Turner Girls. Berit Kriström Överläkare, docent

Transkript

1 Turner Girls Berit Kriström Överläkare, docent

2 Turnerkvinnor Foto från internet

3 INGEN har alla symtom! Samma incidens i världen Svullna fotryggar neonatalt Coarctatio aortae Atriumseptumdefekt Matnings- sugsvårigheter Otiter Känslig mage /celiaki Hästskonjure UVI Ptos Pterygium colli Smal gom Lågt hårfäste i nacken Hypothyreos, förvärvad Cubiti valga Kort metacarpale 4 Scolios Ledbesvär Turners syndrom

4 cm Symtom vid diagnos adulthood ovarian failure infertility childhood poor growth short stature adolescence lack of puberty prenatal at birth physical features heart oedema Age

5 Åtgärder vid diagnos (1) Hjärta UL, EKG, blodtryck Njurar UL Thyroideastatus Celiaki? Öron trh/hörsel Ögon Ev FSH/LH Tillväxtbedömning GH?

6 Åtgärder vid diagnos (2) Hypertoni Naevi Pterygium Perifera ödem Scolios, D-vit, (DXA) Diabetes

7 Endocrinologist pediatric adult Ophtalmologist Otologist TS-team Gynaecologist Cardiologist Logopedist Orthopaedist Odontologist Plastic surgeon Psychologist/social worker Geneticist

8 Bondy CA et al. JCEM 2007

9 Gravholt C et al. European journal of Endocrinology 2017

10 Ranke MB et al. Eur. J. Pediatr 1983

11 GH-behandling Start vid låg tillväxthastighet eller redan kort dvs hotande framtida kortvuxenhet ålder 4-6 år Behandlingsmål: pubertet i normal ålder med acceptabel längd

12 Tidig behandling av värde? 88 flickor, 9mån 4års ålder Randomiserades 50 ug/kg/d i 2år Δheight SDS 1.1 (-1.4 to -0.3) ingen behandling Δheight SDS -0.5 (-1.8 to -2.2) Skillnad mellan grupperna: 1.6 SDS ±0.6 Viktigaste variabeln för tillväxtsvar: diffmph SDS För att få hög förklaringsgrad för 2års-tillväxtsvar krävdes inklusion av tillväxtsvar efter 4mån eller 1 år! GH-känslighet viktig men varierar även för Turner-gruppen Davenport M et al, Toddler Turner study, JCEM 2007

13 Prediktion av GH-tillväxt Ranke MB et al JCEM 2000

14 Variabler för gynnsam GH-tillväxt Dos ug/kg/d + Ålder - Vikt + Oxandrolon-behandling + Skillnad jämfört med MPH SDS + Injektionsfrekvens 7/v + FASS standard-dos 50 ug/kg/d om övrigt tillåter Vårdprogram (-68) ug/kg/d

15 Oxandrolon-behandling + Anabol substans som INTE aromatiseras till androgen Synergistisk effekt med GH Tablett för dagligt intag - Har viss egen androgen effekt ffa rösteffekt Ej före skelettmognad 9 år (oftast kronologiskt 10år) Licenspreparat, svår att få fram Hög kostnad Ev. Dos 0,03 mg/kg/d (oftast ½ tabl x1 =1,25mg x1)

16 GH behandling och säkerhet Insulin-resistens IGF-I SDS (<2 SDS) Hepatopati Scolios, benkvalitet Mentala effekter Hjärtmuskeln Blodtryck Aortarot-diameter Blodfetter Klinisk kontroll 4-6 mån/intervall Short-term - Long-term Följ kvinnan hela livet Samarbete barnläkare och vuxenendokrinologer/gynekologer

17 Pubertet

18 Ökad GH-insöndring under pubertet Längd (cm) Height (cm) Östrogen Ålder (år) Age (years) Ökad mängd non-22kd GH Boguszewski C et al. JCEM 1997

19 IGF-I & pubertetsstadium, ålder och kön Löfqvist C et al, JCEM 86: , 2001

20 Pubertetsförlopp flickor 1 Längdspurt Menarche Bröstutveckling Pubesbehåring Från Tanner,JM Ålder (år)

21 Könshormon-aktivitet i livets olika skeden Sex steroids Fetal Neonatal Resultat av FSH/LH stimulering Prepubertal Pubertal Adult Senescence

22 Flickans pubertetsstadier B1 PH1 B2 PH2 B3 PH3 B4 PH4 B5 PH5

23 Estradiol hos normala flickor Breast stage 1 Breast stage 2 Breast stge 3-4 before menarche Breast stage yrs after menarche Estradiol (pmol/l) Clock time (h) Norjavaara et al. JCEM 1996:81;4095

24 Testosteron hos normala flickor 1.5 Före pubertet (B1) n = Bröststadium 2 n = Bröststadium 3-5 upp till 1 år efter menarche n = 22 Testosteron (nmol/l) Tid (timmar) Ankarberg & Norjavaara JCEM 1999:84;975

25 Diagnostik av ovarialinsufficiens Monitorera FSH/LH (neonatalt, från ca 8 åå) S-östradiol ibland av värde Sex steroids Fetal Neonatal Prepubertal Pubertal Adult Senescence anlag för bröstutveckling varierar Pubertal arrest AMH reflekterar granulosaceller-follikelreserv Androgener från binjurar

26 Tidpunkt för pubertetsinduktion Mål Lika ålder som andra flickor Adekvat längd vid åå, möjliggör genomsnittlig ålder för pubertetsstart (kronologiskt år) Tempo lika som för icke-ts-flickan Östradiols effekt på växandet kognition abstrakt tänkande skelett-kvalitet

27 Behandlingsmål Estradiol-substitution Låg startdos tillväxtbefrämjande Bröstutveckling kommer långt senare Kroppsform höfter behöver tid Uterus tillväxt Klargör eftersträvad s-koncentration 17 -Estradiol (pmol/l) Breast stage 1 Breast stage Breast stge 3-4 Breast stage 3-5 before menarche 0-1 yrs after menarche Möjligt hos TS-flicka med tidig diagnos Normalt tempo för progress GH samtidigt glöm ej sänka-avsluta Clock time (h)

28

29 Estradiol-administration Naturligt estradiol (E2) Parenteralt=transdermalt Lever: transaminaser, IGF-I, koagulationsfaktorer Härma normala E2 nivåer/pub.stadium Plåster enbart nattetid i början Mät s-estradiol: 300 Bröst stadium 1 Bröst stadium 2 Bröst stadium 3-4 före menarche Bröst stadium år efter menarche Nytt plåster kvällen innan Blodprov med plåstret in situ Fäst plåsterbiten på remissen Prov inom 1-14 dagar/dos 17 -Östradiol (pmol/l) Tid (timmar) C Ankarberg-Lindgren, E Norjavaara

30 Evorel klippning Klippschema, Evorel plåster 25 mikrogram Släng bort denna del sist!! 3/7 (enligt föreskriven dos) 2/7 1/7 Klipp bort denna del, släng! 1/2 1/4 1/8 1/8 1/6 Klippschema från

31 Studie 2001 Individuell dos Östradiol (Evorel-plåster) nattetid Blodprov varannan timma under timmar 23 serumkurvor på 15 individer ( µg/kg), 50% TS Maximal östradiol-koncentration (pmol/l) r=0.61 r= µg Evorel/ m 2 kroppsyta µg Evorel/kg kroppsvikt

32 Evorel depot patch 25µg/24h 1/8 to 1/6 1/4 1/2 to 3/4 Plaster attached Plaster attached Plaster attached 17 -Oestradiol (pmol/l) early mid early 10 mid Clock time (hours)

33 Evorel µg/kg B1 till B µg/kg B2 till B3 50 Plåster på 150 Plåster på 17 -Östradiol (pmol/l) B2 Evorel µg/kg B1 till B2 inom 3-6 mån B3 fö Tid (klockan) Tid (klockan)

34

35 Studie Individuell dos Evorel, nattetid ( µg/kg) Morgonvärde S-östradiol Evoreldos, diagnos, vikt 268 provsvar 44 med upprepade mätningar/ individ och dos = medelvärde Studiematerial: 116 prover på 72 individer

36 Serum estradiol (pmol/l) S-estradiol och Evoreldos/kg relativt referens för B1 B3 0,06 0,08 0,10 0,12 0,14 0,06 0,08 0,10 0,12 0,14 B3 B2-B3 B2 B1-B2 B1 B3 B2-B3 B2 B1-B2 B1 Dose of evorel patch (µg)/ body weight (kg) 88 blodprov fr 54 flickor med hypogonadism 50 blodprov fr 31 flickor med TS Ankarberg-Lindgren C et al, Horm Res Paediatr 2014

37 Långsam progress: µg/kg Vikt (kg) Evorel (25µg/24h) Dos < µg = 1/14 plåster µg = 1/8 plåster > µg = 1/7 plåster Snabb progress: µg/kg Vikt (kg) Evorel (25µg/24h) Dos < µg = 1/8 plåster µg = 1/7 plåster µg = 1/4 plåster > µg = 2/7 plåster

38 Gestagen-tillägg Ingen brådska med substitution vid genombrottsblödning/ spotting mät endometrium med ultraljud först! Vanligen vid B3-4 (beror av bröstanlag) Ger vaginal blödning (= mens ) Ej glesare än var 3e månad T Provera 5-10 mg dagar/tillfälle

39 Substitution efter blödningsstart Evorel (-100) ug/24 tim kontinuerligt = plåsterbyte 2-3 ggr/vecka 1ug/kg kroppsvikt (effekt/serumkonc) tillräckligt? + T Provera 5-10mg Kombinerade plåster Estalis : E2 50ug +Noretisteron250 ug E2: pmol/l

40 Behandlingskontroll Vilken s-konc E2 eftersträvas? Morgonprov med plåster in situ (efter >+1 dag) Jämför s-konc med klinisk utveckling Lagom effekt? Lagom tempo? Alltid individuell och klinisk bedömning mht Tillväxt pubertet Uterus-endometrium-tillväxt Dos effekt på brösttillväxt Tempo - ålder

41 Samarbete de svenska Turner-studierna ESPE 2015 Turner poster.ppt Göteborg K Albertsson-Wikland O Westphal C Ankarberg-Lindgren Halmstad S Aronson Malmö-Lund KO Nilsson SA Ivarsson C Moëll U Westgren Umeå B Kriström ML Barrenäs Uppsala T Tuvemo J Gustafsson Örebro J Åman Stockholm M Ritzén L Hagenäs C Marcus Linköping A Häger

42 Slutsatser för pubertet Högre GH-dos resulterar i högre tillväxtsvar, vilket tillåter pubertetsstart i mer normal ålder Låg ålder vid GH start ger mer tillväxtsvar före pubertetsstart och tillåter därmed pubertetsinduktion vid lägre ålder Pubertetsduration med bibehållen GH-behandling är positivt relaterad till pubertetstillväxt Framtida utmaning Att förbättra/normalisera pubertetstillväxt

43 Fertilitet

44 Fertilitet Om att ev. spara obefruktade ägg/ovarie-del Aktuell medicinsk fertilitets-utveckling följes Flickan behöver kunna förstå Egna ägg innehåller flickans gener Hjärtstatus måste kunna medge graviditet Vid graviditetsönskan Förnyad komplett hjärt-kärl-utredning Kontroll av uterus storlek, form