Alkohol och andra leverskadande ämnen

1 Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik Tomas ronholm 2012 Alkohol och andra leverskadande ämnen Efter digestion och absorption kommer nästan allt vi intar att komma med portablodet från tarmen till levern, som alltså i stor utsträckning tar första stöten. Undantag är fetter som förs som chylomikroner från tarmen med lymfa till vänster venvinkel och ut i blodet. Toxiska ämnen har alltså stora chanser att skada levern, och viktigast av dem är utan tvekan alkohol. Effekter i Sverige a 20% av akutsjukvården och 40% av psykiatrin anses bero på alkoholkonsumtion. Ungefär 6000 dödsfall per år kan härledas till alkohol, och hos medelålders män är alkohol den dominerande dödsorsaken. Kostnaderna för samhället beräknas till ca 100-120 miljarder per år. Skatteintäkterna är ca 20 miljarder (och sjunkande). Varför dricker man alkohol? Konserveringsmedel för vatten är en möjlig historisk förklaring: Förorenat vatten är mindre farligt efter jäsning, både alkohol och ättiksyra. Smak - bra lösningsmedel för smakämnen. Effekter på hjärnan: Inte särskilt effektivt: Det krävs höga halter, ca 20 mm motsvarar 1. Detta är mer än några andra organiska ämnen i blodet! Läkemedel förekommer vanligen i 1000 gånger lägre koncentrationer. Varför finns det system för att eliminera alkohol? Djur kan dricka alkohol av misstag finns i jästa frukter t ex. Jäst och bakterier bildar etanol från acetaldehyd i stället för laktat från pyruvat, och kan då bli av med överskott på AD från anaerob glykolys. Alkohol bildas också i tarmbakterier. Alkohol minskar möjligheterna att försvara sig och 3 överleva, och därför krävs effektiv eliminering. Alkoholen kan inte utsöndras specifikt utan bara tillsammans med vatten. För att minska alkoholhalten till hälften genom utsöndring via urin skulle det därför krävas att man drack ca 50 l. Alkoholen måste därför i stället metaboliseras, och detta sker snabbast och utan energitillförsel genom oxidation. För detta krävs ingen energi, tvärtom ger alkohol energi. För förbränningen krävs syre och för att alkoholen ska elimineras så snabbt som möjligt används nästan hela kroppen för den fullständiga förbränningen till koldioxid. Energiinnehållet ligger mellan det i kolhydrat (4 kcal/g = 17 kj/g) och fett (9 kcal/g = 39 kj/g), för alkohol 7 kcal/g (29 kj/g). Alkohol förbränns med konstant hastighet utom vid mycket låga koncentrationer, och ca 7 g förbränns per timme. Det ger alltså ca 50 kcal/timme vilket är hälften av den normala energiförbrukningen. os alkoholister kan detta ersätta näringsrik mat så att de får bristsjukdomar. Generellt i Sverige ger alkohol ca 5% av energin. Etanol 3 2 AD + AD + + AD + AD + + Glukos Pyruvat AD + + 2 Acetaldehyd AD + Laktat 3 3

2 Lathund för alkoholhaltiga drycker: 7 g etanol förbränns per timme 7 g etanol ger ca 0,15-0,20 Gränsen för rattfylleri är 0,2 och för grovt rattfylleri 1,0. 7 g etanol finns i (ca!): 2 cl starksprit 4 cl starkvin 8 cl lättvin 16 cl starköl 32 cl folköl Blodalkoholkurvan Bilden visar alkoholkoncentrationen i blod efter en flaska vin tillsammans med måltid (100 mg% = 1 ). a 20% absorberas redan i magsäck, resten tidigt i tunntarm. Absorptionshastigheten beror mycket på koncentration, och på föda som gör att ventrikeln tömmer sig långsammare. Absorptionen är ren diffusion och följer 1:a ordningens kinetik, lutningen avtar därför. Absorptionsfasen övergår i linjär elimination (0:e ordn.), ca 0,15 per timme. Alkoholeliminationen har då maximal hastighet. Sist kommer en fas med icke-linjär elimination p g a omättat enzym vid < 0,1, dvs 2 mm. (K m ca 1 mm). En ytterligare orsak till att eliminationen inte är linjär vid låga koncentrationer är s k total hepatisk extraktion, d v s blodet från lever kan vara helt fritt från etanol, och spär ut etanolen i kroppsvattnet. Vid samma intagen alkoholmängd får män en lägre koncentration. Det beror på att män har relativt sett mer muskulatur. Dessutom har män i genomsnitt högre kroppsvikt. Elimination ågra få % kan elimineras med urin, svett och utandningsluft. Det mesta elimineras genom oxidation, och de första stegen sker nästan uteslutande i lever. Där bildas det först acetaldehyd = etanal i cytosolen och denna oxideras vidare till ättiksyra i leverns mitokondrier. Ättiksyran transporteras med blod till muskulatur där den aktiveras i mitokondrier och förbränns som acetyl-oa i citronsyracykeln. Detta gör att energi utvinns både i lever (5 ATP/mol) och i muskel (8 ATP/mol), och alkoholoxidationen kan därför gå snabbt. Alkoholdehydrogenas Det viktigaste enzymet för alkoholoxidation är alkoholdehydrogenas, AD, som finns i hepatocytens cytosol. eaktionen där är: 3 2 + AD + 3 + AD + + (fritt reversibel) Mekanism: Zn 2+ har en viktig roll i den aktiva ytan genom att stabilisera etoxidjonen som erhålls när protonen på -gruppen tas bort. Därpå överförs en hydridjon (proton och två elektroner) till AD + : Zn ++ + Zn ++ Zn ++ 2 3 2 3 2 3 + +

3 För etanoloxidationen i levern är klass I viktigast. Det är en dimer av två kedjor, A (α), B (β), (γ). Dessa kodas från var sitt locus på kromosom 4. Skillnad är ca 10%. A = fetal form, med högre K m (ca 4 mm). De andra finns hos vuxna, med K m under 1 mm. Det finns allela varianter: B 1 normala, B 2 har högre aktivitet mot etanol, finns hos asiater, B 3 hos svarta amerikaner har högt K m (36 mm). Det kan alltså finnas individuella skillnader i kinetiken. Övrig etanoloxidation Viss AD-katalyserad oxidation kan ske i magsäck, där det finns AD klass IV, med högt K m : 28 mm. Dock kan alkoholhalterna där vara lokalt höga, och systemet kan ha betydelse för etanoleliminationen. Alkoholdehydrogenaser umana, aktivitet med etanol K m k cat /K m mm min -1 mm -1 AD1 AA 4.2 6.7 BB 0.05 29 0.52 100 AD2 8 1.4 AD3-0.045 AD4 28 65 AD kan i den normala metabolismen ha betydelse för oxidation av fettalkoholer och i gallsyrasyntesen från kolesterol. AD hämmas kompetitivt med en annan alkohol, eftersom enzymen inte är specifika. Detta är principen för behandling av metanolförgiftning och etylenglykolförgiftning: Dessa alkoholer oxideras av AD, och är giftiga framför allt p g a syrorna som bildas, myrsyra resp glykolsyra och oxalsyra. Syrorna ger acidos, och myrsyran i ögat ger blindhet. Metanol ger dessutom formaldehyd som reagerar med proteiner. xalsyra binder kalcium och ger njursten. Dessa syror hanteras inte som ättiksyran från etanol, som snabbt metaboliseras till 2. Att ge alkohol ingår i den nuvarande behandlingsmetoden för träspritförgiftning. Ett alternativ är AD-hämmaren 4-metylpyrazol (Fomepizol). Allylalkohol ( 2 =- 2 ) oxideras till akrolein ( 2 =-) som är mycket giftig genom att bindas till proteiner. 3 2 + 2 ADP + + 2 2 Möjligen kan upp till 20% oxideras på annat sätt än med hjälp av AD. Troligen är det mindre. ytokrom P450: Detta enzymsystem används i kroppen för att Metanol och etylenglykol Metanol formaldehyd,, binds till 2 på proteiner myrsyra, acidos (ättiksyra från etanol metaboliseras snabbt) Etylenglykol oxalsyra () 2 acidos a + faller ut i njuren Motgift: Etanol eller 4-metylpyrazol (Fomepizol) 2 3 + 2 ADP + + 2 göra både kroppsegna substanser och t ex läkemedel mer vattenlösliga så att de kan utsöndras. Det finns en form som specifikt oxiderar etanol (YP2E1), med hjälp av 2 och ADP + +. I princip kan man säga att det ena syret tar :n från etanol, och det andra syret tar :n från ADP + +. Systemet kan möjligen bidra till att oxidera vid höga koncentrationer och hos alkoholister eftersom systemet induceras av etanol. Betydligt viktigare är att det kan bildas en fri radikal, hydroxyetylradikalen, vid alkoholoxidationen ( 3 ). Denna kan starta en peroxidationskedja som leder till nedbrytning av fleromättade ω6-fettsyror, t ex linol- och arakidonsyra. Produkterna (som 4-hydroxynonenal) misstänks stimulera kollagenbildning, vilket kanske ger cirrhos. Destruktionen av fleromättade fettsyror leder dessutom till att membranen blir styvare (lägre fluiditet). Mekanismen för leverskada är klar för många andra hepatotoxiner. T ex: YP2E1 kan reducera l 4 till en kloridjon och en l 3 -radikal, och radikalen orsakar fettlever och levernekros. l 4 + e - l 3 + l -

l 2, ADP l DA l DA Vinylklorid kan omvandlas till en epoxid med hjälp av cytokrom P450, och epoxiden kan i sin tur reagera med DA och framkalla cancer. På samma sätt kan aflatoxin aktiveras och bindas till guaninbaser i DA. 2, ADP Interaktionen mellan alkohol och läkemedel är 2 komplex. Akut kan etanol hämma inaktiveringen d genom att binda till cytokrom P450, och kroniskt kan i stället metabolismen öka genom att cytokrom P450 inducerats. Speciellt gäller det YP2E1, och substraten för det enzymet är smärtstillande, bedövande och sövande substanser. Etanol inducerar också andra isozymer, även om både induktion och hämning är svagare för dessa. Det gör det svårt att ställa in läkemedel som måste ha rätt koncentration, t ex antikoagulantia mot blodpropp. En helt annan mekansim för samverkan mellan alkohol och läkemedel är den på hjärnan. Läkemedel som är smärtstillande som morfin, kodein och dextropropoxifen (Distalgesic m fl), sömnmedel, antidepressiva m fl kan få förstärkt effekt av alkohol, och t ex leda till att andningen slås ut. Ytterligare en mekanism är samverkan i magsäcken: Acetylsalicylsyra leder till en ökad blödningsrisk i magsäcken och alkohol både retar slemhinnan och minskar blodkoagulationen. Det blir då risk för blödande magsår. Aldehyddehydrogenas Vidare oxidation av acetaldehyd till acetat katalyseras av aldehyddehydrogenas i hepatocytens mitokondrier. 3 + 2 + AD + 3 - + AD + 2 + Mekanism: är AD + bundits binds acetaldehyden som tiohemiacetal på en cysteinrest, och oxideras till en tioester. Ättiksyran hydrolyseras av, vilket gör processen irreversibel. I levercellens cytosol finns ett enzym, ALD1, med K m 0,15 mm och i mitokondrien finns ALD2 med K m 0,6 µm. DA 4 S 3 + + S 3 S 3 2 S 3 Enzymet består av fyra likadana proteinkedjor. Det finns två former av det mitokondriella enzymet, som skiljer sig med avseende på en aminosyra. os européer är det vanligast med Glu i position 487, medan många i Kina och Japan har Lys i den positionen. Formen med Glu har mycket högre aktivitet än den med Lys: K m för AD + är högre och k cat lägre, och effekten är i viss mån dominant så också heterotetramerer har lägre aktivitet. är de som har denna orientaliska form (t ex ca 40% av japaner) dricker alkohol mår de dåligt och får illamående, yrsel, ångest och rodnar. De undviker därför alkohol och har därför en lägre frekvens av alkoholskador. ågot liknande kan man göra med läkemedel: Då ger man den irreversibla aldehyddehydrogenashämmaren Antabus (disulfiram), som binder till ys i aktiva ytan. Alkoholintag leder då till svettning, ångest, huvudvärk, blodtrycksfall, illamående och yrsel. Exakt hur det går till är oklart, men troligen påverkar acetaldehyden metabolismen av transmittorsubstanser.

5 Alkoholeffekter Alkohol är en enkel liten molekyl men effekterna på kroppen är komplexa. De akuta och kroniska effekterna kan vara desamma men ofta är de helt olika och motriktade. Alkohol intas i stora mängder och bidrar därför till energimetabolismen i kroppen. Den är samtidigt en psykoaktiv drog som kan ge beroende, och alkohol kan dessutom sägas vara giftig och t o m dödande i större doser. Mekanismen bakom effekterna är också komplex genom att det kan vara många steg mellan alkoholmolekylen och effekten, t ex via metaboliter. Alkohol Metaboliter Alkoholeffekter Akuta Kroniska Energikälla Psykoaktiv drog Gift mekanism Effekt Skada Sjukdom Etanolmetaboliter i lever. Den snabba metabolismen gör att det ansamlas metaboliter och koenzym på onormalt sätt. Koenzymet är AD och metaboliterna acetaldehyd och acetat. Acetaldehyd: Sannolikt är det mycket låga halter (några µm), men det är en reaktiv molekyl. Acetaldehyd binds till proteiner, t ex lysinrester: 3 + 2 Lys Lys imin m acetaldehyden binds till lysin i den aktiva ytan kan det leda till enzymhämning. I andra fall kan det modifierade proteinet uppfattas som artfrämmande så att det bildas antikroppar. os alkoholister finns det t ex antikroppar mot albumin-acetaldehyd-komplex. Det är oklart vilka skador som beror på dessa komplex. + 2 AD: I viss mån är det jämvikt mellan etanol och acetaldehyd, som bestämmer jämvikten mellan enzym-ad + och enzym-ad. Genom att acetaldehyden elimineras hela tiden så förskjuts jämvikten mellan de två enzym-koenzymkomplexen 1000 gånger till förmån för enzym-ad. Det leder till ökad AD/AD + - kvot i cytosolen, max ca 10 gånger. AD återoxideras i mitokondrien med elektrontransportkedjan, som begränsas av tillgången på ADP. AD ansamlas 3 2 3 AD + AD skyttlar cytosol AD 3 - mitokondrie ADP ATP AD + 3 Alkoholoxidationen kan ökas något genom att AD återoxideras direkt, t ex med pyruvat (in vitro) eller genom att man minskar ATP-bildningen med en urkopplare som dinitrofenol. Man kan också öka ATPförbrukningen t ex med fruktos, eftersom fruktosmetabolismen inte är så strikt reglerad som glykolysen från glukos. Det leder dock till kraftig fettbildning i levern. AD/AD + -ökningen i levercellens cytosol (ca 10 ggr hos människa) uppstår redan efter liten dos etanol, en flaska lättöl mättar systemet. Förskjutningar, som kan minska bildningen av glukos i levern, och ge hypoglykemi, speciellt hos dåligt nutrierade alkoholister och insulinbehandlade diabetiker: laktat pyruvat (kan ge laktacidos och hypoglykemi) malat oxalacetat (kan ge hypoglykemi) glycerolfosfat DAP (kan vara en bidragande orsak till fettlever). Andra redoxeffekter: galaktosmetabolismen hämmas. Det beror på att 4-epimeriseringen av UDP-galaktos hämmas av AD. Det är oklart om detta har någon medicinsk betydelse. katekolaminer metaboliseras till alkoholer i stället för till syror. Den aldehyd som bildas vid MAkatalyserad oxidation av aminerna reduceras på grund av de höga AD-halterna. T ex utsöndras 5-hydroxytryptofol i stället för 5-hydroxyindolättiksyra. Detta används som biokemisk markör för alkoholintag. 17-ketosteroider reduceras till 17β-hydroxysteroider i större utsträckning än normalt. Kan öka t ex halten av estradiol och bidra till feminisering av manliga alkoholister.

Leverskador Att alkohol skadar levern är väl känt. Dels sker inom några veckor en inlagring av fett (fettlever), och efter flera år kan det uppstå en kronisk inflammation och bindvävsomvandling (skrumplever). Fettlever Kalls också steatos. Det blir en kraftig förstoring p g a fettinlagring i hepatocyterna. ftast är leverfunktionen normal, möjligen med lätt gulsot och trötthet. Felttlever beror på obalans mellan produktion och uttransport av triacylglyceroler ökad intransport av fettsyror från fettväv och minskad β-oxidation p g a god tillgång på energi. Fettlever får man av andra leverskadande ämnen också, t ex koltetraklorid. Då är det förmågan att bilda VLDL som är reducerad. Andra hepatotoxiner har helt klara immunologiska effekter. Det leder till inflammation, hepatit. Ett exempel är halotan (F 3 Brl) som bildar trifluoracetylklorid, som reagerar med aminogrupper på proteiner som då får nya antigena egenskaper. Vit flugsvamp (amanita phalloides) innehåller phalloidin som skadar cytoskelettet i levern och bl a ger diarré. Svampen innehåller också amatoxiner som hämmar A-polymeras II och därigenom hämmas proteinsyntesen så att levern skadas. irrhos Alkohol leder till en inflammation i levern. rsaken till detta är sannolikt att s k endotoxiner, som bildas i tarmen av bakterier, kommer till levern och aktiverar de skyddande makrofagerna (Kupffercellerna) där. Endotoxinerna är lipopolysackarider (LPS) från bakteriernas yttermembran, och den primära alkoholeffekten är antagligen att tubulin i tarmmukosacellernas cytoskelett fragmenteras så att cellerna blir mer genomsläppliga. Kupffercellerna frisätter cytokiner, och TF- orsakar skador på hepatocyter och apoptos, medan TGF- stimulerar andra celler (stjärnceller) att bilda kollagen och därigenom ärrvävnad, som stryper levervävnaden. Det är också möjligt att det är acetaldehyden eller lipidperoxidationsprodukter som stimulerar till att det bildas bindväv. Bukspottkörteln, pankreas, blir också inflammerad, och det kan tänkas ske med samma mekanism. 6 LEVE TAM Acetaldehyd Peroxidations -produkter Bindväv (ärr) kollagen Stjärncell TGF-β Bakterier epatocyt TF-α ytokiner alkohol Makrofag Kupffercell Endotoxin LPS

elativ risk för hjärtinfarkt os kvinnor är risken för cirrhos större än hos män, och man tror att det beror på effekter av det kvinnliga könshormonet östriol och att det, liksom p-piller, ökar permeabiliteten i tarmen och/eller känsligheten hos Kupffercellerna. isken för cirrhos ökar dessutom när kosten innehåller mycket fett eller järn. Skrumplever (cirrhos) leder till dels att levern inte renar blodet på giftiga ämnen (ammoniak mm) som då drabbar hjärnan (levercoma), och dels till att blodet söker sig nya vägar från portavenen till vena cava. En sådan är via oesophagus, och det blir då lätt åderbråck där, som lätt går sönder. Den drabbade kräks då blod och kan tappa tryck så att livet förloras. Andra organ som påverkas av etanol I testiklarna leder alkoholmissbruk till hämmad testosteronproduktion, impotens och testisatrofi. ormonförändringarna kan leda till gynekomasti, förstorade bröst hos män. Alkohol och fetma järtat kan försvagas och få rytmrubbningar. Pankreas drabbas av inflammation: Akut pankreatit med risk för akut nekros, ett livsfarligt tillstånd, och kronisk pankreatit med förlust av digestionsenzym. Energikälla Psykoaktiv drog Gift Delvis additiv Samma neuropeptider styr intag av alkohol och mat 7 äringsbrist, kroniska skador Energin från alkohol leder inte fullt ut till kompensatorisk minskning av övrigt energiintag. Dessutom tror man att produktionen av leptin hämmas. Inaktivitet, stress och felnäring bidrar dessutom, så att resultatet ofta blir fetma. Alkoholism & bulimi + ökning, fysisk inaktivitet, stress, felnäring + ämmad produktion av leptin Fosterskador FAS = fetalt alkohol-syndrom. Drabbade barn har låg födelsevikt, litet huvud, små ögon, långt från varandra, platt ansikte, kort näsa och smal överläpp. De är också hyperaktiva, har svårt att koncentrera sig och att lära sig, de har dåligt minne och svag logisk förmåga. Dessutom har de dålig känsla för oskrivna regler, dålig tids- och rumsuppfattning, dålig motorik och balans, problem med syn och hörsel och bristfällig empatisk förmåga. Möjligen beror en del av DAMP (Deficits in Attention, Motor control and Perception) och ADD (Attention Deficit yperactivity Disorder) på lätta alkoholskador under fostertiden. edan 1 glas vin per vecka anses numera kunna vara skadligt för fostret. Mekanismen är oklar, men det är helt klart att etanol verkar teratogent. Effekterna på hjärnan beror möjligen på ökad celldöd, som i sin tur beror på hämning av MDA-receptorn och överstimulering av GABA-receptorn. En annan möjlighet är att alkohol minskar DA-metylering, vilket leder till försenad differentiering av neuronala stamceller. Drinkar per dag Är alkohol nyttigt? I dagspressen framhålls framför allt att alkohol kan skydda mot hjärt- och kärlsjukdomar. I statistik från olika länder kan man konstatera att det finns ett U-format samband mellan alkoholkonsumtion och hjärt- och kärlsjukdomar, och att det finns ett minimum vid ungefär en halv flaska vin per dag. Det är tveksamt om detta verkligen är sant eftersom det i den icke-drickande gruppen finns sjuka och personer som druckit tidigare. Möjliga tänkbara mekanismer är ökat DLkolesterol eller så är alkohol antioxidativt. Ett intressant fynd är att olika rödvin hämmar vasokonstriktorn endotelin-1, proportionellt mot halten polyfenoler i rödvinet. Effekten är oberoende av alkoholtyp och är egentligen bara uttalad vid över 50 års ålder. Effekten uppvägs av risken för beroende som leder till hög konsumtion och ökad risk för hjärt- och kärlsjukdomar (förutom alla andra risker).

Akuta effekter på hjärnan Fortfarande är mycket oklart, och troligen påverkas många system. Dessutom sker två typer av anpassning: 1. Tolerans mot effekterna: Dosen måste ökas, leder till en ond cirkel. 2. Beroende p g a adaptation, med motsatt effekt mot alkohol: ångest, hyperexcitabilitet. Avlägsnas etanolen uppstår ett abstinenssyndrom, med dessa symptom. ämningslösande Låga halter (0,2-0,4 ) hämmar en receptor för glutamat, MDA-receptorn. Alkohol minskar kalciumtransporten, vilket anses leda till den initiala ruseffekten och den hämningslösande effekten. Kroniskt ökar antalet receptorer, vilket kan leda till kramper och kan ligga bakom suget efter alkohol. Ett relativt nytt läkemedel, acamprosat (ampral) hämmar receptorn och minskar därigenom suget. Ångestdämpande Ångestdämpningen beror sannolikt på att en GABAreceptor stimuleras. Effekten blir då som av benzodiazepiner (Valium, Sobril). Kroniskt blir det motsatt effekt med sänkt GABA-effekt på receptorn och därför ångest. Acamprosat kan lindra ångesten, och på senaste tid har ett preparat mot epilepsi, topiramat, visats minska beroende sannolikt genom en effekt på GABA-receptorer. Belönande piatsystemet (endorfinsystemet) med dopamin som transmittor är inblandat i de positiva effekterna av alkohol och verkar genom att ge belöning. Detta leder till beroende genom att en vana skapas. altrexon (evia) som blockerar receptorerna minskar suget hos alkoholister. Bedövande, sövande Detta är sannolikt en effekt av att alkohol löser sig i membranen och gör dem mjukare, liksom andra anestesimedel. Tolerans mot effekten kan bero på ökat kolesterolinnehåll i membranerna, som gör dem styvare och minskar etanols löslighet. Beroendet kan då förklaras genom att membranen återfår sina normala egenskaper när alkohol har tillförts. Stämningshöjande Vid hereditär alkoholism (typ 2-alkoholism) kan det finnas en kronisk brist på serotonin. Detta är som vid depression med ökad självmordsrisk. Speciellt unga, manliga alkoholmissbrukare, med aggressivt antisocialt beteende. Vid kombination av alkoholmissbruk och depression behandlar man med SSImedel (Prozac, i Sverige: ramin, Fontex; ipramil), som hämmar återupptaget av serotonin, så att halterna höjs. SSI = Selective Serotonin euptake Inhibitor. Typ 1-alkoholism är annars vanligare, ca 75%. Den uppkommer efter lång tids alkoholmissbruk, och drabbar både män och kvinnor. Det finns en genetisk komponent: Måttlig effekt av alkohol är förknippat med ökad risk för alkoholism, även hos barnen. yligen fann man att apor med en variant av promotorn för genen (corticotropin releasing hormone) hade högre nivåer, var mer ängsliga under stress, och drack mer alkohol. Definition på alkoholism enligt W 1952 "Alkoholist är den som dricker i sådant övermått att hans alkoholberoende lett till märkbara mentala störningar, nedsatt kroppslig hälsa, störda mänskliga relationer och oförmåga att fungera socialt och ekonomiskt." ervcell eceptor Självskattning Alkoholism: Diagnos AUDIT Alcohol Use Disorder Identification Test AGE ave you ever felt you should ut down on your drinking? ave people Annoyed you by criticizing your drinking? ave you ever felt bad or Guilty about your drinking? ave you ever had a drink first thing in the morning (as an Eye opener ) to steady your nerves or get rid of a hangover? 8

9 De läkemedel som rekommenderas idag är acamprosat och naltrexon. Övriga behandlingsprinciper är psykoterapi, stöd i form av Minnesota/azelden-metoden, Anonyma Alkoholister. Diagnos Alkoholism kan dels diagnosticeras genom samtal och självskattning. Det finns flera olika självskattningsformulär som AUDIT och AGE. Alkoholism: Diagnos Det finns också en rad markörer för alkoholbruk och leverpåverkan. Enklast är att mäta alkohol själv, men den försvinner snabbt ur kroppen. ågot längre finns direkta metaboliter kvar, som etylsulfat och etylglukuronid, som bildas direkt från etanol. ågot längre stannar fettsyraetylestrar och fosfatidyletanol (som bildas genom att etanol används i stället för vatten vid klyvning av fosfatidylkolin med fosfolipas D). edoxförändringen i lever ger 5-hydroxytryptofol som också ligger kvar längre. DT eller kolhydratfattigt transferrin (egentligen bara disialotransferrin) är ett specifikt mått på alkoholeffekter på lever och ligger kvar några veckor. ckså leverprover som ASAT, ALAT och GGT används, liksom MV (erytrocyters medelvolym som ökar vid vitaminbrist till följd av alkoholkonsumtion). Markörer (rutin) Etanol, etylsulfat, etylglukuronid Fosfatidyletanol, fettsyraetylestrar 5TL/5IAA (från serotonin) DT (kolhydratfattigt transferrin) Leverprover: ASAT, ALAT, GGT MV (mean corpuscular volume) Transferrin ormal Kroniska effekter på hjärnan Vid abstinens kan det bli hallucinationer och epileptiska anfall, Alkohol delirium tremens. Andra symptom på hjärnskada är blackout och DT alkoholdemens. Brist på tiamin (vit B 1 ) är vanlig hos alkoholister och ger upphov till ett syndrom med förvirring, ryckighet, flackande ögon, dåligt närminne och perifera nervrubbningar (Wernicke-Korsakoff). Anorexi Alkohol och idrott Mycket är fortfarande är oklart om hur alkohol påverkar idrottsprestationer. Klart är att risken för skador ökar dramatiskt hos berusade, som har sämre omdöme, reaktionstid och koagulation. Vid 50% av dykolyckor som lett till förlamning har dykaren varit alkoholpåverkad. Alkohol leder också till dehydrering genom hämning av insöndringen av vasopressin (det antidiuretiska hormonet). Musklernas glukosupptag är sänkt, och speciellt snabba muskelfibrer (typ II) kan atrofiera. Bakfylla Dagen efter alkoholberusning innebär ett risktillstånd, och är vanligt också utan alkoholism. Symptom är huvudvärk, illamående, diarré, mm. Sannolikt beror symptomen på någon rubbning i de immunologiska systemen eftersom prostaglandinhämmaren tolfenamsyra visat sig kunna hämma dem. En annan förklaring som diskuteras är dehydrering som bl a uppkommer till följd av att alkohol hämmar insöndringen av vasopressin. En annan orsak kan vara acetaldehyd, och troligt är också att det förekommer rubbningar i balansen i transmittorer i hjärnan.