Diabetestyp. Diabetes typ 1 och 2. Ålder. Diabetesduration (antal år) HbA1c (mmol/mol) Systoliskt blodtryck. Total Kolesterol HDL.

Transkript

1 Leif 51 år Typ 2-diabetes MIKROVASKULÄRA Komplika)oner MAKROVASKULÄRA DCCT mikrovaskulära komplika)oner Retinopati CVL Nefropati Koronär hjärtsjukdom Neuropati Perifer Kärlsjd HJÄRTSVIKT 1 UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352: NDRs Riskmotorer UKPDS typ 2 (nyupptäckta) 80 Information Riskberäkning Riskformulär Resultat 60 Mikrovasculär sjd Diabetestyp Diabetes typ 1 och 2 Ålder Diabetes Typ 2 51 Beräknad 5-års risk för kardiovaskulär sjukdom: 8,4% 5-års risk vid normala faktorer: 4,3% Ökad risk: 1,0 ggr högre risk Absolut risk Incidens per 1000 patientår 40 Hjärtinfarkt Diabetesduration (antal år) HbA1c (mmol/mol) Systoliskt blodtryck Total Kolesterol HDL ,7 0,84 20 Rökning Tidigare kardiovaskulär sjukdom Makroalbuminuri Updated mean HbA 1c (%) mmol/mol Adjusted for age, sex, and ethnic group Stratton al. BMJ 2000; 321: IM, et Endast för diabetes typ 2 Beräkna BMI BMI 31,5 Kön Man Kvinna Mikroalbuminuri av

2 NDRs Riskmotorer Utvecklingen av typ 2-diabetes Information Riskformulär Riskberäkning Resultat Diabetestyp Diabetes typ 1 och 2 Ålder Diabetesduration (antal år) HbA1c (mmol/mol) Systoliskt blodtryck Total Kolesterol Diabetes Typ ,7 Beräknad 5-års risk för kardiovaskulär sjukdom: 20,8% 5-års risk vid normala faktorer: 11,1% Ökad risk: 0,9 ggr högre risk Absolut risk HDL 0,84 Rökning Tidigare kardiovaskulär sjukdom Makroalbuminuri Endast för diabetes typ 2 Beräkna BMI BMI 31, Kön Man Kvinna 5 95 Mikroalbuminuri av Vena Porta Insulinresistens teorin Diabetes typ 2 Insulin Glukos Perifer insulinresistens Lipider Hypertoni Ateroskleros Central Insulinresistens Leversteatos Hyperinsulinemi Fettsyror mm Mikroalbuminuri Visceral fetma Patogenes? Ärftlighet (vad?) Positiv energibalans Låg fysisk aktivitet Abdominell fetma (lipotoxicitet mm) Snabba kolhydrater och vissa fettsyror (glucotoxicitet och lipotoxicitet Stress, depression Sekundärt till andra endokrina rubbningar? Autoimmuna inslag? GLP-1, PPY Tarmfloran Abdominell fetma O = Sagital diameter = bukhöjd > 22 cm Midjemått: >102 cm (män), > 88 (kvinnor) BMI > 30 O 2

3 UKPDS typ 2 (nyupptäckta) 80 UKPDS Mikrovasculär sjd Incidens per 1000 patientår 40 Hjärtinfarkt Updated mean HbA 1c (%) mmol/mol Adjusted for age, sex, and ethnic group Stratton al. BMJ 2000; 321: IM, et UKPDS -80 tidig metformin (8,8 år efter studiens slut) Lönar det sig att sänka HbA1c För HJÄRTAT? ACCORD ADVANCE VADT Steno2 UKPDS DCCT/EDIC ACCORD (1) patienter 62 år (känd diabetes 10 år) Hög risk för hjärt/kärlsjukdom Snabb sänkning av HbA1c (1% per månad) Behandlingsgruppen HbA1c 5,1% ACCORD (2) Studien avbröts efter 3,5 år Färre nonfatala hjärtinfarkter 257 patienter i behandlingsgruppen dog 203 patienter i kontrollgruppen dog 3

4 ACCORD (3) varför? Snabb sänkning av HBA1c Risker med låga blodsockervärden? Färre hjärtinfarkter men högre mortalitet Metformin, Insulin, Glitazoner, SU? Viktökning Vätskeretention Redan högriskgrupp? De i behandlingsgruppen som INTE svarade på behandlingen var de som dog i störst utsträckning SBU typ 2 (1) 1. Vid nyupptäckt typ 2-diabetes leder intensiv glukossänkande behandling till minskad risk för hjärtkärlsjukdom och för retinopati. 2. Behandlingen är förhållandevis enkel och risken för biverkningar liten. 3. Framgångsrik intensivbehandling vid nyupptäckt typ 2-diabetes skulle på sikt minska sådana komplikationer. 4. Behandlingen är kostnadseffektiv. SBU typ 2 (2) ADA/EASD 1. För patienter som har haft typ 2-diabetes under 5 10 år eller längre är nyttan av intensiv glukossänkande behandling inte entydigt större än riskerna och kostnadseffektiviteten är oklar. 2. Risken för njurskador minskar något. Beträffande risken för hjärt-kärlsjukdom är studierna motsägande. 3. Det är viktigt att individualisera behandlingsmålen för dessa patienter och balansera risken för biverkningar, som allvarlig hypoglykemi, mot risken för sena diabeteskomplikationer, vilken ökar med stigande HbA1c. Riktvärden typ 2??? 45 Nydebuterad (6-8) Yngre/medelålders Ingen känd hjärt kärlsjukdom Inga läkemedel med hypoglykemirisk Leif 51 år vad nu? 50 Diabetesduration max 10 år (6-10) Ej äldre patient Ingen känd hjärtkärlsjukdom 60 Lång diabetesduration/ålder över 75 år Förekomst av hjärt kärlsjukdom (8-15) 70 Begränsad förväntad livslängd (5-10 år) Skyddar dåligt mot senkomplikationer (10-18) Symtomfrihet och minska riskerna för hypoglykemier 4

5 Huvudspåret 1. Metformin Metformin / Glucophage Ökar insulinkänslighet i lever, muskel och fettcell 2. Insulinfrisättare Repaglinide/Novonorm SU (glimepiride) Ökar insulinfrisättning vid högt P-Glukos. Mot postprandiella stegringar 3. PPAR-gamma Pioglitazone (Actos) Ökar insulinkänslighet i fettoch muskelceller 4. Glukosoxidas- Glucobay Fördröjer glukosupptaget 5. GLP-1 analog 6- DPP4-hämmare 7. Preparat för Viktreduktion Byetta, Bydureon, Victoza Lyxumia nuvia Galvus Onglyza Xenical Ally Stimulerar insulinfrisättning Hämmar glukagon Bromsar magsäcken Mättnadscentrum Hämmar fettupptag 8. SGLT-2 antagonister Forxiga Ökar utsöndringen av glukos i urinen 9. Insulin Basinsulin Måltidsinsulin Mixinsulin Minskar glykogenolys, ökar perifert glukosupptag Behandling Glitazoner Viola Obesity 2009 Effekter av 8% viktnedgång Inkretiner SU, Repaglinide Insulin Metformin Insulin Minskad fetthalt i levern 60% Leverns insulinkänslighet ökar 60% Musklernas insulinkänslighet ökar 97% Xenical SGLT2- Glitazoner Mål patientens ansvar Mål sjukvårdens ansvar BMI < 25 (30) Midjemått: män: < 94 (102) cm, kvinnor: <80 (88) cm Fysisk aktivitet: 2,5 t per vecka. Rökslut Måttligt med alkohol Patientutbildning HbA1c < 5,5 % (metformin) S-Kol < 4,5, LDL < 2,5 (statin) HDL > 1,0, S-Triglycerider < 2,0 (?) Bltr < 130/80 (ESH 140/85?) Bltr 125/75 vid mikroalbuminuri (ACE, ARB?) ASA till högriskpatienter 5

6 Repaglinide - SU? Ökar insulinfrisättningen Risk för hypoglykemier? Inga jämförande studier finns. Viktuppgång. Inga jämförande studier Glimepiride evidence based avseende har endpoints, välbeprövade Repaglinide 12 mg/dag = 3,60 kr Repaglinide 6 mg/dag = 1,80 kr Glimepiride 4 mg/dag = 1,72 kr Metformin 2 g/dag = 1,88 kr Actos / Avandia Vad visste vi år 2000 Inga hållpunkter för cancer eller levernekros. Inga känningar. Vätskeretention (hjärtsvikt) Försiktighet ihop med insulin. Positiva effekter på surrogatmarkörer Adopt-studien, Avandia 2006 Glitazonerna Kostsvikt / Diabetes 0-2 år. Metformin 2 g - SU - Avandia 8 mg. 4-5 års uppföljning. HbA1c under 7% (6 %) SU: 33 mån Metformin: 45 mån Avandia: 60 mån 7 kg viktuppgång vätskeretention (jfrt Metformin). Frakturer? Ökat antal hjärtinfarkter (ej signifikant)? Recordstudien ,5 år pat Jfrt Metformin och SU Ingen signifikant skillnad avseende mortalitet eller hjärtsjukdom. Vad vet vi idag? Ingen sign skilln mortalitet, hjärtsjukdom Ökad frakturrisk Betacellsparande? Ökad risk för hjärtsvikt. Nya data kan tala för en liten ökad risk för blåscancer??? 6

7 Indikationer Piogliazone (Actos) Inga känningar (lastbil, pilot mm). Alternativ till metformin vid biverkningar eller njursvikt. Enstaka fall ihop med insulin 3.10 kr/dag Glucobay Magbesvär? Sänker HbA1c 0,5-1 % Inga känningar!!! 300 mg/dag = 6,65 kr Livsstilsläkemedel finns det någon plats??? Livstilsläkemedel viktnedgång Xenical (Fettupptaget) Reductil (SSRI) Indraget Acomplia Indraget Fungerar dom utan patientmedverkan? Xenical metaanalys 7 studier Viktnedgång 2-4 kg HbA1c 0,4-0,5 % utöver vikten. Mekanism: TG och FFA, leversteatos???? Överviktskirurgi Tillägg till Metformin och eller insulin vid övervikt och dålig blodsockerkontroll. Kräver STRIKT patientmedverkan. 360 mg/dag = 20,50 kr 7

8 GLP 1 och GIP (m fl inkretiner ) Inkretiner är kroppsegna hormon (peptider) Stimulerar insulinfrisättning vid matintag Hämmar glukagonfrisättning Viktregulation Förlångsammar magsäckstömning Påverkar CNS (mättnadskänsla) Mm? Mycket kort halveringstid Bryts ner av enzymet DPP4 GLP1-analog Byetta ursprungligen (Exenid) från Gilaödlan, Victoza syntetiserat i laboratorium Sprutas sc. Byetta x 2, Victoza x 1, Bydureon 1g/v Halveringstid Byetta 2,4 timmar, Victoza 13 timmar HbA1c mmol/ Viktminskning 2 kg Illamående Indikation typ 2 i tillägg till tabletter Inga känningar GLP1-analog Byetta 20 ug 31,80 kr/dag Bydureon 2 mg kr/dag Victoza 1,2 mg 33,35 kr/dag Victoza 1,8 mg 50,03 kr/dag (lixisenatide) GLP-1-analog Osäkerhet Sporadiska rapporter om pankreatit??? Pankreascancer hos råttor (mycket liten risk, samtidigt metformin skyddar) GLP-1 receptorer i andra organ? Långverkande kortverkande? DPP4-hämmare (nuvia, Galvus, Onglyza, Trajenta) DPP4 är enzymet som bryter ned GLP1 och GIP (m fl peptider) HbA1c-sänkning ca 1% Viktneutralt Tabletter Inga känningar Ca 15,00 kr/dag Andra substrat för DPP4 Substans P IGF-1 Endomorfin-2 GLP-2 Enterostatin Beta-kasomorfin Neuropeptid Y Peptid YY Rantes SDF-1-alfa SDF-1-beta MDC MCP-2 Eotaxin PHM GHRH Cirkulerande hormoner, neuropeptider och kemokiner Funktioner som celltillväxt, inflammation De biologiska konsekvenserna av att hämma nedbrytningen av dessa signalsubstanser är oklara 8

9 SGLT2-hämmare Forxiga m fl 70 g kolhydrat per dag Viktnedgång 2 kg HbA1c 7-8 mmol/mol Viss diuretisk effekt Svampinfektioner i underlivet Urinvägsinfektioner 16.- kr/dag NPH tn E Liten risk för känningar hos insulinresistenta. Körkortsfrågor Viss viktuppgång Titrera upp till bra fastevärden NPH till natten Hur högt i dos??? E (Finfat, Lanmet). Avgörs av Start-HbA1c Vikt (visceral fetma) Graden av leversteatos (ALAT) Viktuppgång Vid intensiv insulinbehandlad diabetes ökar vikten med 2 kg för varje procent som HbA1c sänks! Leif 51 år (1) vad väljer vi Bagarn 68 år 9

10 Erling 68 år Ann 57 år Vad kan det finnas för förklaringar till hennes stigande HbA1c? Tar hon sina mediciner? Alkohol? Thyreoidea? Kost? Motion? Betacellsutmattning? Kom ni på nåt mer? Alkohol Höjer inte blodsockret (förbränns direkt eller omvandlas till fett). Sänker snarare blodsockret pga hämning av glykogennedbrytningen. Leder till leversteatos med sämre insulinkänslighet och stigande P-Glu och TG. 1 starköl innehåller ca 150 kcl 1 flaska vin innehåller ca 600 kcal (en måltid) En 75.a innehåller ca 2200 kcal (dygnsbehov?) Fettlösande och leder till demens och neuropati Thyreoidea Hyperthyreos höjer P-Glukos och kan förorsaka neuropati och kan leda till viktnedgång. Hypothyreos sänker blodsockret men kan leda till viktuppgång Inte så sannolik förklaring men man kan alltid motivera ett thyreoideprov Kost-anamnes Energimängd Kolhydratinnehåll Måltidsordning Mellanmål/extramål Dryck Alkohol 10

11 Motion Ökar kolhydrat och fettmetabolismen Ökad muskelmassa ger ökad perifer insulinkänslighet (bl a fler insulinreceptorer) Ökad basalmetabolism och förbränning av centralt fett Basalmetabolism Promenad (långsam) Promenad (snabb) Gå upp för trappa Klättra i berg Springa, skidor, cykel Simma lugnt Långsam rodd Städa Trädgårdsarbete Ca kcal/kg dygn 200 kcal/h 350 kcal/h 600 kcal/h 800 kcal/h kcal/h 400 kcal/h 600 kcal/h 300 kcal/h 350 kcal/h Utvecklingen av typ 2-diabetes Betacellsdysfunktion: Insulinsekretion hos icke diabetiker och typ 2-diabetiker efter tillförsel av 20 g Glukos peroralt. Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7; Insulinsekretion i samband med måltid vid typ 2-diabetes Polonsky K.S. et al. N Eng J Med1988;19: