Barn med HIV Prognos, behandlingsindikationer, behandling Lars Navér 2007-04-27

Barn med HIV Prognos, behandlingsindikationer, behandling Lars Navér 2007-04-27 HIV-1 struktur 2 Barn med HIV Lars Navér 1

HIV-1 replikationscykel 3 Barn med HIV Lars Navér HIV-1 replikationscykel 4 Barn med HIV Lars Navér 2

HIV-1 replikationscykel 5 Barn med HIV Lars Navér 6 Barn med HIV Lars Navér 3

Immunologiska parametrar hos barn The European Collaborative Study, Pediatr Infect Dis J, 1992 7 Barn med HIV Lars Navér Sannolikhet att utveckla AIDS inom 12 månader vid olika åldrar utifrån CD4-procent hos HIV-infekterade barn utan behandling eller med enbart zidovudin monoterapi Modifierad från HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group. Lancet, 2003. 362:1605-11 8 Barn med HIV Lars Navér 4

Sannolikhet att utveckla AIDS inom 12 månader vid olika åldrar utifrån antalet HIV RNA kopior hos HIV-infekterade barn utan behandling eller med enbart zidovudin monoterapi Modified from HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group. Lancet, 2003. 362:1605-11 9 Barn med HIV Lars Navér Risk för sjukdomsprogression vid HIV-1 hos barn CD4% och HIV RNA predicerade oberoende av varandra sjukdomsprogression CD4% var den starkare prediktorn Varken CD4% eller HIV RNA kan identifiera barn < 1 år med låg risk för sjukdomspression Behandla alla? Tät monitorering? Hos barn > 2 år ökade risken för AIDS markant vid CD4% < 15% HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group, Lancet 2003 10 Barn med HIV Lars Navér 5

CDC 1994: Klinisk Klassifikation av HIVinfektion hos barn < 13 år Klass N A B C Symtom Inga Milda Måttliga Allvarliga 1 of A 2 of: Allv bakt inf AIDS Lymfadenopati Oral cand > 2 m exkl LIP Hepatomegali Upprepad diarré Splenomegali Hepatit Dermatit Nephropati Parotit Kardiomyopati Upprepade ÖLI Upprepad HZ el HSV LIP Feber > 1 m peni: Hb < 80 el neutro < 1 el TPK < 100 11 Barn med HIV Lars Navér 1994 Revised Human Immunodeficiency Virus Pediatric Classification System: Klinisk kategori C Mutipla, återkommande allvarliga bacterieinfektioner Esophageal el pulmonell candidiasis Disseminerad coccodioidomycosis Extrapulmonell cryptococcos Cryptosporidios Symtomatisk CMV > 1 månads ålder Disseminerad histoplasmos Kaposis sarkom Primärt lymfom i CNS Burkitts- eller immunoblast-lymfom Disseminerad eller extrapulmonell tuberkulos Disseminerad eller extrapulmonell mykobacterios Disseminerad Mycobakterium avium Pneumocystis jiroveci pneumoni Progressiv multifokal leukoencefalopati Upprepad salmonella (icketyfoid) sepsis Toxoplasmos i CNS Wasting syndrom 12 Barn med HIV Lars Navér 6

Symtomdebut och sjukdomsprogression hos barn med HIV-1 HIV-relaterade symtom förekom hos 11/24 barn under första levnadsåret 10 (av 11) jämfört med med 5 av 13 barn utan symtom progredierade till allvarlig immundefekt (immunologisk klass 3) (p=0,013) 9 (av 11) jämfört med 2 av 13 progredierade till AIDS (klinisk klass C) och/eller död (p=0,003) Tidiga symptom är prediktivt för allvarlig sjukdom Navér et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2001 13 Barn med HIV Lars Navér Prognos för perinatalt HIV-1-infekterade barn Utan behandling AIDS Före 1 års ålder = 20% Före 4 års ålder = 40% Död Före 1 års ålder = 10% Före 5 års ålder = 30% (European Collaborative Study, Pediatrics, 1994) Symtomfria Vid 5 års ålder = 6% (Italian register, AIDS, 1995) Ej haft AIDS-definierande tillstånd 8-15 år (tvärsnittsstudie) = 20% (Nielsen et al., Pediatrics, 1997) 14 Barn med HIV Lars Navér 7

Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) NRTI NNRTI 15 Barn med HIV Lars Navér Proteashämmare 16 Barn med HIV Lars Navér 8

Fusionshämmare } Inträdeshämmare CCR5-hämmare Integrashämmare Integrashämmare Fusionshämmare CCR5- hämmare 17 Barn med HIV Lars Navér Preparat för HIV-behandling våren 2007 NRTI Abakavir (Ziagen ) Didanosin (Videx EC ) Emtricitabin (Emtriva ) Lamuvidin (Epivir ) Stavudin (Zerit ) Tenofovir (Viread ) Zidovudin (Retrovir ) Zidovudin + lamuvidin (Combivir ) Zidovudin + lamuvidin + abacavir (Trizivir ) Abacavir + lamuvidin (Kivexa ) Tenofovir + emtricitabin (Truvada ) NNRTI Nevirapin (Viramune ) Efavirenz (Stocrin ) Etravirin (tillgängligt på licens) Proteashämmare Atazanavir (Reyataz ) Darunavir Fosamprenavir (Telzir ) Indinavir (Crixivan ) Lopinavir + ritonavir (Kaletra ) Nelfinavir (Viracept ) Ritonavir (Norvir ) Saquinavir (Invirase ) Tipranavir (Aptivus ) Inträdeshämmare Fusionshämmare Enfuvirtid (Fuzeon ) CCR5-hämmare Maraviroc (Celsentri ) Integrashämmare Raltegravir (tillgänglig på licens) 18 Barn med HIV Lars Navér 9

Faktorer av betydelse inför uppstart av antiretroviral behandling hos barn Sjukdomssvårighet och risk för progression CD4 procent HIV RNA Symtom Viremins och de immunologiska markörernas naturalförlopp Finns lämpliga pediatriska läkemedelsberedningar? Komplexitet hos behandlingen och potentiella biverkningar Effekt av initialt behandlingsalternativ på framtida behandlingsmöjligheter Följsamhet hos barn och vårdnadshavare 19 Barn med HIV Lars Navér När påbörjas behandling Sjukdomssvårighet och risk för progression Spädbarn (0-1 år) Behandla alla barn med CDC klass B eller C (AIDS) Behandla vid CD4 < 25 % Tätare provtagning vid VL > 1 000 000 kopior/ml Barn 1 3 år Behandla alla barn med CDC klass B eller C Behandla alla med CD4 < 20 % Tätare provtagning vid VL > 250 000 kopior/ml Barn 4 12 år Behandla alla barn med CDC klass B eller C Behandla alla med CD4 < 15 % Tätare provtagning vid VL > 100 000 kopior/ml Tonåringar 13 17 år Behandla alla med CDC klass B eller C Behandla vid CD4+ celler 250-350 x 10 6 celler/l (förbered i tid så att behandling kan inledas innan CD4 sjunker under 250) 20 Barn med HIV Lars Navér 10

Svenska pediatriska behandlingsriktlinjer 2007 2 NRTI (lamivudin + abakavir eller zidovudin) + NNRTI (nevirapin (< 3 år) eller efavirenz ( > 3 år)) eller 2 NRTI (lamivudin + abakavir eller zidovudin) + PI (lopinavir/r) + Kombinationen epivir + abakavir har en mer gynnsam långtidsbiverkningsprofil och är dessutom sannolikt mer effektiv än epivir + zidovudin och abakavir + zidovudin AIDS 2006 - XVI International AIDS Conference, 2006. Abstract no. WEAB0302 - Risk för abakavirassocierad livshotande överkänslighetsreaktion hos en liten andel patienter (1-3%) ± Kombintionen zidovudin + lamivudin erbjuder fler alternativ av tablettkombinationer vilket gör den mer användbar Zidovudin: 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg Lamivudin: 100 mg, 150 mg, 300 mg Abakavir: 300 mg 21 Barn med HIV Lars Navér Finns lämpliga pediatriska läkemedelsberedningar? Exempel på daglig dos för en 5-åring, vikt 20 kg Mixtur Retrovir 10 mg/ml 13,5 ml x 2 Mixtur Epivir 10 mg/ml 8 ml x 2 Mixtur Kaletra 80/20 mg/ml 2,5 ml x 2 } 1/2 dl per dygn Tablett Retrovir 100 mg 1 x 2 Tablett Zeffix 100 mg 1 x 2 Tablett Viracept 250 mg 4 x 4 } 12 tabl per dygn 22 Barn med HIV Lars Navér 11

Finns lämpliga läkemedelsberedningar? Alternativa möjligheter för en 17-åring, vikt 50 kg 2 tabletter till natten Efavirenz (Stocrin ) Lamivudin/abakavir (Kivexa ) 23 Barn med HIV Lars Navér Följsamhet Nyckeln till framgång Barnet och/eller föräldrarna måste förstå medicineringen Hur många/hur mycket När ska de tas Med mat/tom mage Använd vad som behövs för att få barnet/föräldrarna att komma ihåg Dosett, timer, vänner etc. Försäkra dig om att barnet/föräldrarna kommer att prata med sin läkare innan de ändrar medicineringen på något sätt 24 Barn med HIV Lars Navér 12

Uppföljningsprogram för HIV-infekterade barn vid Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge Var 3:e månad vid stabilt tillstånd Klinisk kontroll Vikt, längd, huvudomfång Monitorering (minimum) Hb, LPK, TPK, diff CD4+ och CD8+ celler HIV RNA kvantifiering Mål < 50 kopior/ml Monitorering (utökad) ALAT, ASAT, amylas, kreatinin, CK, kolesterol, triglycerider, laktat, glukos 25 Barn med HIV Lars Navér Behandlingssvikt Detaljerad anamnes Tablettintag Kost Genotypisk resistensbestämning HIV RNA > 500 kopior/ml Sekvensering Mutationsanalys 26 Barn med HIV Lars Navér 13

Genotypisk resistensbestämning 27 Barn med HIV Lars Navér Genotypisk resistensbestämning 28 Barn med HIV Lars Navér 14

Läkemedelsbiverkningar Mitokondriedysfunktion Laktacidos Levertoxicitet Pankreatit Perifer neuropati Hematologiska komplikationer Benmärgssuppression Metabola avvikelser Lipodystrofi Hyperlipidemi Hyperglykemi Insulinresistens Osteopeni Överkänslighetsreaktioner Livshotande överkänslighetsreaktion Hudutslag 29 Barn med HIV Lars Navér Lipodystrofi Onormal fördelning av kroppsfett Perifer lipoatrofi Subcutan fettatrofi i ansiktet, skinkorna, armar och ben Fettackumulation centralt Visceral fettackumulation Buffalo hump Bröstförstorting 30 Barn med HIV Lars Navér 15

Lipodystrofi Metabola avvikelser Insulinresistens Hyperglykemi Hyperlipidemi Dyslipidemi relativ förändring av HDL och LDL Ökning av totalt kolesterol 2-84 % of HIV-infekterade vuxna 1-43 % of HIV-infekterade barn Risken för koronarkärlssjukdom hos barn är okänd Växande individer Långtidsexposition för behandling Riskfaktorer hos barn proteasinhibitorer Korrelerade till visceral fettackumulation NRTI (stavudin > zidovudin > övriga) Korrelerat till perifer lipoatrofi Hur minimera risk för lipodystrofi Undvik PI och Stavudin/zidovudin Ge 2 NRTI och 1 NNRTI Abakavir/Lamivudin + Efavirenz Kost/motion 31 Barn med HIV Lars Navér Barn med HIV Barnens sjukhus 53 patienter 37 har antiretroviral behandling (70 %) 36 har < 50 HIV RNA kopior/ml 1 har mätbart virus (400 kopior/ml) 32 Barn med HIV Lars Navér 16

Prognos och framtidsperspektiv Prognos Inget barn med HIV har avlidit i Sverige sedan 1996 Barn som tidigare hade AIDS har nu omätbart virus och bra immunstatus Flera äldre barn som haft AIDS och behandlats med ett flertal läkemedel under lång tid har biverkningar av lipodystrofityp Flera barn har blodlipidavvikelser Risk för framtida hjärt-kärlsjukdom okänd Framtidsperspektiv Fler läkemedelsklasser ger fler behandlingskombinationer Enklare dosering Bättre biverkningsprofil 33 Barn med HIV Lars Navér Icke-medicinskt omhändertagande av barn med HIV Psykosocialt stöd Psykologiskt stöd Motivation Medicinering Utbildning Hur kroppen fungerar Om sjukdomen När ska barnet få kännedom om diagnosen? Hur medicinen fungerar Biverkningar Hur man skyddar andra Pubertet Sexualitet Utbildning och stöd till personal I barnomsorg och skola 34 Barn med HIV Lars Navér 17

HIV-teamet vid Barnens Sjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge Erik Belfrage, läkare Ann-Britt Bohlin, läkare Lars Navér, läkare Johanna Rubin, läkare Maja Nanneson, kurator Christina Ralsgård, kurator Sofie Kempe, sjuksköterska Lotta Rydström,sjuksköterska 35 Barn med HIV Lars Navér WWW INFPREG - Kunskapscentrum för infektioner under graviditet http://www.medscinet.se/infpreg/ Läkemedelsverkets workshops-behandlingsrekommendationer http://www.mpa.se/workshops/index.shtml Referensgruppen för antiviral terapi RAV http://www.rav.nu/ AIDSinfo NIH http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/ Pediatric European Network for Treatment of AIDS - PENTA http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/home.htm 36 Barn med HIV Lars Navér 18