Finns det någon nytta med D- vitaminbehandling vad säger evidensen?

Finns det någon nytta med D- vitaminbehandling vad säger evidensen? Mattias Lorentzon, Professor, specialistläkare Ordf. i Terapigrupp Osteoporos Enheten för geriatrik och Centrum för ben- och artritforskning, Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet & Osteoporosmottagningen, Geriatriska kliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Mölndal Nationella riktlinjer - Rekommendation om behandling med kalcium och D- vitamin som monoterapi Hälso- och sjukvården bör inte n behandla med kalcium och D-vitamin som monoterapi till postmenopausala kvinnor utan dokumenterad brist på dessa ämnen (icke-göra). Engelska sjukan (morbus anglicus)- Rakit Engelska sjukan-rakit n Glisson, Francis n Glisson s suggested treatments for rickets included: cautery, incisions to draw out bad humors, blistering, and ligature of soft wool around the limb to retard the return of blood. n For correction of bony deformities, Glisson proposed splinting and artificial suspension of the affected infant 1597-1677, London, England At the turn of the 20th century, rickets was rampant among the underprivileged infants residing in industrialized cities of North in the United States and several polluted cities in Europe. Glisson, F. De Rachitide sive morbo puerili, qui vulgo The Rickets diciteur, London 1-416 (1650). 1

Historien om Engelska sjukan (rakit) In 1861, Trousseau of France ventured to state that rickets was caused by lack of sun exposure and a faulty diet, and cod-liver oil could effectively cure it. In 1890, Palm studied the relationship between incidence of rickets and its geographical distribution, and concluded that rickets was caused by lack of exposure to sunlight. Palm was able to point out that, despite a superior diet and relatively better sanitary condition, infants residing in Britain were more at risk for rickets than infants living in the tropics. Exposure to plenty of sunshine, which was the norm for infants residing in the tropics, was responsible for their protection against rickets. Palm recommended systematic use of sun-baths as a preventive and therapeutic measure in rickets. D-vitaminets historia n Sir Edward Mellanby (1921) födde upp hundar enbart inomhus. Hundarna utvecklade rakit, som inte uppstod om hundarna fick fiskleverolja. D-vitamin - historik Vitamin D och skelettet n Kemiska strukturen hos D vitaminerna bestämdes på 1930- talet (Professor A. Windaus, Göttingen i Tyskland) n Vitamin D 2, som kunde produceras av ultraviolet bestrålning of ergosterol, karaktäriserades 1932 n Vitamin D 3 karaktäriserades först 1936 då bildning kunde påvisas genom bestrålning av 7-dehydrocholesterol n Samtidigt visades att substansen i fiskleverolja som botade rakit var samma substans som vitamin D 3 n Den aktiva formen av D-vitamin verkar som ett steroidhormon, men pga dess upptäck klassificerades som ett vitamin 2

2014-10- 23 Genetisk reglering av Dvitaminnivåer i blodet D-vitaminbildning från solljus q UVB 290-315nm q Tillräcklig dos: 2 ggr/vecka 5-30 min solljus på armar och ben kl 10-15 beroende på -latitud -säsong -pigmentering q 70-80 % dagliga behovet beror på den kutana produktionen 7-dehydrocholesterol Previtamin D 33 996 individer från 15 europeiska kohorter n Analys av ca 90-95% av hela genomets variation n Ansvariga gener: GC, CYP2R, DHCR7 n vitamin D3 Kolesterolsyntes, hydroxylering och vitamin D transport Wang et al. Lancet 2010; 376: 180 88 25(OD)D och latitud Vitamin D Vinter SMHI, 2008 Sommar Kvinnor med osteoporos och kotfraktur Kuchuk et al. J Bone Miner Res 2009;24:693 701. 3

Vitamin D och skelettet n Brist på D vitamin ger engelska sjukan (barn) eller osteomalaci (vuxna) n Låga nivåer vitamin D (25OHD) i blodet ger ökning av parathormon 75-50 nm 25OHD låga nivåer <50 nm 25OHD brist risk för skelettpåverkan n Studie med >7000 postmenopausala kvinnor i 29 länder D-vitaminets målorgan - Har vitamin D-receptorer Ben Prostata Vinter nm 25OHD <25 25-50 50-75 >75 Andel 5,90% 29,40% 43,50% 21,20% BMD Muskel D-vit Sommar nm 25OHD <25 25-50 50-75 >75 Andel 3,00% 22,20% 47,20% 27,50% PTH, CTX Kuchuk et al. J Bone Miner Res 2009;24:693 701. Immunsystemet Tjocktarm Hjärna Hur definieras D-vitaminbrist? Referensintervall 25(OH)D (nmol/liter) <25 25-50 50-150 >374 Brist insufficiens sufficiens intox Dagens problem: De flesta laboratorier rapporterar ae >75nM är op'mal nivå 25- OH- vit D Serum 25OHD concentra9ons above 75 nmol/l (30 ng/ml) are not consistently associated with increased benefit. IOM, 2011 Prac'cally all persons are sufficient at serum 25OHD levels of at least 50 nmol/l (20 ng/ml). IOM, 2011 D-vitaminnivåer i populationen n 2878 män, 75 år i Sverige (Göteborg, Uppsala och Malmö) n Mätmetod: RIA 1% 17% <25 nm <50 nm >50 nm Johansson, H. et al. Osteoporosis International 2012 4

Riskgrupper för D-vitaminbrist Befolkningsgrupper som använder heltäckande kläder (observera ap invandrare, europeiskt klädda kan 9llhöra riskgrupp om de all9d bär täckta armar och ben och undviker solexposi9on) eller personer med ökad pigmentering (21). Äldre som sällan vistas utomhus eller som bor på särskilt boende (22). HöUfrakturpa9enter (23). Pa9enter med malabsorp9on (t.ex. beroende på celiaki, inflammatorisk tarmsjukdom eller gastric by- pass kirurgi) (24, 25). Pa9enter med lever- eller njursvikt (26, 27). Vid viss läkemedelsbehandling, inkluderande an9epilep9ka, kor9son, an9fungorala medel, HIV- läkemedel (28, 29). D-vitaminstatus hos höftfrakturpatienter n Studie av 1090 höftfrakturpatienter i Schweiz Medelålder: 85 år Andel kvinnor 78 % Andel från eget boende: 59 % n D-vitaminbehandling hos 19 innan fraktur n D-vitaminstatus (Diasorin, CLIA) 45 % < 25 nm 81% < 50 nm Maier, S et al. Osteoporosis International 2013 D-vitaminstatus på äldreboende n 961 män och kvinnor, medelålder: 83 n 95 äldreboenden i Österrike n Provtagning i feb-mars n Deltagare skulle kunna gå kortare sträckor, ej ha bla hjärtsvikt, cancer el känd osteomalaci n D-vitamin mätning med RIA D-vitaminstatus på äldreboende Medelkoncentration: 17,5 nm Ökad mortalitet i lägsta jmf. högsta kvartilen: 1.49, 95% CI (1.07 2.10) 7,2 % <50nM >50 nm Pilz, S. et al. J Clin Endocrinol Metab, April 2012, 97(4):E653 E657 Pilz, S. et al. J Clin Endocrinol Metab, April 2012, 97(4):E653 E657 5

D-vitamin - funktion n Reglerar kalciumnivån i blodet Osteoklaster frigör kalcium från ben Upptag i tarm ökar från 15 till 40% Håller kalcium-fosforprodukten mättad i serum vilket leder till ökad mineralisering av kollagenmatrixen (osteoid) i ben D-vitamin, muskelmassa och fall n Brist på D-vitamin leder till muskelsvaghet n En ökning av 25OHD från 10 till 40 nm leder till förbättrad muskelfunktion och snabbhet Bischoff-Ferrari et al. Am J Clin Nutr 2006;84:18-28. D-vitamin och muskelfunktion D vitamin och fall n Ökad fettinlagring, fibros och lägre täthet i muskel hos osteomalacipatienter n Störd muskelutveckling hos möss som saknar receptor för vitamin D n D-vitamin ökar antalet och ytan av typii (snabba) muskelfibrer hos äldre. q 26 studier (RCT) q 45,782 deltagare q RR 0.86 D-vitamin har fallförebyggande effekt 95% CI, 0.77 0.96 speciellt hos personer med brist q Större effekt hos pat med brist på D- vit RR 0.53 (0.39 0.72) Sorensen, OH et al. Clin Sci 1979 Murad, H et al, JCEM 2011 6

Indikation för D-vitamin n Vetenskaplig evidens stöder inte förskrivning av vitamin D för prevention av t.ex. kardiovaskulär sjukdom, malignitet, infektioner, autoimmunitet eller neurologiska sjukdomar. Kalcium, Vitamin D benförlust of frakturer Ca absorption (650-800 mg/dag) Serum Ca PTH Benremodellering Kalcium/Vitamin D Njurfunktion Vit D syntes Muskelstyrka Falltendens Benförlust Frakturrisk Effekt av D-vitamin på överlevnad n Vitamin D (+/- kalcium) minskade dödlighet (RR 0.97, 95% konfidensinterval (CI) 0.94-1.00) hos ffa äldre kvinnor (>70 år) 94,158 personer i 50 randomiserade interventionsstudier med D vitamin n Endast vitamin D3 minskade mortalitet (RR 0.94, 95%, CI 0.91 to 0.98). GRADE ++++ (high) 74,789 personer i 32 studier Effekt av D-vitamin på överlevnad n Vitamin D3 minskade dödligheten i studier inkluderande patienter med D-vitaminbrist (<20ng/ ml=50nm; RR 0.94, 95% CI 0.90 to 0.99, P= 0.02). Vitamin D3 hade ingen effekt om ursprungsnivån var normal (>50nM) n Endast Vitamin D3 kombinerat med kalcium (300-1000 mg) minskade dödlighet (RR 0.95, 95%CI 0.91 to 0.99, P = 0.02) n Effekt på cancerdödlighet, ej kardiovaskulär dödlighet Bjelakovic G et al, Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults (Review). Cochrane, 2011 7

Vitamin D och kalcium effekt på frakturincidens Metaanalys 68500 patienter 47-107 år, medelålder 70 år, 15% män 10 µg (400IE) 20 µg (800 IE) daglig dos Kalcium + D vit skyddar mot fraktur (liten effekt) Vitamin D och kalcium effekt på höftfrakturincidens 0.83 (0.69-0.99) Metaanalys 68.500 patienter 47-107 år, 15% män 10 µg (400IE) 20 µg (800 IE) daglig dos Kalcium + D vit skyddar mot höftfraktur (NNT=200 utan tidigare frx, NNT=82 vid tidigare frx). The DIPART (vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group, BMJ 2010;340:b5463 The DIPART (vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group, BMJ 2010;340:b5463 A pooled analyses of Vitamin D dose requirements for fracture prevention n 11 RCT, 31022 subjects > 65 yrs n Vit D daily, weekly or every 4 months with or without calcium n Actual vit D intake (supplements, diet, compliance) n Hip and nonvertebral fracture as endpoints Bischoff Ferrari et al. N Engl J Med 367;1. 2012 A pooled analyses of Vitamin D dose requirements for fracture prevention n By quartiles of actual intake, reduction in the risk of fracture was shown only at the highest intake level (median, 800 IU daily; range, 792 to 2000), - with a 30% reduction in the risk of hip fracture (hazard ratio, 0.70; 95% CI, 0.58 to 0.86) -and a 14% reduction in the risk of any nonvertebral fracture (hazard ratio, 0.86; 95% CI, 0.76 to 0.96). Bischoff Ferrari et al. N Engl J Med 367;1. 2012 8

Kalcium & D-vitamin och höftfrakturer n Enbart D-vitamin skyddar sannolikt inte mot höftfraktur 9 studier, n=24,749, RR 1.15 (95% CI 0.99-1.33) n Kalcium och D-vitamin skyddar mot höftfraktur 8 studier, n=46658, RR 0.84 (95% CI 0.73-0.96) n Ökad risk för biverkningar med kombinationsbehandling GI symptom, RR 1.04 (95% CI: 1.00-1.08) Njursjukdom RR 1.16 (95% CI: 1.02-1.33) Hjärt- och kärlsjukdom (WHI*)? Definition av osteoporos (WHO, 1994) n Jämfört med medelvärdet för bentäthet hos unga kvinnor Definition Benämning Högre än -1SD Normal Mellan -1 och -2.5 Osteopeni Lägre än -2.5 SD Osteoporos *Bolland, M et al. BMJ. 2011 Apr 19;342 Avanell, A et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD000227 Lägre än -2.5 SD och fraktur (-er) Manifest osteoporos Effect of vitamin D supplementation on bone density in children and adolescents 2010 6 RCTs with Vitamin D supplementation or placebo Ages 0-20 yrs 541 received vitamin D, 343 placebo Treatment for at least 3 months BMD was measeured using DXA Results No effect on hip or radius BMD Tendency in favouring treatment on spine BMD (p=0.07) In low serum vitamin D studies (<35nM), significant effects on total body BMC and lumbar spine BMD were approximately equivalent to a 2.6% and 1.7 % greater change from baseline in the supplemented group 23 studier 23,5 månaders behandling 4082 studiedeltagare 92% kvinnor 59 år, medelålder Ingen effekt på BMD i ländrygg, helkropp, trochanter, underarm Liten posi9v effekt i lårbenshals (+0,8% (0,2-1,4)) Lancet, 2013 9

Effect of vitamin D supplementation on bone density in elderly women q Supplementation with vitamin D alone in doses 7,5-10 ug/day have no or limited effect on bone mineral density q Suplementation with vitamin D in combination with calcium (500-1200 mg/day) prevented bone loss compared with placebo in Caucasians Läkemedelsgrupper vid osteoporos Antiresorptiva läkemedel Bisfosfonater RANK-ligand hämmare Selektiv Östrogen Receptor Modulator (SERMs) För samtliga behandlingar skall adekvat intag av kalcium och vitamin D tillgodoses Chung et al, 2009. Evidence Report/Technology Assessment Agency for Healthcare Research and Quality U.S. Department of Health and Human Services Bisfosfonater - biverkningar Kreatininclearence >35 ml / min Vanligt med GI biverkningar efter p.o bisfosfonat Vanligt med biverkningar första två dygnen efter infusion Försiktighet vid samtidig behandling med läkemedel som kan påverka njurfunktionen t.ex. NSAID och diuretika Lätt hypokalcemi kan induceras Zoledronic Acid Reduced Cumulative 3-Year Risk of Clinical Vertebral Fractures (Strata I + II) by 77% Cumulative Incidence (%) 3 2 1 Placebo (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875) P <.0001 77%* (63%, 86%) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time to First Clinical Vertebral Fracture (months) *Relative 1000-1500 risk reduction kalcium vs placebo + (95% 400-1200 confidence E interval) VitD Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. HÖG EVIDENS, STOR EFFEKT 10

Zoledronsyra (Aclasta) vid behandling av osteoporos n 1054 patienter behandlades med zoledronsyra och 1057 med placebo efter höftfraktur Death Denosumab- Mechanism of Action Denosumab blocks RANK-ligand and stops osteoclast activity and bone resorption 1 CFU-GM Hormones Growth factors Cytokines Osteoclast before fusion Inhibited osteoclast development RANK-ligand RANK OPG Denosumab Inhibited osteoclast function and survival Osteoblasts 1000-1500 kalcium + 800-1200 E Vit D Lyles, NEJM, 2007 Bone formation Inhibited bone resorption 1.Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Denosumab (Prolia) minskar frakturrisken Alendronat och frakturrisk Incidens after 36 months (%) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 RRR 68% (59%, 74%) P < 0,001 ARR 4,9% 7,2% (264/3691) 2,3% (86/3702) RRR 20% (5%, 33%) P < 0,01 8,0% (293/3906) ARR 1,5% 6,5% (238/3902) Placebo Denosumab RRR 40% (3%, 63%) P < 0,04 ARR 0,5% 1,2% 0,7% (43/3906) (26/3902) New vertebral fractures Non vertebral fractures Hip fractures HÖG EVIDENS, STOR EFFEKT 1000 mg Kalcium, 400-800 VitD Cummings S, et al. N Engl J Med. 2009;361:756-765 n Tre års behandling med alendronat minskar risken Kotfraktur RRR 45% Höftfraktur RRR 39% Icke kotfraktur RRR 16% HÖG EVIDENS, STOR EFFEKT Kalcium Wells och et D-vitamin al. Cochrane Reviews. 2008. 11

Rekommendationer om behandling vid mycket hög frakturrisk - tidigare höft- el kotfraktur el - FRAX>30%, BMD<-2, tidigare fraktur Hälso- och sjukvården bör n behandla personer med mycket hög frakturrisk med alendronsyra (prioritet 2) n ge behandling med zoledronsyra till personer som har mycket hög frakturrisk och som har svårt att fullfölja en behandling med alendronsyra (prioritet 2) n ge behandling med denosumab till personer som har mycket hög frakturrisk och som har svårt att fullfölja en behandling med bisfosfonater (alendronsyra och zolendronsyra (prioritet 3) Kalcium & D-vitamin n Supplementering bör ske endast vid dokumenterad brist n Vid samtidig osteoporosbehandling D-vitamin bör analyseras hos patienter i riskgrupper, speciellt vid följande symptom och/eller tecken n Symmetrisk proximal muskuloskeletal värk. n Muskelsvaghet (svårigheter att resa sig utan stöd från stol). Uttalad muskelsvaghet som leder till gångsvårighet; vaggande gång, se nedan. n Falltendens hos äldre. n Förekomst av hypokalcemi och/eller sekundär hyperparathyroidism. Mätning av D-vitaminstatus n 25-(OH)-vitamin D i blodet (serum) n Joniserat och totalt kalcium Låg nivå talar för vit D brist n Parathyroideahormon (PTH) Hög nivå talar för vit D brist 12

När ska vi behandla? n Vid brist, dvs 25-OH-vit D < 25 nmol/l n Vid insufficiens, dvs 25-OH-vit D 25-50 nmol/l och högt PTH, lågt kalcium D-vitaminbehandling vid brist hur mycket behövs? n Behandling med D3 Ökning med ca 1 nm 25-(OH) vit D per 1 ug D3 n 20 ug (800 E) ger ökning med ca 20 nm n 10 ug (400 E) ger ökning med ca 10 nm n Vilken mängd Vit D3 krävs för adekvata nivåer Mät 25-(OH) vit D, kalcium, PTH Överväg variation pga. tex malabsorption, genetik Hanley et al. CMAJ 2010 Kombinationsbehandling n Behandling med D-vitamin bör ges i kombination med kalcium n IOM rekommenderar ett totalt kalciumintag om 1000 mg/dag hos vuxna 1200 mg hos män >70 år 1200 mg hos kvinnor >50 år D-vitaminbehandling vid brist hur mycket behövs? n Hos personer med brist (<25 nmol/l) kan behandling ges enligt formeln: målnivå (nmol/l) uppmätt nivå (nmol/l) = behandlingsdos (i μg) n T.ex. 50 (målnivå) 15 (uppmätt nivå) = 35 (1400 E) μg/dag (behandlingsdos) n Kontrollera nivåer i blodet efter 3-4 mån (5 halveringstider) Sundhedsstyrelsen, Danmark, 2010 13

Källor till D-vitamin (D 2, D 3 ) i kosten Källa (per 100g) D-vitamin Innehåll (IU) Vildfångat lax 600-1000 Odlad lax 100-250 Makrill 250 Fiskleverolja (1tsk) 400-1000 Kostråd D-vitamin Livsmedelsverket Barn under 2år 400 (D-droppar) 400 Barn över 2 år och vuxna Gravida och ammande 400 600 400 600 Äldre än 70 år 800* 800 Institute of Medicine, RDA (IU) Lättmjölk (berikad) 18 Standardmjölk 0.8 Hårdost (28%) 0.8 Sol på armar och ben 15 min under sommaren 3000 Högsta rek dagl dos 4000 *äldre än 75 år Vid samtidig osteoporosbehandling 800IU/dag Livsmedelsverket.se Livsmedelsverket.se och Institute of Medicine (www.iom.edu) VGR RMR D-Vitamin 14

Tack för uppmärksamheten! 15