När me'ormin inte räcker.ll Diabetesklubben Centrum Peter Fors Medicinkliniken Alingsås

Transkript

1 När me'ormin inte räcker.ll Diabetesklubben Centrum Peter Fors Medicinkliniken Alingsås

2 Leif 54 år (1) Diabetes 3 år. MeDormin 850 mg x 3, AtorvastaIn 20 mg, Losartan/ hydrokloriazid 100/25. GåO ner lite i vikt, måoligt med moion. Slutat röka Vikt 101 kg BMI 31,0 MidjemåO 103 cm Bltr 140/85 Krea 69 egfr CG: 154 egfr CKD- EPI 119 egfr MDRD 125 HbA1c 62 mmol/mol (snio: ca 10) S- Kol 5,5 HDL 0,9 LDL 2,4 S- TG 1,8 Vad är hans problem??? Är han sjuk?

3 KomplikaIoner MIKROVASKULÄRA Retinopati MAKROVASKULÄRA CVL Nefropati Koronär hjärtsjukdom Neuropati Perifer Kärlsjd HJÄRTSVIKT

4 MulIfaktoriell RiskfaktorintervenIon Halverar risken för hjärt kärlsjukdom Riskfaktor Rökning Fysiska akivitet MidjemåO BMI Lipider Blodtryck HbA1c Mål? 0 Minska sillasiotande Kvinnor: 80 cm Män 94 cm ( halva längden ) < 25 (27)??? Behandla riskgrupper 1,8 mmol/l vid etablerad kärlsjuka 2,5 mmol/l 140/85 135/80 vid njursjukdom < 52 mmol/mol??? Individualisera

5

6 Leif 54 år (2) Diabetes 3 år. MeDormin 850 mg x 3, AtorvastaIn 20 mg, Losartan/ hydrokloriazid 100/25. GåO ner lite i vikt, måoligt med moion. Slutat röka Vikt 101 kg BMI 31,0 MidjemåO 103 cm Bltr 140/85 Krea 69 egfr CG: 154 egfr CKD- EPI 119 egfr MDRD 125 HbA1c 62 mmol/mol (snio: ca 10) S- Kol 5,5 HDL 0,9 LDL 2,4 S- TG 1,8 HbA1c- mål? Hypoteser om orsaker.ll hans HbA1c?

7 Hypoteser om hans dåliga blodsockerkontroll. Tar han sina mediciner? Alkohol? Thyreoidea? Hög insulinresistens (stillasittande och övervikt)? Mycket snabba kolhydrater Andra läkemedel? Diabetesdiagnos? Betacellssvikt? Betacellsdysfunktion Kom ni på nåt mer?

8 Leif 54 år (3) Diabetes 3 år. MeDormin 850 mg x 3, AtorvastaIn 20 mg, Losartan/ hydrokloriazid 100/25. GåO ner lite i vikt, måoligt med moion. Slutat röka Vikt 101 kg BMI 31,0 MidjemåO 103 cm Bltr 140/85 Krea 69 egfr CG: 154 egfr CKD- EPI 119 egfr MDRD 125 HbA1c 62 mmol/mol (snio: ca 10) S- Kol 5,5 HDL 0,9 LDL 2,4 S- TG 1,8 Vad vill vi veta mer?

9 Fall 7 Leif 54 år (4) C- pepid 1,1, TSH ua Promenader ibland på helgerna med hustrun FRUKOST Fika LUNCH Fika MIDDAG Kväll NATT Kaffe juice 2 smörgåsar Lagad mat Wichyvatten Kaffebröd ibland Lagad mat Lättöl Macka Alkohol: Ibland en whiskey på kvällarna Vin eller öl på fredag och lördag. Inte godis men gillar chips och nöoer (kan man äta mycket!) Kan mo.on och kost och viktnedgång vara framgångsrikt?

10 Alkohol Höjer inte blodsockret (förbränns direkt eller omvandlas till fett). Sänker snarare blodsockret pga hämning av glykogennedbrytningen. Leder till leversteatos med sämre insulinkänslighet och stigande P-Glu och TG. 1 flaska starköl innehåller ca 150 kcl 1 flaska vin innehåller ca 600 kcal (en måltid) En 75.a innehåller ca 2200 kcal (dygnsbehov?) Fettlösande och leder till demens och neuropati

11 Energimängd (kcal) ALKOHOL Höjer inte blodsockret (förbränns direkt eller omvandlas Ill feo). Sänker snarare blodsockret pga hämning av glykogennedbrytningen I små mängder (1-2 E/dag) påverkar det lipiderna gynnsamt. I större mängder leder Ill leversteatos och sämre insulinkänslighet, sigande blodsocker och rubbningar i lipidmönstret (höga LDL och TG) FeOlösande och leder Ill muskelatrofi, neuropai och demens. Saknas långidsstudier rörande alkoholens gynnsamma effekter 1 starköl (33 cl) 150 kcal 1 flaska vin (75 cl) ca 700 kcal 1 flaska starksprit (75 cl) 2200 kcal

12 Energimängd (kcal) Exempel 3 2 starköl per dag eller ½ flaska vin = kcal * 30/9 = Dvs leder Ill en viktökning med 1 kg ökad feomassa/månad

13 Snabba kolhydrater Svårt med blodsockerregleringen Ingen näring = Hög energitäthet Ökar insulinpåslaget eller insulinbehovet. Snabb hungerkänsla. DRYCK??? Bra under och eper träning.

14 Utvecklingen av typ 2-diabetes

15 Effekter av 8% viktnedgång på överviktiga 20-åringar! Minskad fetthalt i levern 60% Leverns insulinkänslighet ökar 60% Musklernas insulinkänslighet ökar 97% Vitola et al. Obesity (Silver Spring) September; 17(9):

16 Leif 54 år (5) Hur få med honom på tåget. Behöver han några farmaka? Tänkbar behandling som Illägg Ill MeDormin: SU Repaglinide Pioglitazone DPP4- hämmare Glucosoxidashämmare LM mot övervikt Överviktskirurgi GLP- 1- analog SGLT2- hämmare Insulin (regim?)

17 1. Metformin (prio 1) 2. Insulinfrisättare (prio 4) 3. PPAR-gamma (prio 10) 4. Glukosoxidas- (prio 9) 5. GLP-1 analog (prio 6) 6- DPP4-hämmare (prio 7) 7. Preparat för Viktreduktion 8. SGLT-2 antagonister (prio 10) 9. Insulin (prio 3) Metformin / Glucophage Glimepiride (SU) Repaglinide (Novonorm) Pioglitazone (Actos) Acarbos (Glucobay) Byetta, Bydureon, Lyxumia, Trulicity, Victoza. Januvia Galvus Onglyza Trajenta Xenical Ally Forxiga, Invokana, Jardiance Basinsulin Måltidsinsulin Mixinsulin Ökar insulinkänslighet i lever, muskel och fettcell Ökar insulinfrisättning vid högt P-Glukos. Mot postprandiella stegringar Ökar insulinkänslighet i fettoch muskelceller Fördröjer glukosupptaget Stimulerar insulinfrisättning Hämmar glukagon Bromsar magsäcken Mättnadscentrum Hämmar fettupptag Ökar utsöndringen av glukos i urinen Minskar glykogenolys, ökar perifert glukosupptag

18 Tredje Linjen GLP-1 DPP-4 Akarbos Glitazon SGLT-2

19

20

21 Behandlingstrappa ADA/EASD

22

23 Behandling Glitazoner Insulin Inkretiner SU, Repaglinide Metformin Insulin Xenical SGLT2- Glitazoner

24 Repaglinide - SU? Ökar insulinfrisättningen Risk för hypoglykemier? Inga jämförande studier finns Viktuppgång. Ca 2 kg Glimepiride evidence based avseende hard endpoints, välbeprövade Repaglinide 12 mg/dag = 3,60 kr Repaglinide 6 mg/dag = 1,80 kr Glimepiride 4 mg/dag = 1,72 kr Metformin 2 g/dag = 1,88 kr

25 Viktuppgång av SU/insulin HbA1c- sänkning på 10 mmol/mol leder Ill en viktuppgång på 2 kg

26 Actos / Avandia Vad visste vi år 2000 Potent läkemedel mot central insulinresistens via reglering av genen PPAR-gamma i fettellerna. Inga hållpunkter för cancer eller levernekros. Inga känningar. Vätskeretention (hjärtsvikt) Försiktighet ihop med insulin. Positiva effekter på surrogatmarkörer

27 Adopt-studien, Avandia 2006 Ökat antal hjärtinfarkter (ej signifikant)? Betacellssparande?

28 Glitazonerna

29 Recordstudien ,5 år pat Avandia (rosiglitazon) mot Metformin och SU Ingen signifikant skillnad avseende mortalitet eller hjärtsjukdom.

30 PROactiv 3 år 5238 pat Actos (pioglitazon) mot Metformin, insulin och SU SUPERIORITY-STUDIE (primär endpoint) 16% RR för Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och Stroke!

31 Vad vet vi idag? Potent mot central insulinresistens 16 % RR för mortalitet och hjärt-kärlsjukdom Ökad frakturrisk Vätskeretention! Ingen blåscancer.

32 Indikationer Pioglitazone (Actos) Inga känningar (lastbil, pilot mm). Alternativ eller tillägg till metformin. Kan användas vid njursvikt/terminal uremi Enstaka fall ihop med insulin 0,88 kr/dag

33 Glucobay Magbesvär? Sänker HbA1c ca 5 mmol/mol Inga känningar!!! 300 mg/dag = 6,65 kr

34 Livsstilsläkemedel finns det någon plats???

35 Läkemedel för viktnedgång Xenical (Fettupptaget) Reductil (SSRI) Indraget Acomplia Indraget Liraglutid 3 mg (7-8 kg) Fungerar dom utan patientmedverkan?

36 Xenical metaanalys 7 studier Viktnedgång 2-4 kg HbA1c 3-4 mmol/mol utöver vikten. Mekanism: TG och FFA, leversteatos? Tillägg till Metformin och eller insulin vid övervikt och dålig blodsockerkontroll. Kräver STRIKT patientmedverkan. 360 mg/dag = 20,50 kr

37 Överviktskirurgi???

38 GLP 1 och GIP (m fl inkretiner ) Inkretiner är kroppsegna hormon (peptider) Stimulerar insulinfrisättning vid matintag Hämmar glukagonfrisättning Viktregulation Förlångsammar magsäckstömning Påverkar CNS (mättnadskänsla) Mm? Mycket kort halveringstid Bryts ner av enzymet DPP4

39 GLP1-analog Byetta ursprungligen (Exenid) från Gilaödlan, Byetta x 2, Victoza x 1, Lyxumia x 1, Bydureon och Trulicity 1g/v Halveringstid Byetta 2,4 timmar, Victoza 13 timmar, Lyxumia 3 timmar. HbA1c mmol/ Viktminskning 2 kg Illamående Indikation typ 2 i tillägg till tabletter eller insulin Inga känningar

40 05/23/13 Footer Text

41 GLP1-analog Byetta 20 ug 31,80 kr/dag Bydureon 2 mg kr/dag Victoza 1,2 mg 33,35 kr/dag Victoza 1,8 mg 50,03 kr/dag Lyxumia 20 ug 22,20 kr/dag Trulicity 1,5 g kr/dag

42 GLP-1-analog Osäkerhet Pankreascancer hos råttor. Nu avskrivet GLP-1 receptorer i andra organ? Pulsstegring 8-15 slag/min Långverkande/kortverkande? Med eller utan insulin? Pris?

43 DPP4-hämmare (Januvia, Galvus, Onglyza, Trajenta) DPP4 är enzymet som bryter ned GLP1 och GIP (m fl peptider) HbA1c-sänkning ca 7-8 mmol/mol Viktneutralt Tabletter Inga känningar Ca 12,00 kr/dag SAVOR-studien (2 år)

44 Andra substrat för DPP4 Substans P IGF-1 Endomorfin-2 GLP-2 Enterostatin Beta-kasomorfin Neuropeptid Y Peptid YY Rantes SDF-1-alfa SDF-1-beta MDC MCP-2 Eotaxin PHM GHRH Cirkulerande hormoner, neuropeptider och kemokiner Funktioner som celltillväxt, inflammation De biologiska konsekvenserna av att hämma nedbrytningen av dessa signalsubstanser är oklara

45 SGLT2-hämmare Forxiga, Invokana, Jardiance 70 g kolhydrat per dag Viktnedgång 2 kg HbA1c 7-8 mmol/mol Viss diuretisk effekt Svampinfektioner i underlivet Urinvägsinfektioner 16.- kr/dag EMPA-REG (3 år) Ketoacidos?

46 Viktuppgång av SU/insulin HbA1c- sänkning på 10 mmol/mol leder Ill en viktuppgång på 2 kg

47

48 Baseline characterisics Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Age, years 63.2 (8.8) 63.0 (8.6) 63.2 (8.6) Male 1680 (72.0) 1653 (70.5) 1683 (71.9) Region Europe 959 (41.1) 966 (41.2) 960 (41.0) North America* 462 (19.8) 466 (19.9) 466 (19.9) Asia 450 (19.3) 447 (19.1) 450 (19.2) LaIn America 360 (15.4) 359 (15.3) 362 (15.5) Africa 102 (4.4) 107 (4.6) 104 (4.4) Data are n (%) or mean (SD) in paients treated with 1 dose of study drug *Includes Australia and New Zealand 48

49 Baseline characterisics: type 2 diabetes Glucose- lowering medicaion* Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) HbA1c, % 8.08 (0.84) 8.07 (0.86) 8.06 (0.84) Time since diagnosis of type 2 diabetes, years (18.1) 406 (17.3) 434 (18.6) >5 to (24.5) 585 (24.9) 590 (25.2) > (57.4) 1354 (57.7) 1318 (56.3) MeDormin 1734 (74.3) 1729 (73.7) 1730 (73.9) Sulphonylurea 992 (42.5) 985 (42.0) 1029 (43.9) Thiazolidinedione 101 (4.3) 96 (4.1) 102 (4.4) Insulin 1135 (48.6) 1132 (48.3) 1120 (47.8) Mean daily dose, U** 65 (50.6) 65 (47.9) 66 (48.9) Data are n (%) or mean (SD) in paients treated with 1 dose of study drug *MedicaIon taken alone or in combinaion **Placebo, n=1135; empagliflozin 10 mg, n=1132; empagliflozin 25 mg, n=

50 Baseline characterisics: CV complicaions Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Any CV risk factor 2307 (98.9%) 2333 (99.5%) 2324 (99.2%) Coronary artery disease 1763 (75.6%) 1782 (76.0%) 1763 (75.3%) MulI- vessel coronary artery disease 1100 (47.1%) 1078 (46.0%) 1101 (47.0%) History of MI 1083 (46.4%) 1107 (47.2%) 1083 (46.2%) Coronary artery bypass grap 563 (24.1%) 594 (25.3%) 581 (24.8%) History of stroke 553 (23.7%) 535 (22.8%) 549 (23.4%) Peripheral artery disease 479 (20.5%) 465 (19.8%) 517 (22.1%) Single vessel coronary artery 238 (10.2%) 258 (11.0%) 240 (10.2%) disease Cardiac failure* 244 (10.5%) 240 (10.2%) 222 (9.5%) Data are n (%) in paients treated with 1 dose of study drug *Based on narrow standardised MedDRA query cardiac failure 50

51 HbA1c Adjusted mean (SE) HbA1c (%) 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 6, Week Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg All paients (including those who disconinued study drug or iniiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent- to- treat) X- axis: Imepoints with reasonable amount of data available for pre- scheduled measurements 51

52 3- point MACE Empagliflozin 10 mg HR 0.85 (95% CI 0.72, 1.01) p= Empagliflozin 25 mg HR 0.86 (95% CI 0.73, 1.02) p= CumulaIve incidence funcion. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard raio 52

53 CV death Empagliflozin 10 mg HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Empagliflozin 25 mg HR 0.59 (95% CI 0.45, 0.77) p= CumulaIve incidence funcion. HR, hazard raio 53

54 CV death, MI and stroke Pa.ents with event/analysed Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p- value 3- point MACE 490/ / (0.74, 0.99)* CV death 172/ / (0.49, 0.77) < Non- fatal MI 213/ / (0.70, 1.09) Non- fatal stroke 150/ / (0.92, 1.67) ,25 0,50 1,00 2,00 Cox regression analysis. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard raio; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarcion *95.02% CI Favours empagliflozin Favours placebo 54

55 All- cause mortality, CV death and non- CV death Pa.ents with event/analysed Empagliflozin Placebo HR 95% CI p- value All- cause mortality 269/ / (0.57, 0.82) < CV death 172/ / (0.49, 0.77) < Non- CV death 97/ / (0.60, 1.16) ,25 0,50 1,00 2,00 Favours empagliflozin Favours placebo Cox regression analysis. CV, cardiovascular; HR, hazard raio 55

56 EMPA- Reg

57 HospitalisaIon for heart failure Empagliflozin 10 mg HR 0.62 (95% CI 0.45, 0.86) p= Empagliflozin 25 mg HR 0.68 (95% CI 0.50, 0.93) p= CumulaIve incidence funcion. HR, hazard raio 57

58 NPH tn E Liten risk för känningar hos insulinresistenta. Körkortsfrågor Viss viktuppgång Titrera upp till bra fastevärden

59 Viktuppgång Vid intensiv insulinbehandlad diabetes (och SU) ökar vikten med 2 kg för varje procent som HbA1c sänks!

60 Basinsuliner (40E) Insuman Basal Solostar Humulin NPH Kwikpen Insulatard Flexpen 6.50 kr 6.90 kr 6.90 kr Insuman Basal Clikstar Humulin NPH ampull Insulatard penfil 6.10 kr 6.10 kr 6.90 kr Lantus Solostar kr Abasaglar Kwikpen kr Levemir Flexpen kr Tresiba kr

61 Direktverkande (40E) Kostnader Apidra Solostar Humalog Kwikpen Novorapid Flexpen 8.45 kr 8.45 kr 8.80 kr Apidra Clikstar Humalog ampull Novorapid Penfil 7.52 kr 7.52 kr 9.40 kr

62 Mixinsuliner (40E) Kostnader Humalog Mix 25 Kwikpen Novomix 30 Flexpen 9.40 kr 9.40 kr Humalog Mix 25 ampull Novomix 30 Penfill 8.40 kr 9.40 kr

63 Hjälpmedel Ungefärliga kostnader 1 Kanyl 1 Blodsockersticka 1 penna/2 år 1.00 kr 1, kr 0.80 kr/dag

64 Leif 54 år vad väljer vi

65 1. Metformin (prio 1) 2. Insulinfrisättare (prio 4) 3. PPAR-gamma (prio 10) 4. Glukosoxidas- (prio 9) 5. GLP-1 analog (prio 6) 6- DPP4-hämmare (prio 7) 7. Preparat för Viktreduktion 8. SGLT-2 antagonister (prio 10) 9. Insulin (prio 3) Metformin / Glucophage Glimepiride (SU) Repaglinide (Novonorm) Pioglitazone (Actos) Acarbos (Glucobay) Byetta, Bydureon, Lyxumia, Trulicity, Victoz. Januvia Galvus Onglyza Trajenta Xenical Ally Forxiga, Invokana, Jardiance Basinsulin Måltidsinsulin Mixinsulin Ökar insulinkänslighet i lever, muskel och fettcell Ökar insulinfrisättning vid högt P-Glukos. Mot postprandiella stegringar Ökar insulinkänslighet i fettoch muskelceller Fördröjer glukosupptaget Stimulerar insulinfrisättning Hämmar glukagon Bromsar magsäcken Mättnadscentrum Hämmar fettupptag Ökar utsöndringen av glukos i urinen Minskar glykogenolys, ökar perifert glukosupptag

66 Algoritm???