Margareta Hellgren, MD, PhD Specialist i allmänmedicin, Närhälsan S:a Ryd Göteborgs Universitet Skaraborgsinstitutet, Skövde

Transkript

1 Prediabetes Diabetes Var, när och hur skall vi behandla? Luleå Mars 2019 Margareta Hellgren, MD, PhD Specialist i allmänmedicin, Närhälsan S:a Ryd Göteborgs Universitet Skaraborgsinstitutet, Skövde

2 Diabetes Prevention Study (2001) Diabetes Prevention Project (2002) I Diabetes Prevention Study rekryterades 500 individer med IGT! I Diabetes Prevention Project rekryterades 3234 individer med IFG och IGT. Syfte: Minska risken att utveckla diabetes Mål: Viktreduktion 5%, <30% fett varav mättat fett <15%, öka fiber till 15 gr/1000kkal, fysisk aktivitet minst 30 min/dag. Referenser: 1. Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344: Knowler W et al. N Engl J Med 2002;346: Faerch K et al. Diabetologia 2009;52:

3 Hur? Metod: Kontakt varje vecka första halvåret och därefter minst två gånger i månaden, minst ett personligt möte och ett telefonmöte. I snitt fick alla 24 möten första året och 50 möten över 3 år.

4 Diabetes prevention study Gener spelade roll men har dålig prediktivitet för diabetes. De flesta mediciner hade en diabetespreventiv effekt men den försvann när preparatet sattes ut. (Metformin, Pioglitazon, Akarbos, GLP1-analog) Viktnedgång och diet fungerade på alla medan fysisk aktivitet inte fungerade på alla.

5 Resultat 58% minskad risk att utveckla diabetes efter en intervention över 3,2 år

6 VARFÖR GÖR VI INTE DET DÅ?? - Inkluderar bara individer med IGT och IFG - Intensiv intervention = DYRT!

7 Prediabetes Icke-diabetisk fastehyperglykemi (IFG) 6,1-6,9 mmol/l Nedsatt Glukostolerans (IGT) 2-timmars värde 8,9-12,2 mmol/l Förhöjt HbA 1 c mmol/mol Typ 2 diabetes Referenser: 1. Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344: Knowler W et al. N Engl J Med 2002;346: Faerch K et al. Diabetologia 2009;52:

8 Vad är farligt? HbAc IFG IGT Typ 2 Diabetes

9 Screening och prevention HbA1c är inte känsligt för prediabetes och känsligheten är olika för individer av olika etnicitet och ålder. HbA1c 48 mmol/mol as predictor of T2DM HbA1c 39 mmol/mol as predictor of prediabetes HbA1c 42 mmol/mol as predictor of prediabetes Swedish Swedish Swedish ancestry n=106 ancestry n=436 ancestry n=436 Sensitivity Specificity PPV NPV Prevalence

10 META analyser Totalt 63 studier inkluderade patienter. Resultat: Varje kilos viktnedgång minskade risken för att utveckla diabetes med 43% Ref: Galaviz KI. Global Diabetes Prevention Interventions: A Systematic Review and Network Metaanalysis of the Real-World Impact on Incidence, Weight, and Glucose. Diabetes Care 2018 Jul;41(7): studier med deltagare visade att för att minska risken för en individ att få diabetes måste man behandla 25 personer. Ref: Haw JS. Long-term Sustainability of Diabetes Prevention Approaches: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Intern Med Dec 1;177(12):

11 DIAVIP - en resa över 3 år

12 Screening FINDRISC- Finish Diabetes Risk Score Enkät (26 poäng), riskpoäng baserade på: - Ålder - BMI - Midjemått - Hypertoni (högt blodtryck) - Tidigare högt blodsocker - Fysisk aktivitet - Intag av grönsaker, frukt och bär - Ärflighet

13 FINDRISK skickades till 9734 individer 5452 skickade tillbaka enkäten 525 hade en risk score tackade nej till OGTT 302 genomgick en OGTT Nyupptäckt typ 2 diabetes n=33 Nedsatt glukostolerans (IGT) n=48 Förhöjt fastesocker (IFG) n=86 Normal glukosomsättning n=135

14 Studiepopulationen IFG n=71 IGT n=52

15 Resultat 123 inkluderade 8 avslutade i förtid pga diabetesutveckling 4 avlidna 19 andra skäl 92 inkluderade Intensivinter -vention n=31 Basinter -vention n=34 Kontroll Grupp n=27

16 Resultat efter tre år All IGT IFG Livstils Intervention Sedvanlig vård Livstils Intervention Sedvanlig vård Livstils Intervention Sedvanlig vård Developed type 2 diabetes (n) (%) IFG at follow-up (n) (%) IGT at follow-up (n) (%) NGT at follow-up (n) (%) Total n

17 Skillnader mellan kontrollgruppen och interventionsgruppen HOMAir ökade signifikant mer i gruppen med sedvanlig vård. Diff=0.8; CI: ;P= Inga andra signifikanta skillnader mellan grupperna.

18 Sen får de ändå ofta DIABETES I diabetes Hur behandlar VÅRD vi då på bästa sätt? Margareta Hellgren 2014 Margareta Hellgren Distriktsläkare Hentorps VåC Skövde Margareta Hellgren Hentorps Vårdcentral

19 Olika sorters Typ 2 Diabetes Mellitus ANDIS nydebuterade, GAD-negativa diabetiker Delades in i fyra grupper: a) Moderat åldersrelaterad 39% b) Allvarlig insulinbrist 17,5% c) Kraftigt insulin-resistent diabetes 15,3% d) Moderat fetmarelaterad diabetes 21,6%

20 Olika sorters typ 2 Diabetes Mellitus Moderat åldersrelaterad 39% Allvarlig Insulinbrist 17,5% Kraftigt isulinresistent 15,3% Moderat fetmarelaterad 21,6% HbA1c mmol/mol BMI Ålder HOMA2 B HOMA2 IR 2,2 5,5 3,4 Komplikationer Få Retinopati Nefropati Få

21 ADA/EASD rekommenderar! Consensus rapport 2018 Kort o gott: Efter kost och motion, använd en tablett Tabletten skall sannolikt vara Metformin Lägg sedan till något mer Patienten i Centrum!

22 Exercise therapy for type 2 diabetes: a responder/non-responder issue Dominik Pesta 481 friska individer fick cykla minuter 3 gånger i veckan i 20 veckor. De svarade olika! 20-40% är non-responders (VO2max). 105 överviktiga/obesa individer med IGT eller T2DM veckor med aerob träning i 60 minuter 4-5d/vecka vid 75% av VO2max. Bäst effekt på insulinkänsligheten (jmfr fasteglukos och 2-tim värde) Vad spelar roll? - Sämre effekt om man hade höga glukosvärden - Intag av protein efter träning ökade effekten - Om man tränar i fastande eller efter mat spelar roll (olika) - Tid på dagen välj din egen tid (26% skillnad)! - Metformin kan minska effekten av träning - Träning förändrar microbiota i tarmen - Det finna skillnader i respons på fysisk träning

23 Responders non-responders Tre olika träningsgrupper: 1. Låg frekvens, låg intensitet - NON-reponders 38% 2. Hög frekvens, låg intensitet - NON-reponders 18% 3. Hög frekvens, hög intensitet - NON-reponders 0% De med låg insulinkänslighet svarade bättre än de med hög insulinkänslighet. Oberoende av om de svarade med ökat VO2-max minskade HbA1c. Är i viss mån genetiskt beroende.

24 Så var det där med Kost! Caroline Willmann Randomiserad, kontrollerad studie över 6 månader! Kontrollgrupp: minska kaloriintaget med 400Kcal Interventionsgrupp 1: Som kontrollgrupp + inget rött kött Interventionsgrupp 2: Som kontrollgrupp + ökat intag av fibrer 40 gr/dag Patienter med prediabetes.

25 Kost resultat Alla grupperna fick bättre glukostolerans och insulinkänslighet (p<0.003). Totalt kroppsfett och visceralt fett minskade och det var ingen skillnad mellan grupperna. Leverförfettningen minskade i de grupper som minskade rött kött och ökade fiber men inte i bara viktreduktions gruppen. SLUTSATS: Det viktigaste är att minska i vikt!

26 Lite mer om kost Voortman Skall patienter med prediabetes äta mer vegetarisk mat? Delade upp kosten i animalisk och vegetarisk kost Plant based dietary index. Poäng beroende på hur mycket vegetarisk resp animalisk kost som intogs. Högt score betydde mycket vegetariskt och lågt score mycket animaliskt. Baserat på: Food frequency questionnaires HOMAir och data från journaler Patienterna: 6770 individer utan diabetes, 642 utvecklade diabetes Under studiens gång.

27 Resultat Ca 20% lägre risk att utveckla diabetes om man åt mer vegetariskt! Data var oberoende av vikt, kön, blodtryck, fysisk aktivitet, rökning, vitamintillskott, energi intag, ärftlighet, utbildning

28 Antal mål per dag, vad är bäst? Syfte: Jämföra matintag 2 gånger per dag med matintag 6 gånger per dag avseende - Vikt - Leverförfettning - Glykemisk kontroll - Insulinresistens - Betacells-funktion Metod: 54 patienter med T2DM, randomiserad cross-over studie, kalorirestriktion 500 kkl/dag, 2 eller 6 måltider per dag i 12 veckor. The effect of frequency of meals on beta cell function in subjects with type 2 diabetes, Kahlova

29 Måltidsordning 2 måltider: Frukost kl 6-10 och lunch kl måltider: Frukost kl 6-8, snack kl 8-10, lunch kl 11-13, snack 14-15, middag 14-18, andra middag Genomförde CLAMP Resultat - 2 mål per dag minskade vikten, C-peptid, glukagon och fasteblodsocker signifikant mer än 6 mål per dag. - Minskade leverförfettning mer än 6 mål per dag - Minskade HbA1c lika mycket som 6 mål per dag - Ökade insulinkänsligheten mer än 2 mål per dag - Samma förbättring av betacellsfunktionen

30 Måltidsordning Konklusion Det är bättre att bara äta frukost och lunch än att äta 6 mindre mål dagligen. Walter Breuning 114 år säger att han har levt frisk så länge för att han bara åt 2 gånger om dagen, arbetade så länge han kunde och tog möjligheter till förändring när det bjöds!

31 Look AHEAD Randomiserad kontrollerad klinisk studie SYFTE: Att minska i vikt med hjälp av kost och motion och därmed minska risken för kardiovaskulär sjukdom

32 Studie deltagare 5145 individer med typ 2 diabetes Medelålder 58.7 år Medel BMI 35.8 kg/m 2 Medelduration av diabetes 6.7 år Medel HbA1c 7.3 mmol/l Etnicitet 64% kaukasier

33 Upplägg Intensive lifestyle intervention (ILI) - Månad gruppmöten +1 individuellt möte/månad. - Månad gruppmöten och 1 individuellt möte/månad - År individuellt möte +1 telefonsamtal/månad.

34 Effekt totalt? Totalt i Look AHEAD efter 10 år: Minskad vikt i ILI - 6% Lägre blodtryck i ILI Minskat midjemått Ökad funktions nivå Högre grad av välmående Signifikant mindre risk för njursjukdom Ingen effekt på kardiovaskulär mortalitet och morbiditet

35 Tabell II. Målvärden för glukoskontroll

36 Metformin Tablett 500; 850; 1000 mg Metformin utgör grunden för läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes och rekommenderas som förstahandsval (I/B). Verkningsmekanism Metformin är en biguanid vars glukossänkande effekter främst åstadkommes genom minskad glukosnybildning i levern och till mindre del av ett ökat glukosupptag i muskulatur

37 Metformin - biverkningar, säkerhetsaspekter Säkerhetsaspekter: - Svår njurfunktionsnedsättning (GFR 30 ml/min) är en kontraindikation för metformin. Vid måttligt nedsatt njurfunktion (GFR ml/min) bör dosen anpassas och reduceras enligt patientens njurfunktion. Överväg att avstå nyinsättning av metformin vid GFR < 45 ml/min. - Interaktion med serumkobalamin. S-kobalamin bör dock kontrolleras vid behandlingsstart och regelbundet därefter.

38 Nydiagnostiserade UKPDS EASD Barcelona 1998

39 (fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death) Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control 2008 HR (95%CI) UKPDS results presented Mean (95%CI) Legacy Effect of Earlier Glucose Control Post-Trial Changes in HbA 1c

40 Sulfonureider Glimepirid 1; 2; 3; 4 mg, alt Glipizid-Mindiab 2,5; 5 mg Meglitinider (repaglinid) Tablett 0,5; 1; 2 mg. Andrahandsalternativ vid behandling av typ 2-diabetes. Vid val av SU rekommenderas glimepirid eller glipizid. Den maximala effekten uppnås vanligtvis redan vid doser motsvarande drygt halva den rekommenderade maxdosen. Stimulerar insulinsekretionen i pankreatiska betaceller oberoende av glukosnivå. Risken för hypoglykemier bör beaktas, särskilt hos äldre och hos personer med nedsatt njurfunktion. Risk för viktuppgång.

41 MEDICIN Repaglinid (Novonorm) - Stimulerar betacellerna till insulinfrisättning oberoende av plasmaglukos. - Kortverkande, finns kvar i cirkulationen 4-6 timmar. - Viktuppgång vanligt - Var sig positiv eller negativ effekt på kardiovaskulär sjuk dom.

42 MEDICIN - Glitazoner (pioglitazon) Actos 15; 30; (45) mg Pioglitazon är ett möjligt andrahandsalternativ vid behandling av typ 2-diabetes. Gynnsamma effekter på glukos- och lipidmetabolism, inklusive förbättrad insulinkänslighet och glukoskontroll. Vid hög risk för vätskeretention respektive hjärtsvikt bör pioglitazon undvikas. Risken för fraktur bör beaktas hos kvinnor som långtidsbehandlas med pioglitazon. Hypoglykemi förekommer i praktiken endast vid samtidig användning med SU, meglitinider eller insulin.

43 Sara född -67 Diabetes sedan 2008, hypertoni och hypotyreos. Medicin: Enalapril 20 mg x1 Metformin 500mg 2x3 Levaxin 75mg x 1 Status: Blodtryck: 142/92 Vikt 101 kg HbA1c 72 mmol/mol LDL 2,4 mmol/l

44 Sara -67 Åtgärd: Satte in Actos 30 mg x1 Oktober 2016 (6 veckor senare) HbA1c 43 mmol/mol Januari 2017 Söker för svullna fötter. Åtgärd: Sätts in på Hydroklortiazid 25mg. Maj 2017 HbA1c 34 mmol/mol, blodtryck 130/80

45 Sara -67 Januari 2019 HbA1c 38 mmol/mol vikt 118kg Viktuppgång 17kg Åtgärd: Actos ut Februari 2019 HbA1c 51 mmol/mol Åtgärd: Ozempic in

46 MEDICIN AKARBOS Glycobay Möjligt 2:a hands alternativ Ingen positiv effekt på hjärtoch -kärlsjukdom hos individer med IGT Mycket gastrointestinala biverkningar

47 MEDICIN SGLT2 HÄMMARE - Hämmar reabsorptionen av glukos i distala tubuli - Ökad diures och viss blodtryckssänkning - Ökad mängd ketonkroppar i blodet. Fördelar: - Minskar blodtryck - Minskar HbA1c ca lika mycket mycket som metformin - Minskar risk på kardiovaskulär morbiditet/mortalitet hos tidigare hjärtsjuka. Visat för empagliflozin och canagliflozin.

48 MEDICIN SGLT2 HÄMMARE Nackdelar: - Risk för euglykemisk ketoacidos - Ökad diures, ev minska diuretikados - Risk för svampinfektioner - Risk för perifera amputa tioner (canagliflozin)

49 SGLT-2-hämmare (Sodium-Glucose Cotransporter 2) Forxiga 10 mg, Jardiance 10; 25 mg, Invokana 100; 300 mg. Doseras en gång/d SGLT-2-hämmare är ett andrahandsalternativ vid behandling av typ 2-diabetes Verkningsmekanism SGLT-2-hämmare utövar sin glukossänkande effekt genom att hämma reabsorptionen av glukos i proximala tubuli i njuren. Detta innebär även en ökad diures och viss blodtryckssänkning. Ofta ses en ökning av ketonkroppar i blodet.

50 DÖD i Hjärtkärl-händelse eller stroke Patients with event/analysed Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value 3-point MACE 490/ / (0.74, 0.99)* CV death 172/ / (0.49, 0.77) < Non-fatal MI 213/ / (0.70, 1.09) Non-fatal stroke 150/ / (0.92, 1.67) ,25 0,50 1,00 2,00 Favours empagliflozin Favours placebo Cox regression analysis. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction *95.02% CI 50

51 MEDICIN GLP1-receptoranaloger Fördelar: Viktnedgång Kardiovaskulärt protektiv effekt (Liraglutid, Victoza men inte Lixisenatid) Ger inte hypoglykemier

52 MEDICIN GLP1-receptoranalog Nackdelar: - Sprutform - Gastrointestinala biverkningar - Risk för pankreatit - Fungerar inte alltid - Dyrt

53 *CV death, nonfatal MI (including silent MI), or nonfatal stroke; CV death, nonfatal MI (including silent MI), nonfatal stroke, coronary revascularization, and hospitalization for unstable angina or HF. CI, confidence interval; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction. Marso SP, et al. N Engl J Med Jun 13. [Epub ahead of print] Clinical Outcomes with Liraglutide Hazard ratio (95% CI) P value Primary composite endpoint* 0.87 ( ) 0.01 Expanded composite endpoint 0.88 ( ) Death from any cause 0.85 ( ) 0.02 CV death 0.78 ( ) Fatal or nonfatal MI 0.86 ( ) Nephropathy 0.78 ( ) ,00 0,50 1,00 1,50 Favors liraglutide

54 Lars 59år April 2018 HbA1c 50 mmol/mol, blodtryck 180/99, LDL 2,3 BMI 33, Medicin: Losartan 50mg x1, Trajenta x1, Metformin 500mg 2x3, Atorvastatin 80 mg x1 Åtgärd: Losartan 100 mg x 1, Victoza 1,2mg x1 November 2018 Huvudvärk, svår som kom efter insättning av Victoza. Åtgärd: Victoza ut (hvd-värken utreds)

55 Lars 59år Oktober 2018 HbA1c 52 mmol/mol, Blodtryck 162/10 Åtgärd: Amlodipin 10 mg x 1 December 2018 HbA1c 56 mmol/mol, Blodtryck 155/90 Åtgärd: Losartan Comp Februari 2019 HbA1c 51 mmol/mol, Blodtryck 123/78

56 MEDICIN DPP4-hämmare Ökar koncentrationen av kroppseget GLP1 Fördelar: Få biverkning Ingen risk för hypoglykemi Nackdelar: Fungerar inte på alla Halva priset halva effekten Risk för pankreatit Undvik till patienter som haft hjärtsvikt

57

58 Effektprofiler

59

60 Speciella patientgrupper Patienter med typ 2-diabetes och nedsatt njurfunktion Njurskada Viktigt att ta ställning till patientens njurfunktion vid val av behandling och att också kontinuerligt följa upp njurfunktionen. Patienter med nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min) har högre risk för hypoglykemier, av stor vikt att individualisera behandlingen samt att ha tät uppföljning. I första hand bör läkemedel med låg risk för hypoglykemier i doser anpassade till aktuell njurfunktion väljas.

61

62

63 Speciella patientgrupper Äldre med typ 2-diabetes Äldre med typ 2-diabetes är en heterogen grupp. Målvärden för glukoskontroll bör individualiseras och anpassas efter den äldres hälsotillstånd. Metformin är förstahandsval om inte kontraindikationer föreligger. Möjliga andrahandsval kan vara DPP-4-hämmare eller repaglinid.

64 Speciella patientgrupper Äldre med typ 2-diabetes Målet för glukossänkande behandling till de mest sjuka äldre bör i de flesta fall inriktas på undvikande av hypoglykemi respektive symtomgivande hyperglykemi (plasmaglukos mmol/l), snarare än förebyggande av komplikationer. Effektmål för HbA1c ska inte användas vid behandling. En kontinuerlig översyn över läkemedelslistan bör göras.

65 STENO 2 STUDIEN

66 STENOSTUDIEN ( ) Frågeställning: Kan intensiv behandling leda till minskad risk för hjärt- och kärlsjukdom och bättre överlevnad för patienter med typ 2 diabetes med albuminuri? Metod: 160 patienter med typ 2 diabetes och kronisk albuminuri rekryterades till studien. Randomiserades till 2 lika grupper, standardbehandling eller intensivbehandling Interventionen: HbA1c 48 mmol/mol, fastesocker < 4,5 mmol/l, triglycerider <1,7 mmol/l, systoliskt bltr <130 mmhg, diastoliskt bltr <80mmHg. Alla fick ACE-hämmare pga albuminuri och Trombyl. 84% av patienterna i intensivgruppen och 87% av patienterna i kontrollgruppen sköttes på diabeteskliniker efter interventionens slut. Studien pågick I 7,8 år och följdes sedan av en observationstid till 13,3 år. Resultat: 24 patienter (30%) i intensivgruppen dog mot 40 patienter (50%) i kontrollgruppen. Det nästan dubbelt så hög risk för död under tidsperioden i kontrollgruppen. Skillnaden bestod under observationstiden. Signifikant mindre risk för retinopati och nefropati i intensivgruppen.

67 Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. The Lancet, Volume 353, Issue 9153, 20 February 1999, Peter Gæde, Pernille Vedel, Hans-Henrik Parving, Oluf Pedersen

68 Uppföljning efter 21 år Vad hände sedan? Mikrovaskulära komplikationer: Retinopati: 33% mindre risk i intensivgruppen Nefropati: 48% mindre risk i intensivgruppen, 10 patienter i kontrollgruppen utvecklade dialysberoende njursvikt och 5 patienter i intensivgruppen Neuropati: Autonom neuropati var 41% mindre i intensivgruppen men ingen skillnad i perifer neuropati.

69 Makrovaskulära komplikationer Observationsstudie efter den 7,8 år långa studie tiden. Döda: 38 patienter i intensivgruppen 55 patienter i kontrollgruppen Medeltiden till en kardiovasculär event var 8,1 år längre i intensivgruppen och överlevnadstiden var 7,9år längre i intensivgruppen.

70 Tack för att ni lyssnade!