Modellbaserad proessutvekling för Läkemedelsindustrin SICS 8 november Karin Westerberg, Lunds Universitet Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
PiLu Kompetensenter för svensk proessindustri Två LTH institutioner 7 företag Stiftelsen för Strategisk Forskning Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Biofarma Strikta kvalitetskrav Komplex produkt (protein) Låg proessförståelse Trial and Error Initiativ från FDA ger möjlighet till större frihet för tillverkarna... OM de kan visa att de förstår proessen Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Biofarma Proess Quality by Design Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Syfte Använda matematiska modeller i proessutveklingen Visa oh dokumentera proessförståelse Minska antal experiment Snabba upp utveklingen Skapa lönsamma oh säkra proesser Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Fermentering Affinitets krom. Jonbyte Reversed phase Membran Jonbyte Virusinaktivering Membran Modifiering Gelfiltrering Formulering Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8 Kromatografimodeller q q q s q K k t q i i i kin max, max t q r r r D t p p p p e p p f p ax k d z v z D t 6 int Kolonnmodell Partikel Adsorptionskinetik
Kromatografimodeller.5.5 Conentration (g/l).5 5 5 3 35 Volume (CV) Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
.5 Conentration (mg/ml) Salt onentration (M) Belastning 5 5 5 3 35 4 Volume (ml) optimum Design Proessobjekt - Produktivitet - Driftskostnader - Lösningsmedelsförbrukning Krav - Renhet - hastighet - konentration låg nyttjandegrad 35 Conentration (UV absorbane) 3 5 5 Gradient längd 5 5 5 5 3 35 4 45 Volume (ml) Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Proessanalys.5 Target Impurity Impurity Jonbyte SO - 4 gradient Conentration (g/l).5.5 Renhetskrav Produkt > 95% ren Svag orenhet < 3% 5 5 3 35 Volume (CV) Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Riskanalys Parameter s Effekt Buffert 5 % ph Syra 5 % ph, konduktivitet Salt i eluering 5 % Konduktivitet svag 5 % Renhet load förorening Stark 5 % Renhet feed förorening Salt i feed 5 % Konduktivitet feed Proteinkon. i feed Proteinkon. analys 5 % Laddningsvolym % Belastning Front pooling - Buffer + Aid + Protein feed + Weak impurity + Strong impurity - Protein measured 3 4 Sensitivity (%) Känslighet CQA NOP CQA CQA NOP CQA req Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Riskanalys Parameter s Effekt Buffert 5 % ph Syra 5 % ph, konduktivitet Salt i eluering 5 % Konduktivitet svag 5 % Renhet load förorening Stark 5 % Renhet feed förorening Salt i feed 5 % Konduktivitet feed Proteinkon. i feed Proteinkon. analys 5 % Laddningsvoly m % Belastning Front pooling - Buffer + Aid + Protein feed + Weak impurity + Strong impurity - Protein measured 3 4 Sensitivity (%) Känslighet CQA NOP CQA CQA NOP CQA req Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Robusthet Simulerar proessen under drift Slumpmässiga variationer Stort antal simuleringar Latin Hyperube Sampling Uppskatta sannolikheten för misslykad.4 bath. Probability density.8.6.4 - - -. -.5 - -.5.5.5 Proess parameter operating range Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Svag orenhet Buffer Aid Salt elution 3.8.. 3.95.. 3.3.5.7 Salt load Protein load Impurity 3.9.. Impurity 3.6 3.5 4.3 Measurement 3.3.6.38 ph Frequeny 8 4 3.4.77. 3.84. 3 7.9 8 8. 3 4 Impurity (%) Enda kritiska parametern är kon. i feed stark korrelation men långt från gränsen Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Renhet produkt Buffer Aid Salt elution 97 96 95.8.. 97 96 95.95.. 97 96 95.3.5.7 6 97 96 Salt load 95.9.. 97 Impurity 96 95.4.77. 97 96 Protein load 95.6 3.5 4.3 97 Measurement 96 95.84. 97 96 Impurity 95.3.6.38 97 ph 96 95 7.9 8 8. Svag korrelation till flera parametrar Påverkas av ph Frequeny 4 94 95 96 97 98 Produt purity Sannolikhet.5 % Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Slutsatser 3 av 8 parametrar ike-kritiska Risk för för låg renhet Viktigt att studera effekt av mängden orenheter svårt att göra experimentellt! Styr ph Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Fortsatt arbete i projektet Kalibreringsmetodik Minimera antal experiment Mått på modellosäkerhet Modellera fler proessteg Kopplade proesser Teori koppla modeller till termodynamisk data Filing med modell Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8
Tak! Bernt Nilsson Niklas Borg Ernst Broberg Hansen Thomas Budde Hansen Lotte Lindgreen Nina Johansen Lund University / Department of Chemial Engineering/ --8