Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård 2008 och strokesjukvård 2009

Transkript

1 Komplettering av Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård 2008 och strokesjukvård 2009 Hälsoekonomiskt underlag Bilaga

2 Innehåll Akut kranskärlssjukdom nya trombocythämmare... 3 Hjärtfel och klaffel kateterburen aortaklaffimplantation Förmaksflimmer nytt antikoagulantia Förmaksflimmer nytt antiarytmika Referenser

3 Akut kranskärlssjukdom nya trombocythämmare Läkemedel för att förebygga och behandla hjärtinfarkt analys av kostnadseffektivitet Tillstånd: ACS Åtgärd: Trombocythämmare (ticagrelor och prasugrel jämfört med clopidogrel) För jämförelsen mellan ticagrelor och clopidogrel hittades ingen publicerad studie. För jämförelsen mellan prasugrel och clopidogrel hittades en publicerad studie [1]. Det finns ingen direkt jämförelse mellan prasugrel och ticagrelor. Det finns en indirekt jämförelse vars relevans ifrågasatts på grund av frågetecken gällande jämförbarheten av ingående studier [2-4]. Den indirekta jämförelsen säger ungefär följande: Fördel prasugrel när det gäller undvikande av stent-trombos. Fördel ticagrelor när det gäller undvikande av allvarliga blödningar. I övrigt finns inga statistiskt signifikanta skillnader (gällande utfallsmåtten: död/mi/stroke, död, icke-fatal MI, icke-fatal stroke och behandlingsavbrott). 3

4 Tabell 1. Effektmått Nr Författare Frågeställning/design 1 Mahoney et al. (2010) [1] Jämför prasugrel - (60 mg laddningsdos, 10 mg/dag) med clopidogrel (300 mg laddningsdos, 75 mg/dag). Patienter med akut koronarsyndrom (måttlig till hög risk) som genomgår planerad PCI Datakällor Kostnader Effekter Resultat Relevans Data från - TRITON-TIMI 38 Även övrig litteratur för simuleringen Direkta kostnader (2005 års priser, 3 % diskontering) Totala kostnader: Clopidogrel: $ Prasugrel: $ Läkemedelskostnad per dag: Clopidogrel: $ 4,62 Prasugrel: $ 5,45 Död, hjärtinfarkt, stroke Levnadsår (QALY:s i sekundäranalys) (3 % diskontering) Totala förlorade levnadsår: Clopidogrel: 0,530 Prasugrel: 0,428 (diff: 0,102 år) Sjukvårdperspektiv, livstid: Prasugrel jämfört med clopidogrel: Dominant (prasugrel billigare och bättre) Resultat relativt robust i känslighetsanalys. Generiskt clopidogrel: $ per levnadsår Medel USA Prasugrel är ett dominant behandlingsalternativ jämfört med clopidogrel. Prasugrel är kostnadseffektivt även vid generikapris på clopidogrel ($ 1 per dag). 4

5 Studien av Mahoney et al. [1] baserades på kostnads- och effektdata från TRITON-TIMI 38. Jämförelsen mellan prasugrel och clopidogrel gällde behandling av patienter med akut koronarsyndrom (måttlig till hög risk) som genomgick planerad PCI. Tillämpade doseringar var för prasugrel en laddningsdos på 60 mg, sedan 10 mg dagligen, och för clopidogrel en laddningsdos på 300 mg, sedan 75 mg dagligen. Som primärt effektmått i denna ekonomiska studie användes vunna levnadsår. Studien inkluderade patienter från USA, Australien, Kanada, Tyskland, Italien, Spanien, Storbritannien och Frankrike. Ett sjukvårdsperspektiv tillämpades och studien använde sig av de sjukvårdskostnader och effekter som uppmättes i den kliniska studien med en median uppföljningstid på 14,7 månader. Därefter simulerades överlevnad och kostnader över ett livstidsperspektiv. Sjukvårdskostnaderna bestod huvudsakligen av hospitaliseringar, läkarinsatser, procedurer och läkemedel. Dygnskostnader som användes för de jämförda läkemedlen var för prasugrel $ 5,45 och för clopidogrel $ 4,62. För clopidogrel analyserades även ett förväntat generiskt pris på $ 1 per dygn. Kostnaderna är huvudsakligen DRGbaserade och uttryckta i 2005 års priser. Såväl kostnader som effekter diskonterades med 3 procent per år. I en sekundär analys estimerades även kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår (QALY). Som grund för beräkning av kvalitetsjusterat levnadsår användes ålders- och könsstandardiserade QALY-vikter justerade enligt följande: Första året efter hjärtinfarkt: multiplicera med 0,88. Livslångt efter stroke: multiplicera med 0,52. För varje allvarlig blödningsepisod: 0,015 kvalitetsjusterade levnadsår förloras. Studiens resultat blev att prasugrel förbrukade $ 221 mindre av resurser ($ $ ), främst till följd av färre rehospitaliseringar som involverade PCI. Prasugrel minskade även den förlorade levnadstiden med 0,102 år (0,428-0,530). Prasugrel var således både billigare och bättre än clopidogrel, vilket innebär att prasugrel var en dominant strategi. Prasugrel var den dominanta strategin i 79,7 procent av bootstrap-replikationerna, och den inkrementella kostnadseffektkvoten blev under $ per levnadsår i 99,8 procent av replikationerna. I sekundäranalysen befanns prasugrel ge 0,095 fler kvalitetsjusterade levnadsår än clopidogrel. Känslighetsanalysen visade att prasugrel kvarstod som dominant behandling med variationer i många antaganden. Inkluderande av kardiovaskulära sjukvårdskostnader under adderade levnadsår gav dock $ 283 högre kostnad per patient med prasugrel, och en resulterande kostnadseffektkvot på $ per levnadsår. Generiskt pris på clopidogrel ($ 1 per dygn) gav $ 996 högre kostnad för prasugrel än för clopidogrel och en kvot på $ per levnadsår. 98,2 procent av bootstrap-replikationerna gav en kvot under $ per levnadsår. 5

6 Studien av Mahoney et al. har kritiserats på ett antal punkter [5]. Serebruany säger i sin kritik att författarna inte tagit hänsyn till de fall där de ökade rehospitaliseringarna beror på cancer som identifierades i prasugrel-armen i den kliniska studien. Serebruany finner det också tveksamt att dra slutsatsen att behandling med prasugrel var förknippat med vinster i förväntad livslängd till följd av lägre grad av icke-fatala hjärtinfarkter. Detta eftersom han anser att man missat händelser som bör klassificeras som hjärtinfarkter. Slutligen anser Serebruany att man fäst för stor vikt vid vaskulära vinster på kort sikt och för liten vikt vid risk för blödningar och cancer till följd av behandling med prasugrel på längre sikt. I sammanhanget bör även påpekas att prisrelationen mellan prasugrel och generiskt clopidogrel i studien (faktor 5,45) är tydligt annorlunda än den som gäller i Sverige (faktor 19). Jämfört med svenska förhållanden gynnas prasugrel av detta i studien. En bedömning av NICE (National institute for health and clinical excellence) [6], baserad på kostnadseffektberäkningar från tillverkaren ( per kvalitetsjusterat levnadsår för prasugrel jämför med clopidogrel), resulterade i rekommendationen att prasugrel bör ses som ett alternativ när omedelbar primär PCI för ST-höjningshjärtinfarkt är nödvändig. Prasugrel bör vidare ses som ett alternativ till patienter med diabetes samt till patienter som haft en stent-trombos medan de stått på clopidogrelbehandling. Skattning utifrån tillgänglig kunskap PLATO-studien gällde patienter med planerad invasiv strategi för ACS, med eller utan ST-höjning. Läkemedlet (ticagrelor) ges för att förhindra stroke, hjärtinfarkt (MI) och förstås mortalitet, och kan ge ökad risk för blödningar. Alla dessa händelser påverkar kostnader och livskvalitet. De viktigaste utfallsmåtten är således stroke, MI, allvarliga blödningar, livskvalitet och död (all-cause). Grovt kan man illustrera problematiken enligt följande: Figur 1. PLATO-studien, problematik Målpopulation Behandling* Utfall stroke MI blödningar mortalitet Utfall påverkar kostnader och livskvalitet *Behandling består i detta fall av något av alternativen clopidogrel, ticagrelor eller prasugrel. Sammanställningen av effekter från PLATO gav i stora drag följande bild av jämförelsen mellan ticagrelor och clopidogrel (12 månaders uppföljning): 6

7 Det var ingen signifikant skillnad i stroke (HR: 1,17 1,5 procent mot 1,3 procent). Det var ingen signifikant skillnad i MI typ (RR: 0,91 3,9 procent mot 4,2 procent), möjligen viss fördel ticagrelor gällande MI (alla) (HR: 0,84 5,8 procent mot 6,9 procent). Det var ingen signifikant skillnad i större blödningar (HR: 1,03), ingen signifikant skillnad i blödningar totalt (HR: 1,05 11,4 procent mot 10,9 procent). Det var fördel för ticagrelor gällande totalmortalitet (HR: 0,78 4,5 procent mot 5,9 procent). Dessutom framkom följande: Det var fördel för ticagrelor avseende stent-trombos (definitiv) (HR: 0,67 1,3 procent mot 1,9 procent). Det var nackdel för ticagrelor gällande avbrott i behandling till följd av biverkningar (RR: 1,23 7,4 procent mot 6,0 procent). En sammansatt end-point (total mortalitet, stroke, MI) talar för ticagrelor (HR: 0,84 (10,2 procent mot 12,3 procent). Enligt en poster presenterad på AHA i november 2010 [7] var de totala sjukvårdskostnaderna US$ 678 lägre för ticagrelor jämfört med clopidogrel (baserat på svenska enhetskostnader) ($ mot $ ). Detta motsvarar cirka kronor. Uppmätta livskvalitetsvikter skiljer sig (enligt ej publicerade eller bekräftade uppgifter) inte åt signifikant. Baserat på ovanstående uppgifter skulle man kunna göra följande mycket förenklade beräkning gällande det första året: Det som skiljer sig signifikant är total mortalitet (4,5 procent mot 5,9 procent, en skillnad på 1,4 procent). För behandlade patienter så överlever alltså 14 fler med ticagrelor än med clopidogrel. Överlevande patienter antas vara i genomsnitt 67 år. En något försiktig skattning utifrån detta är att överlevande patienter lever i ytterligare 12 år. Den statistiskt förväntade överlevnaden för personer som är 67 år gamla ligger på ungefär 17 år i PLATO (könsfördelningen där är cirka 75 procent män). Då de här aktuella patienterna lider av hjärtsjukdom reduceras i beräkningen den förväntade återstående livslängden med 30 procent. Båda grupperna antas ligga på i snitt 0,8 i livskvalitetsvikt. Detta skulle ge en odiskonterad vinst av ticagrelor på ,8/1 000 kvalitetsjusterade levnadsår, dvs. 0,134 kvalitetsjusterade levnadsår per behandlad patient. Diskontering av framtida effekter med 3 procent årligen ger en vinst på 0,115 kvalitetsjusterade levnadsår per behandlad patient. Clopidogrel kostar cirka 1,50 kronor per dag 1. Dygnskostnaden för ticagrelor är 21,10 kronor 2. Kostnadseffektiviteten (ICER) av ticagrelor jämfört med clopidogrel blir med ovanstående antagande och läkemedelspriser: 1 Sedan clopidogrel blivit generiskt. Angivet pris gäller Clopidogrel Orion (FASS.se ), 100 tabletter kostar 152 kronor. 7

8 ICER = (21, ,50)/0, kronor per kvalitetsjusterat levnadsår För patienter med ST-höjningsinfarkt visar substudie att den totala mortaliteten är 1,1 procent lägre för patienter som fått ticagrelor jämfört med de som fått clopidogrel. Risken för stroke var 0,7 procent högre i ticagrelorgruppen. Mortalitetsskillnaden var inte signifikant (p = 0,05) men används ändå i denna förenklade analys för att ge en uppfattning om kostnadseffektiviteten. I analogi med ovanstående stycke skulle den odiskonterade vinsten av att ge ticagrelor vara ,8/1 000 kvalitetsjusterade levnadsår, dvs. 0,106 kvalitetsjusterade levnadsår per patient. Den diskonterade vinsten skulle bli 0,091 kvalitetsjusterade levnadsår per patient. Diskonterad livstidskostnad för en inträffad stroke beräknades 2004 till kronor [8], vilket i 2011 års prisnivå motsvarar cirka kronor. En merkostnad för ticagrelorgruppen på ,007 (= kronor) per behandlad patient läggs därför på. Detta ger följande beräkning av ICER: ICER = (21, ,50)/0, kronor per kvalitetsjusterat levnadsår Möjligen borde den ökade risken för stroke medföra en viss reducering av genomsnittlig livskvalitet. Skattning utförd på liknande sätt som för ticagrelor har även gjorts gällande för prasugrel. I huvudstudien för prasugrel ingår patienter med instabil kranskärlssjukdom och planerad invasiv åtgärd. I studien fann man ingen statistiskt signifikant mortalitetsvinst. Här använder vi ändå den ickesignifikanta mortalitetsvinsten på 0,2 procent (3,0 procent mot 3,2 procent) för att ge en uppfattning om kostnadseffektivitet. Odiskonterad vinst av prasugrel = ,8/1 000 kvalitetsjusterade levnadsår per patient, dvs. 0,019 kvalitetsjusterade levnadsår. Diskontering ger 0,016 kvalitetsjusterade levnadsår per behandlad patient. Hospitaliseringskostnader finns inte specifikt uträknade för svenska förhållanden, men av poster presenterad på IS- POR i oktober 2009 [1] framgår att genomsnittliga kostnader för åtta andra länder var för prasugrel och för clopidogrel (läkemedelskostnader exkluderade). Prasugrel kostar i Sverige 19,20 kronor per dygn och clopidogrel 1,50 kronor per dygn. Totalt, i svenska kronor, blev kostnaderna för prasugrel kronor och för clopidogrel kronor. I analogi med skattning för ticagrelor beräknades ICER för prasugrel: ICER = ( )/0, kronor per kvalitetsjusterat levnadsår 2 Brilique kostar för 168 tabletter 1 772:50 kronor (FASS.se ). Detta ger 10,55 kronor per tablett och med en dygnsdos om 2 tabletter en kostnad per dygn på 21,10 kronor. 8

9 För patienter med ST-höjningsinfarkt gav prasugrel en icke-signifikant mortalitetsvinst på 1,0 procent samt en icke-signifikant ökad risk för stroke på 0,1 procent. Som i vissa av skattningarna ovan används även ickesignifikanta skillnader för att ge en uppfattning om kostnadseffektivitet. Den odiskonterade behandlingsvinsten av prasugrel i denna patientgrupp beräknas till ,8/1 000, dvs. 0,096 kvalitetsjusterade levnadsår per patient, vilket diskonterat blir 0,082 kvalitetsjusterade levnadsår per patient. Ökad kostnad på grund av ökad förekomst av stroke läggs till och beräkning av ICER blir enligt följande: ICER = ( , )/0, kronor per kvalitetsjusterat levnadsår Enligt denna analys är kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår låg. Prasugrel har inte bevisats ge någon mortalitetsvinst jämfört med clopidogrel och eftersom priset för ticagrelor är jämförbart med det för prasugrel torde det vara rimligt att dra slutsatsen att ticagrelor är att föredra. Det förtjänar att påpekas att dessa beräkningar är behäftade med relativt stor osäkerhet. Någon positiv effekt i form av lägre vårdkostnader har inte medräknats utöver det första året. Om minskade vårdkostnader antas bestå även efter det första året så skulle detta gynna kostnadseffektiviteten av ticagrelor ytterligare. 9

10 Hjärtfel och klaffel kateterburen aortaklaffimplantation Perkutan aortaklaffsimplantation (TAVI) till patienter med aortastenos analys av kostnadseffektivitet Tillstånd: Aortastenos Åtgärd: Kateterburen aortaklaffsimplantation (TAVI) Inga publicerade kostnadseffektstudier har identifierats. En HTA-rapport från Västra Götalandsregionen finns och slutsatser från denna presenteras nedan. TAVI är främst aktuellt för patienter som bedöms som inoperabla (eller som bedöms ha hög operationsrisk) med öppen kirurgi jämförelsealternativet är således medicinsk behandling. TAVI förbättrar hemodynamik och symtom vid svår aortastenos (efter 6 12 månader). Mortaliteten är hög (efter 30 dagar respektive 6 månader). Studier saknas som jämför TAVI med öppen kirurgi med avseende på överlevnad och livskvalitet. Det saknas jämförande studier som visar mortalitet, morbiditet och livskvalitet för TAVI jämfört med medicinsk behandling. Procedurrelaterade komplikationer är vanliga. Kostnad för TAVI är kronor per patient. Kostnad för öppen kirurgi för patienter > 80 år är kronor per patient. För vilka patienter kan alltså TAVI vara motiverad? För att kunna jämföra kostnader och effekter för de behandlingsalternativ som ska jämföras behöver vi veta följande: mortalitet (30-dagarsspann och t.ex. 6-månadersspann) morbiditet (sjukdomshändelser och komplikationer) livskvalitet (grundtillståndet och effekter av händelser eller komplikationer) kostnader (för behandling (operation eller medicinsk) och kostnader förknippade med händelser eller komplikationer). 10

11 Vad säger randomiserade kontrollerade studier? En randomiserad kontrollerad studie [9] har tillkommit efter att HTArapporten från Västra Götalandsregionen publicerades. I denna jämförs kateterburen (transfemural) aortaklaffsimplantation (TAVI) med standardbehandling (inklusive ballongvidgning i 83,8 procent av fallen) för patienter med svår aortastenos som bedömts icke opererbara med öppen kirurgi. Båda grupperna innehöll 179 patienter vardera och uppföljningstiden var 12 månader. Utfall som talade till fördel för TAVI var: totalmortalitet (HR: 0,55) (30,7 procent mot 50,7 procent) återinläggning (RR: 0,51) (22,3 procent mot 44,1 procent) kardiovaskulär död (HR: 0,39) (19,6 procent mot 41,9 procent) symtomlindring (inga eller lindriga symtom) (RR: 2,45) (74,8 procent mot 42,0 procent). Utfall som talade till nackdel för TAVI var: omfattande vaskulära komplikationer (RR: 7,50) (16,8 procent mot 2,2 procent) omfattande blödning (RR: 2,0) (22,3 procent mot 11,2 procent) aortic regurtigation (para-valvular mod/severe) (RR: 23,00) (11,0 procent mot 0,0 procent). Utfall där ingen statistiskt signifikant skillnad hittades var: stroke, major (RR: 2,00) (7,8 procent mot 3,9 procent) stroke, minor (RR: 4,00) (2,2 procent mot 0,6 procent) njurinsufficiens (creatinine RR: 0,40, Renal-replacement RR: 0,50) aortic regurtigation (trans-valvular mod/severe) behov av pacemaker (RR: 0,57) (4,5 procent mot 7,8 procent). Kalkyl utifrån tillgänglig kunskap Baserat på RCT enligt ovan kan beslutssituationen för patienter med tät aortastenos, och som bedöms inoperabla, beskrivas enligt nedanstående figur. Valet gäller TAVI eller medicinsk behandling (treatment as usual, TAU) och kalkylen baseras på de viktigaste utfallen där skillnader mellan behandlingsalternativen kunde konstateras i RCT. 11

12 Figur 2. Beslutssituationen TAVI jämfört med medicinsk behandling (TAU) *Döda efter 30 dagar antas ha dött efter i snitt 15 dagar. **Döda efter 12 månader antas ha dött efter i snitt 6 månader. 12

13 Tabell 2. Levnadsår (genomsnitt per patient med 12 månaders uppföljning) TAVI Andel Tid i liv Antal levnadsår Död inom 30 dagar (snitt 15 dagar) 0,05 0,041 0,00205 Död inom 12 månader (snitt 6 månader) 0,307 0,5 0,1535 Överlevande efter 12 månader 0, ,693 Totalt 0,84855 TAU Andel Tid i liv Antal levnadsår Död inom 30 dagar (snitt 15 dagar) 0,028 0,041 0, Död inom 12 månader (snitt 6 månader) 0,497 0,5 0,2485 Överlevande efter 12 månader 0, ,503 Totalt 0, Ovanstående ger cirka 0,0959 vunna levnadsår (under första året) vid behandling med TAVI jämfört med TAU. Livskvalitet Av de patienter som behandlats med TAVI och som överlevt efter 12 månader tillhörde 74,8 procent NYHA-klass I II enligt resultat från PARTNERstudien. Av de patienter som behandlats med TAU och överlevt efter 12 månader tillhörde 42 procent NYHA-klass I II. En svensk studie har undersökt sambandet mellan NYHA-klass och livskvalitet (QALY-vikt) hos äldre patienter med hjärtsvikt [10]. Resultatet blev enligt följande: NYHA-klass QALY-vikt I 0,77 II 0,68 III 0,61 IV 0,5 Om vi tänker oss att dessa siffror kan användas även i vårt sammanhang så blir snittet för klass I II: 0,725 och för III IV: 0,555. Detta skulle ge kvalitetsjusterade levnadsår under det första året enligt följande tabell: TAVI: 0, TAU: 0, Differens: 0, Förväntad genomsnittlig överlevnad är enligt expertis 5 år med TAVI och 2 år med TAU. Med det förenklade antagandet att patienterna behåller sin livskvalitetsvikt under resten av sin levnad skulle detta ge förväntat antal kvalitetsjusterade levnadsår (diskonterat) enligt följande: 13

14 TAVI: 2, TAU: 0, Differens: 1, Kostnader Tabellerna nedan visar kostnader för olika behandlingar och sjukdomshändelser. Tabell 3. Kostnader för behandlingar och sjukdomshändelser (expertbedömning) Behandling eller sjukdomshändelse Kostnad Kommentar TAVI kr Inkluderar vaskulära komplikationer och blödningar under första vårdtillfället (här antas hälften av fallen under de första 30 dagarna)*. TAU kr Inkluderar följande: 2 vårdtillfällen per år á 2 dagar á kronor per dag 2 mottagningsbesök per år á kronor en ultraljudsundersökning á kronor. Återinläggning kr Inkluderar ett vårdtillfälle á 2 dagar + ett mottagningsbesök. Vaskulära komplikationer (major) kr Blödningar (major) kr *Ger sannolikheterna 0,162/2 + 0,008 = 0,089 för major vaskulära komplikationer och 0,168/2 + 0,055 = 0,139 för major bleedings under tiden mellan 30 dagar och ett år. Sannolikheter av olika utfall enligt nedan appliceras för att erhålla totala kostnader (de första 12 månaderna, vilket är en förenkling men som inte gynnar TAVI). Tabell 4. Kostnader för sjukdomshändelser vid TAVI respektive TAU Sjukdomshändelse TAVI TAU Återinläggning 0,223 0,441 Vaskulära komplikationer (major) 0,089 0,022 Blödningar (major) 0,139 0,112 Totala kostnader kr kr Kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår (skillnad i kostnader dividerat med skillnad i kvalitetsjusterade levnadsår) kan enligt ovan beräknas till: ( )/1,801 = kronor per kvalitetsjusterat levnadsår. Denna kostnadseffektkvot skulle med Socialstyrelsens terminologi motsvara måttlig kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår för jämförelsen mellan TAVI och standardbehandling av patienter som har tät aortastenos och som bedöms inoperabla med öppen kirurgi. 14

15 Förmaksflimmer nytt antikoagulantia Förebyggande av stroke och tromboembolier hos patienter med förmaksflimmer analys av kostnadseffektivitet Tillstånd: Förmaksflimmer Åtgärd: Antikoagulantia (dabigatran jämfört med warfarin) För jämförelsen mellan dabigatran och warfarin hittades endast två publicerade studier [11-12]. 15

16 Tabell 5. Effektmått Nr Författare Frågeställning/design Datakällor Kostnader Effekter Resultat Relevans 1 Freeman et al. (2010) [13] 2 Sorensen et al. (2011) [12] Jämför dabigatran (150 mg respektive 110 mg) med warfarin. Patienter med förmaksflimmer och förhöjd risk för stroke (CHADS 2 1), 65 år och äldre. Jämför dabigatran (150 mg för patienter < 80 år och 110 mg för patienter 80 år) med - warfarin. Patienter med förmaksflimmer och måttlig till hög risk (0-6) för stroke (2/3 hade CHADS 2 2). Markov-modell (cykler på 3 månader). Effektdata från RE-LY Riskdata etc. från litteraturen Effektdata från RE-LY Kostnadsdata kommer från register och litteratur. Direkta kostnader (2008 års priser, 3 % diskontering) Kostnad per dag: Warfarin: $ 1,07 (ej monitorering) Dabigatran 110 mg: $ 9,50 Dabigatran 150 mg: $ 13,00 Totala kostnader: Warfarin: $ Dabigatran: 110 mg: $ mg: $ Direkta kostnader (CAD 2010, 5 % diskontering) Kostnad (CAD) per dag: Warfarin: 0,06 (monitorering 405,16 per år)) Dabigatran 110: 3,20 Dabigatran 150: 3,20 Totala kostnader (CAD): Warfarin: Dabigatran: Undvikta stroke och blödningar QALY:s (3 % diskontering) Totala QALY:s: Warfarin: 10,28 Dabigatran 110 mg: 10, mg: 10,84 QALY:s (baserat på EQ-5D) 5 % diskontering Totala QALY:s: Warfarin: 7,08 Dabigatran: 7,29 Samhällsperspektiv, livstid (35 år): Dabigatran 150 mg jämfört med warfarin: $ per QALY. Dabigatran 110 mg jämfört med warfarin: $ per QALY. Resultat är känsligt för priset på dabigatran, annars robust. Sjukvårdsperspektiv, livstidshorisont CAD per QALY (cirka kronor) Robusta resultat Medel USA Dabigatran kan vara ett kostnadseffektivt alternativ till warfarin beroende på priset för dabigatran. Medel Kanada Dabigatran är med största sannolikhet kostnadseffektivt. Studien är finansierad av Boehringer Ingelheim. 16

17 Kommentarer Studien av Freeman med flera baserades på effektdata från RE-LY-studien. Kostnadseffektanalysen genomfördes med en Markov-modell. I modellen beräknades kostnader och effekter för behandling med dabigatran respektive warfarin, av patienter som var 65 år och äldre, över en livstidshorisont (35 år). Patienterna var sådana med förmaksflimmer och förhöjd risk för stroke (CHADS2 score 1 eller motsvarande). Analysen gällde USA, prisår 2008 och diskonteringsränta 3 procent för såväl kostnader som effekter. Det anges att ett samhällsperspektiv tillämpas men endast direkta kostnader är inkluderade. Figur 3. Modellstrukturen i Freeman et al. Risker för komplikationer av olika slag hämtades från RE-LY-studien och sammanfattas nedan. Tabell 6. Årliga risker för komplikationer med de olika behandlingsalternativen [13] Komplikation Warfarin Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Ischemisk stroke 1,2 % 1,34 % 0,92 % ICH 0,74 % 0,23 % 0,3 %

18 Major hemorrhage 3,36 % 2,71 % 3,11 % Minor hemorrhage 16,4 % 13,2 % 14,8 % Hjärtinfarkt 0,53 % 0,72 % 0,74 % Tabell 7. Livskvalitetsskattningar använda i Freeman et al. [13] Tillstånd Livskvalitetsvikt Frisk 1 Aspirin 0,998 Warfarin 0,987 Dabigatran 0,994 Neurologisk händelse (stroke och ICH) med sviter Lindrig 0,75 Måttlig till svår 0,39 Hjärtinfarkt 0,84 Temporära tillstånd Major hemorrhage annan än ICH (2 veckor) 0,8 Minor hemorrhage (2 dagar) 0,8 Tabell 8. Kostnader som använts av Freeman et al. [13] Kostnadspost Kostnad ($) Aspirin per dag 0,02 Warfarin per dag (ej inklusive monitorering) 1,07 Dabigatran 110 mg 2 gånger dagligen (per dag) 9,50 Dabigatran 150 mg 2 gånger dagligen (per dag) 13,00 INR monitorering per dag 6 Engångskostnader för neurologiska ischemiska händelser Måttlig till svår Lindrig 8769 TIA 5780 Kostnad per månad för neurologiska ischemiska händelser Måttlig till svår 5120 Lindrig 2350 Engångskostnad för ICH Månatlig kostnad för ICH 5410 Månatlig kostnad för ischemisk neurologisk händelse och ICH 6680 Engångskostnad för hjärtinfarkt Månatlig kostnad för hjärtinfarkt 290 Engångskostnad för major hemorrhage 5250 Engångskostnad för minor hemorrhage 45 Priset för dabigatran var vid publiceringen ännu inte satt. Baserat på erfarenheter sattes priset i analysen till 1,5 gånger priset i Storbritannien. I grundanalysen blev resultatet att kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår för lågdos (110 mg 2 gånger dagligen) dabigatran jämfört med warfarin var $ För högdos (150 mg 2 gånger dagligen) dabigatran jämfört med warfarin blev kostnadseffekt kvoten $ per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår. Känslighetsanalyser visade att resultaten var känsliga 18

19 för priset på dabigatran och relativt okänsliga för variationer i andra antaganden. Probabilistisk känslighetsanalys visade att med en betalningsvilja på $ per kvalitetsjusterat levnadsår så var högdos dabigatran kostnadseffektiv i 53 procent av simuleringarna. Med ett tröskelvärde på $ per kvalitetsjusterat levnadsår var högdos dabigatran kostnadseffektiv i 68 procent av simuleringarna. Antingen högdos eller lågdos dabigatran var att föredra framför warfarin i mer än 80 procent av simuleringarna med ett tröskelvärde på $ per kvalitetsjusterat levnadsår. Konklusionen blev att dabigatran kan vara ett kostnadseffektivt alternativ till warfarin för strokeförebyggande behandling av patienter över 65 år med förmaksflimmer och förhöjd risk för stroke. Kostnadseffektiviteten för dabigatran blir bättre ju högre risk behandlade patienter har. Huruvida dabigatran ska anses kostnadseffektivt jämfört med warfarin beror på vilket pris som sätts för dabigatran. Den kanadensiska studien av Sorensen med fler är även den baserad på resultat från RE-LY. Ett kanadensiskt betalarperspektiv tillämpades, och en livstidshorisont modellerades i en Markov-modell med tremånaderscykler. I modellen användes en population som den i RE-LY samt risker för sjukdomshändelser och biverkningar utifrån RE-LY. Kostnader för olika komplikationer och tillhörande vårdinsatser hämtades från kanadensiska register och i viss mån från litteraturen. Dygnskostnaden för dabigatran var cirka 21 kronor (3,20 kanadensiska dollar, CAD) 3. Totala kostnader per patient var i dabigatran-armen CAD och i warfarin-armen CAD , en skillnad på CAD Vinsten i kvalitetsjusterade levnadsår förknippad med dabigatran jämfört med warfarin var 0,21 (7,29 jämfört med 7,08). Dessa resultat summerade till en kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår för dabigatran jämfört med warfarin på CAD (cirka kronor). Resultatet var robust i känslighetsanalys. Analys av kostnadseffektiviteten av dabigatran i Sverige Dabigatran kan, enligt ovanstående publicerade studier, sägas vara förknippad med en måttlig kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med warfarin om det administreras till en population som den i RE-LY-studien. För Sverige antas den översta kvartilen i RE-LY, med avseende på hur välinställda patienterna är på warfarin, bäst motsvara praxis. Detta används därför som jämförelsealternativ i denna analys. Kritiska faktorer vid en kostnadseffektberäkning av jämförelse dabigatran warfarin: risk för stroke risk för komplikationer (mortalitet, morbiditet/livskvalitet) biverkningar kostnader (läkemedel, övrig vårdkonsumtion t ex till följd av komplikationer) 3 1 CAD = 6,51 SEK ( ) 19

20 antaganden om välinställda och dåligt inställda warfarinpatienter (jämför RE-LY och Sverige) riskgruppsfördelning (t.ex. enligt CHADS 2 ) i den population som behandlas livskvalitet (inverkan av behandling och av komplikationer/morbiditet). Analysen baseras på en beslutsmodell som sammanfattas nedan. Jämförelsealternativ: Dabigatran 110 mg respektive 150 mg jämfört med warfarin. (I modellen inkluderas även dabigatran jämfört med ASA). Patientpopulation: Hypotetisk kohort av patienter med förmaksflimmer som är 65 år. Dessa följs i modellen i 20 år. Perspektiv: samhällsperspektiv. Nedan beskrivs beslutsstruktur som använts i analyserna av kostnadseffektivitet, samt de komplikationer som årligen kan inträffa i modellen. 20

21 Figur 4. Beslutsstruktur för kostnadseffektanalys Låg risk (CHADS 2 = 0-1) Ej aktuell för antikoagulation Välinställd på warfarin Dabigatran (150/110 mg) Warfarin Måttlig risk (CHADS 2 =2) Svårinställd på warfarin Warfarin-naïva Dabigatran (150/110 mg) Warfarin Dabigatran (150/110 mg) Patienter med förmaksflimmer Warfarin Tidigare på ASA Dabigatran (150/110 mg) Warfarin Välinställd på warfarin Dabigatran (150/110 mg) Warfarin Hög risk (CHADS 2 = 3-6) Svårinställd på warfarin Warfarin-naïva Dabigatran (150/110 mg) Warfarin Dabigatran (150/110 mg) Warfarin Tidigare på ASA Dabigatran (150/110 mg) Warfarin 21

22 Figur 5. Komplikationer som årligen kan inträffa i modellen Ingen händelse Ischemisk stroke Hemorragisk stroke Patient med förmaksflimmer GI-blödning Annan allvarlig blödning Mindre blödning Hjärtinfarkt Död 22

23 Figur 6. Markov-struktur uppdelat på behandling Dabigatran* Warfarin* Inget* ASA* Död *Markov-struktur uppdelat på risk (enligt CHADS 2) Låg risk Måttlig risk Hög risk Tabell 9. Patienternas (alla med förmaksflimmer) fördelning på risker för stroke [14] Risk för stroke Andel Mycket låg risk (CHADS 2 = 0) 13 % Låg risk (CHADS 2 = 1) 29 % Måttlig risk (CHADS 2 = 2) 29 % Hög risk (CHADS 2 = 3 6) 29 % Endast patienter med måttlig till hög risk är aktuella för antikoagulationsbehandling. Time in range (TIR, del av tiden då INR ligger inom terapeutiskt intervall) 64 procent enligt data från hela populationen i RE-LY-studien. Samtidigt sägs att i RE-LY var andelen av provtillfällena då INR låg inom terapeutiskt intervall 77 procent i Sverige.[15] Kostnader som använts i analysen sammanfattas i tabell 9. Tabell 10. Kostnader som använts i analysen Kostnadspost Kostnad Referens Warfarin 631 kronor per år [16] Kontroll/monitorering (AK-mottagning) 206 kronor per tillfälle [17] Primärvårdsbesök 589 kronor per tillfälle [18]

24 Patienters reskostnad 45 kronor per tillfälle [19] Patienters produktionsbortfall 27,60 kronor per kontrolltillfälle Läkarbesök kronor per tillfälle [20] ASA 223 kronor per år [16] Kostnad för stroke Akut slutenvård vid insjuknandet kronor [8] Öppenvård första året kronor [8] Social service första året, netto kronor [8] Ny stroke under första året kronor [8] Öppenvård år 2 och framåt kronor [8] Social service år 2 och framåt, netto kronor [8] [19] Allvarlig blödning kronor [21] Gastrointestinal blödning kronor [22] Mindre blödning 300 kronor Uppskattning Hjärtinfarkt 2-års kostnad för instabil angina och icke ST-höjningsinfarkt kronor Produktionsbortfall kronor [23] [23] Warfarinpatienter antas behöva ett läkarbesök och 16,94 provtagningar vid AK-mottagning (ytterligare fem för nya patienter) per år. Risk för komplikationer Risker för olika komplikationer för obehandlade patienter respektive patienter som behandlas med warfarin eller dabigatran sammanfattas nedan i tabellerna Tabell 11. Absoluta årliga risker för olika komplikationer hos patienter som är obehandlade eller behandlas med ASA [24-25][26][27] Komplikation Låg risk Måttlig risk Hög risk Obehandlade: Ischemisk stroke 3,0 % 6,0 % 9,0 % Hemorragisk stroke 0,1 % 0,1 % 0,1 % Hjärtinfarkt 0,53 % 0,53 % 0,53 % GI-blödning 0,36 % 0,36 % 0,36 % Annan allvarlig blödning 0,44 % 0,44 % 0,44 % Mindre blödning 7,1 % 7,1 % 7,1 % ASA: Ischemisk stroke 2,43 % 4,86 % 7,29 % Hemorragisk stroke 0,1 % 0,1 % 0,1 % Hjärtinfarkt 0,53 % 0,53 % 0,53 % GI-blödning 0,59 % 0,59 % 0,59 % Annan allvarlig blödning 0,71 % 0,71 % 0,71 % Mindre blödning 7,1 % 7,1 % 7,1 % 24

25 Tabell 12. Absoluta årliga risker för komplikationer vid warfarinbehandling [28][29] Komplikation Låg risk Måttlig risk Hög risk Ischemisk stroke 1,05 % 1,38 % 2,38 % Intrakraniell blödning 0,74 % 0,74 % 0,74 % Hjärtinfarkt 0,53 % 0,53 % 0,53 % GI-blödning 1,02 % 1,02 % 1,02 % Annan allvarlig blödning 0,94 % 1,38 % 2,49 % Mindre blödning 16,37 % 16,37 % 16,37 % Tabell 13. Risk för stroke och allvarlig blödning vid välinställd warfarin, svårinställd warfarin samt warfarin-naiva patienter [15] Komplikation Välinställd warfarin Svårinställd warfarin Warfarin-naiva Ischemisk stroke 1,34 % 2,06 % 1,51 % Intrakraniell blödning 0,77 % 0,93 % 0,81 % GI-blödning 0,87 % 1,60 % 1,04 % Annan allvarlig blödning 1,47 % 1,60 % 1,50 % Med välinställda patienter menas patienter med TIR (time in range, tid inom terapeutiskt intervall) över 72,6 procent (medel 78,9 procent) (fjärde kvartilen i RE-LY). Svårinställda patienter hade TIR mellan 57,1 procent och 65,5 procent (andra kvartilen i RE-LY). För warfarin-naiva patienter antas en viktning av välinställd och svårinställd warfarin i linje med andelen välinställda warfarinpatienter i Östergötland (77 procent). Tabell 14. Relativ risk för stroke och allvarlig blödning för dabigatran jämfört med warfarin, uppdelat på risk för stroke, konfidensintervall inom parentes [28] Stroke (ischemisk) Låg risk Måttlig risk Hög risk RR dabigatran 150 mg 0,62 (0,38 1,02) 0,61 (0,40 0,92) 0,70 (0,52 0,95) RR dabigatran 110 mg 1,00 (0,65 1,55) 1,04 (0,73 1,49) 0,79 (0,59 1,06) Allvarlig blödning RR dabigatran 150 mg 0,73 (0,54 0,98) 0,89 (0,69 1,14) 1,11 (0,89 1,37) RR dabigatran 110 mg 0,67 (0,49 0,90) 0,83 (0,65 1,07) 0,85 (0,67 1,06) Tabell 15. Relativ risk för mindre blödning och hjärtinfarkt för dabigatran jämfört med warfarin [29] Mindre blödning Relativ risk dabigatran 150 mg 0,91 (0,85 0,97) dabigatran 110 mg 0,79 (0,74 0,84) Hjärtinfarkt dabigatran 150 mg 1,38 (1,00 1,91) dabigatran 110 mg 1,35 (0,98 1,87) Uppgifter om mindre risker och hjärtinfarkt finns inte uppdelade på olika riskgrupper. 25

26 Mortalitet efter stroke Mortalitetsvikter enligt tabell 15 används för första året med stroke. Därefter används ålders- och könsjusterad standardmortalitet för Sverige (2009) för alla patienter. Tabell 16. Mortalitet för strokepatienter i Sverige, uppdelat på riskgrupper [30] CHADS 2 Mortalitetsrisk per år 0 7,6 % 1 20,7 % 2 26,9 % 3 35,4 % 4 38,4 % 5 48,5 % 6 59,4 % ,2 % Livskvalitet Åldersstandardiserade QALY-vikter har hämtats från en svensk populationsstudie och visas i tabell 16. Tabell 17. QALY-vikter hämtade från en svensk populationsstudie [14] Ålder (år) QALY-vikt , , , ,71 Ovanstående vikter används som utgångspunkt. Avdrag görs vid ischemisk stroke (-0,15), hemorragisk stroke (-0,3) samt hjärtinfarkt. Warfarinbehandling ger en sänkning av QALY-vikten med 0,013 (ASA med 0,002). [31] Byte av behandling Patienter kan av olika anledningar (till exempel biverkningar eller bekvämlighetsskäl) välja att avsluta en behandling. Tabell 17 visar hur stor andel av patienterna på olika behandlingar som avslutade sin behandling under de två första åren i RE-LY-studien. Tabell 18. Andel som upphör med föreskriven behandling i RE-LY [29] Warfarin Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Andel som slutat efter 1 år 10 % 16 % 15 % Andel som slutat efter 2 år 17 % 21 % 21 % Andelen som avslutar sin behandling på dabigatran minskar från år ett till år två. Här antas att denna minskningstakt består även under efterföljande år. 26

27 Resultat I tabell 18 redovisas antal stroke och kvalitetsjusterade levnadsår samt totala vårdkostnader, exklusive kostnad för själva dabigatranbehandlingen som de olika behandlingsalternativen enligt modellanalysen resulterade i. Tabell 19. Resultat avseende stroke, kvalitetsjusterade levnadsår (QALY:s) och kostnader QALY:s och kostnader har diskonterats med 3 procent årligen Behandling Antal stroke QALY:s Kostnader exklusive behandlingskostnad Välinställd warfarin Warfarin (inklusive behandling) 0,55 8, kronor Dabigatran 150 mg 0,46 8, kronor Dabigatran 110 mg 0,48 8, kronor Antal stroke och kvalitetsjusterade levnadsår har i tabellen avrundats till två decimaler, kostnader till hela kronor. Diskonterade behandlingskostnader per patient för hela perioden vid olika dygnspriser och beaktat att andelen som kvarstår på behandling minskar över tiden redovisas i tabell 15. Tabell 20. Totala diskonterade behandlingskostnader (kronor) med dabigatran vid olika dygnspriser Kostnad per dygn (kronor) Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg

28 Analysen gäller kostnadseffektivitet av dabigatran 150 mg respektive 110 mg jämfört med välinställd warfarin, eftersom denna population anses bäst motsvara en svensk population. ICER (kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår) beräknas enligt följande: (C de + C d - C w )/(E d - E w ) C de = Kostnad för dabigatran exkl. kostnad för dabigatranbehandling C d = Kostnad för dabigatranbehandling C w = Kostnad för warfarin (inklusive behandlingskostnad) E d = Behandlingens effekt (antal uppnådda kvalitetsjusterade levnadsår) med dabigatran E w = Behandlingens effekt (antal uppnådda kvalitetsjusterade levnadsår) med warfarin. Enligt ännu obekräftade uppgifter kommer priset för Pradaxa för den här aktuella indikationen att hamna på cirka 25 kronor per dygn. Dabigatran 150 mg vid en dygnskostnad på 25 kronor, jämfört med warfarin: ICER = ( )/(8,53-8,33) = kronor per kvalitetsjusterat levnadsår Dabigatran 110 mg vid en dygnskostnad på 25 kronor, jämfört med warfarin: ICER = ( )/(8,41-8,33) = kronor per kvalitetsjusterat levnadsår Resultaten visar att dabigatran 150 mg är förknippad med en måttlig kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår vid dygnskostnaden 25 kronor. Det bör noteras att för dabigatran 150 mg ligger kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår i den nedre delen av det intervall som kategoriseras som måttlig. För dabigatran 110 mg är kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår måttlig till hög vid en dygnskostnad på 25 kronor. Observera att analysen gäller 65-åriga patienter med en uppföljningstid på 20 år. Jämfört med den publicerade amerikanska studien [13] skiljer sig denna analys med avseende på antagande om hur väl patienter fungerar på - warfarin. I Freeman et al. används hela RE-LY populationen, här bara den översta kvartilen med avseende på time in range. Freeman et al. [13] tilläm- 28

29 pade dock väldigt höga kostnader för dabigatran ($10 11, cirka 65 kronor), vilket förklarar resultatet. Slutsats Priset på dabigatran är ännu inte offentligt, men givet att priset hamnar på den förväntade nivån (25 kronor per dygn) så motsvarar dabigatran 150 mg väl använda resurser även i en svensk population med välinställda warfarinpatienter. Dabigatran 110 mg är mindre kostnadseffektivt och blir ett gränsfall med avseende på kostnadseffektivitet. 29

30 Förmaksflimmer nytt antiarytmika Förebyggande av och frekvensreglering av förmaksflimmer analys av kostnadseffektivitet Tillstånd: Förmaksflimmer Åtgärd: Antiarytmika (dronedaron) Ingen publicerad studie har hittats avseende kostnadseffektivitet av dronedaron. Vad som finns är en genomgång, utförd av en expertgrupp (evidence review group, ERG), av tillverkarens inskickade material till NICE (National institute for health and clinical excellence) [32]. Genomgång av inskickat material till NICE Materialet innehöll en genomgång av randomiserade kontrollerade studier, direkta och indirekta metaanalyser från en systematisk genomgång, och en syntes av direkt och indirekt evidens genom en mixed-treatment-jämförelse. Populationen som avsågs var vuxna kliniskt stabila patienter med nyligen upplevt eller pågående icke-permanent förmaksflimmer. Jämförelsealternativen bestod av följande tillgängliga antiarytmiska läkemedel: klass 1c preparat (flecainide och propafenone), sotalol och amiodaron. Det utfallsmått som användes var återkomst av förmaksflimmer (AF), mortalitet (all-cause), stroke, avbrutna behandlingar och allvarliga skadliga händelser (adverse events). En modell kallad discrete event simulation användes för att analysera kostnadseffektiviteten av dronedaron i jämförelse med dels andra antiarytmiska läkemedel och dels enbart standardbehandling. Jämförelsen mot enbart standardbehandling begränsades till att gälla hög-risk äldre AFpatienter med CHADS 2 4. Patienterna delades in i fem grupper med avseende på sjukdomstyp och riskfaktorer: (i) paroxysmal AF with no structural heart disease (SHD); (ii) paroxysmal AF with coronary heart disease; (iii) paroxysmal AF with left ventricular dysfunction; (iv) persistent AF with no SHD och (v) persistent AF with SHD. Den inkrementella kostnadseffektkvoten för dronedaron var relativt robust och under per kvalitetsjusterat levnadsår. Analys av modellen visade att drivande bakom resultatet var framför allt de fördelar som antagits förknippade med dronedaron gällande mortalitet (all-cause) och stroke. Dronedaron var till exempel inte kostnadseffektiv i jämförelse med alternativen om effekten av behandling mättes i återkommande förmaksflimmer. Granskarna konstaterade att osäkerhet kvarstår vad gäller klinisk effektivitet och kostnadseffektivitet av dronedaron. Särskilt

31 råder stor osäkerhet avseende de faktorer som tydligast driver resultatet av kostnadseffektanalysen (mortalitet, stroke). Till detta ska läggas den osäkerhet som råder gällande de livskvalitetsdata som använts i modellen. Inverkan på livskvalitet har inte studerats i någon av de randomiserade kontrollerade studierna. Rekommendationen från NICE lyder enligt följande: Dronedaron rekommenderas som ett alternativ för behandling av icke-permanent förmaksflimmer endast för patienter vars förmaksflimmer inte kontrolleras av första linjens behandling (vanligen inkluderande betablockerare), dvs. som en andra linjens behandling, och som har åtminstone en av följande kardiovaskulära riskfaktorer: hypertension som kräver behandling med läkemedel av åtminstone två olika klasser diabetes tidigare TIA stroke eller systemisk embolism vänster atrial diameter 50 mm vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) < 40 procent ålder 70 år, ej i NYHA klass III eller IV (gäller hjärtsvikt). Man säger också att patienter som inte uppfyller dessa kriterier men som redan får dronedaron ska ha möjlighet att fortsätta med behandlingen tills de och deras läkare anser det lämpligt att upphöra med den. Kommentar Det som finns vad gäller kostnadseffektivitet är ovan beskrivna genomgång utförd av ERG av från tillverkare till NICE inskickat material. Utifrån denna publikation är det omöjligt att tillgodogöra sig detaljer som gör det möjligt att jämföra resultaten med svenska förhållanden (för eventuell anpassning). Det till NICE inskickade materialet baseras på tillgängliga randomiserade kontrollerade studier. Den patientgrupp som omfattas av NICE:s granskning utgörs av vuxna kliniskt stabila patienter med nylig historia av eller pågående ickepermanent förmaksflimmer. Enligt FASS är dronedaron godkänt för indikationen förmaksflimmer (och omfattas av läkemedelsförsäkringen). Priset för 100 tabletter á 400 mg är kronor (daglig dos är 2 tabletter á 400 mg vilket ger en dygnskostnad på 28,94 kronor). Amiodaron kostar för 30 tabletter á 200 mg 103,50 kronor, dvs. 3,45 kronor per tablett. Den enda randomiserade kontrollerade studie. som innehåller en direkt jämförelse mellan dronedaron och amiodaron [33] gällde patienter med ihållande förmaksflimmer. Studien visade att dronedaron var sämre på att lindra symtom, RR för förmaksflimmer 1,51 (signifikant skillnad). Även det sammanslagna måttet förmaksflimmer eller avslut pga. biverkningar var till nackdel för dronedaron (RR: 1,59, statistiskt signifikant skillnad). 31

32 Jämfört med placebo har genomförda randomiserade kontrollerade studier visat vissa fördelar med dronedaron, särskilt med avseende på allvarliga arytmier (HR: 0,55) [34], hospitalisering (HR 0,74) 4, symtomlindring 5. Resultaten visar dock på en viss nackdel för dronedaron med avseende på biverkningar 6. Behandlingseffekterna, särskilt de som driver kostnadseffektivitetsresultaten (främst mortalitet oavsett orsak), är enligt ERG mycket osäkra. Om en analys skulle göras kan en enkel illustration av möjliga händelseförlopp se ut enligt nedan. Figur 7. Möjliga händelseförlopp enligt analysen Recurrence of AF AF (kliniskt stabil) Stroke MI Adverse event Död Slutsats Socialstyrelsens bedömning är att det i dagsläget inte är möjligt att beräkna dronedarons kostnadseffektivitet utifrån de data som finns. 4 ATHENA. 5 ATHENA, DAFNE, EURIDIS ADONIS. 6 ATHENA, ANDROMEDA. 32

33 Referenser 1. Mahoney, EM, Wang, K, Arnold, SV, Proskorovsky, I, Wiviott, S, Antman, E, et al. Cost-effectiveness of prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and planned percutaneous coronary intervention: results from the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction TRITON-TIMI 38. Circulation. 2010; 121(1): Cannon, CP, Husted, S, Harrington, RA, Scirica, BM, Emanuelsson, H, Peters, G, et al. Safety, tolerability, and initial efficacy of AZD6140, the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients with non-stsegment elevation acute coronary syndrome: primary results of the DISPERSE-2 trial. J Am Coll Cardiol. 2007; 50(19): Wallentin, L, Becker, RC, Budaj, A, Cannon, CP, Emanuelsson, H, Held, C, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009; 361(11): Wiviott, SD, Braunwald, E, McCabe, CH, Horvath, I, Keltai, M, Herrman, JP, et al. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial. Lancet. 2008; 371(9621): Serebruany, VL. Letter by Serebruany regarding article, "Costeffectiveness of prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and planned percutaneous coronary intervention: results from the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel- Thrombolysis in Myocardial Infarction TRITON-TIMI 38". Circulation. 2010; 122(8):e436; author reply e7. 6. Hill, RA, Chung, H, George, E, Longson, C, Stevens, A. Prasugrel for the treatment of acute coronary syndromes with percutaneous coronary intervention: NICE technology appraisal guidance. Heart. 2010; 96(17): Janzon, Mea. Health Economics in the PLATelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) Randomized Trial: Report on Within Trial Resource Use Patterns. IL, USA: American Heart Association 2010 Scientific Sessions; 2010 November Ghatnekar, O, Persson, U, Glader, EL, Terent, A. Cost of stroke in Sweden: an incidence estimate. Int J Technol Assess Health Care. 2004; 20(3): Leon, MB, Smith, CR, Mack, M, Miller, DC, Moses, JW, Svensson, LG, et al. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis 33

34 in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med. 2010; 363(17): Alehagen, U, Rahmqvist, M, Paulsson, T, Levin, LA. Qualityadjusted life year weights among elderly patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2008; 10(10): Freeman, JV, Zhu, RP, Owens, DK, Garber, AM, Hutton, DW, Go, AS, et al. Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Annals of Internal Medicine. 2011; 154(1): Sorensen, SV, Kansal, AR, Connolly, S, Peng, S, Linnehan, J, Bradley-Kennedy, C, et al. Cost-effectiveness of dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation: a Canadian payer perspective. Thromb Haemost. 2011; 105(5): Freeman, JV, Zhu, RP, Owens, DK, Garber, AM, Hutton, DW, Go, AS, et al. Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Annals of Internal Medicine. 2010; 154(1): Rietbrock, S, Heeley, E, Plumb, J, van Staa, T. Chronic atrial fibrillation: Incidence, prevalence, and prediction of stroke using the Congestive heart failure, Hypertension, Age >75, Diabetes mellitus, and prior Stroke or transient ischemic attack (CHADS2) risk stratification scheme. Am Heart J. 2008; 156(1): Wallentin, L, Yusuf, S, Ezekowitz, MD, Alings, M, Flather, M, Franzosi, MG, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010; 376(9745): FASS. ( 17. Laboratoriemedicinskt centrum i Östergötland. Prislista Bjorholt, I, Andersson, S, Nilsson, GH, Krakau, I. The cost of monitoring warfarin in patients with chronic atrial fibrillation in primary care in Sweden. BMC Fam Pract. 2007; 8: Svensson, P, Andersson, S, Ovanfors, A, Westlund, A. Patientpreferenser för olika behandlingsegenskaper vid antikoagulationsbehandling hos patienter med förmaksflimmer Resultat från en svensk multicenter studie. (Poster presenterad på Riksstämman 2004) Sydöstra sjukvårdsregionen. Priser och ersättningar för Sydöstra sjukvårdsregionen O'Brien, CL, Gage, BF. Costs and effectiveness of ximelagatran for stroke prophylaxis in chronic atrial fibrillation. JAMA. 2005; 293(6): Cameron, C, SV, VANZ, Skedgel, C, Flowerdew, G, Moayyedi, P, Sketris, I. Cost-utility analysis of proton pump inhibitors and other gastro-protective agents for prevention of gastrointestinal complications in elderly patients taking nonselective nonsteroidal antiinflammatory agents. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 31(12):