Forskargruppens genmäle på anklagelser om avsiktlig manipulation av data i STAN-studien

Transkript

1 STAN-forskargruppens genmäle Forskargruppens genmäle på anklagelser om avsiktlig manipulation av data i STAN-studien Sammanfattande kommentar Forskargruppen tillbakavisar anklagelserna om avsiktlig manipulation av data. I det här dokumentet följer en genomgång av professor Kari Teramos rapport, där vi visar att beskyllningar om manipulation och tendentiösa tolkningar av data är grundlösa. Vår bedömning av de åtta fall som professor Teramo i sin rapport menar är avsiktligt manipulerade är att fyra fall är korrekt analyserade i STAN-studien (Oeb 0239, Mac 0023, Maa 0457, MAD 0360), två fall kan diskuteras (Oei 0384, Mad 0494), medan data i två fall har hanterats felaktigt (Maa 0381, LDC 0369). Vår slutsats är att de avvikelser som påvisats orsakats av ett inmatningsfel respektive ett avrundningsfel och inte varit avsiktlig manipulation av data. År 2001 publicerade vi en vetenskaplig artikel i den medicinska tidskriften The Lancet med en rapport av en randomiserad studie där den traditionella metoden för registrering av fostrets hjärtaktivitet under förlossningen, CTG (kardiotokografi) jämfördes med en ny teknik där CTG kompletterades med automatisk tolkning av fostrets EKG, s.k. ST-analys (STAN) [1]. Under 2006 föranledde ett rykte om oklarheter i studiens genomförande forskargruppen att (i samråd med fyra av Socialstyrelsens vetenskapliga råd i obstetrik/gynekologi) begära en granskning av studiedata. Granskningen genomfördes av docent Ulf Hanson som, i stället för att återrapportera till forskargruppen, valde att den 30 maj 2007 lämna en anmälan om misstänkta oegentligheter i studien till Rektor för Lunds Universitet (LU Dnr RÄ 2007/167). Hanson beskrev själv sin granskning som ofullständig och Rektor beslutade, efter att forskargruppen bemött kritiken, att tillsätta en oberoende utredning. Forskargruppen välkomnade detta. Den 3 september 2007 utsåg Dekanus Bo Ahrén på uppdrag av Rektor två utländska experter att granska studien och avge en rapport till Dekanus senast den 1 december 2007 [2]. En av experterna, professor Tore Henriksen, Oslo Universitet, avsade sig uppdraget p.g.a. jäv och utredningen utfördes ensam av professor Kari Teramo, Helsingfors Universitet. Professor Teramo konkluderade i sitt utlåtande, daterat den 17 oktober 2008, att data i studien avsiktligt manipulerats [3]. Professor Teramo kritiserar vidare att studien monitorerades av det företag som initierat och sponsrat studien (Neoventa Medical AB), och att monitorn (professor KG Rosén) inte står som medförfattare till artikeln i The Lancet. Vår kommentar till detta är att studien genomfördes enligt gällande rekommendationer för prövningar av medicinsk tekniska produkter (ISO 14155) [4]. Det är helt i enlighet med gällande regelverk och praxis att sponsorn av en studie utser monitor. Denne samarbetar med forskarna men är fristående och inte en självklar medförfattare. Som framgår av vår genomgång av professor Teramos kritik (Bilagor 1-3), finner vi endast två fall av fel vid datainsamlingen från mer än 5000 fall. Vi har förståelse för att utredarna inte har kunnat sätta sig in i alla detaljfrågor kring studien som genomfördes för snart 10 år sedan och kom att omfatta 4966 patienter och medverkan av ca 300 barnmorskor och läkare.

2 STAN-forskargruppens genmäle De missförstånd och felaktigheter som förekommer i Teramos rapport hade dock kunnat undvikas om forskargruppen hade kontaktats för klargörande. I den utredning docent Ulf Hanson gjorde 2007 framfördes kritik mot vår hantering av data i 14 fall. Sju av Hansons fall har professor Teramo inte inkluderat i sin rapport, vilket vi uppfattar som att det inte finns någon kritik i dessa fall. Detta bekräftar vårt tillbakavisande, som lämnades till Rektorn vid Lunds Universitet den 20 juni Nedan kommenterar vi den kritik som professor Teramo riktat mot de återstående sju fallen samt hans slutsats i ytterligare ett fall. Vi anser att vår genomgång visar att de avvikelser som påvisats i studien har naturliga förklaringar och att det inte föreligger några systematiska fel. Vi visar vidare med detta genmäle att anklagelserna om avsiktlig datamanipulation helt saknar grund. Anklagelser om forskningsfusk innebär ett allvarligt angrepp på forskarnas heder med långvariga och svåra följdverkningar. Vi välkomnar därför en fullständig, kompetent och snabb extern genomgång av det samlade materialet i studien för att så snart det är möjligt undanröja varje tvivel om de medverkande forskarnas hederlighet. Lund, Malmö, Göteborg, 4 december 2008 STAN-forskargruppen: Isis Amer-Wåhlin, med.dr. Håkan Norén, med.dr. Andreas Herbst, docent Håkan Lilja, docent Maivi Månsson, leg. barnmorska Per Olofsson, professor Charlotte Hellsten, med.dr. Henrik Hagberg, professor Ingemar Kjellmer, professor emeritus Claes Lindoff, med.dr. Laila Mårtensson, leg. barnmorska Anna-Karin Sundin (Sundström), leg. barnmorska Karel Maršál, professor Bilagor:. 1. Bemötande av den kritik som professor Teramo riktat mot hanteringen av åtta fall i STAN-studien 2. Kompletterande information och överväganden i samband med genomgång av de åtta fallen i Teramos utredning 3. Case record form CRF

3 STAN-forskargruppens genmäle Referenser 1. Amer-Wåhlin I, Hellsten C, Norén H, Hagberg H, Herbst A, Kjellmer I, Lilja H, Lindoff C, Månsson M, Mårtensson L, Olofsson P, Sundström A-K, Maršál K. Intrapartum fetal monitoring: cardiotocography versus cardiotocography plus ST analysis of the fetal ECG. A Swedish randomized controlled trial. Lancet, 2001; 358: Lunds Universitet: Medicinska fakultetens hemsida: 3. Lunds Universitet: 4. SS-EN ISO Klinisk undersökning av medicintekniska produkter - Del 1: Allmänna krav (ISO :2003) ; SS-EN ISO Klinisk undersökning av medicintekniska produkter - Del 2: Kliniska prövningsplaner (ISO :2003)

4 STAN-forskargruppens genmäle Bilaga 1 Bemötande av den kritik som professor Teramo riktat mot hanteringen av åtta fall i STAN-studien Sammanfattning av felaktigheter i professor Teramos utredning 1. Utredaren har granskat acidosfall från de tre klinikerna under studieperioden men endast beaktat patienternas journaler och utskrifter från blodgasapparater som källdata. Han har helt bortsett från de Case Record Form (CRF) som fylldes i av förlösande barnmorska och som finns förvarade för varje patient. Tillsammans med journalkopia utgjorde CRF källdata för Access-databasen på respektive klinik (Bilaga 3). 2. Utredaren har inte lyft fram tveksamheter kring hanteringen av fall i CTG gruppen som varit till CTG:s fördel, trots att sådana funnits. 3. Utredaren har inte tagit kontakt med forskargruppen eller med Neoventa Medical AB (ansvarig för monitorering av data och för studiedatabasen) för att få närmare information om studiens genomförande och om hanteringen av blodgasdata. 4. Utredaren har felaktigt fyllt i venösa blodgasdata i underlagstabellen (bilaga till Teramos rapport) för Fall nr. 1 (Oeb 0239). I detta fall saknas venösa data och uppgifterna i tabellen härstammar uppenbarligen från fallet OEH 330 på raden under. 5. Utredaren kritiserar i sin rapport vår avrundning av ph-värden och säger att i denna granskning har inga avrundningar gjorts, om t.ex. ph värdet har varit i journalkopian eller 7.049, har dessa använts för bedömning av metabolisk acidos. I Fall nr. 6 (LDC 0369) avrundar Teramo själv det resulterande BD ecf värde 12, mmol/l (enl. bilaga till Teramos rapport) till 12,0, och drar felaktigt slutsatsen att acidos inte förelåg. 6. Professor Teramo förespråkar i sin rapport att fall som inte av tekniska skäl övervakats enligt den ursprungliga randomiseringen (Fall nr. 8 MAD 0360) skall uteslutas från intention-to-treat (ITT) analysen. Vi avvisar detta eftersom det strider mot ITT principen. 7. Utredningen har tagit 13 månader i stället för stipulerade 3 månader enligt uppdraget från Dekanus. Detta har medfört stora påfrestningar för hela forskargruppen som anklagats för oegentligheter.

5 STAN-forskargruppens genmäle Genomgång av fallen enligt professor Teramos rapport Fall nr. 1 Id nr Oeb 0239, STAN gruppen Ur Teramos rapport: Endast UA ph-värdet 6.87 finns i STAN studiens databas, men journalkopian visar UA ph 6,868 och UA pco kpa, som ger BDecf 14.4 mmol/l, dvs. barnet hade metabolisk acidos vid födseln. Fallet finns inte med i STAN-undersökningens resultat. Forskargruppens kommentar: Barnet hade en allvarlig hjärtmissbildning med transposition, ventrikelseptumdefekt och coarctatio aortae, och därför är fallet exkluderat från per protokoll (PP) analysen. Endast phvärdet från navelartärprov finns i databasen, medan pco 2 och därmed inte heller BD ecf inte är inskrivna. ph och BD ecf i artären tyder på att barnet hade en acidos, men venprov saknas - enligt studieprotokollet (s. 9 och 13) skall blodprov från båda navelsträngskärlen finnas för att provet från artären skall medräknas. Alla fall med metabolisk acidos i Lancet-artikeln, både i CTG- och CTG+STAN-gruppen i ITT-analysen, har både arteriella och venösa värden i databasen. Syrabasdata från ven fanns ej att tillgå, vilket felaktigt angivits i professor Teramos rapport. De venösa värden som Teramo anger i bilaga till sin rapport (Göteborg (forts.) 10/20/2008 page2) härrör inte från detta fall men är identiska med data för fallet OEH 330 på raden under och är en felskrivning av professor Teramo. Forskargruppens konklusion: Fallet är korrekt handlagt; venöst blodprov saknas och följaktligen skall inte fallet räknas som metabolisk acidos. Fall nr. 2 Id nr Oei 384 STAN gruppen Ur Teramos rapport: Endast UA ph-värdet 6.93 och navelvenblodets (UV) ph 7.09 finns i STAN-studiens databas, men journalkopia visar UA ph 6.93 och UA pco kpa, vilket ger BDecf 13.2 mmol/i, dvs. barnet hade metabolisk acidos vid födseln. Fallet finns inte med i STAN-undersökningens resultat. Forskargruppens kommentar: Barnet hade en allvarlig missbildning med avsaknad av fungerande lungor (pulmonell hypoplasi) samt bronkmissbildning och är följaktligen exkluderat från PP-analysen. Enligt journalen framföddes barnet livlöst med Apgar score Vid den statistiska analysen saknades uppgift om navelartär pco 2 och därmed BD ecf i databasen. Fallet blev inte inkluderat som metabolisk acidos i ITT-analysen, men har redovisats i Lancet-artikeln som ett perinatalt dödsfall i Tabell 2 och som fallbeskrivning i texten (under Results, sid. 536). Forskargruppens konklusion: Fallet är redovisat i artikeln som fallbeskrivning av perinatal död. Navelartärdata i databasen är ofullständiga, men det är tveksamt om dödfödda barn med dödliga missbildningar skulle ha inkluderats i analysen av metabolisk acidos.

6 STAN-forskargruppens genmäle Fall nr. 3 Id nr Mad 0494 STAN gruppen Ur Teramos rapport: UA ph-värdet 6.98 och pco kpa finns båda med i STANstudiens databas, men BDecf värdet fattas i databasen. BDecf kunde ha räknats, journalkopia på patienten visar samma UA ph och UA pco 2 värden som i databasen. Det kalkulerade BDecf värdet är 12.8 mmol/l, dvs barnet hade metabolisk acidos vid födseln. Fallet finns inte med i STAN undersökningens resultat Forskargruppens kommentar: Barnet hade en allvarlig missbildning (coarctatio aortae) och är exkluderat från PP-analysen. Det ingår inte heller som metabolisk acidos i ITT-analysen, då det vid analysen saknades uppgift om pco 2 och BD ecf i databasen, vilket är en felaktighet. Ett faktum som sannolikt hade betydelse vid den primära bedömningen av fallet är en för liten skillnad i ph mellan artären och venen (0.02) och högre pco 2 i venen (10.02 kpa) än i artären (9.67 kpa), vilket talar för att proverna härstammar från samma kärl, vilket i sådana fall oftast är venen. Forskargruppens konklusion: Navelartärdata i databasen är ofullständiga. De båda blodproverna kommer av allt att döma från samma navelsträngskärl, vilket är den sannolika förklaringen till att fallet ej ansetts validerat för att inkluderas i analys av metabolisk acidos. Fall nr. 4 Id nr Maa 0381 STAN gruppen Ur Teramos rapport: Fallet (MAA 0381) fattas helt i STAN-studiens databas. Journalkopia visar att patienten tillhör STAN-studien (MAA 0381 i STAN gruppen). UA ph är 7.02 och UA pco kpa, det uträknade BDecf-värdet är 13.0 mmol/i, dvs. barnet hade metabolisk acidos vid födseln. Fallet finns inte med i STAN-undersökningens resultat. Forskargruppens kommentar: I Teramos rapport ingår journalkopia som visar att barnet hade en metabolisk acidos: ph pco 2 BD ecf Navelartär Navelven Dessa syrabasdata saknades i databasen och fallet kom ej att registreras som metabolisk acidos, vare sig i PP-analysen eller ITT-analysen. Forskargruppens konklusion: En felaktighet föreligger p.g.a. ofullständiga data i databasen.

7 STAN-forskargruppens genmäle Fall nr. 5 Id nr Mac 0023 och Mac 0023b STAN gruppen Ur Teramos rapport: UA ph har avrundats till ph 7.05 i STAN-studiens databas, pco kpa finns med i databasen, men BDecf 19.3 mmol/i fattas i databasen. Journalkopia visar UA ph 7.049, det uträknade BDecf-värdet är mycket högt och bekräftar metabolisk acidos vid födseln när UA ph är Fallet finns inte med i STANundersökningens resultat. Forskargruppens kommentar: I databasen finns endast två decimaler angivna för syrabasdata: ph pco 2 BD ecf Navelartär 7,05 4,23 19,3 Navelven 7,32 5,22 5,0 Under studien användes generellt avrundning av ph-värden till två decimaler, vilket också är praxis i den kliniska vardagen. För ett värde på 7,049 är avrundning till 7,05 och införandet av värdet 7,05 i databasen är därför korrekt. Fallet är således inte metabolisk acidos enligt studieprotokollets definition. Forskargruppens konklusion: Korrekt avrundning har använts, inget fel föreligger. Fall nr. 6 Id nr LDC 0369 CTG-gruppen Ur Teramos rapport: UA ph 7,007 har avrundats nedåt till 7,00 i STAN-studiens databas. När ph 7,00 och pco 2 9,32 kpa används för omräkning av BDecf, blir BDecf-värdet 12,4 mmol/l, dvs. metabolisk acidos. När ph 7,007 används, blir BDecf 12,0, dvs. ingen metabolisk acidos. Om ph 7,01 används, är BDecf 11,9 mmol/l. Fallet har tagits felaktigt med i CTG gruppen med metabolisk acidos i STAN-undersökningens resultat. Forskargruppens kommentar: ph värdet är felaktigt avrundat i databasen. Att stryka den sista decimalen är inte en korrekt avrundningsprincip. Det föreligger metabolisk acidos om alla decimaler används vid kalkyleringen av BD ecf, vilket rekommenderas av professor Teramo: ph pco 2 BD ecf Navelartär 7,007 9,32 12,046 Genom en korrekt avrundning av ph till 7,01 blir dock BD ecf 11,9 i detta fall och ska således inte räknas som en metabolisk acidos. Forskargruppens konklusion: En felaktig avrundning har använts fel föreligger.

8 STAN-forskargruppens genmäle Fall nr. 7 Id nr Maa 0457 CTG-gruppen Ur Teramos rapport: UA ph har avrundats nedåt till 7.02 i STAN-studiens databas. När BDecf omräknas med UA ph 7.02 och pco kpa, blir BDecf-värdet 12.1 mmol/l, dvs. metabolisk acidos. Om ph används, är BDecf 11.8 mmol/i, dvs. ingen metabolisk acidos. Fallet har tagits felaktigt med i CTG-gruppen med metabolisk acidos i STANundersökningen. Det är anmärkningsvärt att fallets UV ph har samtidigt avrundats till 7.23 i STAN-undersökningens databas. Forskargruppens kommentar: Att avrunda siffran 5 nedåt om den föregående siffran är jämn, och uppåt om den föregående siffran är udda, är den princip för avrundning som är den svenska standarden SS Regel A [1], vilken följer den internationella standarden ISO 31/ (round-to-even-method). Forskargruppens konklusion: Korrekt princip för avrundning har använts inget fel föreligger. Fall nr. 8 Id nr MAD 0360, MAD 0362 CTG gruppen Ur Teramos rapport: UA ph 7.04, UA pco kpa, BDecf 13.5 mmol/1, dvs. metabolisk acidos. Randomiserades först till CTG-gruppen (MAD 0360) och senare till STAN gruppen (MAD 0362), men inkluderades i CTG-gruppen i STAN-studiens databas. Hör till STAN gruppen eller bör slopas från STAN-undersökningen. Forskargruppens kommentar: Patienten randomiserades till CTG-armen med id nr Mad0360 när registreringen startades kl Att hon senare blev övervakad med ST-analys hade randomiseringstekniska skäl, då apparaten efter att ha varit avstängd i mer än 2 timmar automatiskt gjorde en ny randomisering vid ny påsättning (beskrivet i Lancet-artikeln på s. 535). I fall MAD 0360 förekom det ett uppehåll i registreringen mellan kl och kl , vilket förklarar att samma id-nummer inte användes. I ITT-analysen analyserades, i enlighet med studieprotokollet, utfallet utifrån ursprunglig randomisering, oavsett om barnet faktiskt övervakats med denna metod. Detta innebar att 17 fall som ursprungligen randomiserats till CTG+STAN, men där apparaten efter att ha varit avstängd mer än 2 timmar gick över till enbart CTG-övervakning, analyserades såsom tillhörande CTG+STAN-gruppen. Omvänt så analyserades 15 fall som ursprungligen randomiserats till CTG, men där apparaten gick över till STAN-övervakning efter urkoppling, såsom tillhörande CTG-gruppen. Forskargruppens konklusion: Patienten MAD 0360 har fullständiga syrabasdata och metabolisk acidos. Patienten ingår i ITT analysen enligt den första randomiseringen, vilket är korrekt. Inget fel föreligger.

9 STAN-forskargruppens genmäle Bilaga 2 Kompletterande information och överväganden i samband med genomgång av de åtta fallen i Teramos utredning 1. Syrabasstatus i navelsträngsblod. Den primära utfallsvariabeln i studien var förekomst av metabolisk acidos i navelsträngsartärblod vid födelsen. Metabolisk acidos kan uppstå då fostret utsatts för syrebrist. Enligt studieprotokollet definierades metabolisk acidos som ett ph-värde under 7,05 tillsammans med ett för extracellulärvätskan beräknat basunderskott (Base Deficit, BD ecf ) överstigande 12 mmol/l. Om endast ett värde (ph eller BD ecf ) var onormalt räknades inte fallet som metabolisk acidos, ej heller om ph var exakt 7,05 eller basunderskottet exakt 12,0. Enligt studieprotokollet skulle även syrabasstatus i navelvenblod analyseras, och skillnaden mellan artär- och venblod värderas. Enligt protokollet skulle Expert DataCare software [2] användas för att säkra tillförlitligheten av navelsträngsdata. Denna kvalitetssäkring av data innebär att prov från både artär och ven skall föreligga, att ph i artär skall vara minst 0,03 enheter lägre i artär än i ven, och att partialtrycket av koldioxid (pco 2 ) skall vara minst 1,0 kpa högre i artär än i ven för att data skall anses verifierade. Utan verifierade data är det svårt att säkerställa metabolisk acidos. En metabolisk acidos i ettdera kärlet kan innebära att barnet har en metabolisk acidos, oavsett vilket kärl blodet härrör från. Man kan i efterhand diskutera om man även borde ha inkluderat såsom metaboliska acidoser fall med blodprov från endast ett kärl (i navelartärblod när vendata saknades [Fall nr. 1 Oeb 0239] respektive i navelvenblod när artärdata saknades). Två sådana fall fanns i CTG-gruppen, vilka alltså inte inkluderades som metaboliska acidoser i dataanalysen: Navelven ph pco 2 BD ecf MAB 215 6,77 14,29 17,3 MAB 356 6,96 9,35 14,3 Det fanns ett fall i STAN-gruppen och två i CTG-gruppen, där blodprov saknades från ett kärl, men där metabolisk acidos förelåg i det andra kärlet. Dessa fall, som inte inkluderats i ITT-analysen som metabolisk acidos, anser vi klart visar att hanteringen av data inte varit till fördel för STAN. Ytterligare två fall finns i CTG armen där man inte lyckades ta något blodprov för syrabasanalys men där barnet hade en klar metabolisk acidos neonatalt (OEF 305 och OEK 309). Dessutom finns fyra fall där man hade ph <7,00 men saknade pco 2 (OEI 201, OEH 372 och OEH 396 i CTG armen, och MAA 241 i STAN armen). Vid en blind analys av neonatala data fanns också en klar övervikt av barn i CTG gruppen med tecken på allvarlig syrebrist under förlossning [3].

10 STAN-forskargruppens genmäle Perinatala dödsfall Inklusion av Fall nr. 2 (Oei 384) som metabolisk acidos skedde ej, då barnet hade letal missbildning och var livlöst vid födelsen. Även i CTG-gruppen fanns ett barn (MAB 215), som avled perinatalt efter att ha framfötts med uttalad metabolisk acidos i navelvenen (men där navelartärprov saknades). Bägge fallen har redovisats som perinatala dödsfall och inte som metaboliska acidoser. Detta anser vi också visar att data inte manipulerats i ensidig riktning. 3. Avrundning av ph-värden För blodgasapparater, som användes i studien, anger producenten standarddeviation för repeatability för ph 0,002, och day to day variability också en standarddeviation på 0,002 [4]. Detta tyder på att den tredje decimalen är osäker. Blodgasapparaterna anger ph-värden med 3 decimaler men i den kliniska vardagen används ph med 2 decimaler och barnmorskor och läkare avrundar den tredje decimalen enligt principer som de blivit lärda i skolan [1]. I STAN-studien förutsattes avrundning enligt kliniska rutiner och avrundningsprinciper angavs därför inte i studieprotokollet. 4. Intention-to-treat (ITT) analys En fullständig ITT-analys innebär att samtliga randomiserade fall skall redovisas, d.v.s. även de som inte uppfyller inklusionskriterierna. Men år 2000 var kunskapen om ITT-analys inte dagens. I litteraturen beskrivs att man gjort en fullständig ITT i endast 12 % av publicerade randomiserade kontrollerade studier [5]; 1999 hade frekvensen ökat till 50 % [6]. Vidare skiljer man idag på olika typer av ITT. Modifierad ITT-analys är den analys som exkluderar patienter som aldrig fick någon behandling eller ej kunde utvärderas avseende behandling [7]. I en modifierad ITT-analys bör man enligt denna definition exkludera patienter utan korrekt övervakning (adequate recording enligt studieprotokollet) d.v.s. dem som haft en alltför kort registrering för att ST-analysen skulle kunna användas, fall med allvarliga missbildningar, eller fall där registreringen avbrutits mer än 20 minuter innan barnets födelse, eftersom övervakningsmetoden högst sannolikt inte påverkar utfallet i dessa fall. Detta gäller även fall som ej fick avsedd övervakning. I vår studie kom dessa att inkluderas i ITT. Vi inkluderade inte i någon analys de 54 barn som föddes prematurt eller låg i sätesbjudning, eftersom dessa barn inte uppfyllde inklusionskriterierna för att enrolleras i studien. Inget av dessa 54 barn hade metabolisk acidos, varför exklusionen av dessa inte påverkade studiens resultat. Vi genomförde i ett andra steg en per protokoll (PP) analys (Tabell 3 i Lancetartikeln) vilket kan jämföras med en modifierad ITT.

11 STAN-forskargruppens genmäle Organisation och genomförande av STAN-studien Sponsor och monitor Studien initierades av Neoventa Medical AB, tillverkare av STAN-apparatur. Neoventa finansierade studien med hjälp av anslag från den statliga Stiftelsen för Kunskaps- och Kompetensutveckling (KK-stiftelsen), med ändamål att stödja samarbete mellan näringsliv och universitet. Studieprotokollet skrevs och fastställdes under åren av forskargruppen under ledning av professor Karel Marsal och professor Ingemar Ingemarsson, båda från Kvinnokliniken, Universitetssjukhuset i Lund, tillsammans med forskargruppen och professor KG Rosén som representerade företaget. Studien planerades och genomfördes på det sätt som är praxis för kliniska läkemedelsprövningar och utvärdering av medicintekniska produkter. Det innebär att det företag som utvecklat produkten har en given roll i arbetet. Enligt Good Clinical Practice (GCP) är det rutin att databasen vid sådana studier finns hos företaget, samt att företaget ansvarar för monitorering av studien. Enligt internationell standard för prövning av medicintekniska produkter (SS-EN ISO 14155) [8] utses monitorn av sponsorn. Monitorns ansvar och arbetsuppgifter är att vara länken mellan sponsor och undersökare och därmed se till att rapporterade data är korrekta, att Case Record Forms (CRF) är korrekt ifyllda och överensstämmande med källdata samt att den studerade produkten används på ett korrekt sätt under studien. Monitorn har således en kontrollerande funktion och ett ansvar som inte är förenligt med medförfattarskap enligt GCP. Professor Rosén utsågs av sponsorn att vara monitor i studien, vilket är ett korrekt förfarande enligt GCP. Randomisering Randomiseringen, dvs. det slumpmässiga urvalet av patienter till de två grupper som jämfördes i studien, sköttes automatiskt av STAN-apparaten då patienten första gången kopplades upp till apparaten, utan att någon läkare eller barnmorska kunde påverka valet. Randomiserades patienten till övervakning med endast CTG, visades endast CTG-kurvan på dataskärmen. Randomiserades patienten till CTG + STAN, visades även fostrets EKG (STanalys och T/QRS kvot). I några fall stängdes emellertid apparaturen av, t.ex. när patienten behövde lämna sängen, och om det dröjde mer än två timmar innan man åter kopplade på övervakningen så uppfattade apparaten kvinnan som en ny patient och en ny randomisering gjordes. Enligt studieprotokollet gällde den första randomiseringen för hänvisning av patienten till respektive studiegrupp. Hantering av studiedata Studien genomfördes mellan december 1998 och juni 2000 på kvinnoklinikerna vid Universitetssjukhuset i Lund, Universitetssjukhuset MAS Malmö, samt Östra sjukhuset i Göteborg. Personalen på förlossningsavdelningarna på de tre klinikerna (ca 300 barnmorskor och läkare) hanterade både rekrytering av patienter, inklusion i studien samt insamlande av data (journaluppgifter, övervakningskurvor samt analys av blodprov från navelsträngen). Förlösande barnmorskor fyllde i de kliniska uppgifterna och resultat av blodprovsanalys i CRF (Bilaga 3) i anslutning till förlossning. Ansvarig forskningsbarnmorska på respektive studieort förde en s.k. studielogg samt ansvarade för att data från CRF fortlöpande överfördes till en Access databas som endast hanterades av forskningsbarnmorskorna. Fotokopia på journalen samt utskrift från blodgasapparaten åtföljde CRF och placerades i därför avsedd pärm hos studieansvarig läkare på respektive studieort enligt gällande praxis för den här typen av studie. CRF:n förvarades på respektive klinik där de fortfarande är arkiverade under lås.

12 STAN-forskargruppens genmäle Den primära utfallsvariabeln i studien var förekomst av metabolisk acidos i navelsträngsartärblod vid födelsen, definierad som ett ph-värde under 7,05 och BD ecf överstigande 12 mmol/l. För att beräkna BD ecf används ph samt pco 2 uppmätta i navelsträngsblod [9]. Den formel för uträkning av BD ecf som användes i studien är en omvandling till SI-enheter av Siggaard- Andersens algoritm från 1971 [10], som också användes i CIBA Corning 178 Blood Gas Analyzer från 1980-talet. BD ecf räknades ut av forskningsbarnmorskorna genom att ph- och pco 2 -värdena matades in på en förprogrammerad miniräknare som stod på förlossningsavdelningarna. Värdena knappades in med två decimaler och BD ecf -värdet angavs med en decimal. Analys av studiedata: per protokoll och enligt intention-to-treat Enligt studieprotokollet planerades en per-protokoll (PP) analys, d.v.s. en analys utifrån hur patienten var randomiserad och sedan verkligen övervakades (att likställas med det som idag kallas modifierad ITT-analys [9]). Om registreringen var kortare än den tid apparaturen krävde för att kalibreras, d.v.s. 20 minuter, eller om registreringen avslutades så långt före förlossningen att utfallet ej säkert kunde relateras till övervakningen och dess hantering (20 minuter), så skulle fallet exkluderas enligt studieprotokollet. Vid studier av medicinsk teknisk utrustning med strikt dokumentation av hur utrustningen skall användas måste resultatet ha ett klart samband med hur utrustningen används. I det första manus vi skickade till Lancet fanns endast en PP-analys. Då Lancetredaktionen efterfrågade en analys enligt intention-to-treat (ITT) och beräkning av Risk Ratio i stället för Odds Ratio, gjorde vi en kompletterande analys och manuskriptet utvidgades. Referenser 1. Skatteverkets föreskrifter RSFS 1989:14 3 och författningssamling SKVFS 2008: html och 2. Garibaldi JM, Westgate JA, Ifeachor EC, Greene KR. The development and implementation of an expert system for the analysis of umbilical cord blood. Artif Intell Med. 1997;10: Norén H, Amer-Wåhlin I, Hagberg H, Herbst A, Kjellmer I, Maršál K, Olofsson P, Rosén KG. Fetal electrocardiogram in labor and neonatal outcome: Data from the Swedish Randomized Controlled Trial on Intrapartum Fetal Monitoring. Am J Obstet Gynecol 2003;188: Herbst A. Acidaemia at birth. Risk factors, diagnosis and prognosis. Academic thesis (page 35), Lund University, Lund, Holls S, Campbell F, What is meant by intention to treat analysis? Survey of published randomised controlled trials. BMJ 1999;319: Kruse RL, Alper BS, Reust C, Stevermer JJ, Shannon S, Williams RH. Intention to treat. Who is in? Who is out? J Fam Pract; 2002; 51: Le Henanff A, Giraudeau B, Baron G et al. Quality of reporting of noninferiority and equivalence randomized trials. JAMA 2006; 295: SS-EN ISO Klinisk undersökning av medicintekniska produkter - Del 1: Allmänna krav (ISO :2003) ; SS-EN ISO Klinisk undersökning av medicintekniska produkter - Del 2: Kliniska prövningsplaner (ISO :2003) 9. Rosen KG, Murphy KW. How to assess fetal metabolic acidosis from cord blood samples. J Perinat Med 1991;19: Siggaard-Andersen O. An acid base chart for arterial blood with normal and pathophysiological reference areas. Scand J Clin Lab Invest 1971;27:

13 1 CASE RECORD FORM (CRF) Fosterövervakning under förlossningen, en randomiserad kontrollerad multi-center studie avseende CTG + ST-analys av foster-ekg. Undersökningsledare: Namnteckning: Ansvarig barnmorska: Namnteckning: Monitor s address: K G Rosén Neoventa Medical AB Medicinaregat 3A SE Göteborg Data lagrade som fil: Initials: Date of birth: År Månad Dag Observera att patienten skall ha informerats enligt nedanstående punkter - uppfattat att det pågår en studie - syftet med studien - vilka procedurer som ingår och hur dessa avviker från det normala - randomiseringsförfarandet - patientens tillstånd erhållet Datum: År Månad Dag Undersökarens namnteckning

14 2 BAKGRUNDSDATA DATUM Unikt datorgenererat fall nummer Födelsedatum Mor Paritet 1 Levande barn (> 28 dagar) 2 Neonatala dödsfall 3 Dödfödda Gestationsålder (fullgångna veckor) Bekräftat via ultraljud 1 Ja 2 Nej Antenatala komplikationer 1 Normal 2 Pre-eclampsi med proteinuri 3 Diabetes 4 Misstänkt IUGR 5 Antenatal blödning 6 Andra komplikationer Läkemedel under grav FÖRLOSSNINGSDATA Presentation 1 Kronbjudning 2 Säte Induktion av förlossningen 1 Spontan 2 Inducerad Tidpunkt för förlossningens start (D, T, M) Vattenavgång 1 Spontan 2 Hinnsprängning Tidpunkt för vattenavgång (T, M) Amnionvätska 1 Klar 2 Meconium 3 Saknas :

15 3 Läkemedel 1 Oxytocin 2 Prostaglandin 3 Både Analgesi 1 Ingen 2 TENS 3 Pethidine 4 Epidural 5 Annan (specificera) Tidpunkt (dag, Timme, Minut) Tidpunkt för start av CTG CTG/ STAN registrering Start Avslutad : : : Ange skäl till skalpprov FBS: nr 1 nr 2 nr 3 Tidpunkt (T, M) : : : Cx dil ph pco 2 po 2 BE (ecf) Tid start utdrivn. skiftet : Tid. förlossning : Förlossningssätt 1 Normal vaginal förlossning 2 Hög VE 3 Utgångs-VE 4 Hög tång 5 Utgångs-tång 6 Sektio, epidural 7 Sektio, allm. narkos Skäl för operativ förlossning 1 Abnormt CTG 2 ph 3 Långsam progress 4 Annat 5 Abnorm STAN registrering (specificera)

16 4 Ytterligare information Förlossningskomplikation (specificera) Födelsevikt, gram SGA 1 Ja 2 Nej Sex 1 M 2 F Placenta vikt (om tillgängligt), grams Navelartär ph Data checked pco 2 by Expert po 2 DataCare BE (ecf) 1 Yes Navelven 2 No ph Classification code: pco 2 po 2 BE (ecf) Apgar poäng 1 min 5 min 10 min Tid till första andetag (min) Återupplivning 1 Ja 2 Nej Starttid (min efter förlossning) Duration (min) Metod 1 Ansiktsmask 2 IPPV Läkemedel i samband med återupplivning (specify) Vård Neonatal IVA? 1 Ja 2 Nej Om Ja v.g. fortsätt med speciellt Neonatal IVA formulär.

17 5 SPECIAL CARE UNIT (SCBU) FORM Age when admitted to SCBU (D, H, M) Reason 1 Asphyxia 2 Hypothermia 3 SGA 4 Congenital abnormality - specify 5 Apnoea / Cyanosis 6 Others - specify First neonatal blood gas Time (H, M) Route 1 Capillary 2 Arterial 3 UA catheter ph pco 2 po 2 BE (ecf) Blood glucose Respiratory support (day) None 2 O 2 alone 3 CPAP 4 IPPV Reason for respiratory support Apnoea 2 Cyanosis 3 Other (specify) Sedation (day) Yes 2 No Neorology Reactivity (day) Normal 2 Apathy 3 Hyperexitable

18 6 Seizures (day) None 2 Focal 3 General Tonus 1 Normal 2 Hypotonic 3 Hypertonic Hypoglycaemia 1 Yes 2 No Lowest blood glucose Main feeding pattern (day whilst in hospital) Breast 2 Bottle 3 Tube 4 IV Cerebral ultrasonographic examination 1. Yes 2. No Computerised tomography 1 Yes 2 No Date of discharge from SCBU (M, D) Date of discharge from hospital (M, D) Diagnosis on discharge (specify) Paediatric follow-up 1 Yes 2 No Post mortem requested 1 Yes 2 No Remarks...