Den hjärtsjuka diabetespatienten - kan vi minska risken för hjärt- och kärlsjukdom med modern diabetesbehandling?

Transkript

1 Den hjärtsjuka diabetespatienten - kan vi minska risken för hjärt- och kärlsjukdom med modern diabetesbehandling? Magnus Wijkman Överläkare, med dr Medicinkliniken, Vrinnevisjukhuset i Norrköping

2 Vi bevittnar en global diabetes-epidemi Lancet 2016; 387:

3 Diabetes mellitus diagnostik fastande p-glukos 7.0 mmol/l * 2 glukosbelastning, 2-h p-glukos 12.2 mmol/l * 2 HbA1c 48 mmol/mol *2 typiska symptom + p-glukos 12.2mmol/L

4 Diabetes mellitus diagnostik fastande p-glukos 7.0 mmol/l * 2 glukosbelastning, 2-h p-glukos 12.2 mmol/l * 2 HbA1c 48 mmol/mol *2 typiska symptom + p-glukos 12.2mmol/L Diabetes är ett tillstånd som kännetecknas av förtida död, och som också är associerat med högt blodsocker Miles Fisher, 2006

5 Diabetes mellitus diagnostik fastande p-glukos 7.0 mmol/l * 2 glukosbelastning, 2-h p-glukos 12.2 mmol/l * 2 HbA1c 48 mmol/mol *2 typiska symptom + p-glukos 12.2mmol/L Diabetes är ett tillstånd som kännetecknas av förtida död, och som också är associerat med högt blodsocker Att behandla typ 2 diabetes är att praktisera metabol kardiologi Miles Fisher, 2006 Ian Campbell, 2001

6 Patienter med diabetes har 2-3 gånger ökad risk att avlida i hjärt- och kärlsjukdom Circulation 2007;116:

7 Hjärtinfarktpatienter har sämre 1- årsöverlevnad om de har diabetes Infarkt-patienter < 80 år i RIKS-HIA Eur Heart J 2003;24:

8 Men prognosen för våra patienter med diabetes har förbättrats markant

9 Men prognosen för våra patienter med diabetes har förbättrats markant DCCT värdet av glykemisk kontroll vid T1DM

10

11 Vad är nytt inom diabetesvården? TYP 1 och TYP 2-DIABETES - individualiserade målvärden - högkoncentrerade insuliner TYP 1-DIABETES - förbättrad mät-teknik TYP 2-DIABETES - nya läkemedel

12 Vad är nytt inom diabetesvården? TYP 1 och TYP 2-DIABETES - individualiserade målvärden - högkoncentrerade insuliner

13 Risker med hypoglykemi Diabetes-duration Förväntad livslängd INDIVIDUALISERADE MÅLVÄRDEN Mer stringent HbA1c 53 mmol/mol Mindre stringent Samsjuklighet Etablerad hjärt/kärlsjukdom Patientens motivation Sjukvårdens resurser Diabetes Care 2015;38:

14 Nya högkoncentrerade insuliner Toujeo = 300 enheter/ml Tresiba = 100 eller 200 enheter/ml Humalog = 100 eller 200 enheter/ml Högkoncentrerade insuliner finns bara i förfyllda pennor En enhet = en enhet försök inte räkna om!

17 Vad är nytt inom diabetesvården? TYP 1-DIABETES - förbättrad mät-teknik

18 FGM = Flash Glucose Monitoring Freestyle Libre Egen scanning av vävnadsglukos Ej larmfunktion CGM = Continuous Glucose Monitoring DexCom m fl Mäter kontinuerligt vävnadsglukos Kan ha förinställda larm

19

20

21

22

23 Vad är nytt inom diabetesvården? TYP 2-DIABETES - nya läkemedel

24 Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:

26 1. Efter livsstils-råd - lägg till en tablettbehandling. Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:

27 1. Efter livsstils-råd - lägg till en tablettbehandling. 2. Tabletten ska (förmodligen) vara metformin. Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:

28 1. Efter livsstils-råd - lägg till en tablettbehandling. 2. Tabletten ska (förmodligen) vara metformin. 3. Lägg sedan till något annat. Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:

29 1. Efter livsstils-råd - lägg till en tablettbehandling. 2. Tabletten ska (förmodligen) vara metformin. 3. Lägg sedan till något annat. DAGENS FRÅGOR: Varför metformin i första hand? Vad är något annat? Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:

31 Förstahandsval: metformin Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:

32 Förstahandsval: metformin Getruta (Gallega officinalis) Traditionell läkeväxt

33 Förstahandsval: metformin UKPDS 753 nydiagnostiserade patienter medianålder 53 år, uppföljning 10 år Kostrådgivning Hba1c 64 mmol/mol Metformin HbA1c 57 mmol/mol Hjärtinfarkt RR 39% Mortalitet RR 36% Stroke NS BMJ 1998; 352:

34 Traditionella andrahandsval: sulfonylurea/insulin Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:

35 Sulfonylurea Glibenklamid (Daonil) Glipizid (Mindiab) Glimepirid (Amaryl) Stimulerar beta-cellerna i pancreas att frisätta mer insulin, genom att stänga kalium-kanaler

36 Traditionella andrahandsval: sulfonylurea / insulin UKPDS 3867 nydiagnostiserade patienter medianålder 54 år, uppföljning 10 år Kostrådgivning Hba1c 63 mmol/mol Sulfonylurea eller insulin HbA1c 53 mmol/mol Hjärtinfarkt NS Stroke NS Mortalitet NS BMJ 1998; 352:

37 Traditionella andrahandsval: sulfonylurea / insulin Kostrådgivning UKPDS 3867 nydiagnostiserade patienter medianålder 54 år, uppföljning 10 år Hba1c 63 mmol/mol Sulfonylurea eller insulin HbA1c 53 mmol/mol Hjärtinfarkt NS Stroke Mortalitet NS NS - 20-års-uppföljning: signifikant lägre risk för hjärtinfarkt, stroke, mortalitet BMJ 1998; 352: ; NEJM 2008; 359:

38 UKPDS at a glance OBS! I princip obehandlad kontrollgrupp! Metformin tidigt efter debut minskar risken för hjärtinfarkt och förtida död Liten studie (metformin n=342) Sulfonylurea/insulin tidigt efter debut förbättrar troligen långtidsprognosen avseende hjärt- och kärlsjukdom Tidig kontroll ger sen vinst metabolt minne? Biverkningar: viktuppgång, hypoglykemi-risk BMJ 1998; 352: ; NEJM 2008; 359:

39 Nattlig hypoglykemi

40 Thiazolidindioner = Glitazoner Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:

41 Thiazolidindioner = Glitazoner Pioglitazon = Actos Rosiglitazon = Avandia PPAR gamma agonister Motverkar perifera insulinresistensen Pioglitazon en positiv studie 2005 Rosiglitazon en negativ studie 2009 avregistrerades Gruppen bedöms idag ha ofördelaktig biverkningsprofil, (hjärtsvikt/frakturer) och nyinsättes endast restriktivt De negativa erfarenheterna från rosiglitazon medförde att FDA införde krav på att nya diabetesläkemedel skall ha bevisad kardiovaskulär säkerhet Lancet 2005; 366: , Lancet 2009; 373:

42 Inkretinbaserade behandlingar Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:

43 GLP-1-receptor-agonister Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:

44 Dämpad aptit Minskad glukagonfrisättning GLP-1 Minskad glukogenolys Ökad insulinfrisättning Förlångsammad ventrikeltömning

45 Heloderma suspectum

46 ELIXA NEJM 2015; 373: n=6068 Kardiovaskulärt neutral Lyxumia Byetta / Bydureon Trulicity Semaglutide SUSTAIN NEJM 2016; 375: n=3297 Kardiovaskulärt protektiv Victoza LEADER NEJM 2016; 375: n=9340 Kardiovaskulärt protektiv Circulation Research 2014;114:

47 LEADER-studien 50 år eller äldre med hjärtkärlsjukdom kranskärls-sjukdom cerebrovaskulär sjukdom perifer artärsjukdom NYHA II-III CKD stadium 3 (egfr ml/min/1.73 m 2 ) eller sämre eller 60 år eller äldre med riskfaktorer mikro/makroalbuminuri hypertoni + vänsterkammarhypertrofi systolisk eller diastolisk vänsterkammardysfunktion ankel:brachialis-index < 0.9 NEJM 2016; 375:

48 LEADER-studien Liraglutid 1.8 mg/dag vs placebo Aktiv bakgrundsbehandling i bägge studiegrupperna Målvärde < 53 mmol/mol (baslinje: 72 mmol/mol) Uppföljningstid knappt 4 år Bättre HbA1c i liraglutid-gruppen Fler med insulin / SU i placebogruppen Fler med hypoglykemier i placebogruppen Fler med akut gallstens-anfall i liraglutid-gruppen NEJM 2016; 375:

49 NNT 66 ARR: 14.9% 13.0% = 1.9% ARR: 6.0% 4.7% = 1.3% NS NS ARR: 9.6% 8.2% = 1.4% NS

50 LEADER-studien, sammanfattning Liraglutid jämfört med placebo + annan aktiv läkemedelsbehandling lägre HbA1c lägre risk för hypoglykemier viktnedgång minskad risk för kardiovaskulär och total 4-års-mortalitet ökad risk för akut gallstensanfall / GI-biverkningar NEJM 2016; 375:

51 DPP-4-hämmare Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:

52 Dämpad aptit Minskad glukagonfrisättning GLP-1 Minskad glukogenolys Ökad insulinfrisättning DPP-4-hämmare Förlångsammad ventrikeltömning

53 Dämpad aptit Minskad glukagonfrisättning GLP-1 Minskad glukogenolys Ökad insulinfrisättning DPP-4-hämmare Inaktiva metaboliter Förlångsammad ventrikeltömning

54 Dämpad aptit Minskad glukagonfrisättning GLP-1 Minskad glukogenolys Ökad insulinfrisättning DPP-4-hämmare Inaktiva metaboliter Förlångsammad ventrikeltömning

55 DPP-4-hämmare Sitagliptin (Januvia) TECOS kardiovaskulärt neutral Saxagliptin (Onglyza) SAVOR-TIMI ökad risk för hjärtsvikt (ARÖ 0.7%) Linagliptin (Trajenta) - Vildagliptin (Galvus) - Alogliptin (Nesina?) EXAMINE kardiovaskulärt neutral Skonsam biverkningsprofil Signifikant men måttlig HbA1c-sänkning Viktneutrala TECOS: NEJM 2015; 373: SAVOR-TIMI: NEJM 2013; 369: EXAMINE: 2013; 369:

56 SGLT-2-hämmare Inzucchi et al. Diabetes Care 2015;38:

57 Överskottsglukos Överskottsglukos Glukos reabsorberas från urinen via SGLT-2 Hyperglykemi i SGLT-2-hämmare Lägre blodglukos Glukosurii

58 Överskottsglukos Överskottsglukos Glukos reabsorberas från urinen via SGLT-2 Hyperglykemi i SGLT-2-hämmare Lägre blodglukos Glukosurii

59 SGLT-2-hämmare Empagliflozin (Jardiance) Dapagliflozin (Forxiga) Kanagliflozin (Invokana)

60 EMPA-REG-studien 7020 patienter 18 år etablerad hjärtkärlsjukdom BMI 45 kg/m 2 egfr 30 ml/min/1.73 m 2 NEJM 2015; 373:

61 EMPA-REG-studien empagliflozin 10 eller 25 mg / dag vs placebo Aktiv bakgrundsbehandling i bägge studiegrupperna Målvärde: enligt lokala riktlinjer (baslinje mmol/mol) Uppföljningstid drygt 3 år Bättre HbA1c i empagliflozin-gruppen Fler med insulin / SU i placebogruppen Ingen skillnad i frekvens av konfirmerad hypoglykemi Fler med genitala infektioner i empagliflozin-gruppen NEJM 2015; 373:

62 ARR: 12.1% 10.5% = 1.6% ARR: 5.9% 3.7% = 2.2% NNT 39 ARR: 8.3% 5.7% = 2.6% ARR: 4.1% 2.7% = 1.4% NEJM 2015;373:

63 EMPA-REG-studien, sammanfattning Empagliflozin jämfört med placebo + annan aktiv läkemedelsbehandling lägre HbA1c samma risk för hypoglykemi viktnedgång minskad risk för kardiovaskulär och total 3-års-mortalitet ökad risk för akut genitala infektioner NEJM 2015; 373:

64 Sammanfattning Metformin fortfarande förstahandsval De nyare läkemedlen GLP-1-receptor-agonister: kardiovaskulärt protektiva hos högriskpatienter SGLT-2-hämmare: kardiovaskulärt protektiva hos patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom DPP-4-hämmare: troligen kardiovaskulärt neutrala

65