Farmakologi. Farmakokinetik och farmakodynamik

Farmakologi Farmakokinetik och farmakodynamik Anne-Lie Svensson Apotekare, Med.Dr. Lektor, Studierektor i Farmakologi Inst f Farmacuetisk biovetenskap Farmaceutisk fakultet Uppsala universitet Wikipedia - The free encyclopedia

Vad är farmakologi? Ordet farmakologi kommer från grekiskans pharmakon: läkemedel logos: vetenskap Läran om läkemedel Kunskaper om läkemedlens: effekter verkningsmekanismer egenskaper Subspecialiteter inom farmakologi: -Allmän farmakologi -Experimentell farmakologi -Molekylär farmakologi -Veterinär farmakologi - - -

Farmakologi - indelning Farmakokinetik: (grek. kineo rörelse) Läran om läkemedlens upptag och öde i organismen Vad händer med läkemedlet i kroppen Farmakodynamik: (grek. dynamis kraft) Läran om hur läkemedlen verkar i organismen Vad läkemedlet gör med kroppen Effekter och verkningsmekanismer Farmakoterapi: Användning av läkemedlen vid sjukdomsbehandling

A: Farmakokinetik Läkemedlens upptag, öde och verkan Administration Hur läkemedlet ges till patienten B: Farmakokinetik Absorption Transport från administreringsstället till blodbanan C: Farmakokinetik Distribution Fördelning till kroppens olika delar D: Farmakodynamik E: Farmakokinetik Verkningsstället Verkningsmekanismer och effekter Elimination Metabolisering och utsöndring

Farmakokinetik Anne-Lie Svensson Apotekare, Med.Dr. Lektor, Studierektor i Farmakologi Inst f Farmacuetisk biovetenskap Farmaceutisk fakultet Uppsala universitet Wikipedia - The free encyclopedia

Farmakokinetik (grek. kineo rörelse) Läran om läkemedlens upptag och öde i organismen Vad händer med läkemedlet i kroppen? Tre huvudfaser: Absorption Distribution Elimination

Farmakokinetik (grek. kineo rörelse) Ur Illustrerad farmakologi

Läkemedlens upptag och öde A: Farmakokinetik Administration Hur läkemedlet ges till patienten B: Farmakokinetik Absorption Transport från administreringsstället till blodbanan C: Farmakokinetik Distribution Fördelning till kroppens olika delar D: Farmakodynamik E: Farmakokinetik Verkningsstället Verkningsmekanismer och effekter Elimination Metabolisering och utsöndring

Administrationssätt Enteral administrering Peroral Sublingual Rektal Parenteral administrering Intravenös Intramuskulär Subkutan Annan administrering Inhalation Intranasal Transdermal Lokal effekt på vävnaden Enteral: utanför kroppen administrering längs med mag-tarmkanalen Parenteral: direkt in i kroppen administrering direkt i blodet eller i extracellulärvätskan

Vad är avgörande för absorption av ett läkemedel? Faktorer som påverkar läkemedlets absorption: Läkemedlets kemiska egenskaper fettlöslighet joniseringsgrad syra eller bas (pk a ) molekylstorlek Egenskaper vid administreringstället blodflöde ph absorptionsyta aktiva transportproteiner

ph-beroende transport Läkemedel är oftast svaga syror eller svaga baser Definition på en syra/bas är att de: è kan lätt ta upp eller lämna ifrån sig vätejoner è ändrar laddning vid olika fysiologiska ph Joniseringsgraden beror på om läkemedlet är en syra eller bas och omgivningens ph En joniserad/laddad molekyl är mer polär och mer vattenlöslig. En ojoniserad/oladdad molekyl är mer opolär och mer fettlöslig.

Joniseringsgrad Syra [A] Bas [B] Sur miljö Basisk miljö Basisk miljö Sur miljö HA A - + H + B + H + HB + Svag syra passerar cellmembran lättare vid lågt ph i sur miljö Svag bas passerar cellmembran lättare vid högt ph basisk miljö

Jonfälla/syra-basfällor Magsäcken ph=1,5-2 Plasma ph=7,4 pka=3,4 HA A - + H + ph-gradienter mellan kroppsvätskor har betydelse för läkemedlets absorption och fungerar som en drivkraft jonfälla/syra-basfällor (engelskans ion trapping)

Vad är avgörande för absorption av ett läkemedel? Faktorer som påverkar läkemedlets absorption: Läkemedlets kemiska egenskaper fettlöslighet joniseringsgrad syra eller bas (pk a ) molekylstorlek Egenskaper vid administreringstället blodflöde ph absorptionsyta aktiva transportproteiner

Hur kan läkemedel ta sig över biologiska membran? Passiv diffussion Faciliterad diffussion + Aktiv transport ATP

Vad är avgörande för absorption av ett läkemedel? forts. Vid peroral administrering dessutom: Presystemisk metabolism Samtidigt födointag Magsäckens tömningstid Tarmmotorik Sjukdomar i mag-tarmkanalen Läkemedelsinteraktioner

Presystemisk metabolism Lever Lm Vena cava inferior Första-passage metabolism Magsäck Till systemiska kretsloppet Vena portae Tarm Via faeces Metabolism

Första-passagemetabolism Den enzymatiska nedbrytning av läkemedelssubstanser som sker i tarm och lever INNAN läkemedelssubstansen når systemiska kretsloppet. Framför allt vid peroral administrering Lever Lm Vena cava inferior Systemiska kretsloppet Första-passage metabolism Vena portae Magsäck Tarm Via faeces

Biologisk tillgänglighet Den andel (%) av ett läkemedel som når blodbanan i oförändrad form F = (AUC po / AUC iv ) x 100 Vad innebär det om - F=100%? - F=50%? Faktorer som påverkar biologisk tillgänglighet: Absorptionsgrad samtidigt födointag första-passagemetabolism

Distribution Fördelning av läkemedel i kroppen Läkemedel Perifert Rum (B) Centralt Rum (A) Elimination Perifert Rum (C)

Distribution forts. Faktorer som är avgörande för ett läkemedels distribution: läkemedlets grad av fettlöslighet ph i kroppens olika vätskerum förekomst av biologiska barriärer förekomst av transportprotein genomblödning av organen - blodflödet graden av protein- och vävnadsbindning

Protein- och vävnadsbindning Plasmaproteiner Ex. albumin Ett läkemedelseffekt beror på dess fria koncentration i plasma. En hög plasmaproteinbindning medför att läkemedlet stannar kvar i blodbanan - minskad distribution Vävnadsbindning Läkemedel kan binda till vävnadsproteiner - ökad distribution, men inte nödvändigtvis en ökad aktivitet - frisättas sakta - ackumulering i vävnader - toxisk effekt i specifik vävnad

Protein- och vävnadsbindning Plasmaproteiner Ex. albumin blodkärl Ett läkemedelseffekt beror på dess fria koncentration i plasma. En hög plasmaproteinbindning medför att läkemedlet stannar kvar i blodbanan - minskad distribution Vävnadsbindning Läkemedel kan binda till vävnadsproteiner - ökad distribution, men inte nödvändigtvis en ökad aktivitet - frisättas sakta - ackumulering i vävnader - toxisk effekt i specifik vävnad

Distributionsvolym Distributionsvolym (V d, liter eller l/kg kroppsvikt): skenbar fördelningsvolym Det mått som används för att beskriva hur läkemedlet distribueras; hur stor andel av läkemedlet som distribuerats. Förhållandet mellan totala mängden läkemedel i kroppen (D) och dess koncentration i plasma (C 0 ) vid samma tidpunkt. V d = D / C 0 Lågt V d = liten distributionsvolym è stannat kvar i blodbanan Högt V d = stor distributionsvolym è ackumumering i fettvävnad

Elimination bortförskaffande av läkemedel ur kroppen Metabolism: i lever: hepatisk metabolism tarmvägg, blod, placenta, hud, lungor och njurar Utsöndring: njurar (renal utsöndring; urinen) gallan / faeces huden (svettsekretion) lungor (utandningsluft) saliv och tårar

Elimination forts. bortförskaffande av läkemedel ur kroppen Vattenlösliga läkemedel utsöndras via njurarna. Fettlösliga läkemedel metaboliseras till vattenlösliga metaboliter (hepatisk metabolism), och utsöndras via njurarna eller med gallan/faeces. Faktorer som påverkar eliminationen: bindning till vävnader Fettlöslighet/vattenlöslighet kemisk stabilitet

Läkemedelsmetabolism i levern Fas 1-reaktion: - Fettlösliga läkemedel omvandlas i fas 1 till en metabolit. - Katalyserad av cypenzymer Fas-2-reaktion: - Metaboliten konjugeras i fas 2 med en kemisk förening till ett vattenlösligt konjugat. - Den konjugerade metaboliten tas med hjälp av transportproteiner till blodbanan eller gallan och utsöndras Fettlösligt läkemedel Fas 1 Fas 2 Vattenlöslig produkt

Läkemedelsmetabolism i levern forts. Enzyminduktion av fas 1 metaboliserande enzym: Läkemedel och andra ämnen ökar mängden enzym Förmågan att metabolisera läkemedlet ökar Läkemedelskoncentrationen minskar Enzymhämning av fas 1 metaboliserande enzym: Läkemedel minskar aktiviteten hos enzymer Förmågan att metabolisera läkemedlet minskar Läkemedelskoncentrationen ökar

Njurelimination - utsöndring Urinens ph-värde ojoniserade: reabsorberas joniserade: reabsorberas inte Lipofilitet/hydrofilitet Vattenlösliga lm stannar kvar i tubuli Fettlösliga reabsorberas Tubulär sekretion; aktiv transport Tubulär reabsorption; passiv diffussion Styra utsöndringen genom att ändra ph: surgöra (ammoniumklorid) göra den mer alkalisk (bikarbonat) Farmakologi, Norlén & Lindström

Kinetik vid eliminering av läkemedel Biologisk halveringstid: t ½ Den tid det tar för mängden läkemedel i kroppen att minskas till hälften Första ordningens kinetik (1:a ordningens kinetik) Halveringstiden är konstant och oberoende av läkemedelskoncentration '.&'*(& D( E(0*2+2.01'& E(&-&'*&(((E(,7'1 F GH GH(((((((((((GH I GHAIG 9G(((((((((((IG J GHAIGAFI?G K9?G((((((((FI?G L GHAIGAFI?GAM?IG NJ?9G((((((((M?IG G GHAIGAFI?GAM?IGAJ?FIG(((NM?K9G((((((J?FIG Mättnadskinetik (0:te ordningens kinetik) Enzymsystemen är mättade Eliminationshastigheten är konstant Dos-beroende kinetik Kinetiken övergår från 1:a till 0:te ordningens kinetik vid dosökning Ses vid klinisk användning acetylsalicylsyra, fenytoin

Enterohepatisk cirkulation Lever Njurar Utsöndras 1. Tarmbakterierna producerar glukoronidaser 2. Hydrolys av läkemedelssubstanser 3. Blir fettlöslig 4. Reabsorption till blodet Lm Lm konjugat Galla konjugat Tarmen tarmbakterier Lm Lm Exempel: Digoxin Morfin Kloramfenikol Utsöndring via faeces

Farmakokinetik En sammanfattning Vävnader Peroral admin. Mag-tarmkanalen Absorption över magtarmslemhinnan Intravenös admin. Blodomloppet bundet fritt Lokal admin. lokal effekt systemisk effekt Vävnader bundet fritt Första passagemetabolism levern Metabolism Utsöndring

Farmakodynamik Målprotein för läkemedel Anne-Lie Svensson Apotekare, Med.Dr. Lektor, Studierektor i Farmakologi Inst f Farmacuetisk biovetenskap Farmaceutisk fakultet Uppsala universitet

Målproteiner för läkemedel 1. Receptorer 2. Jonkanaler 3. Enzymer 4. Transportproteiner 5. Läkemedel som ersätter eller kompletterar kroppsegna substanser 6. Ämnen/läkemedel med ospecifik verkan 7. Läkemedel med direkt kemisk påverkan

Målprotein: Receptorer Kroppsegen ligand Läkemedlet verkar på samma sätt som den kroppsegna liganden Lm Läkemedlet hindrar den kroppsegna liganden Lm Lm Receptor Receptor Receptor Ingen effekt Effekt Effekt

Målprotein: Jonkanaler Proteinstruktur som finns i cellmembranet Transporterar joner över cellmembranet Typer av jonkanaler: Spänningsberoende Kalciumberoende (Ligandaktiverade; tillhör gruppen receptorer) Läkemedel kan påverka jonkanalens aktivitet genom att: Blockera från utsidan Blockera från insidan Indirekt via andra målprotein

Målprotein: Enzymer Enzym effektiviserar/katalyserar kemiska reaktioner i kroppen Substrat Produkt Enzym Enzym-substratkomplex Enzym Läkemedel kan: Hämma enzymer Hindrar syntes, aktivering av en inaktiv substans eller metabolism Fungera som pro-drugs och därmed utnyttja att enzymet bildar en aktiv substans av det inaktiva läkemedlet (pro-drug)

Målprotein: Transportprotein Membranbundna proteiner Specialiserade för att transportera polära substanser över membran Transportproteiner kan även recirkulera signalsubstanser Läkemedel: som binder till och hämmar transportproteinet påverkar cellens tillgång på substans Normal transport Blockerad transport

Receptorfamiljer 1. Ligand-aktiverad jonkanal (tidigare benämnd jonkanal-kopplad receptor) Lokalisation Struktur/uppbyggnad 2. G-proteinkopplad receptor via second messengers (sekundära budbärare) och jonkanaler Direkt koppling eller via andra proteiner 3. Enzymkopplad receptor (ex. tyrosinkinas kopplad) Sekundära budbärare 4. Intracellulär receptor/kärnreceptor (ex. steroidreceptor) Tidsskala för effekt

Ligandaktiverade jonkanaler (jonkanalkopplade receptorer) Proteinstruktur belägen i membran Regleras av ligandbindning Leder joner in och ut ur cellen Förmedlar snabba förlopp Ligand Exempel: Nikotinreceptorer på skelettmuskulaturen som vid blockering leder till muskelavslappning. Serotonerg 5-HT3 receptor som vid blockering minskar illamående.

G-proteinkopplade receptorer Proteinstruktur belägen i membran Binder på insidan av cellmembranet till ett G- protein G-proteinet fungerar som en länk mellan receptor och intracellulära sekundära budbärare Ligand Exempel: Adrenerga beta-2-receptorer som vid stimulering vidgar glatt muskulatur I luftvägarna. Histamin-2-receptor som vid blockering hämmar saltsyrarekretionen. Receptor G-protein Aktivering av intracellulära budbärare

G-proteinets funktion Olika typer av G-protein olika enzymer påverkas olika effekter Ligand Receptor G-protein Enzym Intracellulära budbärare: camp Inositoltrifosfater Diacylglycerol Kalcium Proteinkinaser Aktivering av intracellulära budbärare Effekter

Enzymkopplad receptor (Tyrosinkinas-kopplad receptor) Grundform Ligand cellmembran Ligand T=tyrosinkinas P=fosforylering av tyrosin Receptor Enzym P T T P Aktiverat protein Cellulär respons inaktivt protein Exempel: Receptor för insulin fosforylering av en rad proteiner påverkan på transkriptionsprocesser i cellkärnan

Intracellulär receptor (Kärnreceptor) Belägen inuti cellen Finns lokaliserad i cytoplasman eller i cellkärnan Exempel: Receptorer för hydrokortison, östrogen, tyreoideahormon m.fl. DNA bindande del Steroidhormon Skyddsprotein Lossnar när ligand binder Bindningsställe för steroidhormonet

Intracellulär receptor (Kärnreceptor) Steroidhormon Receptor Receptor Receptor Translation PROTEIN Receptor Transkription DNA mrna

Receptorfamiljer - sammanfattning 1. Ligand-aktiverad jonkanal (tidigare benämnd jonkanal-kopplad receptor) 2. G-proteinkopplad receptor via sekundära budbärare och jonkanaler 3. Enzymkopplad receptor (ex. tyrosinkinas kopplad) 4. Intracellulär receptor/kärnreceptor (ex. steroidreceptor) Belägen i cellmembranet Direkt effekt via inflöde av joner Snabb respons Belägen i cellmembranet Effekt via: - G-protein - Enzym - Sekundära budbärare Intermediär respons Belägen i cellmembranet Effekt via proteinkinaser Långsam respons (timmar/dagar) Belägen intracellulärt Effekt via DNA - påverkan på gentranskription Långsam respons (timmar/dagar)

Dos-effektsamband (Farmakodynamik forts.) Anne-Lie Svensson Apotekare, Med.Dr. Lektor, Studierektor i Farmakologi Inst f Farmacuetisk biovetenskap Farmaceutisk fakultet Uppsala universitet

Protein-ligand komplex Ligand Kroppsegen substans Läkemedel Proteinstruktur Receptor Enzym Transportprotein Jonkanal Utlösa effekter Hämma effekter

Dos-responssamband Läkemedel ger dosrelaterade effekter Förhållandet mellan läkemedelsdos och den farmakologiska effekten (responsen) illusteras med dos-responskurvor 100 Respons (%) 50 0 0,001 0,01 0,1 1 10 100 ligandkoncentration [logaritmisk skala]

Begrepp inom receptorfarmakologin Ockupans Den del av det totala antalet receptorer som bundit in en ligand (ett läkemedel) Affinitet Benägenhet att binda till en receptor Hög affinitet bra bindningsförmåga till den studerade receptorn Selektivitet Ett läkemedel som har hög affinitet till en receptor och låg affinitet till andra receptorer = hög selektivitet Binder läkemedlet till olika receptorer med samma affinitet = låg selektivitet

Begrepp inom receptorfarmakologin forts. Potens Hur mycket av ett läkemedel som behövs för att åstakomma en effekt Om läkemedlet utlöser ett svar vid låga koncentrationer = hög potens Respons (%) 100 50 EC 50 är den koncentration som behövs för att utlösa halva maximala effekten. Ju lägre EC 50 desto mer potent. 0 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 ligandkoncentration [logaritmisk skala] EC 50 -värde

Begrepp inom receptorfarmakologin forts. Agonist En ligand som binder till en receptor och ger upphov till en effekt Full agonist: ger maximal effekt Partiell agonist: ger inte maximal effekt Invers agonist: ger motsatt effekt (minskad receptoraktivitet) Styrkan hos ett ligand-receptor komplex att utlösa ett svar. Antagonist En ligand som binder till en receptor, men ger inte upphov till någon effekt

Begrepp inom receptorfarmakologin Styrkan hos ett ligand-receptor komplex att utlösa ett svar. Maximalt svar = 100% 100 Full agonist Respons (%) 50 0 Partiella agonister Antagonist Invers agonist 0,001 0,01 0,1 1 10 100 ligandkoncentration [logaritmisk skala]

Begrepp inom receptorfarmakologin Antagonister (fokus på receptorinteraktioner) Kompetitiv reversibel antagonist En substans som binder till och tävlar med agonisten om att binda till samma bindningsställe på receptorn. Bindningen är inte permanent, går att tävla bort. Irreversibel antagonist Substansen binder irreversibelt till receptorn (vanligtvis till samma bindningsställe som agonisten). Bindningen är permanent, går inte att tävla bort. Icke-kompetitiv antagonist En substans som binder till en receptor, men inte till samma bindningsställe på receptorn som agonisten. En substans som påverkar en agonists verkan nedströms i signaleringskaskaden.

Begrepp inom receptorfarmakologin Modulatorer (fokus på receptorinteraktioner) Modulatorer Binder inte till samma bindningsställe på receptorn som agonisten. Påverkar inte receptorns aktivitet, utlöser ingen egen effekt i frånvaro av agonist. Påverkar agonistens potens och efficacy Positiva modulatorer: förstärker effekten Exempel: läkemedelsgruppen bensodiazepiner Negativa modulatorer: hämmar effekten