Läkemedelsutveckling inte bara kliniska studier. Göran Långström Statistikerträffen

Transkript

1 Läkemedelsutveckling inte bara kliniska studier Göran Långström Statistikerträffen

2 Jag tänkte prata om Vad gör Pharmaceutical Development? Exempel på statistisk tillämpningar: - DoE för produktutveckling, design space - Validering av analytiska procedurer - Tillämpning av myndighetskrav: In vitro bioekvivalens för inhalationsprodukter

3 Många aktiviteter sker parallellt med den kliniska delen av läkemedelsutveckling

4 Vad gör AZ Pharmaceutical Development? Utformar och bygger upp en process som omvandlar syntetiserade molekyler till producerbara läkemedel av acceptabel kvalitet. Jobbar med frågor som: Hur producera den aktiva substansen? Vilken doseringform (t ex tablett, kapsel, inhalator) och förpackning skall vi välja? Hur producera den slutliga produkten (hjälpämnen, design space, uppskalning)? Hur kontrollera och bestämma kvalitén (analysmetoder för halt, renhet etc; hållbarhet)? Svar på flera av dessa frågor med motiveringar ingår också i de registreringsdokument som regulatoriska myndigheter kräver. PD producerar läkemedel till toxikologiska och kliniska studier

5 Ett stort antal faktorer kan påverka kvaliten hos en läkemedelsprodukt Drying Analytical Temp RH Air Flow Sampling Temp/RH Operator Training Plant Factors Precompressing Main Compressing Feeder Speed Press Speed Punch Penetration Depth Tooling Feed Frame Compressing Shock Cycle Drug Water Substance Binder Age Temp Spray Rate Spray Pattern P.S. Scrape Down Chopper Speed Mixer Speed Lubricant P.S. Process Conditions LOD Diluents P.S. LOD Other Method Tablet Water Content Bild från ICHQ8 Endpoint Power Time Granulation Disintegrant Binder Raw Materials

6 Faktoriella designer för experiment: exempel Goal: identify significant factors, in addition to coating solution flow, that affect the coating time etc. Modde vanligtvis använt statistikverktyg. Flera experiment görs, designerna mer eller mindre datadrivna. Alternativ: Adaptiva designer, bayesianska metoder

7 Experimenten leder bl a till ett Design Space för produkten The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g., material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality

8 Experimentella designer används också vid uppskalning från labb till produktion

9 Analytiska metoder krävs för att mäta en produkts kvalité Dvs egenskaper som haltnivå och haltvariation, föroreningar, hårdhet etc. skall uppfylla vissa specifikationsgränser Det finns flera olika tekniker: spektroskopi, kromatografi, imaging En metod måste vara validerad enligt regulatoriska krav (USP/NF) genom att beskriva parametrar såsom: Accuracy Precision Limit of detection Limit of quantification Selectivity Range Linearity Ruggedness Vanligtvis används Regressionsanalys

10 Att en analysmetod uppfyller regulatoriska krav gör den nödvändigtvis inte till en bra metod.. Metodvariation kan bidra till att en tillverkningsbatch inte blir godkänd. Ppk = 0.58 Variation pga metodfel ofta svårt att uppskatta med processdata pga förstörande test (mätningen går inte att upprepa på samma tablett) Specifika experiment för att utreda tänkbara faktorers bidrag till metodvariationen (varianskomponentanalys)

11 Om bioekvivalens Bioekvivalens (BE): Antagande att lika biotillgänglighet ger samma behandlingseffekt. Biotillgänglighet kan utvärderas med mätningar av koncentration i in vivo-studier OM läkemedlet absorberas i blodet. Tillämpningar: generiska eller modifierade produkter Så är inte fallet med bl a inhalationsprodukter. FDA 2003: BE kan fastställas om in-vitro BE för 7 oiika parametrar,bl a single actuation content through container life ( Delivered dose ). För Delivered dose föreslås att Populationsekvivalens (PBE) skall användas

12 Olika varianter av Bioekvivalens From Lopes et al SA Pharmaceutical Journal July 2010

13 Beräkning av PBE för produkter med Budenoside Draft Guidance (Sept 2012) (!) Minst 3 batcher per referens- och testprodukt, minst 10 enheter per batch. Varför logtransformering av normalfördelade data? One-size-fits-all?

14 Probability (%) to pass test Simulering av ABE and PBE vs stickprovsstorlek för en produkt ABE with 15% acceptance limit ABE PBE Number of batches Sample size per batch 14 Author 00 Month Year Set area descriptor Sub level 1

15 In theory there is no difference between theory and practice, but in practice there is