige per år. Stark koppling till HPV (humant papilloma virus) Behandling och prognos Skivepitelcancer är betydligt känsligare för strålbehandling och cytostatika än adenocarcinom. Majoriteten (60-80% beroende på stadium) kan botas med radiokemoterapi. Strålbehandling ges upp till en slutdos av Gy på fraktioner. Detta brukar kombineras med 5FU och mitomycin C. Kirurgi, som regel rektumamputaion, används mest som salvage -behandling, vid kvarvarande tumör efter avslutad radiokemoterapi eller vid lokalrecidiv.