Uppdatering typ 2 diabetes Dr Jarl Hellman

Transkript

1 Uppdatering typ 2 diabetes Dr Jarl Hellman

2 Conflicts of interest Föreläsningar/advisory boards: Lilly, Sanofi, NovoNordisk, Abbot, MSD samt Boehringer Ingelheim

3 Nya riktlinjer EASD/ADA Uppdatering kring: - DPP-4 hämmare - GLP-1 - SGLT-2 hämmare

4

5 Fortsatt i första hand! METFORMIN bör i regel inledas i samband med diagnos! Dosreduktion GFR <45 (1g) Utsättning GFR<30 Hellre lite än inget.

6

7

8 NEDSATT NJURFUNKTION? SGLT2-hämmare: Bör ej sättas in om GFR <60 Bör sättas ut om GFR <45 GLP-1 agonister Victoza, Ozempic och Trulicity ner till GFR 15 Lyxumia och Bydureon GFR >30

9

10

11

12

13

14 DPP-4 inhibitorer Byetta Bydureon Exenatid GLP-1 receptor agonister (humant GLP-1 mod.) Ozempic Semaglutide NYHET! Lyxumia Lixisenatid Trulicity Dulaglutide Victoza Liraglutide Galvus Vildagliptin Januvia Sitagliptin Onglyza Saxagliptin Trajenta Linagliptin Ej renal uts.

15 Rosenstock J et al. JAMA. 2019;321(1):69-79

16 Baseline characteristics 66år BMI års typ 2 diabetes HbA1c 63 mmol/mol 57% med etablerad kardiovaskulär sjukdom 74% med etablerad njursjukdom (20% normal albuminutsöndring) (egfr < 60 ml/min/1.73 m2 eller makroalbuminuri (UACR >300 mg/g) Behandling: -Metformin 55% -SU 35% -Insulin 58% Rosenstock J et al. JAMA. 2019;321(1):69-79

17 Non-inferiority för 3P-MACE, neutralt (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke) - HbA1c 0.36% (P <.0001) och neutral effekt kroppsvikt Inläggning pga hjärtsvikt- som placebo Inga signifikant riskökning för pankreatit eller pankreascancer Ingen signifikant skyddande effekt kunde påvisas frånsett reduktion av progression av mikroalbuminuri (14 % riskreduktion) Rosenstock J et al. JAMA. 2019;321(1):69-79

18 EXSCEL STUDY

19 Primary Composite Cardiovascular Outcome Intention-to-Treat Analysis for Non-inferiority & Superiority P= 0, HR (95% CI) 0.91 (0.83, 1.00) P value (non-inferiority) <.001 P value (superiority) P MACE: Kardiovaskulär död, stroke eller hjärtinfarkt

20 Aib: alpha-aminoisobutyric acid C-18 Fatty acid Linker Glu His Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Ser C-16 Fatty acid His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Glu Glu Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Val Ser Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Semaglutide 94% homology to human GLP-1 t 1/2 of approximately 1 week Liraglutide 97% homology to human GLP-1 t 1/2 of approximately 13 h Lau J et al. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. J Med Chem 2015;58:

21 Semaglutide och HbA 1c SUSTAIN 1 5 och 7 MONOTHERAPY ADD-ON TO OAD VS/ADD-ON TO BASAL INSULIN Comparator: Placebo 1 Sitagliptin 2 Exenatide ER 3 Dulaglutide 4 IGlar 5 Placebo 6 Background: N/A MET±TZD 1 2 OADs Add-on to basal MET MET±SU (MET/TZD/SU) insulin±met Treatment duration (w): Baseline HbA 1c (%): ,0 < 0.1-0,1 Change from baseline in HbA 1c (%) -0,5-1,0-1,5-2, ,9-1,1-1,2-1,3-1,4-1,4-1,5-1,6-1,5-1,5-1, ,6-1,8-1,8 SUSTAIN 1 SUSTAIN 2 SUSTAIN 3 SUSTAIN 7 SUSTAIN 4 SUSTAIN 5 Semaglutide 0.5 mg Semaglutide 1.0 mg Placebo Sitagliptin 100 mg Exenatide ER 2.0 mg Dulaglutide 0.75 mg Dulaglutide 1.5 mg IGlar -0,8 p< vs comparator. Exenatide ER, exenatide extended release; IGlar, insulin glargine; MET, metformin; N/A, not applicable; OAD, oral antidiabetic drug; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione; w, weeks. 1. Sorli C et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:251 60; 2. Ahrén B et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:341 54; 3. Ahmann AJ et al. Diabetes Care 2018;41:258 66; 4. Pratley RE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275 86; 5. Aroda VR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:355 66; 6; Rodbard HW et al. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:

22 SUSTAIN 1 5 och 7 Background: N/A MET±TZD 1 2 OADs Add-on to basal MET MET±SU (MET/TZD/SU) insulin±met Treatment duration 2,0(w): Baseline BW (kg): Change from baseline in BW (kg) 0,0-2,0-4,0-6,0-8,0 MONOTHERAPY ADD-ON TO OAD VS/ADD-ON TO BASAL INSULIN Comparator: Placebo 1 Sitagliptin 2 Exenatide ER 3 Dulaglutide 4 IGlar 5 Placebo 6-3,7-4,5-1,0-4,3-6,1-1,9-5,6-1,9-4,6 Semaglutide 0.5 mg Semaglutide 1.0 mg Placebo Sitagliptin 100 mg Exenatide ER 2.0 mg Dulaglutide 0.75 mg Dulaglutide 1.5 mg IGlar SUSTAIN 1 SUSTAIN 2 SUSTAIN 3 SUSTAIN 7 SUSTAIN 4 SUSTAIN 5-2,3-6,5-3,0-3,5-5,2 1,2-3,7-6,4-1,4 p< vs comparator. BW, body weight; exenatide ER, exenatide extended release; IGlar, insulin glargine; MET, metformin; N/A, not applicable; OAD, oral antidiabetic drug; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione; w, weeks. 1. Sorli C et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:251 60; 2. Ahrén B et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:341 54; 3. Ahmann AJ et al. Diabetes Care 2018;41:258 66; 4. Pratley RE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275 86; 5. Aroda VR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:355 66; 6; Rodbard HW et al. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:

23 BASELINE DATA- 4 viktiga positiva studier T2D EMPA-REG (empagliflozin) T.Jardiance SGLT-2 CANVAS (canagliflozin) T Invokana SGLT-2 LEADER (liraglutide) Inj Victoza GLP-1 SUSTAIN 6 (semaglutide) Inj Ozempic GLP pat pat pat pat 63 år 63 år 64 år 65 år HbA1c 65 mmol/mol HbA1c 66 mmol/mol HbA1c 72 mmol/mol HbA1c 72 mmol/mol BMI 31 BMI 32 BMI 32 BMI 33 T2D 60% >10 år T2D 14 år T2D 13 år T2D 14 år CVD 100% CVD 67% CVD 81% CVD 83% Hjärtsvikt 10% Hjärtsvikt 18% Hjärtsvikt 18% Hjärtsvikt 24% 26% egfr < 60 20% egfr <60 25% egfr <60 28% egfr <60 EMPA REG: Zinman B et al. N Engl J Med 2015; 373: CANVAS: Neal B et al. N Engl J Med 2017; 377: LEADER: Marso SP et al. N Engl J Med 2016; 375: SUSTAIN 6: Marso Sp et al N Engl J Med 2016; 375:

24 POSITIVA KARDIOVASKULÄRA STUDIER EMPA-REG (empagliflozin) T.Jardiance SGLT-2 CANVAS (canagliflozin) T Invokana SGLT-2 LEADER (liraglutide) Inj Victoza GLP-1 Studietid 3,1 år 3,6 år 3,8 år 2,1 år SUSTAIN 6 (semaglutide) Inj Ozempic GLP-1 3P-MACE HR 0,86 (P= 0,04) HR 0,86 (P=0,02) HR 0,87 (P=0,01) HR 0,74 (P=0,02) Kardiovask. död HR 0,62 HR 0,78 Hjärtinfarkt Stroke HR 0,61 All dödlighet HR 0,68 HR 0,85 Inlagd hjärtsvikt HR 0,65 HR 0,67 HbA1c -0,3% -0,6% -0,4% -1,05% (15 mmol/mol)

25 BIEFFEKTER förutom GI-symptom? EMPA-REG (empagliflozin) T.Jardiance SGLT-2 CANVAS (canagliflozin) T Invokana SGLT-2 LEADER (liraglutide) Inj Victoza GLP-1 SUSTAIN 6 (semaglutide) Inj Ozempic GLP-1 Amputation HR 1,97 Candida ÖKNING ÖKNING Pankreatit Gallsten akut 145 vs 90st Retinopati HR 1,76 50st/29st Ketoacidos 4st vs 1st Dubbelt men ej signifikant Fraktur HR 1,26

26 RETINOPATI = ingen ökning om ej Retinopati före studien! Vilsboell T et al. Diabetes Obes Metab Apr;20(4):

27 REWIND TRIAL DULAGLUTIDE- Trulicity Primär outcome: kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke

28 REWIND TRIAL DULAGLUTIDE 9901 patienter T2D 5,4 års uppföljningstid- längsta studie GLP-1 66 år, 46% kvinnor Diabetesduration 10 år 31% med känd kardiovaskulär sjukdom HbA1c endast 56 mmol/mol Resultat presenteras vid ADA 2019 San Fransisco men..

29

30 FALL En 55-årig överviktig man med typ 2 diabetes sedan 15 år tillbaka. Haft enstaka pankreatit, känd coronarsjukdom. Röker ej, arbetslös. Vägrar inkretinpreparat! Akt mediciner: T Metformin 500mg 2x2, T Amaryl 2mg x1, T Jardiance 10mg x1, Novorapid 40E x3 samt Lantus 120E sc Söker Medicinjouren pga huvudvärk, illamående, kräkningar och diffusa bukbesvär. Ingen feber. P-glukos 11 mmol/l,hba1c 112 mmol/mol P-krea 95, GFR 48. CRP 12 Diagnos?

31 SGLT2- hämmare: Dapagliflozin (Forxiga ) Empagliflozin (Jardiance ) Canagliflozin (Invokana ) Ertugliflozin (Steglatro ) NYHET!

32 DECLARE TIMI 58 STUDY DAPAGLIFLOZIN patienter med egfr >60 64 år, BMI 32 HbA1c 67 mmol/mol 11 års duration T2D CVD 40%, varav 10% känd hjärtsvikt och 40% diuretika (CANVAS 66% CVD och egfr >30, EMPA-REG 100% CVD och egfr >30) Primär endpoint 3-P MACE med : kardiovaskulär död, stroke och hjärtinfarkt men dessutom en primär endpoint + sjukhusvård hjärtsvikt Wiviott SD et al. NEJM. Published ahead 10 Nov 2018

33 DECLARE TIMI 58 STUDY DAPAGLIFLOZIN Primär endpoint(1) 3P MACE HR 0,93; P= 0,17 NEUTRAL Primär endpoint(2) 3P MACE+ Hjärtsvikt HR 0,83; 4,9 vs 5,8% (P= 0,005) Hjärtsvikt avgörande skillnad, HR 0,73 där Ingen skillnad kardiovaskulär död eller död av alla orsaker Biverkningar: Fler episoder med DKA (27/12 st dvs 0,3% vs 0,1%, HR 2,17) Fler genitala infektioner, ingen ökning av amputation eller fraktur Wiviott SD et al. NEJM. Published ahead 10 Nov 2018

34 Realword data - bieffekter SGLT-2? Registerdata Sverige och Danmark Matchad kohort nya patienter SGLT-2 hämmare vs nya m. GLP-1 (dapagliflozin, 61%; empagliflozin, 38%; canagliflozin, 1%) Resultat: Ökad risk underbensamputation med SGLT-2 HR 2.32 (95% CI 1.37 to 3.91) Ökad risk diabetisk ketoacidos (HR 2,14 (95% CI 1,01 4,52) Ingen ökad risk skelettfraktur, akut njursvikt, allvarlig urinvägsinfektion, eller pankreatit (Canvas study (canagliflozin) visade en dubblerad risk för amputation) men Ingen riskökning vid EMPA-REG och DECLARE ) Peter Ueda et al. BMJ 2018;363:k4365

35 Preparat Grupp Läkemedel Resultat Hjärtakärl Primär endpoint BIVERKNINGAR? Vildagliptin DPP-4 Galvus? 11kr Saxagliptin DPP-4 Onglyza? hjärtsvikt? 11kr Sitagliptin DPP-4 Januvia? 11kr Linagliptin DPP-4 Trajenta? 11kr Lixisenatide GLP-1 Lyxumia GI 22kr Liraglutide GLP-1 Victoza GI 33kr (1,2mg) Semaglutide GLP-1 Ozempic GI 37kr Exenatide GLP-1 Bydureon (p=0,061) GI 35kr Albiglutide GLP-1 Saknas GI Dulaglutide GLP-1 Trulicity GI 42kr Empagliflozin SGLT-2 Jardiance Candida/DKA 14kr Canagliflozin SGLT-2 Invokana + Amputation? Fraktur? 14kr Dapagliflozin SGLT-2 Forxiga / Candida/DKA 14kr Ertugliflozin SGLT-2 Steglatro Saknas Candida/DKA 14kr Pris

36 Sammanfattning Metformin fortsatt basen i och regel redan vid diagnos Individualiserad behandling i samråd med patient, Inkretiner och SGLT-2 allt mer i fokus och lyfts fram i nya riktlinjer EASD/ADA Trajenta och övriga DPP-4 hämmare kardiovaskulärt säkra Ozempic nu på marknaden och Trulicity positiva kardiovaskulära data som presenteras 2019 Mer långverkande GLP-1 agonister- kardiovaskulära vinster (?) Fortsatt lite oklart kring amputation och SGLT-2 hämmare Forxiga positiva kardiovaskulära data, gruppeffekt SGLT-2 (?)