Mycoplasma genitalium en viktig och vanlig sexuellt överförd sjukdom

Transkript

1 Klinik och vetenskap Carin Anagrius, överläkare, STD-mottagningen Britta Loré, biomedicinsk analytiker, avdelningen för klinisk bakteriologi; båda Falu lasarett, Falun Klamydialiknande symtom kan ha annan bakgrund Mycoplasma genitalium en viktig och vanlig sexuellt överförd sjukdom Chlamydia trachomatis och Neisseria gonorrhoeae är väl kända patogener vid uretrit och cervicit. Vi möter även patienter med»klamydialiknande«symtom men med negativa gonorré- och klamydiaprov. Tänkbara orsaker är då andra bakteriella agens och icke-bakteriella eller icke-infektiösa infektioner. Ett agens som allt oftare diskuteras är Mycoplasma genitalium. Mikroben är en mycket liten bakterie med det minimum av metabolism som är nödvändigt för en fritt levande cell. Bakterien uttrycker ett starkt immunogent protein med vars hjälp den adhererar till och även invaderar värdcellen. Proteinet är unikt men har viss sekvenshomologi med Mycoplasma pneumoniaes adhesionsprotein. Mykoplasma saknar cellvägg, och betalaktamantibiotika är alltså verkningslösa. Diagnostiska problem har försvårat tidigare studier M genitalium isolerades första gången år 1980 från två män med uretrit [1]. Odling av M genitalium är en långsam metod och i praktiken olämplig för klinisk diagnostik. Detta har tidigare försvårat kliniska studier. Svårigheter finns även med serologisk diagnostik på grund av korsreaktioner med M pneumoniae [2]. Nya serologiska metoder med rekombinanta antigen kan komma att ge bättre diagnostiska möjligheter [3]. Den diagnostik som används i praktiken är PCR (polymerase chain reaction). Inokulationsförsök på schimpanser [4] har visat att M genitalium kan orsaka uretrit, som är långvarig men som försvinner efter behandling med doxycyklinpreparat. Att uretrit hos människa kan orsakas av organismen har visats i studier från bl a London [5, 6] och Huddinge [7]. Organismens samband med mukopurulent cervicit hos människa har visats [8], oberoende och signifikant, liksom dess starka samband med endometrit [9]. Här presenteras en studie i två steg från STD-mottagningen på Falu lasarett. En prevalensstudie gjordes under åren och en riktad provtagningsserie åren Diagnostiken har utförts på sjukhusets mikrobiologiska laboratorium med väsentligen samma metod som tillämpas på Statens seruminstitut i Köpenhamn. Material och metod För att få information om infektionens prevalens och kliniska bild genomfördes en klinisk studie på STD-mottagningen, SAMMANFATTAT Uretrit och cervicit ger hos kvinnor komplikationer som salpingit och utomkvedshavandeskap. Hos män ses epididymit och kanske prostatit. Reaktiv artrit förekommer hos båda könen. Kända bakomliggande infektioner är gonorré och klamydia. Bakterien Mycoplasma genitalium orsakar uretrit och cervicit. De klassiska salpingittecknen buksmärta och genital blödning förekommer hos patienter hos vilka Mycoplasma genitalium påvisats. Prevalenssiffror talar för att Mycoplasma genitalium är vanligt förekommande. Mycoplasma genitalium smittar sexuellt. Ett fullgott omhändertagande av patienterna inkluderar adekvat antibakteriell behandling och kontaktspårning. Falu lasarett, samtidigt som PCR-diagnostiken av M genitalium utvecklades på sjukhusets mikrobiologiska avdelning. PCR-diagnostik av C trachomatis har utförts med Roche Cobas Amplicor på uretra- respektive uretra-/cervixprov i 2SP-medium enligt tillverkarens anvisningar. Samma prov har använts för PCR-diagnostik av M genitalium enligt Jörgen Skov Jensen, Statens seruminstitut, Köpenhamn [10, 11]. Prov som var positiva i PCR-diagnostiken med 16SrDNAprimer har verifierats i en ny PCR-diagnostik med MgPa1- och MgPa3-primer. Under perioden 1 september 1995 till 13 oktober 1997 togs konsekutivt prov för M genitalium, C trachomatis och N 4854 Läkartidningen Nr Volym 99

2 Tabell I. Symtom hos kvinnor infekterade med Mycoplasma genitalium (Mg) respektive Chlamydia trachomatis (Ct). M = mikroskopisk uretrit och/eller cervicit, S = subjektiva symtom på uretrit och/eller cervicit enligt definition. Totalt antal undersökta kvinnor är 445. M+ M S+ S M+S+ M S n=217 n=228 P-värde n=224 n=221 P-värde n=136 n=139 P-värde Mg+ Ct 21 (9,7%) 6 (2,6%) 0, (8,0%) 9 (4,1%) NS(0,1) 15 (11,0%) 3 (2,2%) 0,005 n=27 Mg Ct+ 10 (4,6%) 7 (3,1%) NS 8 (3,6%) 9 (4,1%) NS 5 (3,7%) 4 (2,3%) NS n=17 Mg+ Ct+ 1 (0,5%) 0 NS 1 (0,4%) 0 NS 1 (0,7%) 0 NS n=1 Tabell II. Symtom hos män infekterade med Mycoplasma genitalium (Mg) respektive Chlamydia trachomatis (Ct). M = mikroskopisk uretrit, S =subjektiva symtom enligt definition. Totalt antal undersökta män är 501. M+ M S+ S M+S+ M S n=279 n=222 P-värde n=188 n=313 P-värde n=127 n=160 P-värde Mg+ Ct 26 (9,3%) 2 (0,9%) <0, (9,1%) 11 (3,5%) 0,02 17 (13,4%) 2 (1,3%) <0,001 n=28 Mg Ct+ 24 (8,6%) 1 (0,5%) <0, (8,6%) 9 (2,9%) 0,01 14 (11,0%) 0 <0,001 n=25 Mg+ Ct+ 1 (0,4%) 1 (0,5%) NS 2 (1,1%) 0 NS 1 (0,8%) 0 NS n=2 Figur 1. Elektronmikroskopibild av Mycoplasma genitalium. Pilarna visar de terminala strukturer med vars hjälp bakterierna adhererar till epitelcellerna. gonorrhoeae på totalt 946 patienter, som sökte för symtom på en sexuellt överförd sjukdom (STD) eller som kom för kontroll. Härigenom fick vi information om infektionens prevalens bland våra patienter liksom information om den kliniska bilden. Under åren 1999 och 2000 har prov tagits för diagnostik av M genitalium dels på patienter med symtom på uretrit och/eller cervicit eller hos partner, dels då partner fått uretrit/cervicitbehandling, dels oberoende av symtom, men mycket frikostigt vid ökat riskbeteende, som oskyddat sexuellt umgänge med flera partner och utlandskontakter. Samtliga patienter har undersökts av Carin Anagrius, som också tagit alla prov. De subjektiva symtomen på uretrit/cervicit är sveda, trängningar och uppgift från patienten om flytning. Mikroskopisk FOTO: JENS BLOM, STATENS SERUMINSTITUT, DANMARK uretrit definieras som >4 polymorfkärniga neutrofiler/synfält i >4 synfält i metylenblåfärgade utstryk av sekret. Mikroskopisk cervicit definieras som 30 polymorfkärniga neutrofiler/synfält i >4 synfält i metylenblåfärgade utstryk av sekret. Vi har strävat efter att undersöka alla partner till de M genitalium-infekterade på samma sätt som vid klamydiainfektion [12], med minimum»partner i pågående relation«. Fishers exakta test har använts för statistisk analys. Resultat Resultaten från de två studierna redovisas var för sig nedan. Uppgifterna från prevalensstudien talar för att Mycoplasma genitalium är vanligt förekommande. Prevalensstudie Totalt undersöktes 946 patienter: 445 kvinnor och 501 män. M genitalium påvisades hos 58 personer (6,1 procent), varav 28 kvinnor (6,3 procent) och 30 män (6,0 procent). C trachomatis diagnostiserades hos 45 personer (4,6 procent). Hos en av kvinnorna och två av männen påvisades samtidig infektion med M genitalium och C trachomatis. En man var infekterad med N gonhorroeae. M genitalium påvisades hos 11,8 procent av 136 kvinnor med subjektiv och mikroskopisk uretrit och/eller cervicit; detta skall jämföras med påvisad M genitalium hos 2,2 procent av 139 kvinnor utan uretrit/cervicit. Hos 127 män med subjektiv och mikroskopisk uretrit fann vi M genitalium i 13,4 procent av fallen; att jämföras med 1,3 procent av 160 män utan uretrit (Tabell I och Tabell II). Åldern hos de M genitalium-infekterade kvinnorna varierade mellan 19 och 54 år, och medianåldern var 26 år. Motsvarande siffror för de infekterade männen var år med en medianålder på 27 år. Riktad provtagning Provtagningen omfattade personer: 710 kvinnor och 731 män. M genitalium påvisades hos 37 kvinnor (5,2 procent) och 38 män (5,2 procent); totalt 75 personer (5,2 pro- Läkartidningen Nr Volym

3 ANNONS ANNONS

4 ANNONS ANNONS

5 Klinik och vetenskap FOTO: KLAUS LIND, STATENS SERUMINSTITUT, DANMARK Fakta 1 Villkor för att en mikroorganism skall visas vara sjukdomsframkallande 1. Mikroorganismen påvisas oftare eller i större antal från patienter med sjukdomen än från friska. 2. Utveckling av antikroppar mot mikroorganismen kan påvisas i samband med infektionen. 3. Mikroorganismen försvinner, och sjukdomen läker ut vid behandling med antibiotika som mikroorganismen är känslig för in vitro. 4. Mikroorganismen kan infektera försöksdjur, därefter isoleras från dessa och vid återinokulation orsaka motsvarande sjukdom som hos den humana värden. Figur 2. Bilden föreställer Mycoplasma genitalium-kolonier i en metylenblåfärgad suspension av humana erytrocyter. Hemoglobinet i blodkropparna reducerar färgen, som då blir färglös. Fritt metylenblått färgar mykoplasmakolonierna. Röda blodkroppar i kontakt med kolonin färgas blå då metylenblått oxideras av väteperoxid, som frigörs från mykoplasmacellerna. Väteperoxid anses vara en av de toxiska metaboliter som in vivo orsakar vävnadsskada. Tabell III. Partneruppföljning av Mycoplasma genitalium. Kvinnor (K), män (M). Indexpatient 13 K 18 M Antal partner 19 M 18 K 2 M M genitalium M genitalium Okänt cent). Samtidig infektion med C trachomatis och M genitalium förelåg hos fyra kvinnor och en man. Infektion med både N gonorrhoeae och M genitalium påvisades hos en man. Åldern hos de M genitalium-infekterade kvinnorna varierade mellan 17 och 39 år med en medianålder på 22 år. Motsvarande siffror för de infekterade männen var år, och medianåldern var 26 år. Av de 33 kvinnor som enbart var infekterade med M genitalium hade 19 (58 procent) subjektiva tecken på uretrit/cervicit. Mikroskopiska inflammationstecken förelåg hos 25 kvinnor (76 procent). Av dessa hade 9 (27 procent) endast mikroskopiska fynd. Vid undersökningstillfället saknades såväl subjektiva som mikroskopiska tecken på infektion hos 5 (15 procent) av kvinnorna. Av de 36 män som enbart var infekterade med M genitalium hade 25 (70 procent) subjektiva uretrittecken. Mikroskopiska uretrittecken förelåg hos 32 (89 procent). Av dessa hade 9 (25 procent) endast mikroskopiska tecken. Subjektiva och mikroskopiska tecken på infektion saknades hos 2 (6 procent) av männen. Subjektiva symtom på uretrit och/eller cervicit förelåg alltså hos 58 procent av kvinnorna och 70 procent av männen. Motsvarande siffror för de klamydiainfekterade under samma period var 58 respektive 62 procent. Kontaktspårning Kontaktspårning har gjorts för 31 av de nyupptäckta infekterade som indexpatienter och visade följande: Av 19 uppgivna manliga partner till 13 infekterade kvinnor provtogs 16 för M genitalium. Av dessa var 5 (31 procent) infekterade. Totalt uppgav 18 män infekterade med M genitalium 20 partner: 18 kvinnor och 2 män. Av dessa provtogs 14 för M genitalium. Infektion påvisades hos 6 (43 procent) av dessa (Tabell III). Kliniska iakttagelser Hos några av de M genitalium-infekterade kvinnorna framkom också uppgifter om att de»alltid haft flytningar«, haft»återkommande svamp«,»upprepade urinvägsinfektioner«(sällan odlingsverifierade), som nu kunde få en tänkbar etiologisk diagnos. Med adekvat behandling, antibiotika och partneruppföljning har symtomen förvånansvärt ofta och snabbt försvunnit. Blödningsrubbningar, lågt sittande buksmärta, hos några tidigare spontan abort och salpingit förekom bland de M genitalium-infekterade patienterna. En man hade senaste halvåret behandlats med antibiotika för epididymit och»urinvägsinfektion«; kontaktspårning hade inte gjorts. Ledvärk uppgavs av 5 män. Några hade redan kontakt med reumatologklinik. Materialet är för litet för att det skall vara möjligt att påvisa eventuella samband mellan M genitalium och komplikationer som salpingit, epididymit och artrit. Diskussion Våra fynd överensstämmer väl med resultat från undersökningar vid andra centra i Sverige och övriga västvärlden. Även om tidiga inokulationsförsök på primater stöder teorin att M genitalium är en patogen [4], är det först under de senaste åren som vi fått säkra evidens för att M genitalium är en sexuellt överförbar infektion. David Taylor-Robinson framhöll år 1983 de fyra nödvändiga villkoren som, enligt Kochs modifierade postulat, måste uppfyllas för att en mikroorganism skall visas vara sjukdomsframkallande [13] (Fakta 1). Några av dessa kriterier är nu uppfyllda för M genitalium, men resultatet av antibiotikabehandling är ännu inte systematiskt undersökt. Behandling med tetracyklin, som vid klamydiainfektion, tycks inte vara tillräckligt effektiv [14]. Teoretiska kunskaper [15], hittills vunnen klinisk erfarenhet samt en studie av Lars Falk, STD-mottagningen, Örebro [16], talar för att azitromycin är ett bra val. En nordisk behandlingsstudie har startats. Våra resultat, opublicerade resultat från Örebro [L Falk, pers medd, febr 2001], Huddinge [E Björnelius, P Lidbrink, pers medd, sept 2001], en studie från London [17] och en studie baserad på serologiska data [18] talar starkt för att M genitalium är sexuellt överförbar. Som jämförelse med våra 4858 Läkartidningen Nr Volym 99

6 kontaktspårningsresultat (31 respektive 43 procent) kan nämnas att i en aktuell studie från Örebro avseende kontaktspårning vid C trachomatis uppgavs 688 partner i 161 kontaktspårningskedjor. Av dessa var 328 (48 procent) säkert infekterade [Lars Falk, Örebro, pers medd, maj 2002]. Den något lägre prevalensen av M genitalium i den riktade provtagningen än i prevalensstudien kan ha flera orsaker. Den riktade provtagningen var mycket liberal ett fåtal av nybesöken på STD-mottagningen provtogs inte för M genitalium. Eftersom prevalensstudien gjordes före den riktade provtagningen är det tänkbart att vi under denna fångade upp patienter med långdragna besvär, som tidigare inte fått diagnos och följaktligen inte adekvat handläggning. Motsvarande variation i prevalens har observerats i Örebro [Lars Falk, Örebro, pers medd, sept 2002]. Slutsats Mycoplasma genitaliums starka association till icke-gonorroisk uretrit, oberoende av Chlamydia trachomatis, talar för att den är en orsak till uretrit. Tillgängliga data talar också starkt för att den är en patogen vid cervicit [8, 19]. Ytterligare studier behövs för att kartlägga M genitaliums roll vid endometrit och salpingit och om den har betydelse för utvecklandet av infertilitet [3]. Våra och övriga opublicerade data från Sverige liksom ett par internationella studier talar för att M genitalium är en STD. Mycoplasma genitaliums eventuella samband med reaktiv artrit bör studeras. Ett samarbete med reumatologkliniken på Falu lasarett har startats, där främst patienter med debuterande artrit rutinmässigt kommer att provtas för C trachomatis och M genitalium. * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna. * Jørgen Skov Jensen, Statens seruminstitut i Köpenhamn, har bidragit med erfarenheter av och kunskap om PCR-diagnostik av Mycoplasma genitalium. Dalarnas forskningsråd har delvis finansierat studien. Referenser 1. Tully JG, Taylor-Robinson D, Cole RM, Rose DL. A newly discovered mycoplasma in the human urogenital tract. Lancet 1981;i: Opitz O, Jacobs E. Adherence epitopes of Mycoplasma genitalium adhesin. J Gen Microbiol 1992;138: Clausen HF, Fedder J, Drasbeck M, Nielsen PK, Toft B, Ingerslev HJ, et al. Serological investigation of Mycoplasma genitalium in infertile women. Hum Reprod 2001 Sep;16(9): Tully JG, Taylor-Robinson D, Rose DL, Furr PM, Graham CE, Barile MF. Urogenital challenge of primate species with Mycoplasma genitalium and characteristics of infection induced in chimpanzees. J Infect Dis 1986;153: Horner PJ, Gilroy CB, Thomas BJ, Naidoo RO, Taylor-Robinson D. Association of Mycoplasma genitalium with acute non-gonococcal urethritis. Lancet 1993 Sep 4;342: Taylor-Robinson D, Horner PJ. The role of Mycoplasma genitalium in non-gonococcal urethritis. Sex Transm Inf 2001;77: Björnelius E, Lidbrink P, Jensen SJ. Mycoplasma genitalium in nongonococcal urethritis a study in Swedish male STD patients. Int J STD AIDS 2000;11: Manhart LE, Dutro SM, Holmes KK, Stevens CE, Critchlow CW, Eschenbach DA, et al. Mycoplasma genitalium is associated with mucopurulent cervicitis. Int J STD AIDS 2001; suppl 2: Cohen CR, Manhart LE, Bukusi EA, Astete S, Brunham RC, Holmes KK, et al. Association between Mycoplasma genitalium and acute endometritis. Lancet 2002 March 2;359: Jensen JS, Uldum SA, Søndergård-Andersen J, Vuust J, Lind K. Polymerase Chain Reaction for detection of Mycoplasma genitalium in clinical samples. J Clin Microbiol 1991 Jan;29(1): Jensen JS, Borre MB. Sequence determination of the Mycoplasma genitalium 16S ribosomal RNA gene and development of a species specific PCR [abstract]. IOM Lett 1994;3: Kontaktspårning vid sexuellt överförbara infektioner. Socialstyrelsen redovisar 1987: Taylor-Robinson D. The role of mycoplasmas in non-gonococcal urethritis: a review. Yale J Biol Med 1983 Sep-Dec;56(5-6): Johannisson G, Enström Y, Löwhagen GB, Nagy V, Ryberg K, Seeberg S, et al. Occurrence and treatment of Mycoplasma genitalium in patients visiting STD clinics in Sweden. Int J STD AIDS 2000 May; 11(5): Hannan PC. Comparative susceptibilities of various AIDS-associated and human urogenital tract mycoplasmas and strains of Mycoplasma pneumoniae to 10 classes of antimicrobial agent in vitro. J Med Microbiol 1998 Dec; 47(12): Falk L, Jensen JS. Mycoplasma genitalium, prevalence, signs and treatment efficacy among attendees att a Swedish STD outpatient clinic. Int J STD AIDS 2001; 12 (suppl 2): Keane FE, Thomas BJ, Gilroy CB, Renton A, Taylor-Robinson D. The assocation of Chlamydia trachomatis and Mycoplasma genitalium with non-gonococcal urethritis: observations on heterosexual men and their female partners. Int J STD AIDS 2000;11: Wang RY, Grandinetti T, Shih JW, Weiss SH, Haley CL, Hayes MM, et al. Mycoplasma genitalium infection and host anti body immune response in patients infected by HIV, patients attending STD clinics and in healthy blood donors. FEMS Immunol Med Microbiol 1997;19: Masahiro U, Takashi D, Hisao K, Motoki H, Mitsuo I, Mitsuhiro N, et al. Mycoplasma genitalium in the cervices of Japanese women. Sex Trans Dis 1997;24: SUMMARY Chlamydia-like symptoms can have another etiology. Mycoplasma genitalium an important and common sexually transmitted disease Carin Anagrius, Britta Loré Läkartidningen 2002;99: The aetiological importance of Chlamydia (C.) trachomatis in non-gonococcal urethritis (NGU) is undisputed. Mycoplasma (M.) genitalium has been shown to be strongly associated with NGU and with mucopurulent cervicitis and also with acute endometritis independent of C. trachomatis. In this prevalence study we examined 946 patients, 445 women and 501 men, attending the STD clinic, for M. genitalium as well as C. trachomatis and Neisseria gonorrhoeae. M. genitalium was detected in urethral samples from 17 (13.4 per cent) of 127 men with both symptoms and signs of urethritis and from 2 (1.3 per cent) of 160 men without (p<0.001). Corresponding figures for M. genitalium in the women were 15 (11 per cent) of 136 women with symptoms and signs of urethritis or cervicitis compared to 3 (2.2 per cent) of 139 women without (p=0.005). Examinations of partners of female and male index patients indicated that M. genitalium is sexually transmitted. Some M. genitalium infected patients had a history of irregular vaginal bleeding, lower genital tract pain, epididymitis and arthritis. Investigation of the aetiological role of M. genitalium in salpingitis, epididymitis and sexually acquired arthritis is urgently needed. Correspondence: Carin Anagrius, The STD-clinic, Falu lasarett, SE Falun, Sweden (Carin.Anagrius@ltdalarna.se) Läkartidningen Nr Volym