Förord BAKGRUNDSMATERIAL SKÅNELISTAN 2011

Innehåll Förord... 2 Nytt på Skånelistan 2011... 4 Allergi... 5 Astma-KOL... 10 Diabetes... 24 Fetma... 46 Fysisk aktivitet... 51 Gynekologi... 54 Hjärt- och kärlsjukdomar... 63 Hud... 82 Infektionssjukdomar... 94 Lipidrubbning... 113 Matsmältningsorgan... 117 Munhålan... 129 Neurologi... 137 Osteoporos... 153 Psykiatri... 165 Smärta... 190 Tobaksberoende... 209 Urologi... 214 Äldre - särskilda behandlingsrekommendationer, inkl kommunala läkemedelsförråd...220 Ögon... 241 Öron... 243 Måltal för läkemedel i Region Skåne 2011...245 Medlemmar i Läkemedelsrådet, terapi- och expertgrupper... 249 Sökordsregister... 251 1

Förord Läkemedelsrådet och dess terapigrupper har som ambition att göra aktuell forskning och klinisk erfarenhet kring läkemedelsbehandling lättillgänglig för Skånes förskrivare. Exempel på vårt arbete är Skånelistan med utvalda rekommenderade läkemedel och denna bok med bakgrunden till de aktuella rekommendationerna. Även denna tolfte upplaga av boken domineras av basläkemedel vid folksjukdomar, d v s läkemedel för ett stort antal patienter och därmed nästan alla förskrivare. Målsättningen är att förskrivningen, oavsett var behandlingen startar, skall följa dessa rekommendationer om inte speciella patientspecifika förhållanden föreligger. Det underlättar för alla inblandade; patienter, anhöriga och läkare i såväl sluten- som öppenvård, om vi kan ha gemensamma stabila behandlingsstrategier. Läkemedelsrådets uppdrag är att utge rekommendationer för en ändamålsenlig läkemedelsanvändning. Detta gäller alla läkemedel, bas- såväl som klinikläkemedel. Rekommendationer och riktlinjer för klinikläkemedel som är av stort allmänt intresse finns med i denna bok, andra publiceras på nätet. Vi lägger löpande upp nytillkommet material på www.skane.se/lakemedelsradet/lakemedelsriktlinjer. Under början av 2011 räknar vi till exempel med att rekommendationer avseende biologiska läkemedel vid inflammatorisk tarmsjukdom kommer att finnas på denna länk. Vi har gjort en översyn över våra terapigrupper och deras uppdrag för att kunna komplettera arbetet på de områden där vi idag inte har några rekommendationer. En terapigrupp för onkologi och malign hematologi är under rekrytering. Denna terapigrupp planeras att vara gemensam för hela Södra Sjukvårdsregionen och experter från Skåne, Blekinge, Kronoberg och Halland kommer att ingå. När Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) beslutar om begränsad subvention skall detta ses som en stark signal om att förskrivning till stora patientgrupper sannolikt inte är kostnadseffektiv. Exempel på detta är angiotensinreceptorblockerare (ARB) och vissa diabetesläkemedel. Det förutsätts att läkaren gör en bedömning om patienten har rätt till subvention eller inte. TLV har också skärpt tonen i vissa fall. Under 2010 har till exempel TrioBe och Nexium förlorat sin subvention. Patienten får numera betala hela kostnaden själv. Efter omregleringen av apoteksmarknaden visar regeringen ett fortsatt intresse för läkemedelsområdet och en nationell läkemedelsstrategi är under utarbetande. Nyheter på dessa områden kommenteras i Läkemedelsbulletinen och på vår hemsida. Som förskrivare tillhör Du målgruppen för läkemedelsindustrins marknadsföring. Direkta marknadsföringsinsatser sker främst genom produktinformation och fortbildningsaktiviteter. Ett reviderat samverkansavtal mellan SKL och LIF träder i kraft 1 januari 2011. I denna version finns ett helt nytt avsnitt om samarbetsprojekt. Se www.skane.se/lakemedelsradet/samverkanindustri för senaste versionen. 2

Några ändringar och kommentarer I år har det särskilda kapitlet om läkemedel för barn tagits bort och rekommendationer för barn finns i förekommande fall under respektive kapitel. Terapigrupp Allergi/Obstruktiv lungsjukdom har kompletterat sitt kapitel med läkemedelsrekommendationer vid astma hos barn och ungdomar. Dessa skiljer sig något från rekommendationerna till vuxna. Ett exempel är Singulair, som endast rekommenderas på listan till barn. Kapitlet om antikoagulantia ingår från och med 2011 som ett avsnitt under Hjärtoch kärlsjukdom. En text om läkemedelsrekommendationer vid anemi har tillkommit i kapitlet Matsmältningsorgan. På årets lista har vissa preparat markerats med en röd triangel. Denna triangel markerar riskläkemedel för patienter över 75 år. För mer information se kapitel Äldre. I måltalskapitlet har en del förändringar gjorts. Bland annat har måltalet om Nexium tagits bort efter TLV:s genomgång. Dessutom har ett nytt kvalitetsmåltal tagits fram för att öka användningen av läkemedel vid alkoholberoende. Kapitlet om naturläkemedel finns inte längre med i boken, inte heller rekommendationer avseende läkemedel som är lämpliga för generella direktiv. Istället hänvisar vi till vår hemsida. Som vanligt finns alla referenser till rekommendationerna på vår hemsida www.skane.se/lakemedelsradet. Där hittar du också Skånelistan 2011 och övriga rekommendationslistor, Bakgrundsmaterial samt en sammanfattning av årets förändringar och budskap. Om alla förskrivare i Skåne följer Läkemedelsrådets riktlinjer kan vi tillsammans skapa utrymme för unika läkemedel med stor effekt på överlevnad, livskvalitet och samhällskostnad! Ulf Hallgårde Ordförande i Läkemedelsrådet 3

Nytt på Skånelistan 2011 Avsnitt Ut från 2010 års lista Nytt på 2011 års lista Allergi Rhinocort Aqua Desonix Antikoagulation Flyttat till avsnitt Hjärta & Kärl Astma & KOL Buventol Easyhaler Giona Easyhaler Separata rekommendationer för barn och vuxna vid astma. Endast för barn: Pulmicort inhalationsspray Flutide Evohaler Singulair Diabetes Apidra Gynekologi Nexplanon Vagifem vaginaltabl. 10 µg (ny styrka) Lergigan comp Flagyl Hjärta & Kärl Enalapril Comp Esidrex/Hydroklortiazid* ) Salures Hud Duac Protopic Rozex Xamiol Finacea Infektionssjukdomar Valaciclovir* ) Matsmältningsorgan Anemi (ny rubrik): Duroferon, Behepan tabl och inj, Folacin Munhålan Dentirol Neurologi Madopark Quick Sumatriptan tabl. Primperan Klopidogrel*) Psykiatri ADHD (ny rubrik): Strattera, Concerta Bipolär sjukdom (ny rubrik): Lithionit, Ergenyl Retard, Zyprexa, Seroquel Depot Smärta Gabapentin Teva/Sandoz (ny leverantör) Urologi Detrusitol SR Toviaz Eligard Suprefact Depot Äldre Sertralin*) Läs mer om preparatförändringar och budskap från terapigrupperna på vår hemsida! www.skane.se/lakemedelsradet/skanelistan 4 Teckenförklaring till Skånelistan Substanser på Läkemedelsverkets utbyteslista vars patent löpt ut är markerade med 1). För regler kring utbyte av läkemedel vid öppenvårdsapotek hänvisas till www.tlv.se. * ) Rekommendationen avser generiska produkter (substansnamn + företagsnamn) med tillräckligt sortiment. Riskläkemedel för äldre markeras med.

Allergi ALLERGI Generell behandling Antihistaminer cetirizin 1) Cetirizin* ) loratadin 1) Loratadin* ) Glukokortikoider betametason Betapred prednisolon Prednisolon Pfizer Adrenalin adrenalin Anapen/Anapen Junior EpiPen/Epipen jr Organspecifik behandling Allergisk levokabastin Livostin konjunktivit natriumkromoglikat 1) Lecrolyn/Lomudal Allergisk rinit budesonid Desonix mometason Nasonex Urtikaria/Angioödem Se Generell behandling ovan. Atopiskt eksem Se avsnitt Hud. 1) * ) Se sid 4. Läkemedel vid allergisjukdomar Allmänna synpunkter De allergiska sjukdomarna omfattar astma, allergisk rinit och konjunktivit, atopiskt eksem, kontakteksem, urtikaria och angioödem, orala och gastrointestinala besvär sekundärt till födoämnesöverkänslighet samt reaktioner inklusive systemreaktioner vid insekts-, födoämnes- och läkemedelsallergi. Allergi kan betecknas som en systemsjukdom och patienten har inte sällan symtom från flera organ. Allergisjukdomarna, framför allt luftvägsallergi och astma, hör till våra folksjukdomar och en stor del av patienterna måste med nödvändighet skötas i primärvården. Samverkan mellan primärvård och specialistmottagningar såväl kring den enskilde patienten som kring olika former av service med utredning och utbildning är viktig. Allergisjukdomarna är kroniska och omgivningsfaktorer spelar ofta en stor roll för sjukdomsutveckling och symtom, varför patientinformation och instruktion, miljöåtgärder samt kontroll och uppföljning är mycket viktiga delar av behandlingen, sida vid sida med läkemedelsbehandlingen. Vid luftvägsallergi med rinokonjunktivit och/eller astma, där symtomkontroll inte uppnås med dessa åtgärder, bör allergenspecifik immunterapi (hyposensibilisering) övervägas, liksom efter allvarliga systemreaktioner vid bi- och getingallergi. Se rekommendationer sist i allergiavsnittet. Läkemedelsbehandlingen vid astma beskrivs under avsnittet Astma & KOL. Läkemedelsbehandlingen vid allergisk rinit och konjunktivit bygger på lokalbehandling till näsa och ögon samt peroral behandling med antihistamin, var för 5

sig eller i kombination, allt efter besvärsgrad och patientpreferens. Såväl antihistamintabletter som ögondroppar och nässpray finns att köpa receptfritt i de mindre förpackningsstorlekarna. Dessa kan med fördel användas för egenvård vid tillfälliga eller lindriga besvär. Intramuskulär steroidbehandling (metylprednisolon) rekommenderas ej för behandling av rinokonjunktivit på grund av bland annat risk för biverkningar och bristfällig dokumentation av effekten, se även nedan under terapisvikt. Vid urtikaria och angioödem är antihistamin förstahandsmedel. Behov av perorala steroider föreligger i regel endast vid behandling av akuta reaktioner. Födoämnesöverkänslighet kan ge såväl svåra akuta allergiska reaktioner med anafylaktisk chock, astma och urtikaria/angioödem som mer sällsynta, kroniska besvär med gastrointestinala symtom, trötthet eller recidiverande urtikaria/angioödem. Framför allt i barnaåren kan födoämnesallergi vara en viktig bidragande faktor till atopiskt eksem. Grunden i behandlingen utgörs av eliminationskost som skall föregås av adekvat utredning. Denna kan komma att omfatta såväl sedvanliga hudtester och blodprover som öppna och blinda födoämnesprovokationer. Vid risk för svåra allergiska systemreaktioner, som vid bi-/getingallergi och IgE-förmedlad födoämnesallergi, med allvarlig allmänreaktion i sjukhistorien, skall patienten förses med akutläkemedel i form av adrenalin i autoinjektor, samt peroralt kortison och antihistamin. Generell behandling Antihistamin Cetirizin och loratadin är båda väl beprövade substanser, har stor användning, är godkända från två års ålder, har inga kliniskt relevanta interaktioner och få biverkningar. Priset är betydligt lägre än för övriga perorala antihistaminer. Munsönderfallande tabletter är väsentligt dyrare. Vid behov av flytande beredning rekommenderas Aerius med indikation från 1 år. Äldre sederande antihistamin (t ex klemastin, Tavegyl) är andrahandsmedel, som kan användas i de fall där sedering är önskvärd. Bland övriga preparat som vi valt att ej ta upp på listan kan nämnas fexofenadin, Telfast (som endast är godkänt från sex år, tvådosförfarande) och ebastin, Kestine (som endast är godkänt från 12 år). Tablett desloratadin (Aerius) saknar dokumenterade fördelar i jämförande studier med rekommenderade läkemedel och kostar 2,5-5 ggr mer. Antihistamin vid graviditet och amning Både cetirizin och loratadin är säkra att ge under graviditet (www.lakemedels verket.se/behandlingsrekommendationer, astma 2007 samt www.astmaoallergi forbundet.se-astma och allergi, handbok vid graviditet och amning 2009). Vid amning rekommenderas i första hand loratadin. För cetirizin saknas det tillräcklig information angående passage över i modersmjölken. Glukokortikoider Prednisolon (Prednisolon) och betametason (Betapred) har likvärdig effekt. 6

Preparatval vid anafylaxibehandling Intramuskulär injektion av adrenalin, som har en omedelbar effekt, kompletteras med perorala steroider (t ex 10 tabletter Betapred à 0,5 mg) och peroralt antihistamin (t ex 2 tabletter cetirizin eller loratadin) vars effekter kommer först efter ca 30 minuter. På marknaden finns två adrenalinpreparat, Anapen/Anapen Junior och EpiPen/EpiPen jr. För i synnerhet överviktiga personer torde EpiPens längre och vidare kanyl öka utsikten för snabb, intramuskulär injektion, som har visats vara viktig vid anafylaxi. Båda preparaten kräver detaljerad patientinformation. Kan detta inte ombesörjas på den egna vårdinrättningen bör patienten remitteras till allergimottagning. För ytterligare information se www.sffa.nu Anafylaxi rekommendationer för omhändertagande och behandling 2009. Organspecifik behandling vid allergisk konjunktivit Allergisk konjunktivit orsakas av pollen och av perenna allergen, pälsdjur och dammkvalster. Svårighetsgraden varierar och behandlingsbehovet likaså. Bäst behandlingseffekt uppnås vid daglig förebyggande behandling. Lokalbehandling är mer effektiv än behandling med antihistamintablett. Vid otillräcklig effekt kan behandlingssätten kombineras. För lokal behandling rekommenderas antihistaminögondroppar levokabastin (Livostin) alternativt natriumkromoglikat (Lecrolyn/Lomudal) som är en mastcellsstabiliserare. Livostin är billigast av antihistaminögondroppar, men finns endast på flaska. Övriga antihistaminögondroppar i flaska, t ex azelastin (Lastin) och emadastin (Emadine), är nästan dubbelt så dyra. Lecrolyn/Lomudal finns både i flaska och i endospipetter. Endospipetter utan konserveringsmedel är dyrare men kan vara prisvärda vid intermittent behandling. Olopatadin (Opatanol) är ett antihistamin med mastcellsstabiliserande egenskaper som i jämförande studier är likvärdigt eller bättre än övriga antihistaminer både avseende effekt och biverkningar (sveda). Det högre priset kan dock inte motiveras av de dokumenterade fördelarna. Preparatet kan trots allt övervägas när annan behandling har varit otillräcklig. Vid tillfälliga svåra besvär kan behandlingen kompletteras med antazolinnafazolin (Antasten-Privin) ögondroppar. Alla nämnda preparat är godkända för behandling av barn; levokabastin (Livostin), natriumkromoglikat (Lecrolyn/Lomudal) är utan åldersgräns, emedastine (Emadine), ketotifen (Zaditen) och olopatadin (Opatanol) från 3 års ålder, azelastin (Lastin) från 4 år och antazolin-nafazolin (Antasten-Privin) från 5 år. Organspecifik behandling vid allergisk rinit Vid lindrig och kortvarig allergisk rinit rekommenderas perorala antihistaminer. Lokal steroidbehandling för näsan rekommenderas däremot till alla patienter med regelbundna besvär av måttlig till svårare karaktär. Vid otillfredsställande effekt kan nasala steroider och antihistamin kombineras. Vanligast biverkan av nasala steroider är lokala symtom i form av torrhetskänsla, 7

krustor och ibland näsblödning. I sällsynta fall kan slemhinneskador uppstå. Därför är spraytekniken viktig liksom användning av lägsta möjliga effektiva dos. Det finns ingen klinisk relevant skillnad i effekt eller biverkningsprofil mellan de olika nasala steroiderna budesonid (Desonix, Rhinocort Aqua), mometason (Nasonex), flutikason (Flutide Nasal) och flutikasonfuroat (Avamys) vid behandling av allergisk rinit. Mometason, flutikason och flutikasonfuroat har högre fettlöslighet, lägre systemupptag och potentiellt mindre biverkningsrisk. Budesonid (Desonix och Rhinocort) är godkänt vid graviditet (kategori A i FASS). Desonix har dock ett betydligt lägre pris än övriga nasala steroider, och rekommenderas därför vid behandling av allergisk rinit. Nasonex är den nasala steroid som har flest registrerade indikationer allergisk och vasomotorisk rinit, rinosinuit samt behandling av näspolyper och prevention av recidiv av näspolyper efter funktionell endoskopisk sinuskirurgi (FESS). Triamcinolon (Nasacort) och beklometason (Becotide Nasal) innehåller äldre steroider med potentiellt högre biverkningsrisk. Prisbilden och de övriga godkända indikationerna, utöver allergisk rinit, är anledningen till att det finns två nasala steroider, Desonix och Nasonex, på årets rekommendationslista. Lokala antihistaminer i form av nässpray levokabastin (Livostin) och azelastin (t ex Lastin) har sämre effekt på nästäppa än nasala steroider men effekt jämförbar med perorala antihistaminer. De är dyrare än nasala steroider och peroralt antihistamin men kan vara ett alternativ vid lindrig allergisk rinit. För utförligare information rekommenderas Läkemedelsverkets riktlinjer för behandling vid allergisk rinit 2003 (www.lakemedelsverket.se). Budesonid (Desonix samt Rhinocort) samt mometason (Nasonex) är båda godkända från sex års ålder. Levokabastin (Livostin) har ingen åldersgräns medan azelastin (Lastin) är godkänt från 12 år. Terapisvikt vid rinokonjunktivit Vid bristfällig symtomkontroll trots optimal behandling (obs compliance) bör remiss för eventuell allergenspecifik immunterapi (ASIT) övervägas. Vid uttalade symtom hos vuxna kan en kort peroral steroidkur ges, t ex Prednisolon 5 mg, 5 tabletter per dag i 3-5 dagar. Ett alternativt är att ge 1-3 tabletter de dagar under en pollensäsong då besvären är extra svåra, trots komplett basmedicinering. Peroral kortisontillförsel ger en högre flexibilitet än intramuskulär, långverkande steroidbehandling med metylprednisolon (inj Depo-Medrol). Steroidinjektion bör endast ges i undantagsfall och absolut inte bara på indikationen förebyggande behandling. Allergenspecifik immunterapi (ASIT) Allergenspecifik immunterapi (hyposensibilisering) är indicerad vid IgE-förmedlad luftburen allergi, d v s allergisk rinokonjunktivit eventuellt med lindrig astma orsakad av pollen, pälsdjur eller dammkvalster. Optimal farmakologisk behandling skall ha prövats med otillräcklig effekt. En annan indikation är bi- och getingallergi med allvarliga systemreaktioner. Behandlingen ges på specialistmottagning 8

genom subkutan allergeninjektion var sjätte vecka i underhållsfas, som bör pågå i minst 3 år. Mot gräsallergi kan hyposensibilisering även ges som sublingual tillförsel av en frystorkad tablett, Grazax, som innehåller timotejallergen. Denna adminstrationsform kan ges till vuxna och barn över 5 år. Tabletten läggs under tungan dagligen med rekommenderad behandlingstid på 3 år. Indikationen är som för subkutan behandling, alltså säkerställd IgE-förmedlad allergi med betydande besvär och otillräcklig effekt av bästa möjliga symtomatiska terapi, provad ihärdigt under minst en säsong. Grazax är ett specialistpreparat. Första tabletten intas på allergimottagning under övervakning. Kostnaden för tabletterna är hög, drygt 10.000 kronor per år. Fördelen med denna form av behandling jämfört med sprutbehandling är framför allt att man minskar antalet sjukhusbesök (kostnader + patienttid), men kan endast komma ifråga vid en dominant gräsallergi. (www.sffa.nu - Allergenspecifik immunterapi Rekommendationer för läkare och sjuksköterskor) Terapigrupp Allergi/Obstruktiv lungsjukdom Referenser: Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/allergi 9

Astma & KOL ASTMA & KOL Astma Behandling av vuxna enligt Astmatrappan, se sid 16 i Bakgrundsmaterialet: Steg 1: Bronkdilaterare, salbutamol Airomir Autohaler snabbverkande Buventol Easyhaler Ventoline Diskus terbutalin Bricanyl Turbuhaler med spacer salbutamol Airomir inhalationsspray Från steg 2: Inhalationssteroider budesonid Giona Easyhaler Pulmicort Turbuhaler flutikason Flutide Diskus Från steg 3: Bronkdilaterare, formoterol Oxis Turbuhaler långverkande salmeterol Serevent Diskus Inhalationssteroider budesonid + formoterol Symbicort Turbuhaler med bronkdilaterare flutikason + salmeterol Seretide Diskus Behandling av barn och ungdomar enligt Astmatrappan, se sid 12 i Bakgrundsmaterialet: Steg 1: Bronkdilaterare, salbutamol Airomir Autohaler snabbverkande Buventol Easyhaler Ventoline Diskus terbutalin Bricanyl Turbuhaler med spacer salbutamol Airomir inhalationsspray Från steg 2: Inhalationssteroider budesonid Giona Easyhaler Pulmicort Turbuhaler flutikason Flutide Diskus med spacer budesonid Pulmicort inhalationsspray flutikason Flutide Evohaler Leukotrienantagonist montelukast Singulair Från steg 3: Bronkdilaterare, formoterol Oxis Turbuhaler långverkande salmeterol Serevent Diskus med spacer salmeterol Serevent Evohaler Inhalationssteroider budesonid + formoterol Symbicort Turbuhaler med bronkdilaterare flutikason + salmeterol Seretide Diskus med spacer flutikason + salmeterol Seretide Evohaler 10

Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL); FEV 1 VC<0,7(0,65 2 ) Rökstopp/rökavvänjning skall alltid ingå vid behandling av KOL hos rökare. Stadium 1-2 med symtom (FEV 1 50% av förväntat normalvärde) Bronkdilaterare, ipratropium vb Atrovent inhalationskortverkande pulver (kapslar) salbutamol vb Airomir Autohaler Buventol Easyhaler Ventoline Diskus terbutalin vb Bricanyl Turbuhaler Bronkdilaterare, tiotropium Spiriva långverkande formoterol Oxis Turbuhaler salmeterol Serevent Diskus Stadium 3-4 med symtom (FEV 1 <50% av förväntat normalvärde) Bronkdilaterare, kortverkande och långverkande Se ovan Inhalationssteroider budesonid Giona Easyhaler Pulmicort Turbuhaler flutikason Flutide Diskus Kombinationspreparat Vid exacerbations- budesonid + formoterol Symbicort Turbuhaler benägenhet Symbicort forte Turbuhaler flutikason + salmeterol Seretide Diskus forte 2 ) Patienter äldre än 65 år, se Bakgrundsmaterialet. Obstruktiv lungsjukdom Obstruktiva lungsjukdomar indelas i två sjukdomstillstånd astma och kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL). Det gemensamma grunddraget är en varierande grad av hinder (obstruktion) för luftflödet i andningsvägarna. Astma förekommer i alla åldersgrupper och aktuella svenska prevalenssiffror anges till 10% hos vuxna, hos barn ännu högre. Den dominerande patogenesen vid astma är inflammation dominerad av eosinofila leukocyter. Vid KOL utgörs sjukdomsprocessen till varierande delar av bronkiolit och emfysem. KOL är mycket starkt relaterad till tobaksrökning och är nästan lika vanlig i den vuxna befolkningen som astma. Modern läkemedelsbehandling av obstruktiv lungsjukdom baseras i dag på inhalationsterapi. Med denna behandlingsform nås målorganet direkt och därigenom erhålls bättre effekt med lägre doser. Dessutom kan bieffekter som ses vid peroral tillförsel undvikas. För inhalation finns olika tekniska lösningar och för att behandlingen skall vara optimal krävs noggranna och upprepade instruktioner till patienterna om inhalationsteknik. I första hand rekommenderas pulverinhalatorer. Här har årets Skånelista utökats med preparaten Buventol Easyhaler (salbutamol) och Giona Easyhaler (budesonid), då de har klar prisfördel jämfört med samma substans i andra inhalatorer. I de fall där dessa ej fungerar kan inandningsstyrd inhalationsspray med freonfri drivgas alternativt inhalationsspray med spacer användas. För KOL-patienter med låga inspiratoriska flöden finns antikolinergika i ny inhalationsform (se under nya inhalatorer sid 23). 11

Eftersom läkemedelsbehandling vid astma hos barn respektive vuxna skiljer sig åt har vi i år valt att beskriva dessa i två olika avsnitt. Måltal Medel vid obstruktiv luftvägssjukdom (astma och KOL) Läkemedelsrådet föreslår ökat fokus i uppföljningen på denna grupp innefattande kvalitetsuppföljning och utvärdering av insatt terapi. Måltal för medel vid obstruktiv luftvägssjukdom (ATC-kod: R03) är bibehållen kostnad. Läkemedelsbehandling vid astma hos barn och ungdomar Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer från 2007 kompletteras och uppdateras regelbundet med råd och riktlinjer från Barnläkarföreningens allergisektion (www.barnallergisektionen.se/stenciler). En förändring är att antileukotrienen montelukast (Singulair) nu finns med som behandlingsalternativ till inhalationssteroid i låg dos vid lindrig astma på steg 1b och steg 2. Singulair är därför med på detta års Skånelista. Målsättning Målsättningen med underhållsbehandlingen är att barnet ska klara sina vardagsaktiviteter utan besvär samt sova lugnt utan astma eller hosta på natten eller morgonen. Det är endast vid kraftig ansträngning, luftvägsinfektion eller ofrivillig kontakt med ämnen som barnet inte tål som lindriga besvär kan accepteras. Lungfunktionen ska bibehållas normal och medicineringen ska inte ge besvärande biverkningar. Patienten bör få välja typ av inhalator efter egna preferenser. Steg 1 - alla åldrar Snabbverkande bronkdilaterare (beta-2-stimulerare) Används vid behov för att erhålla snabb bronkdilaterande och symtomlindrande effekt. På listan rekommenderas salbutamol (Buventol Easyhaler, Ventoline Diskus) och terbutalin (Bricanyl Turbuhaler). Salbutamol finns på listan även som Airomir Autohaler, som är en välfungerande inandningsaktiverad spray och är billigare än pulverinhalatorerna Buventol Easyhaler, Ventoline Diskus och Bricanyl Turbuhaler. För användning av inhalationsspray med andningsbehållare/spacer rekommenderas Airomir. OBS! Regelbunden underhållsbehandling med snabbverkande bronkdilaterare flera gånger dagligen rekommenderas inte. 12 Steg 1b - 0-5 år med infektionsutlösta besvär Till barn 0-5 år med svårare, eller återkommande infektionsutlöst astma, kan som tidigare periodisk behandling med inhalationssteroid i sprayform (budesonid (Pulmicort)) eller numera även antileukotrien (montelukast (Singulair)) i anslutning till luftvägsinfektionerna provas. Det finns inget enkelt sätt att på förhand avgöra vilket av preparaten som fungerar bäst, utan man får prova sig fram.

Underhållsbehandling astma barn 0-5 år Steg 4. Inhalationssteroid > 400 µg/dag + antileukotrien och långverkande beta-2-stimulerare (till barn 4 år) + inhalerad beta-2-stimulerare vid symtom. Steg 3. Steg 2. Besvär mellan de infektionsutlösta episoderna, infektionsutlösta besvär >1 gång/mån och/eller svåra anfall (atopi ökar indikationen för behandling). Steg 1b. Återkommande infektionsutlöst astma (atopi ökar indikationen för behandling). Inhalationssteroid 400 µg/dag + antileukotrien eller långverkande beta-2-stimulerare (till barn 4 år) + inhalerad beta-2-stimulerare vid symtom. Kontinuerlig behandling med inhalationssteroid 400 µg/dag eller, vid lindrig astma, antileukotrien 4 mg/dag + inhalerad beta-2-stimulerare vid symtom. Periodisk behandling med inhalationssteroid 200 µg x 4-2 i cirka 10 dagar eller antileukotrien 4 mg/dag i cirka 10 dagar + inhalerad beta-2-stimulerare vid symtom. Steg 1a. Kortvariga, lindriga besvär enbart vid luftvägsinfektioner. Beta-2-stimulerare vid behov, helst i inhalation. Underhållsbehandling astma barn från 6 år Steg 4. Steg 3. Symtom trots inhalationssteroid. Inhalationssteroid > 400 µg/dag + långverkande beta-2-stimulerare + antileukotrien + inhalerad beta-2-stimulerare vid symtom. Inhalationssteroid 400 µg/dag + långverkande beta-2-stimulerare och/eller antileukotrien + inhalerad beta-2-stimulerare vid symtom. Steg 2. Återkommande ansträngningsutlöst astma, behov av ß2-agonist > 2ggr/vecka Steg 1. Enbart sporadiska lindriga besvär. Inhalationssteroid 400 µg/dag fördelat på 1-2 doser. Antileukotrienär ett alternativ till inhalationssteroid i lågdos + inhalerad beta-2-stimulerare vid symtom. Beta-2-stimulerare vid behov, helst i inhalation. 13

Behandlingseffekten vid infektionsastma (viral wheeze) är sämre än vid äkta astma (multiple trigger wheeze). Används inhalationssteroid ges dosen 200 µg x 4 via andningsbehållare i tre till fyra dygn. Behandlingen bör sedan fortsätta med 200 µg x 2 i ytterligare cirka sju dagar. Används antileukotrien ges dosen 4 mg en gång dagligen under cirka 10 dagar. Preparatet finns som granulat för användning från sex månaders ålder. Om barnet fortfarande är obstruktivt efter sju till tio dagars behandling bör barnläkare konsulteras. Sammanfattningsvis är behandlingseffekten vid renodlad infektionsastma som regel måttlig och måste värderas mot läkemedelskostnaden och eventuella biverkningar. Steg 2 - alla åldrar Snabbverkande bronkdilaterare (beta-2-stimulerare) Alltid som vid behovsmedicinering. Förebyggande underhållsbehandling påbörjas om barnet behöver beta-2-stimulerare fler än två gångar per vecka. Indikationen för daglig behandling ökar om barnet visar tecken på atopi, annan allergisk sjukdom eller är sensibiliserad mot pälsdjur eller kvalster. Dessa barn har särskilt stor risk att utveckla kronisk astma och kan ha inflammerade luftrör även om symtom bara uppkommer vid förkylning. Såväl inhalationssteroid som antileukotrien kan användas, där antileukotrien är ett alternativ till inhalationssteroid i låg dos. Inhalationssteroider En lämplig startdos av inhalationssteroider är 100 200 µg två gånger dagligen. Den dosen bör behållas minst en månad sedan symtomfrihet har uppnåtts. Därefter kan dosen successivt reduceras till minsta effektiva dos. På listan finns budesonid (Giona Easyhaler, Pulmicort Turbuhaler) och flutikason (Flutide Diskus), båda substanserna är utan risk för systemeffekter i rekommenderade doser på steg 2 och 3. Som alternativ till pulverinhalatorer finns i inhalationssprayerna Flutide Evohaler och Pulmicort att använda ihop med en spacer. Antileukotriener På listan till barn finns nu även montelukast (Singulair) som ett alternativ till inhalationssteroid i låg dos. Väljs antileukotrien är dosen 4 mg dagligen för barn < 5 år och 5 mg om 6-14 år. Steg 3 - alla åldrar Snabbverkande bronkdilaterare (beta-2-stimulerare) Alltid som vid behovsmedicinering. Inhalationssteroider Vid otillräcklig astmakontroll kombineras inhalationssteroid ( 400 µg/dag) med långverkande beta-2-stimulerare (från 4 års ålder) och/eller antileukotrien. 14

Långverkande bronkdilaterare (beta-2-stimulerare) Vid bristande symtomkontroll ges tillägg av långverkande bronkdilaterare. Dokumentationen är dock begränsad vad gäller behandling av barn under tolv år. I Sverige finns två substanser för inhalation; salmeterol (Serevent Diskus, Serevent Evohaler) och formoterol (t ex Oxis). Preparaten har snarlik duration, men formoterol har snabbare tillslag och dosresponsegenskaper som gör att preparatet kan användas även som vid behovsmedicinering, dock till ett betydligt högre pris per dos än kortverkande. Kombinationspreparat (inhalationssteroid plus långverkande bronkdilaterare) På listan finns flutikason/salmeterol (Seretide Diskus, Seretide Evohaler) och budesonid/formoterol (Symbicort Turbuhaler) i olika styrkor både vad avser steroid och långverkande beta-2-stimulerare. Fasta kombinationer med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare kan med fördel användas då kombinationsbehandling anses indicerad. De förenklar behandlingen vilket troligen förbättrar terapiföljsamheten. OBS! gå inte över rekommenderade dos i förhållande till ålder! OBS! Behandlingsmodellen med användning av kombinationspreparat som fast dosering och därtill som vid behovsmedicinering är godkänt först från 18 år. Steg 4 - alla åldrar Om god astmakontroll ändå inte uppnås, höjs steroiddosen till 500 800 µg/dag. Fortsatt tillägg av antileukotrien i kombination med långverkande beta-2-stimulerare enligt steg 3. Snabbverkande beta-2-stimulerare i inhalation ges vid symtom oavsett typ av underhållsbehandling. Läkemedelsbehandling vid astma hos vuxna Vid astma är farmakoterapin väl etablerad och införandet av nya terapiprinciper (inhalationssteroider) har, trots ökning av läkemedelskostnaden, lett till hälsoekonomiska vinster. Detta genom minskad sjuklighet vilket bland annat medfört ett dokumenterat minskat behov av slutenvård. Målsättning vid astmabehandling: Minimala eller inga symtom. Ingen begränsning av dagliga aktiviteter. Normal eller nästan normal lungfunktion. Inga eller minimala störande biverkningar. Inget behov av symtomatisk behandling För att uppnå dessa mål krävs en optimering av behandlingen, vilket förutsätter en fortlöpande monitorering av astmasjukdomen. Farmakoterapin ska kontinuerligt omvärderas för att undvika såväl underbehandling med bristande sjukdomskontroll och sämre prognos, som överbehandling med ökade kostnader och risk för biverkningar. 15

Inhalerade bronkdilaterare tillslagstider och effektduration Verkningsmekanism Substans Tillslagstid Effektduration Beta-2-stimulerare Kortverkande terbutalin 1-5 min 4-6 tim salbutamol 1-5 min 4-6 tim Långverkande formoterol 1-5 min ca 12 tim salmeterol 10-20 min ca 12 tim Ultralångverkande indakaterol inom 5 min ca 24 tim Antikolinergika ipratropium ca 15 min ca 6 tim tiotropium ca 30 min ca 24 tim Dygnsdoser inhalationssteroider (vuxna) enligt Läkemedelsverket Låg dos Medelhög dos Hög dos Budesonid (Turbuhaler, Easyhaler) 200-400 µg >400-800 µg >800-1600 µg Flutikasonpropionat (Diskus) 100-250µg >250-500 µg >500-1000 µg Behandlingsrekommendationer för vuxna Behandlingstrappan för vuxna modifierad efter Läkemedelsverket 2007 5 Orala steroider och/eller omalizumab som tillägg 4 Inhalationssteroider i medelhög hög dos + tilläggsunderhållsbehandling 2 3 Inhalationssteroider i låg medelhög dos + tilläggsunderhållsbehandling Inhalationssteroider i låg dos + snabbverkande bronkdilaterare vb Tilläggsunderhållsbehandling: I första hand långverkande bronkdilaterare, i andra hand antileukotrien 1 Snabbverkande bronkdilaterare vb Steg 1 16 Snabbverkande bronkdilaterare (beta-2-stimulerare) Dessa används som vid behovsmedicinering för att erhålla snabb bronkdilaterande effekt. Rekommenderade substanser är salbutamol (Buventol Easyhaler, Ventoline Diskus) och terbutalin (Bricanyl Turbuhaler) då litteraturen ej visar några avgörande skillnader mellan dessa preparat vad avser effekt/bieffekt. Salbutamol finns på listan även som Airomir Autohaler, som är en välfungerande

inandningsaktiverad spray och billigare än pulverinhalatorer. Patienten bör få välja typ av inhalator efter egna preferenser. För patienter som behöver inhalationsspray för användning med spacer rekommenderas Airomir. OBS! Regelbunden underhållsbehandling med snabbverkande bronkdilaterare flera gånger dagligen rekommenderas inte. Steg 2 Snabbverkande bronkdilaterare (beta-2-stimulerare) Alltid som vid behovsmedicinering. Inhalationssteroider Tidig insättning av inhalationssteroid vid astma är av största vikt för att normalisera inflammationen och minska den bronkiella hyperreaktiviteten. Den minskning av morbiditeten i astma som setts under de senaste decennierna torde till stor del kunna tillskrivas denna behandlingsprincip. Det är viktigt att påpeka att man alltid skall eftersträva lägsta möjliga underhållsdos. Risken för eventuella bieffekter minskar givetvis också. Budesonid och flutikason har mycket liten risk för systemeffekter i rekommenderade doser på steg 2 och 3. På listan finns mot denna bakgrund budesonid (Giona Easyhaler, Pulmicort Turbuhaler) och flutikason (Flutide Diskus). Mometason (Asmanex) är inte med på listan eftersom den inte är subventionerad enligt beslut av TLV. Då prisskillnaden är stor mellan olika preparat finns här i vissa lägen en betydande besparingspotential både för patient och samhälle. Steg 3 Snabbverkande bronkdilaterare (beta-2-stimulerare) Alltid som vid behovsmedicinering. Inhalationssteroider Se ovan. Långverkande bronkdilaterare (beta-2-stimulerare) Vid bristande symtomkontroll ges tillägg av långverkande bronkdilaterare. I Sverige finns två substanser för inhalation formoterol (t ex Oxis) och salmeterol (Serevent). Preparaten har snarlik duration, men formoterol har snabbare tillslag och dosresponsegenskaper som gör att preparatet kan användas även som vid behovsmedicinering, dock till ett betydligt högre pris per dos än kortverkande. Antileukotrien Montelukast (Singulair) representerar en annan terapiprincip vid astma och verkar genom att hämma leukotrienmedierad bronkkonstriktion. Viss antiinflammatorisk effekt har påvisats och det är potentiellt steroidsparande. Det finns ingen känd faktor som förutsäger terapisvar, varför behandlingen bör utvärderas förslagsvis efter fyra veckor, dvs man bör skriva ut en provförpackning. Effekt har visats vid lindrig till medelsvår astma inklusive NSAID-intolerans. Montelukast (Singulair) är ett andrahandsalternativ på steg 3 efter långverkande bronkdilaterare. Om symtom- 17

kontroll ej uppnås med kombinationen låg/medelhög steroiddos tillsammans med långverkande bronkdilaterare kan tillägg av montelukast vara ett alternativ till att öka inhalationssteroiden till högdos. Kombinationspreparat (inhalationssteroid plus långverkande bronkdilaterare) Kombinationspreparat skall endast förskrivas till patienter som bedöms vara i behov av båda komponenterna för symtomkontroll. Kombinationen steroid och bronkdilaterare kan öka följsamheten vad avser steroidbehandlingen. Flutikason/salmeterol (Seretide) och budesonid/formoterol (Symbicort) finns i olika styrkor både vad avser steroid och långverkande beta-2-stimulerare. Båda rekommenderas då de innehåller väldokumenterade substanser i välfungerande inhalationssystem (Diskus respektive Turbuhaler). Variabel grunddosering av kombinationspreparat är möjlig med Symbicort (ej för Seretide) liksom med ren inhalationssteroid. Med detta menas att dygnsdosen höjs och sänks av patienten själv eller i samråd med läkare/astmasköterska med ledning av astmans aktuella svårighetsgrad. Patienter från 18 års ålder i behov av kontinuerlig behandling med Symbicort kan även, i utvalda fall, använda Symbicort som vid behovsbehandling, d v s ta extra doser Symbicort vid symtom. Denna behandlingsprincip kan vara av värde för exacerbationsbenägna patienter. Beklometason/formoterol (Innovair) är en kombinationsspray som genererar små partiklar med teoretiskt gynnsam deponering: mer perifert och mindre orofaryngealt. Läkemedlet är godkänt för vuxna med astma men finns bara i en styrka, 100/6 µg. Steg 4 Inhalationssteroider i högdos, för övrigt se steg 3. Steg 5 Remiss till organspecialist. Övrig läkemedelsterapi Antikolinergika Ipratropium (Atrovent) är ett alternativ endast till de astmapatienter som får oacceptabla biverkningar av beta-2-stimulerare. Tiotropium (Spiriva) skall ej användas vid astma, då såväl indikation som vetenskaplig dokumentation saknas. Teofylliner Underhållsbehandling med teofylliner rekommenderas ej. Acetylcystein Skall ej användas. 18 Anti-IgE Omalizumab (Xolair) finns tillgänglig som tilläggsbehandling vid svår allergisk astma (steg 5) hos patienter över 6 år. För förskrivning krävs verifierad perenn

allergi, nedsatt lungfunktion (FEV 1 < 80% av förväntat), frekventa symtom trots behandling med högdos inhalationssteroider samt dokumenterade svåra exacerbationer. Xolair doseras utifrån kroppsvikt och total-ige och ges som subkutana injektioner med två-fyra veckors intervall. Den snäva indikationen och höga kostnaden gör Xolair till ett utpräglat specialistpreparat. Natriumkromoglikat Natriumkromoglikat (Lomudal) rekommenderas ej. Läkemedelsbehandling vid KOL Diagnosen KOL baseras på spirometri där kvoten FEV 1 (forcerad exspiratorisk volym under en sekund) och VC (vitalkapacitet) är < 0,7 efter bronkdilatation. Detta är identiskt med tidigare beteckningen FEV% < 70 men man vill övergå till kvot för att lättare förstå begreppet. Då lungans elasticitet avtar med ålder har man valt att sätta kvoten vid 0,65 om man är äldre än 65 år (den s k 0,65/65-regeln). Svårighetsgradering med stadieindelning och nomenklatur har varit föremål för många ändringar genom åren. I Läkemedelverkets rekommendationer från 2002 skedde en anpassning till i första hand GOLD-rekommendationerna med benämningarna preklinisk, lindrig, medelsvår och svår KOL. I de senaste rekommendationerna som publicerades i april 2009 har man i stället använt stadium 1-4 där man slår samman tidigare preklinsk och lindrig KOL till gemensamt stadium 1-2. Man delar sedan upp denna grupp i patienter med respektive utan symtom (se tabell). Stadieindelning av KOL och benämning av stadierna Gränser Ny benämning Tidigare svensk Benämning enligt i Sverige benämning GOLD FEV 1 > 80% av förväntat Stadium 1 Preklinisk KOL Mild COPD 50 % < FEV 1 < 80% av förväntat Stadium 2 Lindrig KOL Moderate COPD 30 % < FEV 1 < 50 % av förväntat Stadium 3 Medelsvår KOL Severe COPD FEV 1 <30% eller FEV 1 < 50% Stadium 4 Svår KOL Very severe COPD samt definierade negativa prognosfaktorer* * Svår hypoxi (PO2 < 7,3 kpa), kronisk hyperkapni (PCO2 > 6,5 kpa), cirkulationspåverkan (perifera ödem, takykardi), lågt BMI (< 22), hypersekretion med ökad infektionsbenägenhet. Rökstopp är den enda åtgärd som påtagligt kan minska lungfunktionsförsämring och mortalitet vid KOL. Nyttan av läkemedelsbehandling vid KOL är väsentligt mindre än vid astma och terapiprinciperna är mindre väl fastlagda. Läkemedelskonsumtionen är omfattande trots den begränsade effekten. Icke-farmakologiska behandlingar såsom rökavvänjning och sjukgymnastik/rehabilitering har stort värde. Rökavvänjningsarbetet har emellertid varit försummat p g a tidigare dålig kunskap om hur detta ska bedrivas. Sedan ett par år utbildas personal i Region Skåne och en kurs som leder till diplomering i tobaksavvänjning ges årligen. För mer information om vårdprogrammet Tobak se vidare kapitel Tobaksberoende. 19

Man kan inte nog betona vikten av terapiutvärdering vid behandling av KOL. Vid utvärderingen har man dock tyvärr sällan glädje av lungfunktionsmätning. Effekten uppskattas bäst genom riktade frågor rörande specifika symtomområden, t ex ökad infektionsbenägenhet. Man kan vid svår KOL använda andra parametrar som exacerbationer och inläggning på sjukhus. Behandlingsmålen vid KOL är att minska symtomen, förbättra livskvaliteteten, förebygga exacerbationer, förbättra den fysiska prestationsförmågan samt att bibehålla lungfunktionen. Underhållsbehandling vid KOL som baseras på aktuellt FEV 1 i förhållande till förväntat värde enligt Läkemedelsverkets rekommendation 2009 Stadium 1-2 utan Stadium 1-2 med Stadium 3 Stadium 4 symtom FEV 1 50% symtom FEV 1 50% 30 FEV 1 < 50% FEV 1 < 30% Rökstopp, vaccination, fysisk aktivitet/träning. Bedöm och behandla kardiovaskulära riskfaktorer. Pröva vid behovsmedicinering med kortverkande bronkdilaterare. Pröva regelbunden behandling med långverkande bronkdilaterare, i första hand ett långverkande antikolinergikum. Som alternativ eller tillägg kan långverkande beta-2-stimulerare prövas. Inhalationssteroider i kombination med långverkande beta-2-stimulerare vid anamnes på upprepade exacerbationer. Oxygen vid kronisk andningssvikt. Kortverkande bronkdilaterare Här ingår såväl beta-2-stimulerare som antikolinergika. Många KOL-patienter har inslag av reversibel luftvägsobstruktion som svarar på behandling med bronkdilaterare. Vissa patienter upplever subjektiv effekt utan någon ökning av FEV 1, sannolikt p g a sänkt medelandningsläge. KOL-patienter bör ha tillgång till bronkdilaterare för akut bruk. Det är svårt att förutse vilket läkemedel som har bäst effekt hos den enskilda patienten, som därför bör få prova preparat ur båda grupperna. Kortverkande beta-2-stimulerare Aktuella substanser är salbutamol och terbutalin. Den vetenskapliga litteraturen visar inte någon skillnad mellan dessa två preparat vad avser effekt/bieffekt. På listan rekommenderas Buventol Easyhaler och Ventoline Diskus, (salbutamol) och Bricanyl Turbuhaler (terbutalin). Salbutamol finns på listan även som Airomir Autohaler, som är en inandningsaktiverad spray med en prisfördel jämfört med Ventoline Diskus och Bricanyl Turbuhaler. Då man använder spray med spacer rekommenderar vi Airomir inhalationsspray. Patienten bör få välja typ av inhalator efter egna preferenser. OBS! Regelbunden underhållsbehandling med kortverkande beta-2-stimulerare flera gånger (d v s x 3-4) dagligen skall inte användas! Nebuliseringsterapi skall initieras av specialist efter utprovning av behandlingseffekt och skall inte sättas in enbart p g a svårigheter med inhalationsteknik. 20

Kortverkande antikolinergika Den enda tillgängliga substansen är ipratropium, Atrovent, som har visat effekt på symtom och livskvalitet. Preparatet har en mer långsamt insättande effekt än beta- 2-stimulerare och är tämligen biverkningsfritt. I det individuella fallet kan dock inte effekten i förhållande till snabbverkande beta-2-stimulerare förutsägas. Om patienten står på långverkande antikolinergikum (Spiriva) skall man inte samtidigt använda kortverkande antikolinergikum (Atrovent), då någon additiv effekt inte är visad. Långverkande bronkdilaterare Långverkande antikolinergika Här finns endast ett tillgängligt preparat, tiotropium (Spiriva). Den aktiva substansen tiotropium, har en betydligt mer långvarig effekt än Atrovent, och ges endast en gång per dygn. Tiotropium har effekt på lungfunktion, symtom, livskvalitet, fysisk prestationsförmåga och förebygger exacerbationer. Tiotropium har i studier visat bättre effekt än ipratropium. I vissa studier har man funnit fördelar för tiotropium jämfört med salmeterol, men motsvarande studie mot formoterol är inte gjord. Man har däremot visat additiv effekt på lungfunktion av tiotropium och formoterol. Därför rekommenderar vi att man ger tiotropium som förstahandsmedel vid underhållsbehandling av KOL-patienter med symtom. Spiriva har långsamt insättande effekt och ska därför endast användas som underhållsbehandling och ej för anfallskupering. Det tillför inget effektmässigt att höja Spiriva-dosen och inte heller att kombinera Spiriva med Atrovent vid underhållsbehandling, varför dessa inte skall användas samtidigt. (Det har dock inte studerats om Atrovent kan ha någon tilläggseffekt vid akutbehandling. Tills vidare rekommenderar vi därför oförändrade rutiner på vårdcentraler och akutmottagningar.) Var noggrann med att utvärdera effekten. Man kan uppnå effekt genom preparatbyte mellan Atrovent och Spiriva. Långverkande beta-2-stimulerare I Sverige finns två substanser för inhalation formoterol (Oxis samt Foradil) och salmeterol (Serevent). Preparaten har snarlik duration, men formoterol har snabbare tillslag. Vid KOL har underhållsbehandling med långverkande bronkdilaterare en gynnsam effekt på symtom, lungfunktion, fysisk prestationsförmåga, livskvalitet och i vissa fall även effekt på exacerbationer. Det finns undersökningar som talar för att den kliniska effekten vid underhållsbehandling med bronkdilaterare är mest uttalad hos de KOL-patienter som har störst reversibilitet. Avsaknad av påvisad reversibilitet utesluter emellertid inte att behandlingen kan gagna patienten. Nyare data från TORCH-studien visar att det finns en något långsammare lungfunktionsförsämring vid behandling med långverkande beta-2-stimulerare (liksom för inhalationssteroider och kombinationspreparat). Viktigt är att följa upp och utvärdera den subjektiva behandlingseffekten. Vi rekommenderar långverkande beta-2- stimulerare som alternativ till tiotropium om man inte får effekt av det senare eller som tilläggsbehandling men det är viktigt att utvärdera effekten 21

Teofylliner Preparatgruppen rekommenderas inte för underhållsbehandling vid KOL oavsett stadium p g a avsaknad av modern dokumentation. Preparatet har smal terapeutisk bredd, läkemedelsinteraktioner och är biverkningsbelastat. Acetylcystein Vid oral behandling har man ej kunnat påvisa någon slemlösande effekt. Den tidigare visade effekten på exacerbationer har ej kunnat verifieras i den s k BRONCUSstudien. Där kunde man inte heller påvisa någon effekt på lungfunktionen. Man fann en måttlig påverkan på exacerbationer i en grupp KOL-patienter som inte behandlades med inhalationssteroider. Terapigruppen rekommenderar inte detta läkemedel vid någon form av KOL (eller kronisk bronkit). Steroidbehandling Inhalationssteroider Inhalationssteroider har viss förebyggande effekt på exacerbationer men sämre än kombinationen inhalationssteroid/långverkande beta-2-stimulerare och rekommendationen är att man alltid ger kombinationen (dock inte nödvändigtvis som kombinationspreparat). Aktiv uppföljning och terapiutvärdering bör ske efter 3-6 månaders behandling. Nytt på listan i år är att budesonid i form av Giona Easyhaler finns med då det är billigare än Pulmicort Turbuhaler. Kombinationspreparat (inhalationssteroid plus långverkande bronkdilaterare) Kombinationspreparaten Seretide (flutikason + salmeterol) och Symbicort (budesonid + formoterol) utgör inte basbehandling vid KOL och saknar indikation vid stadium 1 och 2. Båda preparaten bör användas vid stadium 3 och 4 vid exacerbationsbenägenhet och utebliven symtomkontroll trots behandling med bronkdilaterare. Rekommenderade doser för dessa kombinationspreparat är för Seretide Diskus Forte 1 dos 2 gånger dagligen och för Symbicort Turbuhaler 2 doser x 2 eller Symbicort Forte Turbuhaler 1 dos x 2. Orala steroider Det finns inga kontrollerade studier av långtidsbehandling med perorala steroider. De skall användas vid exacerbationer i korta kurer. Underhållsbehandling med orala steroider är aktuellt för ytterst få patienter och skall förskrivas via specialist. 22 Behandlingsrekommendationer Stadium 1-2 utan symtom ( 50% av förväntat FEV 1 ) Symtomfria patienter skall givetvis ej ordineras några läkemedel alls, däremot rökstopp om de fortfarande är rökare. Stadium 1-2 med symtom ( 50% av förväntat FEV 1 ) Vid behovsmedicinering i första hand kortverkande antikolinergikum (Atrovent) eller kortverkande beta-2-stimulerare (Airomir, Bricanyl, Buventol, Ventoline). Vid regelbunden underhållsbehandling rekommenderas långverkande antikolinergikum (Spiriva). Som alternativ eller tillägg kan långverkande beta-2-stimulerare ges (Oxis, Serevent).

Stadium 3 (30% FEV 1 < 50% av förväntat) Patienterna behandlas som vid stadium 1 och 2 med symtom, men man kan även prova inhalationssteroider och, vid förekomst av täta exacerbationer, bör man prova med kombinationspreparat. Stadium 4 (< 30% av förväntat FEV 1 ) Patienterna behandlas som vid stadium 3, men inhalationssteroider och kombinationspreparat bör alltid provas. Ingen indikation för teofyllin. Nyheter inom område Astma och KOL Nya inhalatorer: Under året har nya inhalatorer lanserats. Novolizer är en inandningsstyrd pulverinhalator som kräver adekvat flöde för att triggas, har räkneverk och anger om inhalation skett. Novolizer finns med kort- och långverkande beta-2-stimulerare samt med steroid. Spiriva har under flera år varit tillgänglig i övriga Europa i form av Inhalator Respimat, en inhalationsvätska som ger ett finfördelat moln, som därmed inte har krav på specifikt inhalationsflöde. Respimat har sannolikt fördelar för KOL-patienter med starkt nedsatt inspiratoriskt flöde men är cirka 10 % dyrare än Spiriva som pulver i inhalatorn Handihaler. Nya läkemedel för behandling av KOL En ultralångverkande beta-2-stimulerare, indakaterol (Onbrez Breezhaler), med duration på 24 timmar, har blivit godkänt i Europa för användning vid KOL. Liksom med tiotropium (Spiriva) behöver man endast ta en inhalation per dygn. Onbrez kan komma att få betydelse vid KOL-behandling, men det är för tidigt att avgöra dess plats jämfört med andra långverkande luftvägsvidgare. Det saknas även data på långtidssäkerhet och effekt på exacerbationer. Om Onbrez används ska långverkande beta-2-stimulerare sättas ut. Onbrez är inte prisförhandlat med TLV (oktober 2010). Roflumilast (Daxas) är ett nytt läkemedel med ny behandlingsprincip som skiljer sig från nuvarande KOL-behandling och kommer sannolikt att introduceras under 2011. Det är en fosfodiesterashämmare i tablettform som intas en gång dagligen. Daxas har visat tilläggseffekt till långverkande beta-2-stimulerare och långverkande antikolinergika på KOL stadium 3 och 4. Indikationen i FASS kommer att vara KOL stadium 3 och 4 associerad med kronisk bronkit hos patienter med upprepade exacerbationer. Det är inte studerat som tillägg till inhalationssteroid eller kombinationspreparat. Daxas skall inte användas på KOL stadium 1 och 2. Priset är inte förhandlat med TLV (oktober 2010). Vår rekommendation är att Onbrez och Daxas under introduktionsfasen skall förskrivas av lungspecialister, tills man definierat rätt plats för dessa läkemedel i behandlingsarsenalen. Terapigrupp Allergi/Obstruktiv lungsjukdom Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/astmakol 23

Diabetes DIABETES Typ 2 diabetes Basbehandling metformin 1) Metformin* ) Tilläggsbehandling Tabletter glipizid Mindiab Insulin ** ) Kombinationsbehandling (tabletter + insulin) Medellångverkande humant insulin NPH Humulin NPH Insulatard Flerdosbehandling Snabbverkande insulin lispro Humalog insulin aspart NovoRapid Medellångverkande humant insulin NPH Humulin NPH Insulatard Tvådosbehandling Mixinsulin insulin lispro + insulin lispro protamin Humalog Mix25 insulin aspart + insulin aspart protamin NovoMix30 Typ 1 diabetes Insulin ** ) Flerdosbehandling Snabbverkande insulin glulisin Apidra insulin lispro Humalog insulin aspart NovoRapid Medellångverkande humant insulin NPH Humulin NPH Insulatard Långverkande insulin glargin Lantus insulin detemir Levemir ** ) Se Bakgrundsmaterialet sid 34 för rekommendationer avseende insulinpennor och insulingivning i den kommunala hemsjukvården. Blodsockermätare för egenbruk Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/diabetes. 1) * ) Se sid 4. Prevalens incidens Diabetes är en vanlig sjukdom, enligt Folkhälsoinstitutets nationella hälsoundersökning 2007 hade cirka 5% av kvinnorna och 7% av männen i Sverige diabetes. Prevalensen är högre i vissa andra länder, t ex 15-20% i Mellanöstern och där ses också en kraftig ökning. Incidensen av typ 2-diabetes ökar med stigande ålder, beroende på ökad insulinresistens (minskad muskelmassa, ökad fett- och bindvävsmassa, minskad fysisk aktivitet) samtidigt som insulinsekretionen sjunker. Cirka 20% av befolkningen i Sverige över 80 års ålder har diabetes. 24

Ny metod för att mäta HbA1c HbA1c kommer fr o m 1 september 2010 att mätas enligt en ny gemensam internationell standard. Referensmetoden är framtagen av IFCC (International Federation of Clinical Chemistry) och enheten för HbA1c kommer inte att vara % som tidigare, utan mmol/mol. Det innebär att HbA1c kommer att anges som mmol glykerat hemoglobin per mol hemoglobin. Ett HbA1c på 6,0% motsvarar 52 mmol/mol. Omvandlingstabell Mono-S - IFCC Riktvärden för behandlingsmål Enligt Nationella riktlinjer för diabetesvården 2010, Socialstyrelsen. Riktvärden för mål, som kan behöva modifieras beroende på individuell bedömning är: Blodtryck < 130/80 mm Hg Målet bör utformas utifrån en individuell bedömning av nytta/risk. Användning av många läkemedel ökar risken för biverkningar, särskilt hos äldre. LDL-kolesterol < 2,5 mmol/l I första hand väljs generiskt simvastatin. HbA1c <50 mmol/mol Det tidigare 6,0% enligt MonoS-metoden motsvarar egentligen 52 mmol/mol enligt IFCC-metoden. Eftersom det inte finns någon vetenskaplig bakgrund till den sista decimalen menar Terapigrupp Diabetes att en målnivå kring 50 mmol/mol är mer rimlig. Målet för HbA1c bör utformas utifrån en individuell bedömning av nytta/risk. Frekvent svår hypoglykemi, svåra mikro- och makrovaskulära komplikationer, annan sjukdom och begränsad återstående livslängd kan vara motiv för högre nivå. Nydiagnostiserad diabetes, debut i lägre åldrar och låg risk för oupptäckt hjärtkärlsjukdom kan vara motiv för att eftersträva HbA1c-värden i eller nära normalområdet (referensintervall <50 år 27-42, >50 år 31-46 mmol/mol). I de Nationella Riktlinjerna betonas att en individualisering måste ske när det gäller 25

de mål som sätts upp för den enskilda patienten. Alltför intensiv blodsockersänkande behandling hos patienter med redan etablerad hjärt-kärlsjukdom har visat sig vara förenad med ökad risk för död, orsakerna är ännu oklara men hypoglykemier har sannolikt betydelse. Rekommendationen vid typ 2-diabetes är därför att patienter med högre ålder, lång diabetesduration och känd hjärt-kärlsjukdom inte skall pressas till för låga HbA1c-värden. En nivå mellan 60-70 mmol/mol kan här anses rimlig. Vid nydebuterad diabetes utan komplikationer är däremot en normalisering av blodsockernivåerna väsentlig. Behandlingsstrategier vid typ 2-diabetes Figur 1: Typ 2-diabetes, en behandlingsalgoritm Hyperglykemi Hypertoni Dyslipidemi Livsstilsåtgärder, rökstopp Metformin Monoterapi ACE-i/ARB/BB/CBB/HTC** Statin* SU eller insulin NPH till natten måltidsinsulin tvåfasinsulin måltids- + NPH-insulin Kombinationsbehandling Vidare utredningar *** Akarbos DPP-4-hämmare GLP-1-analog Analogt basinsulin Glitazoner Meglitinider BB betareceptorblockerare CBB kalciumantagonister HTC tiazider * I första hand generiskt simvastatin. ** Läkemedelsvalet styrs bland annat av kontraindikationer, njurfunktion, hjärtsjukdom och förmån/rabatter. I vissa fall kan kombinationsbehandling vara indicerad redan från start. *** Dessa läkemedel ska betraktas som alternativa möjligheter när glukoskontroll inte uppnåtts med andra medel. Läkemedlen står således inte i någon inbördes rangordning. 26

Fysisk aktivitet och kost Regelbunden fysisk aktivitet har i flera stora studier haft en diabetespreventiv effekt på personer med ökad risk att utveckla typ 2-diabetes (fetma, nedsatt glukostolerans) och har i detta avseende visats ha bättre effekt än metformin. Ökad fysisk aktivitet har också en sekundärpreventiv effekt vid redan etablerad typ 2-diabetes med förbättring av blodsockerläge och kardiovaskulära riskfaktorer. Regelbunden (minst 3 ggr/v) måttlig aktivitet har visat sig ha i stort sett samma positiva effekt som mera intensiv fysisk träning. De rekommendationer som ges idag är att en basaktivitet (promenad, gå i trappor m m) skall ske dagligen under minst 30 minuter. Därtill kommer mera konditionsinriktad träning (joggning, simning, stavgång, cykling m m) som bör ske under 30-60 minuter, 3-5 gånger per vecka. En individualisering av rekommendationerna måste givetvis ske beroende på ålder, andra sjukdomar m m. Enligt data från Nationella Diabetes Registret (NDR) 2008 är andelen personer med fetma och övervikt mycket hög vid typ 2-diabetes (41% resp 82%) vilket har mycket stor betydelse för den metabola kontrollen och som riskfaktor för hjärtkärlsjukdom. Att få till stånd ökad fysisk aktivitet som led i en livsstilsförändring kommer att ha avgörande betydelse för riskfaktorutvecklingen i denna patientgrupp. Fysisk aktivitet på Recept (FaR), som hittills endast fått en blygsam tillämpning i regionen, kan här vara ett betydelsefullt hjälpmedel som tillägg till de individanpassade rekommendationerna (se även separat kapitel om FaR). Vid typ 1-diabetes ses inte samma positiva effekter av fysisk aktivitet på blodsockerläget som vid typ 2-diabetes men de kardiovaskulära riskfaktorerna påverkas också här i positiv riktning. Ökad fysisk aktivitet ger ett ökat välbefinnande. Att tänka på är att mera intensiv fysisk aktivitet måste planeras noga för att undvika främst hypoglykemi men också hyperglykemi vid insulinbrist. Kostfrågor vid diabetes har diskuterats livligt på senare år. Kostrekommendationer ingår inte i Socialstyrelsens rekommendationer 2010 utan detta har överlämnats till SBU som gjort en utvärdering Mat vid diabetes 2010. Allmänt gäller att det finns ett begränsat vetenskapligt stöd för delar av dagens rekommendationer för personer med diabetes. Inget vetenskapligt stöd har framkommit vare sig för eller emot ändring av dagens rekommendationer. De slutsatser som görs av SBU är att en minskning av fett eller kolhydrater (färre kalorier) sänker långtidssockret och vikten ungefär lika mycket hos vuxna personer med typ 2-diabetes. Långtidseffekterna av mer extrema lågkolhydratkoster med högt fettintag (LCHF-kost, 10-20 E% kolhydrater) är ännu oklara. Njurfunktionsnedsättning, uttalade blodfettsrubbningar, leverpåverkan har beskrivits varför noggrann uppföljning vid behandling med LCHF-kost är mycket viktig. Vidare finner man att mycket grönsaker, baljväxter och fisk kan minska risken för hjärtkärlsjukdom. Livsstilsbehandling med råd om kost med reducerat fettinnehåll och ökad fysisk aktivitet har visat sig skydda mot utveckling av typ 2-diabetes vid prediabetiska tillstånd. 27

Metformin Måltal Nytt måltal: Andel metformin och sulfonureider av alla diabetesläkemedel exkl insuliner ska vara minst 85% (DDD). Gäller utanför sjukhus. 28 Metformin sänker blodglukos främst genom att hämma leverns glukosproduktion men också genom att öka det perifera glukosupptaget. I UKPDS, där överviktiga patienter med typ 2-diabetes (BMI medelvärde 31 kg/m 2 ) behandlades med metformin från debuten och under 10 år, påvisades förutom en nedgång av HbA1c även en signifikant effekt på diabetesrelaterad död och totalmortalitet. Detta kunde inte påvisas vid behandling med sulfonureid eller insulin. Man fann inte heller någon viktökning under metforminbehandlingen. Senare uppföljningar i UKPDS har visat kvarstående positiv effekt av metformin med minskad risk för totalmortalitet och hjärtinfarkt. Samma positiva effekt med minskad mortalitet vid metforminbehandling har nyligen påvisats hos patienter med diabetes och lätt hjärtsvikt. I en stor registerstudie (REACH registry) med typ 2-diabetes patienter med kranskärlssjukdom, perifer kärlsjukdom eller genomgången CVI var mortaliteten efter 2 år kliniskt och statistiskt signifikant lägre hos metforminanvändare. Störst positiv nytta av metformin förelåg hos patienter med GFR 30-60 ml/min/ 1,73 m 2. Metformin är förstahandsmedel vid behandling av patienter med typ 2- diabetes. Vid behov av ytterligare blodglukossänkande behandling bör denna ges som tillägg till metformin. Metformin är kontraindicerat vid njurfunktionsnedsättning, leversjukdom och tillstånd med ökad laktatproduktion. Metformin bör tillfälligt sättas ut vid tillstånd med vätskeförlust, t ex gastroenterit. Gastrointestinala biverkningar i form av gaser och orolig mage kan undvikas eller mildras om man vid insättning börjar med låg dos (500 mg x 1) och titrerar upp till full dos (1 g x 2(-3)) under fyra till sex veckor samt tar tabletterna till måltid. En ovanlig men allvarlig komplikation till metforminbehandling är laktatacidos. En möjlig orsak till komplikationen är att läkemedlet hämmar glukoneogenesen. Preparatet skall därför undvikas vid allvarlig leversjukdom. Leversteatos som ofta ses vid typ 2-diabetes, är dock ingen kontraindikation. Tillstånd med ökad laktatproduktion som grav hjärtsvikt, respiratorisk insufficiens med acidosbenägenhet och grav perifer ischemi utgör kontraindikation för behandling med metformin. Vid svåra akuta sjukdomstillstånd med ökad laktatproduktion i kombination med nedsatt njurfunktion (sepsis, cirkulationssvikt, hjärtinfarkt m fl) skall metformin sättas ut. P g a ökad risk för kobalaminbrist vid behandling med metformin bör kobalaminstatus evalueras vartannat till vart tredje år. Enligt Läkemedelsverket är metformin kontraindicerat redan vid lätt njurfunk-

tionsnedsättning (GFR <60 ml/min/1,73 m 2 ). Däremot rekommenderar National Institute of Clinical Excellence (NICE) i Storbritannien metforminbehandling även vid måttlig njurfunktionsnedsättning (GFR >45 ml/min/1,73 m 2 ), vilket Terapigrupp diabetes stödjer. Det är dock viktigt att njurfunktionen följs regelbundet. Det synes vara av stor vikt att såväl metformin som läkemedel som blockerar reninangiotensinsystemet (ACE-hämmare, ARB), diuretika samt NSAID sätts ut vid tillstånd med vätskeförlust som t ex gastroenterit och inte sätts in igen förrän vätskebalansen återställts. Av samma skäl bör metformin inte användas hos äldre om problem med vätskeintaget föreligger. Metformin och intravaskulära röntgenkontrastmedel Patienter med diabetes och nedsatt njurfunktion kan drabbas av övergående eller permanent njurskada i samband med undersökningar som kräver jodhaltiga kontrastmedel (datortomografi, angiografi, flebografi, urografi). Vid metforminbehandling kan då ackumulation av läkemedlet ske med risk för laktatacidos. Följande riktlinjer rekommenderas: Oavsett njurfunktion bör alltid metformin sättas ut samma dag som kontrastmedelsundersökningen. Oavsett om undersökningen görs elektivt eller akut, räcker det att stoppa behandlingen strax före kontrastmedelsundersökningen. P-kreatinin kontrolleras tidigast 48 timmar efter röntgenundersökningen. Om njurfunktionen är väsentligen oförändrad och GFR>45 efter undersökningen återinsättes metformin. Sulfonureider (SU) och meglitinider Samtliga SU stimulerar den egna insulinfrisättningen. För klinisk effekt måste dock en tillräckligt stor fungerande betacellsmassa finnas kvar. Den maximala glukossänkande effekten inträder vid relativt låga doser medan högre doser kan leda till biverkningar utan bättre effekt. Meglitiniderna (repaglinid - Novonorm och nateglinid - Starlix) stimulerar också insulinfrisättningen på ett likartat sätt men har kortare verkningstid och intas till måltiderna för att förstärka det fysiologiska insulinsvaret. Alla SU har en effektduration på upp till 24 timmar varför dosering en gång per dygn vanligen är tillräcklig. SU:s viktigaste biverkan är hypoglykemier, och allvarliga hypoglykemier är vanligast hos äldre, speciellt vid användning av långverkande SU. Effektmässigt ger SU/meglitinider samma HbA1c-sänkning som metformin. I en publicerad systematisk översikt visas att andra generationens SU har likartad effekt på blodglukoskontrollen och är säkerhetsmässigt likvärdiga med de nyare och dyrare meglitiniderna. Möjligen har meglitinider en något lägre förekomst av hypoglykemier, vilket dock inte kunnat visas i systematiska översikter. Viktuppgång på i genomsnitt 2 kg är vanligt förekommande vid behandling såväl med SU som med meglitinider. Socialstyrelsens och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer från 2010 har stärkt SU:s plats i terapin och de föreslås som första perorala tillägg vid sviktande behandlingsmål på kost och metformin. SU utgör också ett förstahandsval vid intolerans eller kontraindikation av metformin. I terapivalet mellan SU och meglitinider bör kostnadsaspekten beaktas till förmån för SU. Den långa effekt- 29

durationen med SU måste dock beaktas, särskilt vid nedsatt njurfunktion och till äldre. Glimeperid, glipizid och meglitinider kan användas med försiktighet vid nedsatt njurfunktion. Glibenklamid är mer långverkande än glipizid, delvis beroende på aktiva metaboliter. Glimepirid är mindre etablerat och dyrare än glipizid. Det är inte meningsfullt att byta från SU till meglitinider vid otillräcklig effekt. I dagsläget är glipizid att föredra i situationer när SU/meglitinider anses vara lämplig behandling. 30 Inkretinbaserade läkemedel GLP-1 (glukagonlik peptid-1) och GIP (glukosberoende insulinfrisättande peptid) är exempel på inkretiner som insöndras från tarmen i samband med måltid. GLP-1 stimulerar bukspottkörteln att frisätta mer insulin samtidigt som glukagonfrisättningen hämmas. GLP-1 bidrar också till ökad mättnadskänsla och till fördröjd magsäckstömning. Inkretineffekterna, avseende såväl insulinfrisättning som glukagonhämning, är beroende av aktuell blodsockernivå varför effekten är mer uttalad vid höga blodsockervärden. Såväl GLP-1 som GIP inaktiveras snabbt av enzymet DPP-4 (dipeptidylpeptidas 4). För att öka inkretinnivåerna kan man antingen tillföra en substans som aktiverar GLP-1-receptorn eller en substans som hämmar DPP-4. DPP-4-hämmare har fördelen av att kunna intas peroralt. Effekt avseende bl a HbA1c- och viktreduktion är större för GLP-1-recptorstimulerare jämfört med DDP-4-hämmare. På den svenska marknaden finns två läkemedel som stimulerar GLP-1-receptorn, exenatid (Byetta) och liraglutid (Victoza) vilka är långverkande peptider med GLP- 1-effekt. Läkemedlen injiceras på samma sätt som insulin, exenatid två gånger om dagen och liraglutid en gång om dagen. Illamående kan förekomma speciellt i början av behandlingen. Andra biverkningar är kräkningar, diarré och yrsel. Patienten kan pröva att äta oftare och framför allt mindre portioner för att förebygga biverkningar. Behandling resulterar vanligen i gynnsam viktreduktion. GLP-1-receptorstimulerande behandling kan ges som tillägg till metformin och/eller sulfonureider eller tiazolidindioner. Såväl exenatid som liraglutid kan betraktas som ett alternativ till insulin då tablettbehandling sviktar. Metformin skall då kvarstå som basbehandling. Sitagliptin (Januvia), vildagliptin (Galvus) och saxagliptin (Onglyza) är DPP-4- hämmare som resulterar i höjda nivåer av både GLP-1 och GIP vilket ökar insulinfrisättningen och hämmar glukagonfrisättningen i samband med måltid. Risken för hypoglykemi är mycket liten beroende på att effekten av preparaten avtar ju närmare normoglykemi man kommer. Sammanfattningsvis är den inkretinbaserade behandlingen ett nytt behandlingsalternativ inom diabetesterapin. Långtidsdata avseende såväl effekt som säkerhet för hela preparatgruppen saknas. Detta tillsammans med ett högt pris gör att man bör vara återhållsam med insättandet och användandet. Inkretinbaserad terapi (som tillägg till metformin) kan övervägas då risken för hypoglykemi med annan behandling ökar hos patienter där hypoglykemi kan vara särskilt farlig/besvärlig såsom yrkeschaufförer eller personer som arbetar i farliga miljöer (t ex höghöjdsarbete, ensamarbetande processkötare). För GLP-1-analoger är dessutom kraftig

övervikt (BMI>35 kg/m 2 ) en extra indikation. Behandlingen ska avbrytas vid avsaknad av blodglukossänkande effekt, d v s om patienten inte uppnått minst 5 mmol/mol:s sänkning av HbA1c efter 6 månader p g a avsaknad av långtidsdata. Tiazolidindioner I preparatgruppen ingår numera bara ett preparat, pioglitazon (Actos) och dess kombination med metformin (Competact, Glubrava) och glimepirid (Tandemact). Pioglitazon sänker glukosnivån genom att minska insulinresistensen vilket leder till ett ökat perifert glukosupptag och en minskad glukosproduktion från levern. Verkningsmekanismen är skild från metformin varför dessa preparat med fördel kan kombineras framför allt vid insulinresistens. Pioglitazon har en relativt god effekt på den metabola kontrollen med en reduktion av HbA1c med 10-15 mmol/ mol. Det tar upp till sex månader innan full effekt uppnås. Pioglitazon är godkänt som monoterapi för patienter med kontraindikationer eller intolerans mot metformin och i kombination med strängt taget alla andra diabetesläkemedel inklusive insulin. Kontraindikationer utgör alla grader av hjärtsvikt (NYHA I-IV), och nedsatt leverfunktion (ALAT >2,5). Pioglitazon har flera besvärande biverkningar. I alla studier ses en mycket påtaglig viktökning. Denna synes bestå av såväl vätskeretention som ökad mängd subkutant fett. Ytterligare en biverkan som torde ha samband med vätskeretentionen är ödem och hjärtsvikt som drabbat några procent av patienterna i flera studier. Långtidsbehandling har också visats ge en ökad frakturbenägenhet hos framför allt kvinnor men även hos män. Några sällsynta biverkningar som beskrivits är makulaödem och endokrin oftalmopati. Pioglitazon har genom sin effekt på glukoskontrollen en plats i terapin på en liten begränsad patientpopulation med mycket grav insulinresistens. En testperiod om max 6 månader på denna patientgrupp kan motiveras med uppföljning av HbA1cutveckling och samtidigt skärpt uppmärksamhet på viktutveckling, ödemtendens och frakturbenägenhet. Akarbos Akarbos (Glucobay) hämmar spjälkningen av disackarider i tarmen och skall alltid tas till måltid. Preparatet hämmar den postprandiella glukosstegringen medan fasteglukos inte påverkas. Biverkningar är vanliga (gasspänningar) vilket begränsar användningen. De kan dock minskas genom mycket försiktig initial dosering, långsam upptitrering och genom att undvika snabba kolhydrater. Går att kombinera med all annan diabetesbehandling inklusive metformin. Det finns studier som visar att behandling med akarbos minskar risken för allvarliga hjärt-kärlhändelser hos individer med nedsatt glukostolerans. Insulin Humaninsulin Analoginsulin - snabbverkande humaninsulin - snabbverkande (insulin aspart/lispro/glulisin) - medellångverkande (NPH) - långverkande (insulin glargin/detemir) - mixinsuliner (snabbverkande + NPH-insulin) - mixinsuliner (snabbverkande+ NPH-insulin) 31

Insulin krävs alltid vid behandling av typ 1-diabetes och förr eller senare även vid LADA. Typ 2-diabetes kan kräva insulinbehandling vid debuten om glukosnivån är kraftigt förhöjd och i många fall krävs insulin efter längre tids sjukdomsduration (ca 10 år). Snabbverkande human- och analoginsuliner Snabbverkande humaninsulin (Actrapid) har så gott som helt ersatts av de snabbverkande analogerna (Apidra (glulisin), Humalog (lispro) och Novorapid (aspart)). Fördelen är att dessa insuliner kan tas direkt i anslutning till måltid, under måltid eller efter måltid. Durationen är kortare för de snabbverkande analogerna, vilket gör att risken för hypoglykemi och behovet av mellanmål mellan huvudmålen är mindre. Snabbverkande humaninsulin har egentligen bara medicinsk indikation till patienter med diabetisk gastropares eftersom insulinprofilen oftast passar bättre med deras långsamma födoupptag. Patienter som får sondmat är en annan kategori som ibland har fördelar med snabbverkande humaninsulin. Insulin aspart och lispro är godkända för behandling under graviditet vilket inte insulin glulisin är. På Skånelistan 2011 rekommenderas Humalog och Novorapid vid typ 2 samt dessutom Apidra vid typ 1. Medellångverkande insulin (NPH-insulin) NPH-insuliner är suspensioner av ett protein (Neutral Protamin Hagedorn) och humaninsulin. Insulinet binds reversibelt till protaminet och frisätts långsamt efter injektion. Eftersom det rör sig om en suspension blir lösningen grumlig och det är viktigt att blanda lösningen innan den injiceras eftersom det annars kan uppkomma lokala olikheter i koncentrationen. Effekten inträder efter 1-3 timmar, är maximal efter 4-6 timmar och upphör efter 16-24 timmar. Durationen beror på dosen - högre dos ger längre duration. NPH-insulin är förstahandsval vid typ 2-diabetes och kan också med fördel användas i inledningsskedet av typ 1 eftersom halveringstiden inte är så lång och att man därför snabbare når steady state insulinnivåer. 32 Långverkande insulinanaloger Insulin glargin (Lantus) är en långverkande insulinanalog som har en flackare absorptionsprofil än medellångverkande NPH-insulin vid subkutan administrering. Effektdurationen i steady state är 22-26 timmar vilket gör att det oftast räcker med en dos per dygn också vid behandling av typ 1-diabetes. Om långverkande insulinanalog används som basalinsulin kan dosen ges när som helst under dagen bara det sker vid samma tid varje dag. Mest studerat är att ge insulin glargin till kvällsmaten eller till natten. Om dosen inte räcker hela dygnet vilket är fallet hos 10-30% av patienterna med typ 1-diabetes så delar man oftast insulinet i lika doser som ges med ca 12 timmars intervall. Risken för nattliga hypoglykemier har visats vara lägre för insulin glargin jämfört med NPH-insulin vid intensiv glukossänkande behandling. Insulin detemir (Levemir) är en långverkande insulinanalog som in vivo binds till albumin. Variationen i absorption från den subkutana vävnaden är lägre för insulin detemir jämfört med NPH-insulin och insulin glargin. Affiniteten till IGF-recep-

torn är låg för insulin detemir och klart lägre än för insulin glargin. Huruvida detta innebär minskad risk för potentiella mitogena biverkningar på längre sikt är ännu inte klarlagt. Intressant är att flera studier talar för att behandling med insulin detemir innebär minskad risk för viktstegring jämfört med NPH-insulin. Detemir ger liksom insulin glargin en minskad risk för nattliga hypoglykemier vid intensiv blodsockersänkande behandling. Liksom för insulin glargin får man ibland dela upp dosen på två doseringstillfällen, exempelvis om fasteblodsockret ligger inom målområdet medan nivån före middag ligger över. Insulin detemir anses otillräckligt studerat under graviditet medan mera erfarenhet finns av insulin glargin som kan användas då. I kliniken byter man normalt inte från insulin glargin till NPH-insulin hos en gravid kvinna som redan behandlas med insulin glargin om detta fungerar bra. Insulinbehandling vid typ 2-diabetes Vid typ 2-diabetes är insulin den tilläggsbehandling som har den största blodsockersänkande effekten. Insulin kan ibland vara initial behandling exempelvis vid höga blodsockervärden eller vid nedsatt njurfunktion. En väl etablerad behandlingsform är att ge insulin till natten i kombination med metformin dagtid (kombinationsbehandling). Fördelen är enkelhet och något mindre risk för viktökning i jämförelse med flerdosbehandling. Blodsockerkontrollen mätt som HbA1c blir dock inte lika bra som vid två- eller flerdosbehandling. Efter längre tids diabetesduration måste man ofta gå över till flerdosregim eftersom den endogena insulinproduktionen då blir otillräcklig. Även nu ska metformin stå kvar som basbehandling. Enligt Nationella Riktlinjer för Diabetesvården 2010 bör man: vid insulinbehandling av typ 2-diabetes som förstahandsval välja NPH-insulin enbart eller i kombination med måltidsinsulin eller som mixinsulin välja långverkande insulinanalog om behandling med NPH-insulin ger upprepade hypoglykemier Insulin kan sättas in vid bristande blodsockerkontroll om basbehandling (metformin) inte räcker vilket innebär en tidigare insättning, än vad som vanligen sker, om de nya målvärdena för HbA1c skall nås. Givetvis skall målvärdena för HbA1c och insulinregim individualiseras. Vid känd hjärt-kärlsjukdom, hög ålder och lång diabetesduration är målet för HbA1c 60-70 mmol/mol. Några behandlingsregimer vid behandling av typ 2-diabetes med insulin: Metformin + nattinsulin (NPH) Börja med 10 E NPH-insulin till natten och titrera upp dosen så att fasteblodsockret ligger mellan 5 och 6 mmol/l. Metformin + tvådosinsulin Börja med 6 E mixinsulin till frukost och middag och titrera upp. Vid byte från nattinsulin till mixinsulin i tvådos kan nattinsulindosen initialt delas upp så att 50% ges till frukost och 50% till middagsmålet. 33

Metformin + måltids- och basalinsulin Börja med en insulindos på 2 E till måltiderna och 6 E till natten. Vid otillfredsställande effekt av mixinsulin i tvådos och då byte till måltids- och basalinsulin kan samma totaldos ges, initialt cirka 60% till måltiderna och 40% till natten. Att beakta är att det finns mycket stora individuella skillnader i insulinbehov beroende på insulinkänslighet, fysisk aktivitet och kostens sammansättning och intag. Nackdelen med insulinbehandling vid typ 2-diabetes är risken för hypoglykemi och den viktuppgång som regelmässigt ses vid förbättring av blodsockerläget. Klyftig kvot Andel NPH-insulin och mixinsuliner bör vara minst 85% av volymen av NPHinsulin + mixinsulin + Lantus + Levemir. Gäller i primärvård. Insulinbehandling vid typ 1-diabetes Vid typ 1-diabetes finns det tidigt i sjukdomsförloppet kvarvarande endogen insulinproduktion men denna avtar med tiden för att efter några år i de flesta fall helt upphöra. Blodsockret blir då mera instabilt med stor risk för hypoglykemier om behandlingsmålet för HbA1c skall nås. Ett basalinsulin med flack absorptionskurva utan absorptionstopp och med liten variation i plasmanivåerna blir då ett naturligt val. Man kan därför med fördel använda medellångverkande insulin i tidiga skeden av sjukdomen, det kan också vara en fördel initialt eftersom steady state insulinnivåer nås snabbare med kortare vårdtid som följd. I senare skeden av sjukdomen, då symtomgivande blodsockersvängningar och hypoglykemier är vanligare, kan långverkande insulinanalog rekommenderas. Dessa har visats kunna ge bättre långtidsblodsocker med mindre risk för hypoglykemier jämfört med NPH-insulin. De långverkande insulinanalogerna är dock ca dubbelt så dyra som NPH-insulin. Hjälpmedel för insulinbehandling Patienter med diabetes bör ha möjlighet att välja en insulinpenna som är anpassad efter behov och önskemål. På insulinpennan finns en doseringsknapp där den aktuella insulindosen ställs in. Insulinpennan skall kunna hanteras i ett enkelt handgrepp och tydliga klick skall höras och kännas då dosen ställs in. Genom att trycka doseringsknappen helt i botten ges den angivna dosen. Storleken och tydligheten på siffrorna som anger insulindosen, möjlighet att förinställa insulindosen, ergonomisk utformning och injektionskraft är detaljer som skiljer beroende på vilken insulinpenna som väljs. Det är också viktigt att en tydlig färgmarkering finns på insulinpennan så patienten på enkelt sätt kan skilja mellan olika insulinsorter. 34 Insulinpennor och insulingivning i den kommunala hemsjukvården När patienten med diabetes inte själv kan ta sitt insulin utan behöver hjälp av den kommunala hemsjukvården är det viktigt att insulingivningen sker på ett korrekt och säkert sätt. Sjuksköterska kan enligt lag delegera injektion av insulin med penna till annan befattningshavare som har tillräckliga kunskaper för uppgiften. Insulin med penna innebär i detta fall en penna som är förfylld med insulin. Det finns i dag

tre förfyllda insulinpennor som fungerar på likartat sätt och är lätta att använda. Dessa insulinpennor FlexPen (Insulatard, Levemir, NovoMix, NovoRapid), Kwik- Pen (Humalog, Humalog Mix) och SoloStar (Apidra, Lantus) fungerar så att aktuell insulindos ställs in med en dosväljare och injektionen sker genom att trycka injektionsknappen helt i botten. Den förfyllda insulinpennan är patientbunden och det kan förekomma att patienten behandlas med två olika insuliner. Före insulingivning skall alltid kontroll ske mot ordinationshandling och given dos skall signeras. Det är värt att notera att handhavandet av insulinpennan utgör en del av själva insulininjektionen. Lika viktig del är att ge insulinet inom rätt område, variera inom injektionsområdet, att se till så att insulinet förvaras på rätt sätt och att känna till symtom på lågt och högt blodsocker. Flergångspennor Fylls med glasampuller som innehåller insulin. Insulinpennan förskrivs som ett hjälpmedel och insulinet som ampuller på 5 x 3 ml som ett recept. Om möjligt bör flergångspennor rekommenderas då det ger ca 15% kostnadsreduktion jämfört med engångspennor. Det finns många alternativ på flergångspennor som patienten kan välja bland. Nedanstående lista är exempel på olika pennor och gör inte anspråk på att vara fullständig. Autopen Sidmonterad injektionsknapp. Autopen 24 är anpassad för insulin Apidra och Lantus. Autopen Classic är anpassad för insulin Humalog, Humalog Mix och Humulin NPH. Patienten kan välja en penna som doserar 1E (1-21) eller 2E (2-42). ClikSTAR Doserar i steg 1E (-80E)/injektion. Anpassad för insulin Apidra, Insuman Basal och Lantus. Humapen Luxura, Humapen Luxura HD Humapen Luxura doserar i steg 1E (-60E)/injektion. Humapen Luxura HD kan ställas in med halva enheter upp till 30E. Humapen Luxura och Humapen Luxura HD är anpassad för insulin Humalog, Humalog Mix och Humulin NPH. NovoPen 4, NovoPen 3 Demi NovoPen 4 doserar i steg 1E (-60E). NovoPen 3 Demi kan ställas in med halva enheter från 1 (-35E). NovoPen 4 och NovoPen 3 Demi är anpassad för insulin Insulatard, Levemir, NovoMix och NovoRapid Insulinpennor med specialfunktion Humapen Memoir Flergångspenna som lagrar exakt information om de 16 senaste tagna insulindoserna. Via en digital display på ovansidan av pennan kan patienten bekräfta om insulindosen tagits plus antal enheter, som togs vid föregående injektionstillfälle samt tid och datum. 35

Humapen Memoir finns tillgänglig för insulin Humalog, Humalog Mix och Humulin NPH i cylinderampuller. Innolet Ett injektionshjälpmedel som är speciellt lämpad för äldre och patienter med särskilda behov. Fungerar som en vanlig äggklocka. Tydlig doseringsskala. Stor injektionsknapp. Dosväljaren kan vridas fram och tillbaka. Greppvänlig vilket gör att den är bra för patienter med minskad rörlighet i händerna. Innolet är en förfylld insulinpenna och finns för insulin Levemir och NovoRapid. NovoPen Echo Flergångspenna med möjlighet att se dos och tidpunkt för senaste injektionen. Doserar i steg 0,5E (0,5-30E). NovoPen Echo finns tillgänglig för insulin Insulatard, Levemir, NovoMix och NovoRapid i cylinderampuller. Förfyllda insulinpennor Förpackningsstorlek på 5 x 3 ml förskrivs som ett recept. FlexPen FlexPen är en förfylld insulinpenna för insulin Insulatard, Levemir, NovoRapid och NovoMix. Doserar i steg 1E (-60E)/injektion. Doseringsskala mot mörk bakgrund. Hörbara klickljud vid inställning. KwikPen Färdigfylld insulinpenna med inbyggd fjädring. För insulin Humalog, Humalog Mix och Humulin NPH. Doserar i steg 1E (-60E). KwikPen är något kortare än andra insulinpennor. Doseringsskala mot ljus bakgrund. Hörbara klickljud vid inställning. OptiSet Optiset är en förfylld insulinpenna för insulin Lantus. Håller kvar förinställd dos. Doserar 2E i taget, 40E/injektion. SoloStar Solostar är en förfylld insulinpenna för insulin Apidra, Insuman Basal och Lantus. Doserar i steg på 1E (-80E)/injektion. Klick för varje enhet som ställs in. Doseringsskala mot ljus bakgrund. För mer information kring insulinpennor se: www.diabeteshandboken.se och till insulintillverkarens produktinformation och broschyrer. 36 Injektionskanyler Kanyler förskrivs separat på hjälpmedelskort. Idag används allt kortare kanyler som 5, 6 eller 8 mm. Risken för injektion i muskeln minskar genom att använda 5 och 6 mm:s kanyler varför successiv övergång till denna kanyllängd är att föredra. Kanylerna är för engångsbruk. Slipning, silikon och kanylfattning kan variera mellan olika fabrikat. Patienter som behandlas med måltidsinsulin och basalinsulin skall kunna använda samma kanylsort till båda sina insulinpennor.

Daily Dose 10 En transparant trippelbehållare för tre insulinsprutor med fast kanyl. Sprutorna är graderade och rymmer 10E/spruta. Patienten kan med hjälp av sin vanliga insulinpenna föra över sin aktuella insulindos till engångssprutan. En trippelbehållare med dagsbehovet av insulin kan vara ett alternativ till att medföra en hel insulinpenna som rymmer 300E insulin. Behållaren är genomskinlig så det går att se vilka doser som tagits och vilka som återstår. För komplett lista över alla injektionshjälpmedel se: www.apoteketfarmaci.se/nyheterochfakta/farmaci%20broschyrer/ SortimentFort_Diabetes.pdf Insulinpump Kontinuerlig subkutan insulininfusion med insulinpump innebär behandling med enbart direktverkande insulin givet dels som en kontinuerlig infusion, basaldos, och dels som måltidsinsulin, bolusdos. Insulinpumpen kan programmeras med varierande basaldoser under dygnet och enligt olika dygnsprogram beroende på skiftande behov under t ex helg- och vardag. Vid måltider doseras extra insulin manuellt via pumpen. Med insulinpump finns också möjlighet att ge bolusdosen på olika sätt. Dels att ge hela dosen direkt, ge dosen förlängd eller i två separata doser. Basaldosen kan ökas temporärt vid ökat insulinbehov såsom sjukdom och kan minskas temporärt vid fysisk aktivitet. Insulinpumpen är kopplad till kroppen via ett infusionsset som skall bytas var tredje dag. Förutsatt att patienten kontrollerar pumpen och att givna ordinationer följes så ger behandling med insulinpump mindre risk för allvarliga hypoglykemier, ökat välbefinnande och mindre risk för utveckling av diabetiska följdkomplikationer. Det föreligger en ökad risk för ketoacidosutveckling vid pumpbehandling beroende på att det endast är snabbverkande insulin som tillförs. Uppkommer avbrott i insulintillförseln finns inga depåer av insulin i kroppen och ketonproduktionen kommer därför igång snabbt. Detta kan utvecklas redan vid relativt blygsamma blodsockerstegringar (10-15 mmol/l). Patienten måste därför genomföra flera dagliga blodsockermätningar och vara väl förtrogen i ketonmätning i blod och/eller urin. Patienten måste förstå att ketontestning skall utföras vid höga blodsockervärden och kunna tolka och åtgärda resultatet. Enligt de nya nationella riktlinjerna är det patienter med typ 1-diabetes med otillräcklig glukoskontroll med insulin i fyrdos och patienter med återkommande hyper- och/eller hypoglykemi som bör erbjudas insulinpump. Patienten som behandlas med insulinpump skall ha sina diabetesbesök förlagda till enheter med diabetesteam som har vana och erfarenhet av insulinpumpar. Injektionsområde för insulin Insulin skall injiceras i underhudsfettet för att säkerhetsställa ett jämnt upptag. Lämpliga injektionsområden är magen, skinkans övre del och låret. Vid injektion i låret och i magen skall injektionen ske med lyft hudveck. Speciellt på låret är det viktigt med tillräckligt fettlager så att injektionen inte hamnar för djupt och kommer i muskeln vilket ger för snabbt upptag. Vid injektion i skinkan behövs inget lyft 37

hudveck. Vid injektion av humant insulin är upptaget snabbast i magen och långsammast i låret/skinkan. Vid injektion av de nya analogerna är absorptionen lika, oberoende var insulinet ges. För att insulinabsorptionen skall vara så lik som möjligt dag för dag rekommenderas följande injektionsområden: Snabbverkande Medellångverkande/Långverkande Mixinsulin Magen Låret/Skinkan Magen på morgonen Låret/skinkan på kvällen Vid injektion av NPH-insulin och mixinsulin skall insulinet blandas genom att insulinpennan vänds (skakas ej) minst 20 gånger före injektion. Förvaring av insulin Den insulinpenna som börjat användas skall förvaras i rumstemperatur. Övrigt förråd av insulin skall förvaras i kylskåp. Insulin får absolut inte frysa, tål inte värme över 25 grader och skall ej exponeras för starkt solljus. Det finns speciella kylfodral att beställa som håller insulinet svalt i minst 45 timmar. Vid resor skall insulinet förvaras i handbagaget. Vid behov av intyg/medical Certificate finns en färdig mall som är utformad av Svenska Diabetesförbundet och kan hämtas på www.diabetes.se Egenmätning av blodsocker (plasmaglukos) Patienten erhåller sin blodsockermätare via diabetessjuksköterskan som också undervisar i handhavandet och ger riktlinjer kring mätintervall och målvärde för blodsocker. Tillhörande mätstickor skrivs ut som ett kostnadsfritt hjälpmedel. Tips vid förskrivning Beräkna den mängd mätstickor som går åt för ett år. Tänk på hållbarhet och förvaring av mätstickorna. Önskar patienten mer än en blodsockermätare bör de vara av samma märke (samma teststicka). Förskrivning och vid byte till ny mätare bör urvalet ske från gällande avtal. Information finns på: www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/ diabetes. I Nationella riktlinjer för diabetesvården rekommenderas egenmätning av plasmaglukos för alla personer med typ 1-diabetes, för insulinbehandlade med typ 2-diabetes samt i vissa fall vid kost- och tablettbehandling av personer med typ 2-diabetes. Mätningar Riktad egenmätning: Sporadisk egenmätning i speciella situationer. Systematisk egenmätning: Egenmätning före och efter måltiden under en hel dag. Dygnskurva: Mätning före och 1,5 timme efter frukost, lunch, middag och till natten. Förenklad dygnskurva: Mätning före och 1,5 timme efter frukost, före middag och till natten. 38

Riktlinjer Varje mätning skall ha ett syfte och bör ske på grundval av en fråga. Mätning skall genomföras med god teknik. Resultatet skall tolkas och leda till ett lärande och eventuellt till en åtgärd. Personen skall ha erhållit kunskap om hur värdena tolkas. Utrymme för att diskutera blodsockermätning skall ges vid besök hos diabetessköterska och läkare. Typ 1-diabetes För personer med typ 1-diabetes är egenmätning av blodsocker en förutsättning för att uppnå målet för långsiktig glukoskontroll och för att själv kunna anpassa insulindoserna efter aktuellt blodsockervärde. De flesta med typ 1-diabetes behöver mäta minst 3-4 värden per dygn såsom morgon och kväll samt före och 1,5 timme efter något av huvudmålen. Frekventare mätningar kan behövas vid: nyupptäckt diabetes förändrad insulinregim graviditet fysisk aktivitet akut sjukdom inför bilkörning hos barn och ungdomar Här krävs dygnskurva och ibland även 1-2 mätningar under natten exempelvis vid misstanke om nattliga hypoglykemier. Insulinpumpsbehandling Medför ökad risk för ketoacidos vid avbrott i insulintillförseln eller vid akut sjukdom. Detta kan ses också vid måttliga blodsockerstegringar (10-15 mmol/l). Frekventare mätningar enligt ovan krävs vanligen för god kontroll. Egenmätning av ketoner Urinketonstickor Personer med typ 1-diabetes skall ha tillgång till urinketonstickor för mätning i samband med kraftigt förhöjda blodsockervärden, vid illamående, kräkningar samt vid buksmärtor. Blodketonstickor Vid insulinpumpsbehandling skall ketoner mätas på vida indikationer även om blodsockret inte är högt enligt ovan. Akut sjukdom vid insulinpumpsbehandling misstänk alltid ketoacidos tills motsatsen är bevisad. Mätare för blodketoner bör användas vid insulinpumpsbehandling, graviditet och ketosbenägen diabetes samt till blöjbarn. Typ 2-diabetes Systematisk egenmätning av blodsocker för patienter som behandlas med insulin har enligt de nationella riktlinjerna högsta prioritet (prioritet 1). Patienter som behandlas med kost eller med tabletter bör genomföra egentestning vid behov såsom förändring i behandling, akut svängande blodsocker eller i pedagogiskt syfte (prioritet 3). 39

40 Frekvensen av mätningar får bedömas efter varje enskild individs behov där hänsyn tas till behandling, målsättning, risk för hypo- eller hyperglykemi samt behov av mätningar i pedagogiskt syfte. Generellt gäller följande vid typ 2-diabetes oavsett behandling: Vid debut och vid uppföljning av förändring i behandlingen kan dygnsprofiler med mätning före och 1,5 timme efter måltid under några dagar vara ett viktigt underlag för val av behandling respektive ställningstagande till förändring. I många situationer räcker det med förenklad dygnskurva. Vid akuta tillstånd som infektion, operation, behandling med kortison och situationer av akut stress kan frekventare mätning behövas. I pedagogiskt syfte kan blodsockermätning i samband med fysisk aktivitet samt före och 1,5 timme efter måltid ge värdefull information. Enbart kostbehandling, metformin, tiazolidindioner, inkretinbaserad behandling och stabil kontroll Någon hypoglykemirisk finns inte och blodsockret förändras inte mycket från dag till dag. Här rekommenderas endast riktad egenmätning. Hjälpmedelsberäkning: Max 50 stickor per år = 1 burk med 50 stickor per år. Insulinfrisättande tabletter Viktigt med riktad mätning i samband med fysisk aktivitet eller under perioder med nedsatt kostintag (risk för hypoglykemi). Hjälpmedelsberäkning: Cirka 100 stickor per år = 2 burkar med 50 stickor per år. Vid dosupptitrering, förenklad dygnskurva en gång per vecka. Nattinsulin Vid stabilt läge förenklad dygnskurva varannan vecka. Hjälpmedelsberäkning: Cirka 100 stickor per år = 2 burkar med 50 stickor per år. Vid dosupptitrering, förenklad dygnskurva varje dag. Mixinsulin Vid stabil kontroll förenklad dygnskurva varannan vecka. Hjälpmedelsberäkning: Cirka 100 stickor per år = 2 burkar med 50 stickor per år. Vid dosupptitrering, förenklad dygnskurva varje dag. Flerdosinsulin Innebär oftast mätning i samma omfattning som vid typ 1-diabetes. Hjälpmedelsberäkning: Cirka 900 stickor per år = 18 burkar per år (4-5 burkar med fyra itereringar). Kontinuerlig glukosmätning Mätning av vävnadsglukos är ett bra hjälpmedel vid svårinställd diabetes, misstanke om nattliga hypoglykemier, terapiskifte och vid utvärdering av insatt behandling. Äldrevården I princip gäller ovanstående rekommendationer också inom äldrevården. Observera dock att symtom på för lågt blodsocker ofta är vaga och ospecifika och att vissa patienter kan ha svårigheter att ge uttryck för sina symtom. En individuell bedöm-

ning och målsättning skall finnas för alla vårdtagare i kommunal hemvård. Skriftlig dokumentation skall finnas avseende: Målsättning för blodsockerkontroll. För många äldre är målsättningen i första hand att må bra och att hypoglykemier undviks p g a stor risk för fallskador. När rutinmässig blodsockernivå skall kontrolleras. Extra blodsockerkontroller skall genomföras vid symtom som kan tyda på hypoglykemi, såsom oklarhet, oro, hjärtklappning eller oprovocerad svettning. Det bör också uppmärksammas att äldre som tacklar av, äter sämre och går ned i vikt har ökad risk att utveckla hypoglykemi justera behandlingen! Dyslipidemi vid diabetes Vid behandling av diabetes är det viktigt att fokusera på den totala riskprofilen, såväl dyslipidemi som hypertoni och hyperglykemi skall behandlas. Bakgrund Inga studier har kunnat påvisa någon tröskelnivå för LDL-kolesterol, under vilken läkemedelsbehandling med statiner (delvis även fibrater) saknat effekt på överlevnad hos patienter med epidemiologiskt verifierade riskfaktorer för överdödlighet i hjärt-kärlsjukdom. Då diabetes i sig utgör en sådan riskfaktor, har mätning av kolesterolnivåer i blod hos patienter över 40 år ifrågasatts och behandling rekommenderats närmast oavsett såväl lipidnivå som diabetestyp. Direktanalys av LDL-kolesterol är nu möjlig att genomföra vid de flesta laboratorier i Skåne. Detta innebär att man inte behöver ta fastande blodprover. I konsensussammanhang brukar man numera betrakta LDL-kolesterol <2,5 mmol/l som önskvärt Baserat på nu tillgängliga studier rekommenderas att statinbehandling övervägs till flertalet patienter med diabetes. Man kan avstå från statinbehandling vid: Ålder under 40 år och avsaknad av ytterligare riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom LDL-kolesterolnivå < 2,5 mmol/l För preparatrekommendationer se avsnittet Lipidrubbning. Förstahandsbehandlingen vid hypertriglyceridemi består i optimering av diabetesläget. Insulinbehandling bör därvid övervägas. Dokumenterad långtidseffekt av kombinationsbehandling med statin och fibrat på kardiovaskulär sjuklighet hos patienter med diabetes saknas. På samma sätt saknas dokumenterad långtidseffekt av kombinationsbehandling med kolesterolabsorptionshämmare och statin. Behandling med specifikt HDL-kolesterolhöjande läkemedel synes inte vara gynnsam. 41

Hypertoni vid diabetes Epidemiologiska samband liksom interventionsundersökningar har resulterat i ett allmänt accepterat målblodtryck på 130/80 mm Hg vid diabetes. Ofta krävs flera ( 3 olika) trycksänkande preparat för att uppnå detta. Förstahandsbehandling är farmaka som blockerar renin-angiotensinsystemet. Jämförande studier visar ingen skillnad mellan ACE-hämmare och ARB. Av kostnadsskäl rekommenderas för närvarande i första hand ACE-hämmare, där ARB väljs om ACE-hämmare inte tolereras. Som tilläggsterapi rekommenderas diuretika, kalciumantagonister och vid koronarkärlsjukdom betablockerare. För ytterligare diskussion om preparatval hänvisas till avsnittet Hjärt- och kärlsjukdomar Hypertoni. Vid diabetisk nefropati är målet för behandlingen såväl sänkt blodtryck som reduktion av albuminurin. Optimalt är en normalisering av påvisad albuminuri, annars bör man åtminstone försöka halvera utgångsnivåerna. Det finns således anledning att blockera renin-angiotensinsystemet även vid blodtryck <130/80 mm Hg för att reducera/normalisera albuminuri. Nationella riktlinjer anger här målblodtryck <120/80 mm Hg. Även när det gäller diabetesretinopati har studier på senare år indikerat att hämning av renin-angiotensinsystemet kan ha en positiv prognostisk betydelse även vid blodtryck <130/80 mm Hg. NDR visar en god måluppfyllelse för det diastoliska blodtrycket medan resultatet är sämre för det systoliska trycket. Även om detta är svårare att behandla, är risksambandet starkast mellan det systoliska blodtrycket och kardiovaskulär sjuklighet och retinopati. Samtidigt måste alltid blodtrycksmålen individualiseras för vissa äldre, speciellt vid autonom neuropati, måste man ibland acceptera en högre målnivå. För att minska risken för ortostatism och elektrolytrubbning kan kalciumantagonister övervägas som andrahandsläkemedel istället för tiaziddiuretika. ASA bör ges till patienter med diabetes (typ 1 och typ 2) som sekundärprevention vid manifest hjärt-kärlsjukdom. I dagsläget finns inget som stödjer ett resonemang att ge ASA till patienter med diabetes (typ 1 och typ 2) som primärprevention. Kliniska situationer Diabetes vid kardiovaskulär sjukdom Hypoglykemi är farligt för patienter som har en känd koronarsjukdom eller karotissjukdom. Det föreligger härvid en ökad risk att drabbas av påspädning av den ischemiska sjukdomen eller plötslig död. Det metabola målet bör därför reduceras för denna patientgrupp. Konsensus angående HbA1c-mål saknas idag och värdering och behandlingsmål skall individualiseras. Som inriktning kan anges att HbA1c inte bör understiga 55 mmol/mol utan målsättningen bör snarast vara 60-70 mmol/mol. Patienter med autonom neuropati utgör en grupp där hypoglykemi kan vara spe- 42

ciellt riskabel och där det är extra viktigt att denna undviks. Neuropati är vanligt hos åldrande människor med typ 2-diabetes. Pågående metforminbehandling seponeras i samband med den akuta koronara händelsen (dagar) och återinsätts så snart den koronara situationen stabiliserats. Diabetes och hypoglykemi Hypoglykemi ses vid behandling med insulin eller preparat med insulinfrisättande effekt (SU, meglitinider). Risken för hypoglykemi är 4-5 gånger högre vid typ 1-diabetes än vid typ 2. Risken ökar med längre diabetesduration och vid intensiv glukossänkande behandling. Hos den äldre patienten är risken för hypoglykemi högre, speciellt vid samtidig kognitiv svikt/demens. Orsaken är att symtomen vid lågt blodsocker ofta är vaga och ospecifika ( hypoglykemisk omedvetenhet ). Eftersom risken för hypoglykemi ökar vid låga HbA1c-värden bör målsättningen för den äldre patienten, speciellt vid kognitiv svikt, vara ett HbA1c mellan 60-70 mmol/mol. Vid situationer med oro, förvirring, sänkt uppmärksamhet, akuta neurologiska bortfallssymtom och vakenhetssänkning (framför allt hos den äldre patienten som behandlas med insulin eller insulinfrisättande tabletter) bör alltid hypoglykemi misstänkas och blodsocker mätas. Vid symtom och blodsocker under 4 mmol/l skall snabbverkande kolhydrater ges, exempelvis 4-6 Dextrosoltabletter som sväljes med vätska eller söt dryck. Vid sväljningssvårigheter kan subkutant glucagon alternativt intravenöst glukos ges. Då tillståndet förbättrats skall mera långverkande kolhydrater ges, exempelvis smörgås. Hypoglykemier under behandling med SU eller meglitinider kan vara långvariga och kan kräva sjukhusvård. Diabetes och äldre Vid behandling av diabetes i hög ålder måste man särskilt ställa sig frågan vilka hälsovinster behandlingen ger. De flesta studier har inte inkluderat patienter över 75 år. Det finns vetenskapligt stöd för att bra blodsockerkontroll har positiv betydelse för kärlkomplikationer. Metaanalyser talar dock för att intensiv behandling av glukosvärden inte är helt ofarligt. Intensiv blodglukoskontroll är därför bara motiverad när prevention fortfarande är aktuell, vilket sällan är fallet hos de äldre patienterna. Det finns idag inga självklara målvärden för äldre med diabetes. För de äldsta i befolkningen är det därför extra viktigt att betona vikten av individuella mål och målvärden, där särskild hänsyn tas till framför allt livskvaliteten och säkerheten. Frihet från symtom är ett absolut mål. Hyperglykemi har negativ inverkan på kognition, vitalitet, initiativförmåga och kan leda till en begränsande trötthet. Sårläkning försämras och infektionskänslighet ökar. Hypoglykemi ökar risken för falltrauma, kan ge kognitiva störningar, konfusion och bidrar sannolikt till en ökad hjärt-kärlmortalitet. Symtomen är dessutom svåra att tolka hos många äldre multisjuka. Det är viktigt att känna till att kroppens naturliga åldrande, med långsammare 43

läkemedelsmetabolism, minskande njurfunktion och ofta lägre födointag/vikt, inte sällan kräver dosreduktion. För den enskilde klinikern kan följande praktiska riktlinjer rekommenderas vid diabetes hos äldre: Minimera risken för hypoglykemier t ex försiktighet med läkemedel som insulin och SU. HbA1c-värden på 60-70 mmol/mol är oftast fullt acceptabla, under 55 mmol/ mol är sällan motiverade. Försiktighet med metformin vid kreatininstegring (GFR<45ml/min). Vid insulinbehandling, undvik direktverkande insulin. Använd helst medellångverkande NPH-insulin i 1- eller 2-dos. Undvik insulin vid behov. Enstaka p-glukosvärden på 20-25 mmol/l kan accepteras. Ompröva regelbundet indikationen för läkemedelsbehandling. Diabetes och kortisonbehandling Kortison i farmakologiska doser påverkar glukosomsättningen genom en ökning av leverns glukosproduktion. Om patienterna har en tillräcklig kvarvarande betacellsfunktion ökar insulininsöndringen så att blodsockernivån förblir väsentligen normal. Om patienten däremot har diabetes (känd eller inte tidigare känd) stiger blodsockret. Samma sak kan ses vid nedsatt glukostolerans. Blodsockerstegringen börjar vanligtvis ett par timmar efter kortisonintaget och når sin maximala nivå 6-12 timmar senare. Under de följande tolv timmarna klingar kortisoneffekten av. Åtgärder i samband med farmakologisk kortisonbehandling under längre tid Kontroller av P-Glukos: 1. fp-glukos bör alltid kontrolleras vid inledning av kortisonbehandling. 2. P-glukos bör kontrolleras framför allt under eftermiddagen (kl 15-18) senast en vecka efter inledd kortisonbehandling. Symtomgivande hyperglykemi (vanligen mer än 14 mmol/l) vid känd (ickeinsulinbehandlad) eller tidigare inte känd diabetes. Det är symtomen av hyperglykemin som är indikationen för behandling. Vid ickesymtomgivande hyperglykemi kan man avvakta med behandling förutsatt att man följer blodsockervärdena. Alternativa vägar 1. Mixinsulin till frukost. 2. NPH-insulin till frukost 3. Enbart snabbverkande insulin till lunch. Låt eventuell peroral behandling stå kvar. Om patienten redan har insulinbehandling får doserna höjas, oftast till frukost och/eller lunch. Den insulindos som krävs är oförutsägbar. Ju högre kortisondos och ju mer insulinresistens patienten har desto högre insulindos krävs. Nedtrappning av insulindoser måste göras fortlöpande då kortisondosen reduceras. 44

Diabetes och fetma Fetma är mycket vanligt vid typ 2-diabetes, enligt NDR har 40% av dessa ett BMIvärde över 30 kg/m 2. Med stigande övervikt och fetma ökar insulinresistensen och detta är särskilt uttalat vid abdominal fettlokalisation (midjemåttet är en bra markör för detta). Den kliniska effekten beror främst på insulinresistens i lever och muskulatur. Blodsockersänkande läkemedel påverkar vikten på olika sätt. Viktneutrala Viktökning Viktminskning Metformin Akarbos DPP-4 hämmare Insuliner SU Meglitinider Tiazolidindioner GLP-1 analoger Den mest kraftfulla effekten på långtidsblodsockret och vikten är operation med gastric bypass. Operation vid svår fetma har också lyfts fram som en lämplig metod vid typ 2-diabetes i Socialstyrelsens Nationella riktlinjer 2010. Vid behandling av personer med typ 2-diabetes och fetma bör viktreduktion (livsstilsförändringar) mycket starkt betonas. Metformin är alltid basbehandling, om tilläggsbehandling med insulin behövs bör man välja nattinsulin som ger mindre risk för viktökning än flerdosinsulin. Om insulinbehandlingen inte har avsedd effekt, och speciellt om ytterligare viktökning sker, kan operation enligt ovan eller behandling med en GLP-1-analog vara ett alternativ och då med utvärdering av behandlingseffekten efter 6 månader. Orlistat (Xenical) kan användas som tilläggsbehandling och också parallellt med insulin. Effekterna på vikten och HbA1c är ofta begränsad men kan i enskilda fall vara betydande. För mer information se kapitel Fetma. Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/diabetes Terapigrupp Diabetes 45

Fetma 46 Bakgrund Prevalens För närvarande kan man beräkna att 2,5 miljoner invånare i Sverige är överviktiga och att en halv miljon av dessa är feta, definierat som ett body mass index (BMI) över 30 kg/m 2. Under tjugo års tid har andelen överviktiga eller feta ökat med en faktor 3. I Region Skåne ligger prevalensen på ca 14% bland vuxna (18-80 år) vilket är ett par procentenheter högre än riksgenomsnittet. Andelen feta ökar inte bara i Sverige utan även globalt och 2006 var första året som fler människor i världen dog av fetma än av undernäring (WHO). Definition BMI beräknas genom att vikten i kg divideras med kroppslängden i meter i kvadrat. Enligt gängse definition räknas (kg/m 2 ) normalvikt som BMI 18,5-24,9 övervikt som BMI 25-29,9 fetma som BMI 30-34,9 svår fetma som BMI 35,0-39,9 extrem fetma som BMI över 40 Under senare år har man velat komplettera BMI med att också mäta midjeomfånget i stående eftersom det korrelerar bättre till riskökningen med fetma. För vuxna är risken för fetmarelaterade metabola komplikationer ökade om midjemåttet är över 94 cm hos män och över 80 cm hos kvinnor. Risken är kraftigt ökad om detta överstiger 102 cm hos män och 88 cm hos kvinnor. Man bör ange både BMI och midjeomfång vid övervikt/fetma. Etiologi Fetma är en kronisk sjukdom som orsakas av energiobalans och dessutom en multifaktoriell sjukdom med interaktion mellan metabola, genetiska, beteendemässiga faktorer och miljö. Viktökning är en normal del av åldrandet, ofta med ökad andel fett och minskad andel muskler, ca 0,3 kg/år. Samtidigt ser man över tid en viss minskning av den basala energiomsättningen. Sammantaget blir det allt lättare att gå upp och svårare att gå ner i vikt. Mer excessiv viktökning kan också stå på basen av hormonella rubbningar såsom diabetes med insulinresistens eller insulinbehandling, underproduktion av sköldkörtelhormon eller överproduktion av kortisol. Dessa tillstånd liksom monogena former av fetma som kan ses hos barn är emellertid mycket ovanliga i jämförelse med s k vanlig fetma. Betydelse Fetma medför lätt ökad risk (1-2 gånger) för fosterskador, ökade risker vid anestesi, könshormonrubbningar som polycystiskt ovariesyndrom och infertilitet hos kvinnor, olika cancerformer som bröst-, colon-, endometrium-, pankreas-, prostata-, njur- och gallblåsecancer. Måttligt ökad risk (2-3 gånger) ses för olika former av hjärt-kärlsjukdom, artrosförändringar i viktbärande leder, uratförhöjning och gikt. Kraftigt ökad risk (mer än 3 gånger) föreligger för metabolt syndrom med typ 2 diabetes, hypertoni, dyslipidemi, insulinresistens, samt gallsten, sömnapnésyndrom

och psykosociala problem. Fetma medför betydande kostnader för samhället i form av direkta och indirekta kostnader. Fetma bidrar till kraftigt sänkt livskvalitet, ökad sjukpensionering och sjukfrånvaro, ökad risk för andra sjukdomstillstånd och förtida död. Effekt av viktminskning Fetma är en kronisk sjukdom som kräver livslång uppföljning och behandling. Syftet med behandlingen är att åstadkomma en bestående viktreduktion och därmed ökad livskvalitet, minskad morbiditet och minskad mortalitet. Avsiktlig viktminskning, även måttlig sådan, medför 25% reduktion av mortaliteten över en 8- årsuppföljning hos medelålders vuxna. En måttlig viktminskning, 5%, skulle kunna förhindra ett stort antal framtida insjuknanden i diabetes. Det skulle även innebära en betydande påverkan på kliniska symtom och metabola komplikationer av fetma (blodtryck, lipider, glukos). Dessutom skulle en sådan viktminskning ha en betydande påverkan på livskvaliteten. Vid kraftig viktnedgång, 20-25%, hamnar välbefinnande och psykosocial funktion i nivå med den som ses hos resten av befolkningen. Prevention I väntan på kostnadseffektiva och biverkningsfria behandlingsmetoder måste stor kraft läggas på det förebyggande arbetet, i synnerhet bland barn och skolungdomar. Förebyggande åtgärder kan vara både individuella och samhällsbaserade. Behandling Kost och motion Grunden i behandlingen är att åstadkomma ett bestående förändrat beteende med kostförändringar och minskad fysisk inaktivitet. För att nå detta måste patienten vara väl motiverad och även kunna vidmakthålla dessa livsstilsförändringar. Liksom i diabetesbehandlingen är patientens kunskaper i att hantera livsstilsförändringarna synnerligen viktiga. Kostförändringarna som leder till viktnedgång kan vara av två principiellt olika slag; hälsosam kost med påverkan på i första hand blodsocker, blodfetter och blodtryck, eller energireducerad kost som hjälper patienten att gå ner i vikt varvid man kan räkna med sekundära effekter på dessa parametrar. Motion (eller minskad fysisk inaktivitet!) stärker ofta motivationen till andra beteendeförändringar och har en lång rad positiva effekter. Motion hos kraftigt feta (eller rullstolsbundna) kräver ofta tillgång till särskilda faciliteter. Läkemedel Läkemedelsbehandling är ett komplement (tillägg) till förändrade kost- och motionsvanor och kan stödja beteendeförändringen samt utgöra ett pedagogiskt inslag i behandlingen. Om en patient är lämplig för läkemedelsbehandling är en klinisk bedömning. Läkaren bör fråga sig: Är patienten och tidpunkten lämplig för denna behandling? Är läkemedlet säkert för denna patient? Kan man förvänta sig någon effekt av läkemedlet hos patienten? 47

Innan läkemedelsbehandling påbörjas ska man förvissa sig om att patienten har kännedom om livsstilsförändringarna och att de är genomförda. Patienten måste också vara helt införstådd med att förändringarna måste fortsätta och vederbörande måste ha realistiska förväntningar på läkemedelseffekten. Patienten ska givetvis ha full information om verkan och biverkan av läkemedlet. Man bör även göra ett kontrakt med patienten och sätta ett realistiskt mål över längre tid för behandlingen. Även om patienterna uppfyller de godkända indikationerna för läkemedelsbehandlingen, har inte alla patienter rätt att få läkemedlet rabatterat. Eftersom det råder osäkerhet angående preparatens kostnadseffektivitet, har Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) beslutat att subvention endast får ges för de medicinskt mest angelägna fallen. Subventionsregler Orlistat (Xenical): Rabattberättigat för patienter med BMI 35 kg/m 2 eller högre, och för patienter med typ 2-diabetes och BMI 28 kg/m 2 eller högre. Läs mer på www.tlv.se Subventionsreglerna anges även i preparatinformationen på www.fass.se omedelbart före indikationstexten. 48 Orlistat verkar genom att hämma fettspjälkande enzym i tarmen så att (en del av) fettet inte tas upp (cirka 30%) i kroppen. Eftersom fettet stannar i tarmen blir avföringen lös, fettrik och bubblig. Detta är läkemedlets verkan, alltså ingen biverkan, och symtomet ska utgöra en signal till ytterligare omläggning av kosten, i det här fallet fettreduktion. Effekten är dosberoende och vid den rekommenderade doseringen, 120 mg tre gånger dagligen, omedelbart eller inom en timme före intag av huvudmål, och ett kalorideficit på 600 kcal/dag, ses i snitt en viktreduktion på mellan 3 och 5 kilo utöver placebo. Effekten avtar något inom 3-6 månader varefter patienterna stannar upp i ett nytt jämviktsläge men effekten vidmakthålls också över tid (1-4 års uppföljning). Hos feta patienter med metabolt syndrom och/eller nedsatt glukostolerans ses förbättrade parametrar avseende fasteinsulinnivå, blodfetter (såväl kolesterol, triglycerider som LDL och HDL-kolesterol), och en reducerad risk att insjukna i typ 2- diabetes (i Xendos-studien var den relativa riskminskning 37% och den absoluta riskminskningen 2,8% över 4 års behandling). Det är också visat på 15 000 patienter att effekten i praktisk klinisk vardag i primärvården är densamma som i vetenskapliga studier, vilket är viktigt. Eftersom mindre än 1% av orlistat absorberas i kroppen har preparatet mindre kontraindikationer. Orlistat ska inte ges till patienter med malabsorption eller kolestas, under graviditet eller amningsperiod, och inte heller till barn. Lämpliga patienter är vuxna mellan 18-75 års ålder med BMI >30 kg/m 2 eller lägre med samtidiga andra riskfaktorer. Det är särskilt lämpligt vid samtidig typ 2-diabetes. Man bör avbryta terapin om vikten inte minskat med 5% efter 3 månaders behandling. Det saknas dokumentation på längre tids behandling än 4 år.

Kirurgi Fetmakirurgi eller bariatrisk kirurgi är det i särklass mest effektiva och bäst dokumenterade sättet att gå ner i vikt. Vinster ses på ett flertal av de områden där fetma innebär ökade risker. Mest påtagligt yttrar sig detta i en statistiskt signifikant och påtagligt minskad mortalitet till följd av färre insjuknanden i hjärtinfarkt och cancer, där det senare av oklar anledning enbart ses hos kvinnor. Flera olika operationsmetoder är tillgängliga av vilka gastric bypass med laparoskopisk teknik är den för närvarande mest tillämpade. Lämpliga för operativ behandling är patienter mellan 20-60 år med kronisk svår fetma (BMI>35 kg/m 2 ) under > 5 år, misslyckade försök till konservativ behandling samt god motivation till viktnedgång. Kontraindikationer utgörs av pågående missbruk, psykos eller depression som kräver kontinuerlig läkemedelsbehandling. Kirurgisk behandling är särskilt lämplig (effektiv) vid samtidig diabetes och behandlingskrävande sömnapné. Indikationerna för kirurgi genomgår för närvarande nationell revision. Sammanfattning Läkemedel mot fetma tas inte med på listan därför att användningen är relativt begränsad. För läkemedelsbehandling bör understrykas att individuellt anpassad energireducerad kost (cirka 600 kcal per dag) och motionsförändringar (exempelvis rask promenad om 150 min/vecka) är grundstenarna i behandlingen liksom rökstopp, motivation, kunskap och uppföljning. Behandling över 4 års tid saknar ännu vetenskaplig dokumentation på den medicinska sidan medan långtidsstudier på uppåt 15 år är tillgängliga för kirurgin. Kliniska effekter finns dokumenterade gällande minskat insjuknande i diabetes. Följsamheten vid läkemedelsbehandling är viktig. Behandlingen kan förväntas förbättra viktminskningen och livskvaliteten samt även påverka metabola riskfaktorer. All behandling av patienter med övervikt/fetma ska vara långsiktig och regelbundna kontroller krävs för ett framgångsrikt resultat. Realistiska mål och en överenskommen plan för den individuella patienten och målsättningen med planerade återbesök bör anges tydligt och fullföljas. De slutsatser som framkommer ur SBU:s granskning av vetenskaplig litteratur angående Fetma problem och åtgärder (rapport nr 160, 2002 SBU) visar att: förekomsten av fetma och dess följdsjukdomar ökar mycket snabbt orsakerna till fetma endast delvis är kända det är svårt att förebygga fetma förändringar av kostvanor kan leda till viktreduktion hos vuxna motsvarande 3-10 kg under första året och motsvarande 10% av kroppsvikten hos barn regelbunden motion bidrar till viktminskning beteendeterapi kan ge ytterligare effekter läkemedelsbehandling kan vara indicerad kirurgisk behandling är indicerad vid svår fetma riskerna med fetma minskas av viktnedgång det finns en begränsad information om kostnadseffektiviteten 49

fördomar om fetma måste stävjas så att de som drabbats av fetma inte behandlas nedsättande och fördömande man vinner en ökad förståelse för hur fetma uppkommer och hur svårbehandlad den är och en ökad förståelse för den kraftigt nedsatta livskvaliteten Uppdaterade vårdprogram för fetma hos barn respektive vuxna är under framtagning i Region Skåne och beräknas vara klara under 2011 Referenser samt Nyttiga länkar Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/fetma Martin Ridderstråle Överläkare, docent Endokrinologiska klinken Skånes Universitetssjukhus Thomas Kjellström Överläkare, docent VO Internmedicin Helsingborgs lasarett 50

Fysisk aktivitet Det moderna samhällets utveckling mot mer inaktiva livsstilar bidrar till sjukdom och ohälsa. En stillasittande livsstil ökar risken för ett antal sjukdomar. Regelbunden fysisk aktivitet främjar hälsa och välbefinnande och har bevisad sjukdomsförebyggande/behandlande effekt. Primär målgrupp för ordination av fysisk aktivitet, som ersättning för eller komplement till läkemedel, är patienter med sjukdomar där fysisk aktivitet har en terapeutisk effekt eller där fysisk aktivitet har en primär- eller sekundärpreventiv effekt. FYSS 2008 - Fysisk aktivitet i Sjukdomsprevention och Sjukdomsbehandling beskriver hur fysisk aktivitet kan användas som prevention och/eller behandling vid 33 olika diagnoser. I terapiavsnittet diabetes finns rekommendationer om fysisk aktivitet. På www.skane.se/ lakemedelsradet/bakgrund/far finns rekommendationer om fysisk aktivitet vid hjärt- och kärlsjukdomar samt vid smärta. Ett stort antal studier har påvisat starka positiva samband mellan grad av fysisk aktivitet och hälsa, morbiditet och mortalitet i hjärt-kärlsjukdomar, typ 2-diabetes och långvarig smärta. Vid prevention och/eller behandling av dessa sjukdomstillstånd bör ordination av fysisk aktivitet övervägas. Fysisk aktivitet på recept - FaR Ett av sjukvårdens bidrag för att åstadkomma en permanent ökad fysisk aktivitetsgrad hos patienten är ordination av fysisk aktivitet på recept. FaR är ett systematiskt arbetssätt som inkluderar skriftlig ordination, motiverande samtal och uppföljning. Ordinationen ska utgå från patientens hälsotillstånd och fysiska förmåga och ange typ av aktivitet, frekvens, intensitet och duration. Ordinationen dokumenteras i patientjournalen för utvärdering av avsedd medicinsk effekt. De patienter som utifrån diagnos, hälsotillstånd och fysiska/psykiska förutsättningar kräver individuellt anpassad träning rekommenderas initialt kontakt med sjukgymnast. Evidensbaserade metoder 2007 publicerades SBU-rapporten Metoder för att främja fysisk aktivitet. Man kan sammanfatta slutsatserna från rapporten med att rådgivning i klinisk vardagsmiljö leder till att patienter ökar sin fysiska aktivitet med 12-50% under minst 6 månader efter rådgivningstillfället. En ökad frekvens och intensitet av rådgivningen genom upprepad kontakt förstärker effekten. Om rådgivningen kompletteras med skriftliga recept, dagböcker, stegräknare eller informationsbroschyr så leder det till ytterligare 15-50% ökning av den fysiska aktiviteten. FaR har i två svenska avhandlingar visats vara en effektiv metod för att öka daglig fysisk aktivitet. Följsamheten till ordinationen har varit minst lika bra som för annan typ av behandling exempelvis läkemedelsbehandling, 50 65% av patienterna följde det förskrivna receptet. FaR är en bevisat kostnadseffektiv metod när den är individanpassad och vänder 51

sig till fysiskt inaktiva patienter med förhöjd risk för ohälsa, etablerad ohälsa eller är äldre. Hösten 2010 utkom Socialstyrelsens nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder, preliminär version. Riktlinjerna omfattar områdena tobak, alkohol, fysisk aktivitet och matvanor. I riktlinjerna beskrivs vilka metoder som har visat sig ha effekt för att förändra levnadsvanor hos patienten. Dessa är i enlighet med ovanstående text och således rekommenderar Socialstyrelsen rådgivning med tillägg såsom skriftlig ordination, stegräknare eller aktivitetsdagbok samt att man följer upp rådgivningen när det gäller fysisk aktivitet. Dessa riktlinjer ligger i linje med Skånemodellen för Fysisk aktivitet på Recept (FaR). Skånemodellen för FaR I Region Skåne finns en riktlinje angående ordination av fysisk aktivitet på recept: Skånemodellen för fysisk aktivitet på recept - FaR. Den beskriver roller, ansvar, arbetsformer och flöden för FaR-arbetet i Skåne. Receptförskrivare är läkare och legitimerad sjukvårdspersonal. Förskrivaren arbetar under yrkesansvar och har sedvanligt uppföljningsansvar avseende medicinsk effekt. Vid behov av motiverande samtal och/eller stöd angående val av aktivitet kan patienten hänvisas till en FaR-funktion inom primärvård eller slutenvård. FaRfunktionen, en sluss mellan hälso-och sjukvården och friskvården, innehas av legitimerad sjukvårdspersonal med kunskap i motiverande samtalsteknik, om fysisk aktivitet vid olika sjukdomstillstånd och det lokala aktivitetsutbudet. Personalen arbetar under yrkesansvar och har uppföljningsansvar av vald aktivitet samt patientens följsamhet. FaR-motionären kan rekommenderas egenaktivitet och/eller organiserad aktivitet och genomför aktiviteten på eget ansvar. En översikt över lämpliga aktiviteter för FaR-motionärer i Skåne finns på www.skane.se/far. Det ska finnas ett etablerat samarbete mellan sjukvården och friskvård/föreningsliv och det är önskvärt att aktivitetsledarna har HLR-utbildning samt har genomgått Skåneidrottens FaR-ledarutbildning. FaR-samordnare finns i ökande grad på regionens hälso- och sjukvårdsförvaltningar med uppdrag att implementera FaR i kliniskt vardagsarbete. Arbetet med FaR ingår i den årliga uppföljningen till hälso- och sjukvårdens förvaltningar. Nationella rekommendationer Alla individer bör, helst varje dag, vara fysiskt aktiva i sammanlagt minst 30 minuter. Intensiteten bör vara åtminstone måttlig, till exempel rask promenad. Ytterligare hälsoeffekt kan erhållas om man utöver detta ökar den dagliga mängden eller intensiteten. I övrigt gäller: Man kan uppnå samma hälsovinster genom att träna åtminstone 3x30 minuter med hög intensitet varje vecka. De som är mest stillasittande har mest att vinna på att öka sin aktivitet. Fysisk aktivitet kan ackumuleras i kortare tidsperioder per pass under dagen. 52

För att förebygga viktuppgång krävs 45-60 minuters fysisk aktivitet på minst måttlig nivå varje dag. För att uppnå viktstabilitet efter viktminskning bör man vara aktiv 60-90 minuter per dag på minst måttlig intensiv nivå. Äldre personer rekommenderas anpassad styrke-, balans- och rörlighetsträning. Nordisk rekommendation för barn och unga: Minst 60 minuters fysisk aktivitet varje dag rekommenderas. Aktiviteten bör inkludera både måttligt hård och hård aktivitet. Aktiviteten kan delas upp i flera pass under dagen. Aktiviteten bör vara så allsidig som möjligt för att ge kondition, muskelstyrka, rörlighet, snabbhet, kortare reaktionstid samt koordination. De angivna rekommendationerna skall ses som en optimal terapeutisk dos, som för den tidigare fysiskt inaktiva patienten kan ta tid att uppnå. För mer detaljerad information om lämplig ordination vid olika diagnoser se FYSS 2008. Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/far 53

Gynekologi GYNEKOLOGI Antikonception Kombinationer levonorgestrel + Neovletta (enfas) P-piller östrogen 1) Trionetta 28 (trefas) Enbart gestagener Minipiller desogestrel Cerazette Hormonspiral levonorgestrel Mirena P-spruta medroxiprogesteron Depo-Provera P-stav etonogestrel Nexplanon Akutprevention levonorgestrel NorLevo/Postinor Hormonell terapi Kontinuerlig östradiol + noretisteron kombinerad tabletter 1) Activelle behandling plåster Estalis östradiol + medroxiprogesteron tabletter Indivina Sekventiell östradiol + noretisteron behandling tabletter Novofem plåster Sequidot Enbart östrogen östradiol tabletter Femanest plåster Estradot Menstruationsförskjutning, dysfunktionella blödningar, tillägg vid östrogenterapi levonorgestrel Mirena medroxiprogesteron Provera noretisteron Primolut-Nor Urogenitala atrofisymtom Lokal östrogen- östriol Ovesterin vaginalbehandling kräm och vagitorier östradiol Vagifem vaginaltabl. 10 µg Graviditetsillamående meklozin Postafen prometazin m.m. Lergigan comp. Menorragi tranexamsyra 1) Tranexamsyra* ) levonorgestrel Mirena p-piller Neovletta Vaginala infektioner Svampinfektion ekonazol Pevaryl vaginalkräm och vagitorier flukonazol 1) Flukonazol* ) Bakteriell klindamycin Dalacin vaginalkräm vaginos och vagitorier metronidazol Flagyl tabl. 1) * ) Se sid 4. 54

Antikonception Allmänt Användningen av preventivmedel påverkas av många olika faktorer. Motivation, sexualvanor, barnafödande och tidigare erfarenheter styr valet av metod. Rådgivarens roll är att ge ett bra beslutsunderlag så att den enskilda kan välja det mest lämpliga alternativet. För unga kvinnor är i allmänhet kombinerade hormonella metoder (p-piller, p-ring och p-plåster) en effektiv antikonception med relativt få biverkningar. Med stigande ålder och efter genomgångna graviditeter blir någon av spiralmetoderna ofta förstahandsval, medan kombinerade hormonella metoder, minipiller, p-stav eller hormonspruta kan vara andrahandsval. Akutpreventionsmetoder är ett viktigt komplement när gängse prevention inte fungerat. Ungdomssubventionen inom Region Skåne omfattar de preventivmedel som ingår i högkostnadsskyddet. Subventionen gäller till den dagen kvinnan fyller 21år. Kombinerade hormonella metoder Tillgängliga preparat på marknaden innehåller olika mängd östrogen och olika typer av gestagent hormon. 35 µg etinylöstradiol per tablett eller lägre rekommenderas som förstahandsval. Stora prisskillnader finns mellan olika p-piller men dessa är dock generellt sett relativt billiga preparat. Det monofasiska preparatet Neovletta är förstahandsval bland kombinerade p- piller. Det innehåller 30 µg etinylöstradiol samt 150 µg levonorgestrel. Preparatet har god preventiv effekt samt en gynnsam säkerhetsprofil. Utöver detta är monofasiska preparat lättare att åstadkomma menstruationsförskjutning med. Vid val av längre behandlingscykler om t ex nio veckor kan monofasiska preparat användas. Trionetta är ett trifasiskt preparat som innebär att hormondoserna varierar under cykeln. Det finns inget stöd för att trifasiska preparat är vare sig effektivare eller säkrare än monofasiska och deras kliniska effekter tycks vara likvärdiga. Den sammanlagda dosen av gestagen är lägre i trifasiska preparat och dessa kan därför utgöra alternativ för kvinnor som får biverkningar av monofasiska preparat. P-ring (NuvaRing) och p-plåster (Evra) är dyrare än tabletter och ingår inte i läkemedelsförmånen. Till de kvinnor som har svårt att komma ihåg ett regelbundet tablettintag kan dessa metoder vara ett alternativ. Då dessa beredningar innehåller betydande mängder hormon efter avslutad användning, är det av miljöskäl viktigt att påminna om att dessa preparat ska destrueras. NuvaRing kan kastas i soporna om kommunen bränner dessa, annars återlämnas p-ringen till apoteket. Evra ska alltid återlämnas till apoteket. Ett nytt kombinerat p-piller har nyligen lanserats på marknaden, Qlaira. Till skillnad från tidigare preparat innehåller detta inte etinylöstradiol utan östradiol som är ett kroppseget hormon. Ännu saknas långtidsdata angående preparatets eventuella kliniska fördelar. 55

Av de preparat som inte finns på listan har p-pillren Yasmin och Cilest vunnit stora marknadsandelar. Dessa preparat är mer östrogent profilerade än t ex Neovletta. Det finns vissa indikationer på att den s k tredje och fjärde generationens p-piller kan innebära högre risk för uppkomst av trombos. Av detta skäl och på grund av att de är dyrare rekommenderas de inte som förstahandspreparat. Kombinerade preparat som innehåller gestagenet drospirenon (Yasmin) kan prövas av kvinnor som har PMS-besvär, men preparaten är dyra och omfattas inte av läkemedelsförmånen. Preparatet Diane har en antikonceptionell effekt, men i Sverige är indikationen endast behandling av akne. Kombinerade hormonella preparat kan rekommenderas till de flesta kvinnor och är förstahandspreparat till unga kvinnor som inte fött barn 56 Gestagena metoder Minipiller Innehåller enbart gestagent hormon och har en något sämre preventiv effekt än kombinerade p-piller. Skillnaden i säkerhet minskar dock om tabletterna intas med korrekt tidsintervall. Preparatet Cerazette innehåller relativt hög dos av gestagent hormon och ger bättre ovulationshämning än övriga minipiller. Minipiller kan ge oregelbundna blödningar men biverkningsförekomsten är i övrigt låg. Rekommenderas till kvinnor som inte tål kombinerade p-piller eller har trombosrisk. Hormonspiral Mirena innehåller levonorgestrel och har hög preventiv effekt i cirka 5 år. Vanligtvis minskar menstruationsmängden vid användning av hormonspiral och därför kan spiral också användas vid behandling av riklig menstruation. De hormonella biverkningarna är relativt ovanliga men kan bestå av akne, blödningsrubbningar och viktuppgång. Rekommenderas i första hand till kvinnor som fött barn. P-spruta Depo-Provera innehåller medroxyprogesteron och ges som intramuskulär injektion var tredje månad och har en mycket hög preventiv effekt. Menstruationsblödningen upphör helt för många efter en tids användning, men oregelbundna långdragna perioder med småblödningar kan också uppkomma. Gestagena biverkningar kan förekomma såsom viktuppgång och humörsvängningar. Läkemedlet elimineras långsamt, vilket kräver en långsiktig familjeplanering. Depo-Provera hämmar den endogena östrogenproduktionen varför förskrivning till kvinnor under 19 år noga bör övervägas med tanke på att skelettet fortfarande är under uppbyggnad. Efter ca 3 års användning bör en bentäthetsmätning utföras (se Osteroporoskapitlet). P-spruta kan vara ett lämpligt alternativ vid samtidig förekomst av epilepsi och migrän. Rekommenderas som förstahandsval till kvinnor som har svårigheter med daglig medicinering.

P-stav Nexplanon är en uppföljare till Implanon som nu utgår. Produkten är densamma, skillnaden är en mer lätthanterlig införingshylsa och att staven är röntgentät. Nexplanon är ett subdermalt implantat som innehåller det gestagena hormonet etonogestrel. Användningstiden är tre år och p-staven är ett bra alternativ för att åstadkomma hög följsamhet. Den vanligaste bieffekten är störningar i blödningsmönstret. Efter att p-staven tagits ut återkommer fertiliteten direkt. Rekommenderas framför allt till kvinnor som har svårigheter med dagligt tablettintag Akutprevention Postinor/Norlevo innehåller levonorgestrel och ges som en engångsdos snarast efter oskyddat samlag och senast inom 72 timmar. Preparaten är receptfria, har god effekt och få biverkningar. Ellaone som innehåller ulipristalacetat är ett nytt dagen efter piller. Fördelen med Ellaone, jämfört med Postinor/Norlevo är att det är verksamt upp till fem dagar efter oskyddat samlag. Däremot får det endast skrivas ut av läkare och är ett dyrare alternativ. Risker och biverkningar Stor kunskap finns nu om kombinerade p-pillers biverkningar och få läkemedel är så väl undersökta både vad gäller akuta som mer långsiktiga biverkningar. Därför kan kombinerade p-piller rekommenderas till de flesta unga kvinnor som önskar sådana. Förändringar av kroppsvikten, vätskeretention, huvudvärk, nedstämdhet, inverkan på den sexuella lusten och humörförändringar samt illamående och bröstspänningar kan förekomma särskilt i början (ca 3-4 mån) av användningen. Blödningsbiverkningar är heller inte helt ovanliga. Dessa förekommer förutom i början också vid oregelbundet tablettintag och/eller rubbad mag-tarmfunktion. P- piller liksom annan hormonell medicinering bör helst intas i samband med föda. Vissa tillstånd kräver speciell uppmärksamhet i samband med kombinerad hormonell antikonception t ex hypertoni, hyperlipidemi, rökning, migrän och välreglerad diabetes utan kärlkomplikationer. Hos patienter över 35 års ålder med dessa tillstånd bör annan antikonception övervägas. Risken att drabbas av blodpropp för en kvinna som inte använder p-piller är cirka 1 per 10 000 kvinnor och år. P-piller ökar risken för venös blodpropp till ca 2-4 fall per 10 000 användare och år. Således är den absoluta risken för den enskilda kvinnan som använder p-piller mycket liten, såvida hon inte har kända riskfaktorer som ärftlighet eller tidigare blodpropp. Mer än hälften av dem som får trombos under p- pilleranvändning har flera riskfaktorer. Risken att få blodpropp i samband med graviditet och förlossning är betydligt högre, cirka 6-10 per 10 000 gravida och år. Den ökade risken för venös blodpropp vid p-pilleranvändning är väl känd och beror framför allt på den östrogena komponenten. Risken är dosberoende. Riskökningen är i princip knuten till första behandlingsåret. 57

Riskökningen för bröstcancer är mycket liten under p-pillerintag och de följande åren efter det att kvinnan slutat ta p-piller. Det finns ingen ökad risk för bröstcancer 10 år efter avslutad p-pilleranvändning. Mindre förändringar i plasmainsulin och glukostolerans vid användning av kombinerade p-piller orsakas troligen av gestagenerna. Det finns dock ingen evidens för att detta leder till att incidensen av klinisk diabetes ökar. Kombinerade p-piller kan användas av diabetiker som inte har vaskulära komplikationer av sin sjukdom. Gestagenet i de kombinerade p-pillren kan ge en del symtom, till exempel humörförändringar, minskad sexlust, viktökning och hudproblem. Vidare tycks gestagenvalet i de kombinerade hormonella metoderna till en liten del påverka risken för venös propp. Gestagener, såsom levonorgestrel och noretisteron, anses ha den lägsta risken medan gestagenet desogestrel (som finns i Desolett, Mercilon, Trimiron) har något högre risk. Av tillgängliga data framgår en något ökad risk för blodpropp vid användning av medel innehållande gestagenet drospirenon (som finns i Yasmin, Yasminelle, Yaz) samt cyproteron (som finns i Diane) jämfört med levonorgestrel. Med olika intervall blåser massmedia upp riskerna med p-pilleranvändning, vilket oroar både användare och förskrivare och kan leda till att vissa kvinnor slutar använda p-piller. De positiva effekterna, som t ex bra prevention och hög säkerhet borde oftare vägas in. Andra fördelar är minskad risk för livmoder- och äggstockscancer och att dysmenorré och blödningsmängd minskar 58 Behandling av klimakteriella besvär Hormonell terapi (HT) 75% av alla kvinnor i klimakteriet rapporterar värmevallningar och svettningar, varav 25% endast har lätta besvär. Östrogenbehandling ger god lindring och kan ges under den tid kvinnan har symtom. Lägsta individuella och effektiva dos skall användas. Behovet av behandling bör utvärderas varje år och hänsyn ska då tas till det aktuella kunskapsläget och till eventuella förändringar av kvinnans egna behov och/eller riskfaktorer. Besvär från underlivet och urinvägarna, såsom torrhet, klåda och sveda, vilka uppträder några år efter menopaus kan vara ett symtom på atrofi av slemhinnor i vagina och/eller uretra. Sådana besvär är oftast behandlingsbara med östrogen som i första hand bör ordineras som lokal (vaginal) behandling. Vid behandling av kvinnor som efter menopaus har ökad risk för osteoporosrelaterade frakturer hänvisas till osteoporoskapitlet. Behandling med HT kan övervägas som andrahandsval för att förebygga benskörhet hos en postmenopausal kvinna med hög risk för fraktur eller med tidigare frakturer, om hon inte tål andra läkemedel avsedda för att förebygga benskörhet. Detta bör ske efter bedömning av nyttan och risken i det enskilda fallet. Effekter av HT på hjärta-kärl kan sammanfattas enligt följande: Behandling med HT tycks minska ateromatosutvecklingen (genom att bl a sänka

LDL-kolesterol och apolipoprotein B). Två randomiserade placebokontrollerade studier WHI och HERS har dock inte visat någon skyddseffekt vare sig hos äldre kvinnor utan manifest hjärt-kärlsjukdom (WHI-studien) eller som sekundär profylax vid tidigare känd hjärt-kärlsjukdom (HERS-studien). Båda studierna visar i stället att risken ökar under de första åren av behandlingen. Det beror sannolikt på aktivering av trombotiska och inflammatoriska processer i en redan ateromatotiskt förändrad kärlvägg. WHI-studien omfattade dock en stor del (två tredjedelar) kvinnor äldre än 60 år och dessutom hade 36% av dem hypertoni och 34% ett BMIvärde högre än 30. Medelåldern i HERS-studien var 67 år vid studiens start och alltså över 70 vid dess avslutande. Resultaten av HERS resp WHI publicerades under 1998-2003. Omfattande forskning och studier publicerade senare visar att man inte utan vidare kan överföra WHI-studiens resultat till kvinnor i 50-årsåldern som behandlas för klimakteriella symtom. Hos denna grupp tycks risken för hjärt-kärlsjukdom minska. För kvinnor med ökad risk att insjukna i hjärt-kärlsjukdom kan förebyggande behandling för närvarande inte rekommenderas. För kvinnor med förändringar i kranskärlen kan hormonbehandling innebära risker. Det finns en ökad risk för venös trombos vid HT-behandling. Risken är störst under det första behandlingsåret. Denna risk ses fram för allt vid oral administration av HT. Ökad risk för bröstcancer vid behandling med HT skall beaktas om behandling ges under lång tid (mer än fem år). Riskökningen vid mer än fem års behandling är väl dokumenterad. Även om det finns ökad risk för diagnosen bröstcancer tycks dödligheten i bröstcancer inte vara förhöjd bland de kvinnor som använder HT. Hos kvinnor utan HT i åldern 50-70 år diagnostiseras 45 fall av bröstcancer årligen per 1000 kvinnor, att jämföras med 51 fall bland dem som fått HT under 5-10 år. Sannolikt orsakas riskökningen till väsentlig del av gestagentillägget vid HT. Östrogen som monoterapi (till hysterektomerade kvinnor) ger sannolikt inte någon riskökning. Det verkar även finnas en ökad bröstcancerrisk vid behandling med tibolon (Livial). Saknas aktuell mammografiundersökning bör sådan göras innan HT-behandling påbörjas. Bröstcancerpatienter avrådes från behandling med HT. Behandlingsstrategier HT bör erbjudas till kvinnor med klimakteriella besvär. För att minska eventuella blödningsbesvär rekommenderas kvinnor före och vid menopaus sekventiell behandling. Efter menopaus kan behandling med kontinuerlig tillförsel av östrogen och gestagen sättas in. Om blödningsstörningar uppkommer vid kontinuerlig behandling kan sekventiell behandling övervägas med eventuell utglesning av gestagenperioderna. Gestagentillägg bör alltid ges såvida inte livmodern tagits bort och ges antingen sekventiellt under minst tio dagar varje månad eller kontinuerligt. Vid förskrivning av substitutionsbehandling med utglesade gestagenperioder varannan eller var tredje månad bör gestagentillägget ges under minst fjorton dagar och dosen ökas. Gestagena biverkningar exempelvis nedstämdhet, libidosänkning eller irritabilitet, 59

är vanliga orsaker till dålig följsamhet, varför periodernas längd och frekvens liksom typ av gestagen behöver kunna varieras. Senare tids forskning visar att östrogendoserna har kunnat sänkas med ett fortsatt effektivt behandlingsresultat särskilt hos kvinnor vid högre åldrar (55-60 år). Doser motsvarande 1 mg östradiol eller lägre rekommenderas vid behandlingsstart. Preparat finns tillgängligt ned till 0,5 mg östradiol. Dosen kan dock behöva justeras uppåt vid kvarvarande besvär. Även för yngre kvinnor bör lägsta effektiva dos eftersträvas. Indikationer för transdermal behandling Kvinnans eget val av administrationssätt skall vägas in vid förskrivningen, eftersom följsamheten till insatt behandling troligen blir större. Transdermal behandling ger jämnare östrogennivåer och kan i vissa fall vara en fördel att använda för kvinnor med migrän eller diabetes. Risken för utveckling av diabetes minskar under HT-behandling, vilket är dokumenterat bl a i WHI-studien. Vid behov av HT-behandling för kvinnor med typ 2-diabetes och metabolt syndrom tycks östrogenbehandling ge minskad insulinresistens. Detta gäller för peroral men framför allt transdermal behandling. Patienter med diabetes har ofta förhöjda triglycerider och bör därför erbjudas transdermal behandling, eftersom denna interfererar mindre med levermetabolismen och till skillnad från peroral terapi ger en sänkning av serumtriglycerider. Medel på listan för hormonell terapi Såväl kontinuerligt som sekventiellt gestagentillägg finns i de fasta kombinationerna. Samtliga preparat innehåller östradiol som östrogen med tillägg av noretisteron alternativt medroxyprogesteron som gestagenkomponent. Estradot som enbart innehåller östrogen rekommenderas vid transdermal behandling. Plåstret finns i flera olika styrkor. Estalis ger möjlighet för transdermal HT-- behandling med fast kontinuerlig kombination av östrogen-gestagen. Sequidot ger möjlighet att ge transdermal sekventiell behandling. Rekommendationer När kvinnan har livmodern kvar Kring menopaus. Sekventiell behandling: Peroral sekventiell behandling Novofem Transdermal sekventiell behandling Sequidot Efter menopaus. Kontinuerlig kombinerad behandling: Peroral behandling Activelle eller Indivina Transdermal behandling Estalis När livmodern är bortopererad Enbart östrogen: Peroral behandling Femanest Transdermal behandling Estradot 60

Läkemedel som inte finns med på listan Tibolon (Livial) är ett preparat som kombinerar androgena, östrogena och gestagena egenskaper. Preparatet uppges ge mindre blödningsbesvär och bröstspänning. Det är dyrare och har dessutom sämre effekt på övergångsbesvär än östrogen och är därför inget förstahandsval. Ett skäl som anförts för att ta med Livial på listan har varit att brösttätheten vid mammografi blir mindre påverkad. Det förefaller dock finnas en ökad risk för bröstcancer även vid behandling med Livial. Även risken för endometriecancer tycks vara förhöjd. Stroke och trombosrisk tycks vara desamma som för traditionell oral HT. I LIFT-studien har tibolon visats ha en reducerande effekt på frakturer. Urogenitala atrofisymtom Indikation för behandling Vid atrofiska besvär i slidan och urinvägarna kan lokal behandling ges frikostigt. Torra och sköra slemhinnor påverkar bl a sexuallivet och bör behandlas. Kvinnor med upprepade urinvägsinfektioner kan behandlas profylaktiskt med lokal östrogenterapi. Positiv effekt vid trängningsinkontinens anses visad, men vid ren ansträngningsinkontinens är den mindre säker. Flera vaginala beredningar är receptfria. Medel på listan För lokalbehandling finns östriol (Ovesterin vagitorier och vaginalkräm) samt östradiol (Vagifem vaginaltablett). Ovesterin är receptfritt medan Vagifem är receptbelagt. Vagifem finns på listan trots att priset är högre jämfört med Ovesterin. Det beror på att det är mindre kladdigt och troligen ger bättre följsamhet om längre förebyggande behandling planeras. Den nuvarande beredningen av Vagifem d v s 25 µg östradiol utgår och ersätts av Vagifem innehållande 10 µg östradiol. Detta ger en lägre serumkoncentration av östradiol men effekten är fortsatt god vid behandling av atrofiska besvär. Ett alternativ är peroral östriolbehandling. Denna behandling kan öka risken för endometriehyperplasi samt endometricancer och rekommenderas inte i första hand. Preparaten kan ge systemisk effekt hos de allra äldsta och beror sannolikt på sänkt hepatiskt clearence. De perorala preparat som finns på listan för behandling av vasomotoriska besvär har naturligtvis även god effekt på lokala atrofisymtom, men är onödigt potenta om inte annan indikation också finns. Graviditetsillamående Vid illamående under graviditet används i första hand Postafen. Vid eventuella besvär med den sederande effekten kan Lergigan Comp användas. Preparatet har lagts till på listan eftersom tillståndet kan vara svårbehandlat och alternativa kategori A- läkemedel ofta behövs. Dessutom stärker såväl efedrin som koffein den antiemetiska effekten av antihistaminet. 61

Vaginala infektioner För lokal behandling vid ospecifik kolpit eller bakteriell vaginos rekommenderas klindamycin. Bakteriell vaginos kan även behandlas med metronidazol-tabletter. För övrig peroral behandling av infektioner hänvisas till infektionskapitlet och för behandling av sexuellt överförbara sjukdomar till hudkapitlet. För lokal behandling av vulvovaginal candidos rekommenderas ekonazol (Pevaryl) (tillgänglig i receptfria förpackningar). Alternativ är peroral behandling med flukonazol. Behandlingarna anses ha likvärdiga effekter. PMS Premenstruell tension (PMS) är en komplex symtombild innefattande irritabilitet, nedstämdhet, sug efter sötsaker och ofta också en svullnadskänsla. Symtomen kan förekomma i olika grad och alla behöver inte finnas. Den mest uttalade formen av PMS kallas PMDD (premenstrual dysphoric disorder) och förekommer i ca 3-5% av fallen. Den exakta orsaken är okänd men sammanhänger med progesteroninsöndringen på ett komplext sätt. Uttalade svängningar i progesteroninsöndringen kan påverka ett antal signalsubstanser i hjärnan som i sin tur triggar symtomen. Följaktligen kan SSRI- och i synnerhet SNRI-preparat ha god effekt på de psykiska symtomen, medan en ökad aldosteroninsöndring (svullnadsproblematik) kan behandlas med spironolakton. Ovulationsinhibitorer som p-piller har begränsad effekt. P-spruta tycks vara bättre men kan ge andra biverkningar. En låg dos av en GnRH-analog t ex Synarela spray givet under åtminstone lutealfas, drar ner den endogena hormonproduktionen och är mycket effektivt mot PMS. Vaccination mot Humant Papilloma Virus (HPV) Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/gynekologi Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/gynekologi Terapigrupp Gynekologi 62

Hjärt- och kärlsjukdomar HJÄRT- OCH KÄRLSJUKDOMAR Arytmi Förmaksflimmer metoprolol depottabl. 1) Metoprolol* ) verapamil 1) Isoptin/Verapamil* ) warfarin Waran Hypertoni Tiazid hydroklortiazid 1) Esidrex/Hydroklortiazid* Tiazid + amilorid hydroklortiazid + amilorid (lågdos) 1) Normorix Mite Tiazid + kalium bendroflumetiazid + kaliumklorid Centyl K mite ACE-hämmare enalapril 1) Enalapril* ) ramipril 1) Ramipril* ) Vid intolerans Se Bakgrundsmaterialet. Kalciumantagonister amlodipin 1) Amlodipin* ) Ischemisk hjärtsjukdom Nitrater glyceryltrinitrat buckaltablett Suscard resoriblett 1) Nitromex sublingualspray 1) Glytrin/Nitrolingual isosorbidmononitrat depottablett 1) Imdur Betablockerare metoprolol depottabl. 1) Metoprolol* ) ACE-hämmare ramipril 1) Ramipril* ) Kalciumantagonister amlodipin 1) Amlodipin* ) Trombocythämmare acetylsalicylsyra Trombyl Lipidsänkning Se Lipidrubbning samt Bakgrundsmaterialet. Kronisk hjärtsvikt Basbehandling ACE-hämmare enalapril 1) Enalapril* ) ramipril 1) Ramipril* ) Vid intolerans ARB kandesartan Atacand Betablockerare bisoprolol 1) Bisoprolol* ) metoprolol depottabl. 1) Metoprolol* ) karvedilol 1) Karvedilol* ) Aldosteronantagonist spironolakton 1) Spironolakton* ) Vid intolerans Se Bakgrundsmaterialet. Tilläggsbehandling Loopdiuretikum furosemid 1) Impugan/ Furosemid* ) Kaliumsparande diuretikum amilorid Amilorid Mylan Digitalisglykosider digoxin Digoxin BioPhausia 1) * ) Se sid 4. 63

Antikoagulation Tromboembolism Antikoagulantia tinzaparin Innohep dalteparin Fragmin enoxaparin Klexane warfarin Waran Blödningstillstånd Fibrinolys- tranexamsyra 1) Tranexamsyra* ) hämmare 1) * ) Se sid 4. Fysisk aktivitet Det finns två dokument på Läkemedelsrådets hemsida om fysisk aktivitet och fysisk träning vid hypertoni respektive kranskärlssjukdom. Se www.skane.se/ lakemedelsradet/bakgrund/far. Förmaksflimmer Allmänt Förmaksflimmer förekommer i paroxysmal, persisterande och permanent (kronisk) form. Ungefär 0,4% av befolkningen under 70 år och 12% över 75 år drabbas. Förekomsten av den paroxysmala varianten i befolkningen är osäker. Paroxysmalt förmaksflimmer har en duration mellan 0 och 7 dagar, är självlimiterande och återkommande. Det persisterande förmaksflimret konverterar ej spontant och kräver farmakologisk eller elektrisk konvertering för att sinusrytmen skall återställas. Förmaksflimret benämns permanent (tidigare nomenklatur kroniskt) när det persisterande flimret ej går att konvertera, alternativt då det ej är medicinskt indicerat med ytterligare konverteringar. Behandlingsstrategierna skiljer sig mellan de olika typerna liksom etiologin. Alla antiarytmika ska betraktas som potentiellt proarytmiska ur både taky- och bradysynpunkt. Därav följer att indikationen för behandling alltid måste vägas mot de potentiella risker som finns och att behandling med antiarytmika är en specialistangelägenhet. Beträffande emboliprofylax vid förmaksflimmer, se avsnitt Antikoagulantia och trombocythämmare vid hjärtsjukdom sid xx. Se även kapitel Neurologi avsnitt Sekundärprofylax efter ischemisk stroke och TIA sid 147. 64 Paroxysmalt förmaksflimmer Paroxysmalt förmaksflimmer är oftare idiopatiskt, det vill säga att någon associerad bakomliggande hjärtsjukdom inte förekommer. Preexcitationssyndrom och sick sinus syndrom är viktiga tillstånd som ofta är förknippade med förmaksflimmerattacker. Flimmerattackerna uppträder ofta med varierande duration oftast 0-3 dygn, men

kan vara upp till 7 dygn. Episoder med längre varaktighet betraktas som persisterande förmaksflimmer och då krävs elkonvertering för att återskapa sinusrytm. Vid glesa attacker kan betablockerare eller verapamil (ej verapamil vid WPW-syndrom, då skall patienten remitteras för ablation) användas vid behov för att moderera kammarfrekvensen. Som arytmiprofylax rekommenderas i första hand vanlig betablockerare, men dokumentationen är sparsam. Nyinsättning av antiarytmika är en specialistangelägenhet med hänsyn till risken för proarytmier. Detta gäller antiarytmika som disopyramid, flekainid, sotalol, amiodaron och dronedarone. Akut elkonvertering utan föregående antikoagulantiabehandling kan övervägas vid pågående attack som ej överstiger två dygn. Dronedarone (Multaq) har under 2010 blivit tillgängligt som tillägg till standardbehandling, vanligen inkluderande betablockerande och blodförtunnande läkemedel, för patienter med icke permanent förmaksflimmer och minst en av följande kardiovaskulära riskfaktorer: tidigare stroke eller TIA, hypertoni, diabetes, hjärtsvikt (ej instabil klass III eller klass IV), hög ålder över 75 år. Bedöms som specialistpreparat och patienter som behandlas med preparatet bör inkluderas i regionalt register. En regional behandlingsriktlinje för dronedarone är under utarbetande. Persisterande förmaksflimmer Elkonvertering bör alltid övervägas vid symtomatiskt förmaksflimmer om durationen är mindre än två år. Förmaksflimmer som förelegat mindre än 48 timmar kan man försöka elkonvertera direkt. Om förmaksflimret bestått mer än 48 timmar, och direkt elkonvertering överväges, ska intrakardiell tromb eller tromboemboli-disponerande faktorer uteslutas med transesofageal ekokardiografi. Elkonvertering kan i dessa fall ske omgående föregånget av en engångsdos lågmolekylärt heparin med efterföljande antikoagulationsbehandling under minst en månad. Om detta ej är möjligt skall elkonverteringsförsök föregås av minst tre veckors adekvat Waran-behandling. Efter framgångsrik elkonvertering till sinusrytm är det önskvärt att försöka bibehålla sinusrytm så länge som möjligt. Man brukar dock rekommendera att i rutinfallet inte gå in med profylaktisk antiarytmisk behandling efter den första regulariseringen till sinusrytm. Vid recidiv av förmaksflimret kan det om patienten är symtomatisk bli aktuellt med en ytterligare elkonvertering. Recidivprofylax är vanliga betablockerare, flekainid, amiodaron, sotalol eller dronedarone. Nyinsättning av antiarytmisk behandling är en specialistangelägenhet med hänsyn till risken för proarytmi. Vid paroxysmalt och persisterande förmaksflimmer är lungvensablation en behandlingsmöjlighet. Metoden har begränsad tillgänglighet med långa väntetider och reserveras för patienter med uttalade symptom och som har provat adekvata antiarytmika under minst 6 månader. Vernakalant har 2010 blivit tillgängligt för farmakologisk konvertering av nyligen debuterat förmaksflimmer. Ordination av vernakalant är en specialistangelägenhet. 65

Permanent förmaksflimmer Målet vid kammarfrekvensreglering hos patienter med permanent förmaksflimmer är att tillse att kammarfrekvensen varken blir för hög eller för låg oberoende av fysisk aktivitetsgrad eller emotionell stress. Vid obehandlat förmaksflimmer är kammarfrekvensen oftast för hög. Basmedlet för kammarfrekvensreglering är betablockerare. Ett annat alternativ är kalciumantagonisterna verapamil eller diltiazem såvida inte hjärtsvikt föreligger. Sotalol får ej användas som frekvensreglerare vid permanent förmaksflimmer p g a risken för proarytmier. Digitalis påverkar kammarfrekvensen främst i vila och behöver oftast kombineras med antingen en betablockerare eller en kalciumantagonist för att förhindra en ogynnsam hög kammarfrekvens vid fysisk aktivitet. Digitalis kan eventuellt ha en ogynnsam effekt på patientens prognos och bör vid förmaksflimmer användas endast vid samtidig hjärtsvikt. Vid svårigheter att uppnå frekvensreglering med läkemedel eller biverkningar av dessa kan his-ablation och pacemakerbehandling vara en effektiv behandling. 66 Hypertoni Högt blodtryck ökar risken för att insjukna i kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, stroke och njurinsufficiens. Denna riskökning är oberoende av andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom och lika för män och kvinnor. Riskförebyggande effekt av blodtrycksbehandling är särskilt tydlig hos äldre. Blodtrycksbehandling är effektivast då det gäller att förhindra stroke. Rätt ställd diagnos kräver standardiserade rutiner, väl fungerande utrustning och flera mätvärden. Inför beslut om och val av behandling skall en individuell, kardiovaskulär riskbedömning göras. För att bedöma risken kan det nationellt anpassade SCORE-systemet användas. Diagrammet tar hänsyn till kön, ålder, rökning, totalkolesterol och systoliskt blodtryck och bygger på data från epidemiologiska undersökningar. Det uppskattar 10-årsrisken att dö i kardiovaskulär sjukdom (se exempel i Läkemedelsboken 2009/2010, sid. 319) i åldrarna 40-65 år och avser primärprevention. SCORE indikerar att blodtrycksförhöjning ofta överskattas som ensam riskfaktor. Målblodtryck vid behandling är 140/90 eller lägre. Detta grundar sig på epidemiologiska studier, inte randomiserade kontrollerade studier. Vid annan samtidig sjukdom (särskilt diabetes, kronisk njursjukdom och TIA/stroke) finns stöd för ett målblodtryck under 130/80 (för typ 2-diabetes, se nedan). Vi har idag även stöd för antihypertensiv behandling av de äldre-äldre (över 80 år) med systoliskt blodtryck överstigande 160 mm Hg. De grupper av blodtryckssänkande läkemedel som används i Sverige ger en likartad sänkning av blodtrycket (cirka 10/5 mm Hg) när läkemedlen används som monoterapi. I SBU-rapporten Måttligt förhöjt blodtryck från 2004, bedömdes de blodtryckssänkande medlen endast i grupp och man tog inte ställning till enskilda preparat inom grupperna. Behandling med måttliga doser av olika medel i kombination ger bättre blodtryckssänkning och mindre problem än att gå upp i dos med enskilda medel.

Gruppen tiaziddiuretika (klortiazid, hydroklortiazid, bendroflumetiazid och det tiazidliknande klortalidon) är bäst dokumenterad och all blodtrycksbehandling, speciellt i de högre åldersgrupperna, bör om möjligt baseras på något av dessa medel. För övriga preparatgrupper är den placebokontrollerade dokumentationen begränsad, vilket i vis mån återspeglar att hypertonisjukdomens behandlingstraditioner predaterar modern farmakologi och det evidensbaserade tänkandets genombrott. Samtidigt bruk av flera preparat är oftast en förutsättning för att uppnå behandlingsmålen. Diabetes typ 2 och lämplig blodtrycksnivå Hos patienter med typ 2-diabetes har nyttan av lägre blodtryck tidigare betraktats som väldokumenterad. ACCORD BP studien är den första välgjorda jämförelsen av effekten av upprätthållande av systolisk blodtrycksnivå under 140 respektive 120 mm Hg i en population av patienter med typ 2-diabetes. Primära utfallsmåttet var kardiovaskulär död samt koronara och cerebrovaskulära komplikationer. Drygt 4700 diabetiker i tidiga 60-årsåldern, varav en tredjedel vid studiestart också hade en manifesterad kardiovaskulär sjukdom, följdes upp under 4,7 år. Man observerade ingen (signifikant) skillnad mellan de två blodtrycksnivåerna avseende det primära utfallsmåttet. Den vanligaste kärlkomplikationen i gruppen med standardblodtrycksmål (<140 mmhg) var kardiell, fyra gånger vanligare än stroke (hjärt-kärlhändelse 270 vs 62 för stroke). En rimlig konklusion från ACCORD BP är att en aggressiv farmakologisk blodtryckssänkning (<120 mm Hg systoliskt) hos patienter med typ 2-diabetes, förmodligen inte återspeglar en optimal resursanvändning. Erfarenheter från andra studier (HPS, ADVANCE och UKPDS) talar snarare för ett individualiserat och multifaktoriellt angreppssätt inkluderande optimering av såväl blodtryck som blodfetter och glukosprofil. Resultatet från ACCORD BP bedöms inte stå i motsats till nyligen rekommenderade blodtrycksmål för patienter med typ 2-diabetes på <130/80. Preparatgrupper Tiaziddiuretika Bendroflumetiazid och hydroklortiazid är väldokumenterade och kostnadseffektiva medel vid behandling av hypertoni. Lågdosbehandling (exempelvis hydroklortiazid högst 25 mg/dag respektive bendroflumetiazid från 1,25 mg/dag kan kombinera en god blodtryckseffekt med begränsade biverkningar (i första hand elektrolytrubbningar och metabol påverkan). Det bör dock noteras att den diuretiska effekten avtar redan vid måttlig njurfunktionsförsämring ACE-(Angiotensin Converting Enzyme) hämmare Den blodtryckssänkande effekten är likvärdig med andra preparat. En viktig del av evidensen för användning av ACE-hämmare kommer från HOPE-studien (ramipril), vilken utförts i en population med multipla kardiovaskulära riskfaktorer (47% hade hypertoni). Under placebokontrollerade förhållanden har ett preparat ur gruppen (perindopril, saluförs ej i Sverige) uppvisat skyddande effekt mot hjärtinfarkt och stroke, liksom reduktion av mortalitet och ett antal mikro- och makrovaskulära händelser (ej stroke) hos patienter med typ 2 diabetes. Enalapril och 67

68 ramipril bromsar båda försämringen av funktionen hos diabetiska njurar. Dessa substanser rekommenderas därför vid samtidig diabetes. Vid behandling med ACE-hämmare, liksom med angiotensinreceptorblockerare (ARB) skall P-Kalium och P-kreatinin följas. Kreatinin stiger ofta något av ACEhämmare. Först om stegringen överstiger 30% av ursprungsvärdet är det motiverat att byta behandling. Hosta är en vanlig biverkan (>10%) och har hittills ofta motiverat byte till en angiotensinreceptorblockerare (ARB). Det valet är inte längre självklart. Kombinationer av tiaziddiuretika och ACE-hämmare Flertalet hypertoniker får inte tillräcklig blodtryckssänkning vid monoterapi. Ett stort antal tabletter bidrar till försämrad ordinationsföljsamhet. Terapigruppen önskar därför också 2011 förorda en fast kombination av tiaziddiuretikum och ACE-hämmare som ett alternativ vid behov av utökad behandling. Fast kombination av medlen är i regel billigare än respektive preparat var för sig. Terapigruppens förslag är Enalapril comp. Kombinationer av kalciumantagonist och ACE-hämmare I den 2009 publicerade ACCOMPLISH studien jämfördes fasta kombinationer av en kalciumantagonist (amlodipin 5-10 mg) och en ACE-hämmare (benazepril 20-40 mg) mot fasta kombinationer av samma ACE-hämmare och diuretikum (hydroklortiazid 12,5-25 mg) på patienter med hypertoni och hög kardiovaskulär risk. I studien var kombinationen av kalciumantagonist och ACE-hämmare förenad med en bättre blodtryckssänkande effekt och även en minskad kardiovaskulär sjuklighet. På svenska marknaden finns fortsatt inte någon fast kombination av kalciumantagonist och ACE-hämmare tillgänglig. Kostnadsskäl gör att kombinationspreparatet Exforge, innehållande valsartan (som är en ARB) och amlodipin inte är att rekommendera. ARB (AngiotensinReceptorBlockerare ) ARB har samma blodtryckssänkande effekt som övriga blodtrycksmedel. ARB och ACE-hämmare har en likartad inverkan på njurfunktion, elektrolyter och blodtryck. Utöver minskad hostbiverkning jämfört med ACE-hämmare, förevisar ARB inga farmakologiska eller toleransrelaterade fördelar framför ACE-hämmare. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets (TLV) genomgång av läkemedel mot högt blodtryck (februari 2008) understryker ytterligare det begränsade mervärde som ARB erbjuder gentemot behandling med ACE-hämmare. Trots detta upplevs bland förskrivare ett behov att vid hypertoni få rekommenderat en specifik substans som ersättning för ACE-hämmare. Det är emellertid ej självklart att ARB utgör ett naturligt andrahandsval i en population med biverkning på ACE-hämmare (se TRANSCEND nedan). Som beslutsstöd kan förskrivaren relatera till följande randomiserade undersökningar: Telmisartan jämfördes i en mycket stor studie, ONTARGET publicerad 2008, mot samt i kombination med, en ACE-hämmare (ramipril) i en population jämförbar med HOPE-studiens. Ingen kliniskt relevant behandlingsskillnad sågs mellan grupperna, frånsett en ökad tendens till nedsatt njurfunktion vid kombi-

nationsbehandling. Patienter, vilka i selektionsprocessen till ONTAR-GET inte tolererade ACE-hämmare, randomiserades i stället mot placebo i TRAN- SCEND-studien. Trots en något bättre blodtryckssänkning än i HOPE-studien, uppvisade telmisartan en klart svagare kardiovaskulär skyddseffekt. Studiens primära mål uppnåddes ej. I LIFE-studien jämfördes en losartan-baserad terapi mot en atenolol-baserad terapi på hypertonipatienter med EKG-definierad vänsterkammarhypertrofi och avsaknad av hjärtinfarkt, angina, hjärtsvikt eller nedsatt vänsterkammarfunktion som motiverade behandling med betablockerare. Det primära effektmåttet (kardiovaskulär död, stroke eller hjärtinfarkt) var signifikant lägre i gruppen med losartan-baserad terapi. Effekten i LIFE-studien var tydligast hos diabetiker. Irbesartan (IDNT, IRMA-2) och losartan (RENAAL) uppvisar dämpning av njurfunktionsförsämring hos hypertensiva populationer med diabetes och/eller njursjukdom. Då sistnämnda studier inkluderades i en systematisk översikt, där man bedömde ACE-hämmare och ARB för sina skyddande effekter vid hypertoni hos diabetiker med njurpåverkan, var den njurskyddande effekten likartad, medan endast ACE-hämmare (speciellt ramipril) sänkte mortaliteten. ACEhämmare bör därför prioriteras. VALUE-studien jämförde en valsartan-baserad terapi mot en amlodipin-baserad terapi på hypertonipatienter med andra riskfaktorer och kardiovaskulära komplikationer. Det primära effektmåttet (hjärtdöd, hjärtinfarkt, hjärtsvikt krävande sjukhusvård, mm) var lika frekvent i båda grupperna. Slutligen har kandesartan i en hypertonipopulation undersökts för skyddande effekt mot hjärtinfarkt, stroke och totalmortalitet gentemot placebo (SCOPEstudien), dock utan framgång. Dokumentationen för ARB på hjärtsviktindikation kommenteras särskilt i kapitlet om hjärtsvikt. Terapigruppens konklusion är därför att om en ARB skall användas i stället för en ACE-hämmare (då gärna i kombination med ett tiaziddiuretikum), måste i varje enskilt patientfall hypertonisjukdomens eventuellt manifesterade organpåverkan invägas i substansvalet. I och med losartans patentutgång 2010 faller det sig av kostnadsskäl naturligt att man på de indikationer där losartan är dokumenterat (hypertoni med vänsterkammarhypertrofi samt hos diabetiker med hypertoni och njurfunktionsförsämring) väljer generiskt losartan med en måldos på 100 mg/dygn. Denna rekommendation är inte överförbar till hjärtsvikt, där losartan inte rekommenderas då dokumentation för klinisk relevant effekt saknas. Måltal RAAS-blockad Måltal: 75% (DDD) av medel som påverkar renin-angiotensinsystemet (ACEhämmare och ARB) ska vara ACE-hämmare Kalciumantagonister Preparatens blodtryckssänkande effekt är som övriga blodtrycksmedel. Det finns endast en placebokontrollerad studie av ett av preparaten - nitrendipin (säljs ej i 69

Sverige) där man kunnat visa en skyddande effekt mot stroke, dock inte hjärtinfarkt eller totaldödlighet. Den mest dokumenterade substansen är amlodipin, som i en studie inte visade någon skillnad i förekomst av koronar död eller icke-fatal hjärtinfarkt (primär effektvariabel) hos patienter som randomiserats till behandling med amlodipin, klortalidon eller lisinopril (ALLHAT-studien). Förekomsten av hjärtsvikt i den studien var dock lägre hos patienter som behandlades med diuretika jämfört med de två andra. Data talande för ett terapeutsikt mervärde vid kombinationsbehandling med ACE-hämmare (ACCOMPLISH) gör att i första hand generiskt amlodipin rekommenderas som tillägg till vald RAS blockad. Betablockerare Betablockerare är väldokumenterade som blodtryckssänkare, men den morbiditets- och mortalitetsminskande effekten jämfört med placebo är svag vid okomplicerad hypertoni. Betablockerare kan inte rekommenderas som ensamt medel, men möjligen i en kombinationsbehandling, särskilt om vissa patientkarakteristika talar för att betablockad kan behövas (angina pectoris, hjärtarytmi). Andra preparat Spironolakton och eplerenon som representerar aldosteronantagonister, och alfablockerare som representerar vasodilaterare, har sparsam evidens som blodtryckssänkande medel. Samma sak gäller furosemid, som dock i praxis vid sidan av spironolakton kan ha god effekt vid svårbehandlad hypertoni. Redan vid lätt till måttlig nedsättning av njurfunktionen bör hos äldre dock furosemid väljas i stället för tiaziddiuretika. Aliskiren (Rasilez) är en reninantagonist som i dagsläget inte fått subvention av TLV. Preparatet får tills vidare ses som en specialistangelägenhet. 70 Ischemisk hjärtsjukdom Med ischemisk hjärtsjukdom avses sjukdom i hjärtmuskeln till följd av akut eller kronisk ischemi, oftast framkallad av ateroskleros i kranskärlen och i vissa situationer komplicerad av trombosbildning. I kliniken presenterar sig ischemisk hjärtsjukdom oftast som: akut hjärtinfarkt stabil/instabil angina pectoris hjärtsvikt hjärtarytmi Vid behandling av ischemisk hjärtsjukdom är det viktigt att lindra eventuella symtom samt att eftersträva minskad morbiditet och mortalitet genom att behandla grundsjukdomen (ateroskleros) och motverka risken för trombosbildning. Generellt minskar behandlingens sekundärpreventiva och mortalitetsreducerande effekter hos äldre patienter vilket bör beaktas vid terapivalet. Generella behandlingsprinciper ASA. Lågdosbehandling (75 mg/dag) bör ges till alla patienter om ej kontraindikation föreligger. Vid kontraindikation för ASA kan behandling med klopidogrel eller warfarin (Waran) övervägas.

Betablockerare. Metoprolol, timolol och propranolol har visats minska risken för död och reinfarkt efter en akut hjärtinfarkt. Även hos patienter med hjärtsvikt har behandling med betablockerare (metoprolol, bisoprolol, karvedilol) visats påverka prognosen gynnsamt. ACE-hämmare/ARB. Effekter av ACE-hämning (enalapril, ramipril, kaptopril och trandolapril) hos patienter med hjärtsvikt eller nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion är väldokumenterad. Studier med ARB-substanserna valsartan och kandesartan har visat effekter likvärdiga med ACE-hämmare vid hjärtsvikt varför dessa preparat utgör likvärda alternativ till ACE-hämmar-intoleranta patienter vid hjärtsvikt. Valsartan är dock ett mycket dyrare alternativ än kandesartan. Valsartan har visats ha mortalitets- och morbiditetsminskande effekt vid hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt. Behandling med ARB ger lägre frekvens hosta än ACE-hämmare men uppvisar för övrigt inga fördelar jämfört med ACE-hämmarbehandlingen. Statiner. Behandling med statin enligt avsnitt Lipidrubbning bör erbjudas alla patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Vissa patienter med ischemisk hjärtsjukdom och hög risk för utveckling av hjärtinfarkt/död kan ha fördel av ett revaskulariserande ingrepp (PCI och koronar bypass operation). Identifiering av högriskpatienterna förutsätter ofta utredning med arbets-ekg och UKG. Stabil angina pectoris Behandlingen av stabil angina pectoris har som målsättning dels att lindra eller eliminera patientens symtom, dels att förbättra prognosen genom att minska risken för utveckling av hjärtinfarkt eller för tidig död. Behandlingen bör bestå av allmänna råd och åtgärder mot kända riskfaktorer för ateroskleros och koronarsjukdom samt specifik farmakologisk behandling och i vissa fall revaskulariserande interventioner mot stenoser i koronarartärerna. Anfallskupering Nitroglycerin för administrering sublingualt (resoribletter eller sublingual spray) används för kupering av anginaanfall och i vissa situationer även som anfallsprofylax. Preparaten utgör basbehandling vid angina pectoris. Anfallsförebyggande behandling Långtidsverkande nitrater, betablockerare och kalciumantagonister har visats minska anfallsfrekvensen och öka patienternas fysiska prestationsförmåga vid objektiv testning. Effekten av de olika läkemedlen är likvärdig. Inget preparat har dock visats förbättra prognosen avseende risken för hjärtinfarkt eller för tidig död och de skall därför ses som symtomlindrande behandling. Kostnadsaspekter talar då för billigare preparat. Val av preparat Det är ofta framgångsrikt att testa läkemedel ur de olika huvudgrupperna innan en eventuell kombination prövas. Följande aspekter kan läggas vid val av medel: nitrater är ofta att föredra till patienter med samtidig hjärtsvikt 71

betablockerare ges till patienter med genomgången hjärtinfarkt i anamnesen, hjärtsvikt samt strikt ansträngningsutlöst angina kalciumantagonister rekommenderas till patienter med kontraindikation mot betablockerare eller vid inslag av spasmangina. Kombination av två preparat från var sin huvudgrupp kan ibland öka den antianginösa effekten. Betablockerare respektive kalciumantagonister kan liberalt kombineras med långtidsverkande nitrater och kombination av betablockerare med kärlselektiv kalciumantagonist (amlodipin) är oftast säker. Däremot bör betablockerare undvikas tillsammans med verapamil och diltiazem på grund av risken för ogynnsamma effekter på hjärtats retledningssystem. Maximal terapi med tre olika profylaktiska medel är sällan optimal och kan i vissa fall försämra patientens angina. I de fall då ett till två läkemedel ej ger tillräckligt god anginaprofylax bör möjligheten för ett revaskulariserande ingrepp beaktas och patienten hänvisas till hjärtspecialist för bedömning. Instabil angina pectoris Patienter med hastigt progredierande symtomförlopp och eventuell tillkomst av smärtor i vila skall på liberala indikationer remitteras till sjukhus för bedömning och fortsatt behandling. Kronisk hjärtsvikt Symtomgivande kronisk hjärtsvikt (funktionsgrupp NYHA II-IV) på basen av en systolisk vänsterkammardysfunktion har en prevalens på cirka 1,5 % i befolkningen som helhet och upp emot 10% bland dem som är över 75 år. Asymtomatisk systolisk vänsterkammardysfunktion (NYHA I) har också en prevalens på cirka 1,5%. Diagnosen ställs med en ultraljudsundersökning av hjärtat (ett ekokardiogram). Innan dess rekommenderas en enkel screening med ett vanligt EKG och en analys av Pro-BNP i plasma. Om bådadera är normala är hjärtsvikt osannolikt. Målsättningen bör vara att i första hand förebygga eller behandla sjukdomar som leder till systolisk vänsterkammardysfunktion, därnäst att förebygga progression till hjärtsvikt och därnäst att öka överlevnaden och bibehålla eller förbättra livskvaliteten vid etablerad hjärtsvikt. Mot livets slutskede så är effekterna på livskvaliteten givetvis de väsentliga. Utöver farmakologisk behandling enligt nedan finns dels livsstilsåtgärder och dels i utvalda fall en inopererad defibrillator (ICD) och/eller en biventrikulär pacemaker (CRT; cardiac resynchronization therapy). CRT används vid måttlig-svår hjärtsvikt och en uttalad intraventrikulär asynkroni som ger en improduktiv kontraktion, ett s k skvalphjärta. En sådan asynkroni ses ofta vid ett vänstersidigt skänkelblock med QRS-tid 120 ms. 72

Basbehandling vid kronisk hjärtsvikt utgörs av (1) RAAS-blockad med i första hand ACE-hämmare och (2) betablockad. Vid intolerans mot ACE-hämmare rekommenderas angiotensinreceptorblockeraren kandesartan. Vid måttlig-svår hjärtsvikt bör kombinerad RAAS-blockad övervägas med ACE-hämmare + spironolakton eller ACE-hämmare + kandesartan och i utvalda fall trippel- RAAS-blockad med ACE-hämmare + kandesartan + spironolakton. Vid könshormonella biverkningar av spironolakton bör man överväga eplerenon. (1) RAAS-blockad (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-blockad) ACE-hämmare har en god och mycket omfattande dokumentation avseende morbiditet, mortalitet och (vid symtomgivande hjärtsvikt) förbättrad livskvalitet i alla funktionsklasser (NYHA I-IV). Mortalitetsminskning har visats för enalapril vid kronisk svikt och för ramipril vid klinisk svikt efter akut infarkt. Man bör sträva efter samma måldoser som tillämpades i de avgörande studierna; för enalapril 20 mg/ dag och för ramipril 10 mg/dag. ACE-hämmare kan initieras av alla förskrivare och kräver hos de flesta patienter ingen omfattande monitorering. Torrhosta är en vanlig biverkan som inte är dosberoende och som förekommer med alla medel. Angioödem förekommer också. Blodtrycksfall och njursvikt ses nästan bara hos patienter med svår hjärtsvikt eller hos patienter med njurartärstenos. P-kreatinin och P-kalium bör följas under upptitreringen (t ex efter 1, 3 och 6 veckor), men blodtryckskontroller är av ringa värde hos patienter utan hypotensiva symtom. Hos äldre personer ses dock ökad känslighet för ACE-hämmare med risk för symtomgivande blodtrycksfall. En kreatininstegring på upp till 30% kan ses som en följd av minskad tonus i den avförande (efferenta) arteriolen från glomeruli och skall i sig inte ses som ett skäl att ifrågasätta behandlingen. ARB rekommenderas bara då patienten inte tolererar ACE-hämmare, då oftast på grund av torrhosta. Någon annan fördel gentemot ACE-hämmare är inte visad. I CHARM-Alternative-studien befanns kandesartan (Atacand) givet till patienter med systolisk vänsterkammardysfunktion och intolerans mot ACE-hämmare vara signifikant bättre än placebo. Man fann en 23 % relativ riskreduktion för en kombinerad endpoint av död och sjukhusinläggning för hjärtsvikt, således i nivå med den 26% relativa riskreduktion för en liknande endpoint som visades för ACE-hämmaren enalapril i SOLVD-studien. I VALIANT-studien visades valsartan (Diovan) vara i nivå med kaptopril vad avser totalmortalitet hos patienter med hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt. Måldos för kandesartan är 32 mg x 1 och för valsartan 160 mg x 2. Båda preparaten är betydligt dyrare än de i första hand rekommenderade ACEhämmarna, men det finns också en prisskillnad sinsemellan till kandesartans fördel. Losartan (Cozaar) rekommenderas inte vid hjärtsvikt då dokumentationen är dålig jämfört med de två förstnämnda preparaten. Vad avser kreatininstegring, se avsnittet om ACE-hämmare. Kombinerad RAAS-blockad med ACE-hämmare + ARB Kombinationsbehandling med tillägg av kandesartan till en basbehandling av en 73

ACE-hämmare och (oftast) en betablockerare och (ibland) spironolakton i CHARM-Added studien gav en absolut riskreduktion på 4,4% men till priset av ökade biverkningar. I Val-HEFT-studien befanns valsartan (Diovan) som tillägg till basbehandlingen vara signifikant bättre än placebo på en kombinerad endpoint av död och sjukhusinläggning med en absolut riskreduktion på 3,3%. Kombinationsbehandling med ACE-hämmare + kandesartan bör övervägas vid måttlig-svår hjärtsvikt, men kräver noggrann uppföljning vilket i praktiken förutsätter en sjuksköterskebaserad hjärtsviktsmottagning. Sådana kan arrangeras såväl inom sjukhusvården som i primärvården. Kombinerad RAAS-blockad med ACE-hämmare + aldosteronantagonist Aldosteronantagonisten spironolakton binder till aldosteronreceptorn och har i låg dos (25 mg/dag) ringa diuretisk effekt men kompletterar till ett lågt pris den neuroendokrina blockaden och har som tillägg till ACE-hämmare en dokumenterad effekt på mortaliteten vid måttlig till svår kronisk hjärtsvikt (RALES-studien). Nackdelarna är främst de könshormonella bieffekterna som har tillskrivits spironolaktons oönskade bindning till ytterligare ett antal receptorer och som hos män leder till en ömmande gynekomasti och minskat libido och hos kvinnor till smärtor i bröstvävnaden. En nyare aldosteronantagonist eplerenon (Inspra) har i EPHESUS-studien om postinfarktsvikt visat signifikant bättre effekt än placebo med avseende på totalmortalitet när behandlingen lagts ovanpå en standardbehandling med bl a betablockerare och ACE-hämmare (absolut riskreduktion 2,3%, relativ riskreduktion 15% vid en medeluppföljningstid på 16 månader). Indirekta data talar för att eplerenon har mindre könshormonella bieffekter än spironolakton men några direkta jämförelser är inte gjorda, så ej heller vad avser effekterna på mortalitet och morbiditet. Prisskillnaden är stor och spironolakton rekommenderas i första hand. Det finns dock skäl att vara vaksam på könshormonella bieffekter, som inte alltid spontanrapporteras, och i sådana fall synes eplerenon vara ett gott alternativ. Trippel-RAAS-blockad med ACE-hämmare + ARB + aldosteronantagonist Är oftast specialistfall och kräver noggrann uppföljning p g a riskerna för hyperkalemi och njurpåverkan. 74 (2) Betablockad Betablockerare har en god och omfattande dokumentation på morbiditet, mortalitet och förbättrad livskvalitet vid symtomgivande hjärtsvikt (NYHA II-IV) när behandlingen lagts till en ACE-hämmare +/- diuretika +/- digitalis. Behandlingen skall inledas med en låg dos som långsamt, i allmänhet under flera månader, titreras upp till måldosen. Patienterna skall dessförinnan vara i en god vätskebalans. Om detta iakttas kan betablockerare idag initieras av alla förskrivare vid lindrig till måttlig hjärtsvikt (NYHA II-III). Nyttan tycks vara störst hos patienter som från början ligger åt det höga hållet i hjärtfrekvens. Patienter med svår hjärtsvikt (NYHA IV) får bedömas individuellt och är oftast specialistfall. Patienter med asymtomatisk vänsterkammardysfunktion (NYHA I) efter hjärtinfarkt bör ha betablockerare. Tre betablockerare har hjärtsvikt som indikation; bisoprolol (bisoprololgenerika

eller Emconcor CHF), metoprolol (vissa metoprololgenerika eller Seloken ZOC) och karvedilol (karvedilolgenerika eller Kredex). De farmakologiska egenskaperna och biverkningsprofilerna skiljer sig något men alla tre preparaten har i stora studier visat stora och jämförbara effekter på mortalitet och morbiditet, fullt i klass med vad som tidigare har påvisats med ACE-hämmare vid kronisk hjärtsvikt. Preparaten har dock endast i begränsad omfattning jämförts med varandra. Patenten är utgångna och prisskillnaderna är små. Såväl underanvändning som underdosering av betablockerare är vanligt vid hjärtsvikt. För att möjliggöra individuellt anpassade preparatval finns därför alla tre med på listan. En fördel med karvedilol är att användningen i stort sett är begränsad till hjärtsvikt och att preparatets blotta närvaro på medicinlistan blir en varningsflagga mot abrupta avbrott i behandlingen. Sådana avbrott exponerar hjärtat för de förhöjda endogena katecholaminnivåerna och innebär en risk för plötslig död. Atenolol rekommenderas inte vid hjärtsvikt då preparatet saknar modern dokumentation. Tilläggsbehandling används i första hand för symtomlindring Diuretika är oundgängliga men skall användas flexibelt och enbart efter behov för symtomlindring. Dokumentation avseende morbiditet och mortalitet saknas. Furosemid är förstahandsalternativ men vid lindrig svikt och välbevarad njurfunktion kan även tiazid (bendroflumetiazid) användas. Furosemid med intermittent tillägg av metolazon (Metolazon Abcur) 1-3 gånger i veckan är en kraftfull kombination som emellertid kan ge avsevärda elektrolytförluster och hypovolemiska biverkningar. Patienterna bör uppmuntras och utbildas till att själva variera sin diuretikados på basen av regelbunden vägning i hemmet och iakttagelser av ödem och andra tecken på vätskeretention. Amilorid sparar kalium och magnesium och används hellre än kalium- och magnesiumsubstitution då spironolakton ensamt inte är tillräckligt för uppgiften. Digitalis kan användas som tillägg om patienten inte blir symtomfri med ACEhämmarbehandling och diuretika. Detta gäller även patienter med sinusrytm. Det är dokumenterat att tillägg av digoxin kan minska insjuknandet (mätt som antal sjukhusinläggningar) men inte minska mortalitet. Det finns ingen dokumentation som visar vilken dos av digoxin som är optimal. Antikoagulantia och trombocythämmare En del av de indikationer som diskuteras nedan har bara tillämpning i sluten specialistvård, men beskrivs då terapigruppen funnit dem ha didaktiskt värde. Risken för blödningskomplikationer skall alltid noga beaktas innan en (kronisk) behandling insätts. Warfarin (Waran) är indicerat vid: Elektrokonvertering av förmaksflimmer. Försök till elektrokonvertering av förmaksflimmer som varat > 2 dygn skall föregås av behandling med Waran med INR-värden som ligger i terapeutisk nivå under minst 3 veckor. Behandlingen bör fortsätta minst 4 veckor efter lyckad elektrokonvertering. Paroxysmalt, persisterande och permanent förmaksflimmer. Waranbehandling skall alltid övervägas vid ökad embolirisk som till exempel tidigare emboliepi- 75

76 soder, hög ålder (>75 år), hypertoni, diabetes, hjärtsvikt. Signifikant klaffel och kraftigt nedsatt vänsterkammarfunktion kan också utgöra indikation för Waran. Klaffproteser. Livslång behandling efter insättande av mekaniska klaffproteser, 3 månaders behandling efter insättande av biologiska klaffproteser. Hjärtinfarkt. Även om Waran har en dokumenterad sekundärpreventiv effekt efter hjärtinfarkt av (sannolikt) samma storleksordning som ASA, utgör behovet av regelbundna laboratoriekontroller och ökad risk för blödningskomplikationer hinder för användningen. Waran kan dock övervägas vid ASA-intolerans. Waran kan övervägas till patienter med ökad risk för cerebrala och perifera embolier som till exempel patienter med framväggsinfarkt och/eller intrakardiella tromber. Då emboliseringsrisken är övergående bör i dessa fall indikationen omprövas efter 3-6 månader. Dabigatran (Pradaxa) har i en nyligen publicerad studie (RE-LY) visats vara ett möjligt alternativ till warfarin som emboliprofylax vid kroniskt förmaksflimmer. Preparatet är emellertid mycket dyrare och ännu ej godkänt för klinisk användning som emboliprofylax varför det ännu inte bör förskrivas på denna indikation. Acetylsalicylsyra (ASA) Trombyl är indicerat vid Koronarsjukdom. ASA minskar risken för reinfarkt och död efter hjärtinfarkt och minskar risken för infarktutveckling vid stabil och instabil angina. Lägsta dosering med dokumenterad effekt är 75 mg vid kronisk behandling. Kroniskt förmaksflimmer. ASA har en mycket måttlig emboliförebyggande effekt vid förmaksflimmer och bör endast användas i de få fall då behandling med Waran ej bedöms möjlig. I avsaknad av data som klart definierar den optimala doseringen av ASA ur effektsynpunkt, rekommenderas behandling med lägsta dokumenterade dosering 75 mg dagligen. Tillägg av klopidogrel till ASA hos dessa patienter ger en minskning av vaskulära händelser (framförallt stroke) men ökar risken för större blödningar (ACTIVE A). Då den ökade risken för större blödning tar ut vinsten på vaskulära händelser, kan en sådan kombination generellt inte rekommenderas. I specialistselekterade fall, kan dock bedömningen bli en annan. Sekundärprofylax efter stroke se kapitel Neurologi sid 147. Läs mer om antikoagulantia vid förmaksflimmer i Socialstyrelsens Nationella Riktlinjer på www.sos.se. Andra trombocytaggregationshämmande medel för peroralt bruk Klopidogrel har indikationer som kan föras in under huvudrubriken Hjärt- och kärlsjukdomar. Effekten av klopidogrel skiljer sig endast marginellt från ASA:s. Kostnaden för klopidogrel har minskat markant efter tillkomst av generika. Följande indikationer och användning kan anges: som alternativ till ASA till patienter med indikation för ASA men med dokumenterad ASA-överkänslighet som komplement till ASA efter en episod med instabil kranskärlssjukdom eller efter stentimplantation. Behandlingstiden vid kombinationsbehandling ASA+ klopidogrel bestäms av behandlande kardiolog.

Föreligger en klinisk interaktion mellan klopidogrel och protonpumps-hämmare (PPI)? Det pågår en intensiv debatt huruvida samtidig användning av PPI och klopidogrel skulle kunna minska den positiva effekten av klopidogrel. Klopidogrel måste konverteras till aktiv metabolit via CYP2C19, ett enzym som kan hämmas av de flesta PPI. För mer detaljerad information, se Läkemedelsbulletinen, november 2009. Patienter som behandlas med klopidogrel ensamt eller i kombination med ASA bör inte bara för säkerhets skull behandlas profylaktiskt med PPI! Vid lindriga dyspeptiska besvär föreligger oftast ingen indikation för PPI utan H2- receptorblockerare rekommenderas. Vid hög kardiovaskulär risk, avstå från PPI och överväg istället behandling med H2- blockare. Patienter med hög risk för gastrointestinala händelser bör erbjudas PPI. Prasugrel och ticagrelor Prasugrel (Efient) blev under hösten 2009 registrerat i Sverige. Prasugrel är, liksom klopidogrel, en ADP-receptorantagonist och kan i vissa fall ges istället för klopidogrel som tillägg till ASA till patienter med akut koronart syndrom (TRI- TON-TIMI 38 studien). Dess plats i behandlingsalgoritmen för akut koronart syndrom kommer under det närmaste året att evalueras regionalt och nationellt samt inte minst relateras till andra nyintroducerade trombocythämmare t ex ticagrelor. Ticagrelor är, i motsats till klopidogrel och prasugrel, en direktverkande och reversibel antagonist på trombocytens P2Y12 receptorer. Ticagrelor har i den dokumenterade doseringen en snabbare och mer uttalad trombocythämmande effekt än klopidogrel. Vid akut koronart syndrom minskade ticagrelor risken för primära effektmåttet (död av vaskulär orsak, hjärtinfarkt eller stroke) jämfört med klopidogrel (9,8 % vs 11,7 %) och risken för död (PLATO-studien). Preliminärt framstår ticagrelor som ett attraktivt alternativ till klopidogrel, men såväl prasugrel som ticagrelor är tills vidare att betrakta som ett specialistpreparat. Antikoagulantia vid venös tromboembolism (VTE) Venös trombossjukdom förekommer hos 1-4% av befolkningen. I Sverige diagnostiseras och behandlas årligen cirka 11-12000 personer med venös tromboembolism, varav cirka 8000 med bentrombos respektive 4000 med blodpropp i lungan. Den årliga incidensen för blodpropp i benet (DVT) är 1-2/1000 individer och för lungemboli (LE) 0,25/1000. Symtomatologin vid venös tromboembolism är komplex och det krävs objektiv diagnostik innan behandling med antikoagulantia sätts in. Behandling med lågmolekylärt heparin under minst 5 dagar under initiering av warfarin är effektivt vid venös tromboembolism. Återinsjuknande under pågående behandling är mycket ovanligt och beror oftast på annan allvarlig sjukdom. Idag råder konsensus om att vid förstagångstrombos i benet behandla med warfarin under 3-6 månader och vid en förstagångsblodpropp i lungan under 6 månader. Återfallsfrekvensen kan beräknas till 5-10% per år efter avslutad behandling med warfarin, varför vissa grupper av patienter med kvarstående riskfaktorer kan erhålla längre tids behandling. Vid återfall i venös trombossjukdom kan längre tids 77

behandling med antikoagulantia (warfarin) övervägas, men då bör indikationen omprövas med viss regelbundenhet, lämpligen en gång per år. Antikoagulationsbehandling är vanlig och omfattar idag cirka 1,5% av befolkningen. De vanligaste indikationerna är förmaksflimmer (primär-/sekundärprofylax), mekanisk hjärtklaff och venös tromboembolism. På de nämnda indikationerna (förmaksflimmer, mekanisk hjärtklaff och venös tromboembolism) är NNT 10-30 för att förhindra in- eller återinsjuknande i blodpropp och NNH för allvarlig blödning 150-200 för warfarin. Det finns flera riskfaktorer för blödning i samband med warfarinbehandling, men speciellt ålder kan nämnas, där risken för blödning för patienter över 80 år är 4-5% per år. Medicinering med warfarin bör därför omprövas årligen. I södra sjukvårdsregionen finns ett vårdprogram för antikoagulationsbehandling framtaget (www.medforsk.mas.lu.se/koag). I vårdprogrammet framgår principerna för behandling med warfarin. Behandling Ytlig tromboflebit Dokumentationen är bristfällig när det gäller behandling av ytlig tromboflebit. Hirudoidsalva kan ge symtomlindring och majoriteten av patienterna svarar bra på denna behandling, vilken ges 2 gånger dagligen under någon vecka. Lågmolekylärt heparin i behandlingsdos under 1-2 veckor tills de akuta symtomen avklingat kan vara indicerat som symtomatisk behandling och profylaktisk åtgärd mot trombotisering av djupare kärl. Venös tromboembolism Dokumentationen är god vid behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Grundprinciperna skiljer sig inte åt för dessa tillstånd. Initialt efter diagnostik ges under minst 5 dagar en heparinsubstans, t ex en lågmolekylär heparin (LMWH). Under tiden initieras warfarinbehandling med ett målvärde för PK(INR) på 2,0-3,0. I Sverige polikliniseras majoriteten av patienterna med DVT idag. Sjukhusvård för DVT sker vid komplicerande sjukdom eller hos patienter med riskfaktorer för komplikationer. Trombolysbehandling till patienter med DVT sker på strikta indikationer och vid LE till patienter med massiv lungembolisering och allmänpåverkan. Den vetenskapliga dokumentationen för trombolysbehandling av venös tromboembolism är ej så god som vid till exempel trombolysbehandling av hjärtinfarkt. 78 Profylaxbehandling för venös tromboembolism i samband med kirurgi Profylaktisk behandling ges i situationer förenade med ökad och hög risk för venös trombos till exempel vid ortopedkirurgiska ingrepp (knä- och höftplastiker) och allmänkirurgiska ingrepp (t ex cancerkirurgi). Den vetenskapliga grunden för profylaxbehandling med LMWH är god. Pentasackariden Arixtra finns nu registrerad för profylax av VTE i samband med ortopedkirurgi. Preparatet har ännu inte funnit sin plats i den kliniska vardagen. Enbart mekaniska metoder som graderad elastisk kompression med stödstrumpa

ger sämre skydd än profylaktisk behandling med LMWH i högrisksituationer som t ex ortopedkirurgi. LMWH har nu blivit den dominerande preparatgruppen för profylaxbehandling. De tre rekommenderade LMWH-preparaten har, för såväl behandling som profylax, olika styrkor. För att undvika att av misstag ge fel dos bör man på varje klinik, eller högre nivå, välja ett preparat för profylax och ett annat för behandling. Under 2008 har det tillkommit perorala trombin- (Pradaxa) och faktor Xa- (Xarelto) hämmare för peroralt bruk. Indikationen för dessa är endast profylax mot VTE vid elektiv höft- och knäprotesoperation. Dessa nya preparat har ej funnit sin kliniska plats ännu. Preparaten är ej godkända för klinisk användning som emboliprofylax varför de ännu inte ska förskrivas på denna indikation. Hur bra är terapin? NNT-beräkningar för ett urval av kliniskt betydelsefulla studier. Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/hjartakarl Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/hjartakarl Terapigrupp Hjärt- och kärlsjukdomar Claudicatio intermittens Avsnitt Claudicatio intermittens är sammanställt av Ingrid Mattiasson (kontaktperson, ingrid.mattiasson@skane.se), Jan Holst och Anders Gottsäter, Kärlkliniken, Skånes Universitetssjukhus. Bakgrund Claudicatio intermittens (CI) är en arteriell ocklusiv sjukdom i nedre extremiteterna. Symtomen är smärtor glutealt och/eller i lår eller ben vid ansträngning. Smärtorna går tillbaka i vila. Tillståndet är skiljt från kritisk extremitetsischemi då patienten har även vilovärk och/eller sårbildning. Prevalensen symtomgivande CI ökar med åldern och är 10% hos individer över 70 års ålder. Tillståndet är förenat med hög förekomst av aterosklerotisk sjukdom även i andra organ och därmed hög kardiovaskulär risk. CI är en stark indikator på förekomsten av samtidig ateroskleros i andra delar av kärlträdet. Patienterna har en överrisk för insjuknande i myokardinfarkt och slaganfall. Begreppet prognos måste hos dessa patienter därför uppdelas i prognos vad gäller symtomen från den drabbade extremiteten och vad gäller kärlsjukdom i övrigt och överlevnad. Risken för klinisk symptomförsämring från benet är inte högre än 25%, varav 7-9% under första året och 2-3% årligen härefter. Fem år efter diagnosen har däremot 10-15% av patienterna avlidit, varav 75% av kardiovaskulär orsak. Ytterligare 20% har drabbats av någon kärlkomplikation. 79

Utredning i primärvård Hos en patient med misstänkt CI bör följande värderas i anamnes och status (Faktaruta 1): Faktaruta 1: Basal utredning av claudicatio intermittens: Patientens subjektiva besvär (frekvens och typ av besvär, gångsträcka i meter eller minuter). Pulsstatus (speciellt ljumskpulsar, då detta är viktigt för att värdera indikationen för invasiv behandling enligt nedan). Lokalstatus (sår, gangrän, missfärgning). Tidigare anamnes på hjärt-kärlsjukdom (kärloperationer? hjärtoperationer? stroke?). Ankeltrycksmätning, ankelindex (blodtryck i ankelnivå dividerat med arm blodtryck). Medicinsk behandling Alla patienter bör erbjudas medicinsk behandling enligt nedan (Faktaruta 2). Extra vikt bör läggas vid rökavvänjning eftersom denna riskfaktor är speciellt viktig hos patienter med CI. Faktaruta 2: Basal behandling av claudicatio intermittens: Råd om rökstopp, eventuellt kompletterat med farmakologisk rökavvänjning. Gångträning, minst 30-60 minuter 3 ggr/vecka. Träning bör utformas så att patienten når smärtgränsen. Fysisk aktivitet på recept kan rekommenderas. Trombocytaggregationshämmning, i första hand acetylsalicylsyra (Trombyl) 75 mg. Lipidsänkning till rekommenderad målnivå, i första hand med simvastatin 20-40 mg. Blodtrycksbehandling med mål <130-139/80 mmhg för patienter med kärlsjukdom (i enlighet med rekommendationer från ESC/ESH 2007 och 2009). Reglering av eventuell diabetes. 80 Behandling i utvalda fall Cilostazol Indikation: Pletal (cilostazol) används för att förlänga den maximala och smärtfria gångsträckan för patienter med claudicatio intermittens vilka inte lider av smärta i vila och som inte uppvisar tecken på perifer vävnadsnekros. Cilostazol har sedan länge använts i flera länder, och registrerades 2008 även i Sverige. Cilostazol utövar sin huvudsakliga effekt genom att hämma cellulära fosfodiesteraser. Dessa enzym bryter ner camp varför cilostazol-behandling leder till en ökning av camp i bland annat trombocyter och endotelceller, vilket i sin tur leder till vasodilatation och minskad trombocytaggregering. Preparatet har av Läkemedelsverket och SBU Alert bedömts som ett tillskott till behandlingen vid CI där rökstopp och gångträning under minst 6 månader inte gett

tillräcklig effekt, optimal behandling av övriga riskfaktorer genomförts, och indikation för invasiv behandling ej föreligger. När dessa krav uppfyllts kan behandling övervägas till patienter där en måttlig förbättring av gångsträckan är av betydelse för livskvalitén. Preparatet har studerats i kliniska studier omfattande totalt 3 477 patienter. Behandlingstiden var 12-24 veckor. Patienterna fick inga anvisningar avseende riskfaktormodifiering eller gångträning. Cilostazol gav en relativt måttlig men signifikant förbättring av maximal gångsträcka vid test på gångmattetest. Den maximala gångsträckan vid studiernas slut var i genomsnitt 50 meter längre vid behandling med 100 mg cilostazol två gånger dagligen jämfört med placebo, dock kan en stor spridning i resultaten noteras. Behandlingseffekt bör uppföljas och vara vägledande för behandlingstidens längd. Före insättande av Pletal skall patientens gångsträcka kontrolleras och dokumenteras (i meter eller minuter) och denna ska utvärderas efter 3 månader. 81

Hud HUD Akne Lokal behandling adapalen Differin bensoylperoxid Basiron AC bensoylperoxid + adapalen Epiduo Peroral behandling lymecyklin Tetralysal Eksem I första hand: Se Bakgrundsmaterialet. Glukokortikoider Milt verkande hydrokortison 1) Hydrokortison* ) hydrokortison Mildison Lipid Medelstarkt verkande hydrokortisonbutyrat Locoid klobetason Emovat Starkt verkande betametason 1) Betnovat mometason Elocon Extra starkt verkande klobetasol Dermovat I andra hand: Kalcineurinhämmare takrolimus Protopic Psoriasis Glukokortikoider betametason 1) Betnovat mometason Elocon klobetasol Dermovat Övriga medel kalcipotriol Daivonex kalcipotriol + Daivobet betametason Xamiol Seborroiskt eksem hydrokortison+mikonazol 1) Cortimyk/Daktacort ketokonazol 1) Ketokonazol* ) schampo Mjukgörande medel glycerol Miniderm karbamid Canoderm propylenglykol Propyless Mykos Med obetydlig ekonazol Pevaryl inflammation terbinafin 1) Lamisil/Terbinafin* ) Med inflammatoriskt hydrokortison+mikonazol 1) Cortimyk/Daktacort inslag triamcinolon + ekonazol Pevisone Pityriasis versicolor ekonazol Pevaryl selensulfid Selsun Peroral behandling av trådsvamp terbinafin 1) Terbinafin* ) Kronisk urtikaria Se Bakgrundsmaterialet samt avsnitt Allergi. Infestationer Huvudlöss dimetikon Hedrin (handelsvara) malation Prioderm kutan lösn. Flatlöss, skabb disulfiram Tenutex Impetigo fusidinsyra Fucidin kräm Rosacea azelainsyra Finacea lymecyklin Tetralysal Kondylom podofyllotoxin Wartec 82

Klamydia doxycyklin 2) Doxyferm Herpes Se avsnitt Infektionssjukdomar. Sårbehandling zink Zipzoc Salvstrumpa cadexomerjod Iodosorb (handelsvara) 2) Vid graviditet, se Bakgrundsmaterialet. Akne Acne vulgaris debuterar oftast i tonåren och är det vanligaste hudproblemet i denna åldersgrupp, men kan även förekomma i andra åldrar. Sjukdomen utspelas i och omkring hudens talgkörtlar. Överstimulering av talgproduktionen i kombination med defekt keratinisering av talgkörtelns utförsgång leder till pormaskar (komedoner). Omgivande inflammation ger upphov till i mildare fall papler och pustler och i svårare fall noduli och cystor. Resultatet kan bli ärrbildningar. Kosten har föga betydelse för utvecklingen av akne, däremot kan bl a läkemedel med enbart gestagener, såväl peroralt givna som på annat sätt (P-stav, P-spruta, hormonspiral), ha en akne-försämrande effekt. Lokalbehandling med exempelvis potenta glukokortikoider kan även orsaka akne. Adapalen rekommenderas för akne där komedoninslaget dominerar. För ytlig akne med papler, pustler och komedoner rekommenderas i första hand lokalbehandling med adapalen eller bensoylperoxid. Vid otillräcklig effekt ges i första hand kombinationen bensoylperoxid och adapalen. Som andrahandsalternativ kan kombinationen bensoylperoxid och klindamycin övervägas, dock ej under längre tid än tre månader. Både bensoylperoxid och klindamycin har antibakteriell effekt, medan adapalen har retionoidliknande effekter och motverkar komedoner/hyper-keratinisering och har visats ha antiinflammatoriska egenskaper. Effekten av utvärtes behandling, oavsett prepararat, ses tidigast efter några veckor och behandlingseffekten bör utvärderas tidigast efter 6-8 veckor. Vad gäller behandlingstidens längd finns ingen begränsning för bensoylperoxid och adapalen. (1). Vid djupare akne rekommenderas peroral behandling med lymecyklin i kombination med lokalbehandling med bensoylperoxid eller adapalen. Det är möjligt att behandling med antibiotika i lågdos kan medföra risk för resistensutveckling varför normaldos är att föredra. Effekt ses tidigast efter några veckors behandling. All ovanstående terapi bör fortgå under lång tid eftersom det är vanligt med recidiv efter avslutad behandling. Lokalbehandling med bensoylperoxid eller adapalen bör fortgå efter avslutad antibiotikabehandling för att förebygga recidiv. Antibiotikaresistent akne eller nodulocystisk akne bör remitteras till hudspecialist. Aktiniska keratoser Aktiniska keratoser förekommer hos 10-20% av befolkningen över 60 års ålder. De kan emellertid även uppträda i betydligt yngre åldrar. Aktiniska keratoser är vanligtvis ofarliga och läker spontant i ca 20% av fallen (2). Skivepitelcancer kan utvecklas 83

vilket dock är en långsam process över månader/år. Beräkningar visar att risken för malign transformation är 1 per 1000 personår d v s 0,075-0,096% av aktiniska keratoser per år (3). Immunsupprimerade utvecklar skivepitelcancer i väsentligt högre frekvens. Expektans kan övervägas särskilt vid lindriga förändringar och vid hög ålder. Solråd är väsentligt för att reducera antalet nya lesioner (4). Vid klinisk tveksamhet krävs PAD. Behandling av solitära förändringar sker i första hand med kryokirurgi. Läkare inom primärvården som med hög säkerhet kan ställa diagnosen aktinisk keratos, kan behandla dessa med imiquimod. Finns diagnostisk osäkerhet, eller om otillräcklig effekt konstateras vid behandlingskontroll, rekommenderas remiss till hudläkare för närmare bedömning och behandling. Immunsupprimerade patienter med aktiniska keratoser bör handläggas av dermatolog liksom patienter med extremt sollederad hud. 84 Eksem Kortikosteroider är en grupp av läkemedel som har antiinflammatoriska egenskaper. Användningsområdet omfattar exempelvis olika former av eksem och psoriasis men också många andra inflammatoriska hudsjukdomar. Lokala kortisonpreparat indelas efter styrka i fyra grupper. De svagaste steroiderna benämns grupp I och de starkaste grupp IV. Procentangivelsen på preparaten ger ingen vägledning i detta avseende. I ansikte och kroppsveck ger oftast de svagare kortisonpreparaten tillräcklig effekt, medan man på övriga kroppen ofta måste tillgripa starkare preparat. Barn kan som regel behandlas med svagare kortikosteroider än vuxna. Vid valet av kortisonpreparat måste också den aktuella sjukdomen beaktas. Exempelvis krävs i allmänhet starkare preparat vid behandling av psoriasis än av eksem. Avseende eksem har studier under senare år visat att det för grupp II-IV ej finns någon ökad effekt om man behandlar två istället för en gång dagligen. Därför är rekommendationen att i normalfallet endast behandla en gång per dag (5). Användandet av glukokortikoider vid atopisk dermatit finns väl beskrivet i Läkemedelsverkets rekommendationer (6). Det finns flera typer av steroidberedningar. Salva är fetast och kan företrädesvis användas på torra fjällande förändringar. Krämer är mindre feta och upplevs därför som mer kosmetiskt tilltalande av flertalet patienter. Vätskande eksem bör behandlas med krämer. Lösning och liniment är i första hand avsedda för hårbotten. Steroider för utvärtes bruk kan ge såväl biverkningar i huden som systembiverkningar. Viss risk för sensibilisering föreligger också. Ett vanligare problem än detta är dock underbehandling. Vid användning på korrekt indikation är biverkningar vid behandling med kortikosteroider relativt få. Calcineurinhämmarna takrolimus (Protopic) och pimekrolimus (Elidel) rekommenderas som andrahandsmedel vid behandling av atopisk dermatit. (6, 7). Protopic har även indikationen underhållsbehandling av måttlig till svår atopisk dermatit. Protopic appliceras i dessa fall 2 gånger per vecka. Underhållsbehandling

kan övervägas till patienter som initialt svarat på behandling med Protopic 2 gånger dagligen i maximalt 6 veckor och som har frekventa recidiv (8). Vid eksemsjukdom lanseras behandling med DermaSilk. Aktuell dokumentation talar för en viss effekt men det bör beaktas att produkten ej ersätter lokalbehandling enligt ovan. Psoriasis Psoriasis (9,10) är en vanlig hudsjukdom med en prevalens på cirka 2% i befolkningen. Sjukdomsbilden varierar påtagligt från mycket lindriga former till erytrodermisk psoriasis eller pustulär psoriasis. Frånsett hudsymtomen är ledbesvär ganska vanligt förekommande. Med tanke på sjukdomens kroniska karaktär är det viktigt för optimal följsamhet att behandlingen är enkel och effektiv med möjligheter till behandlingspauser. Fjällavlägsnande behandling med olika mjukgörare är väsentlig vid all lokalbehandling. Vid lindrig och måttligt utbredd psoriasis ges vanligen behandling med potenta steroidpreparat (se ovan under Eksem ) eller kalcipotriol. Kombinationspreparatet Daivobet (kalcipotriol + betametason) kan användas för daglig smörjbehandling under inledning av behandlingen, därefter utglesning eller växelbruk med kalcipotriol (Daivonex) beroende av sjukdomens aktivitetsgrad. Studier och klinisk erfarenhet talar för en potentierande effekt i kombinationen jämfört med preparaten var för sig. För psoriasis i hårbotten är lokala steroider förstahandsmedel. Vid terapisvikt utgör Xamiol ett bra behandlingsalternativ. För att uppnå god compliance och behandlingseffekt är det emellertid väsentligt att betona vikten av att detta preparat noga inmasseras i hårbotten Svår psoriasis bör alltid handläggas av hudläkare. Vid terapisvikt, psoriasis hos barn och differentialdiagnostiska problem rekommenderas hudläkarbedömning. Riktlinjer för användande av biologiska läkemedel för främst patienter med psoriasis i Region Skåne, se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/hud. Mjukgörande medel vid torr hud Det finns i dag ett flertal mjukgörande medel som används vid torr hud och olika sjukdomar, som till exempel eksem och psoriasis. Samtidigt används ofta mjukgörare i profylaktiskt syfte vid eksemsjukdom. Vid val av preparat har framför allt beaktats klinisk erfarenhet, dokumentation och pris. Medlen är väldokumenterade, luktfria och har god kosmetik. Canoderm finns som kräm respektive lotion och innehåller karbamid i 4-5% vilket oftast är att föredra hos vuxna. Miniderm kan ses som ett alternativ för framför allt små barn på grund av att det ger mindre problem med sveda. För propylenglykol finns dokumentation (11) vad gäller Propyless som visar likvärdig effekt med karbamidinnehållande preparat. 85

86 Mykoser Bakgrund Svamparter som kan vara patogena för människa är jästsvampar och trådsvampar. Jästsvamparna omfattar olika arter av Candida och Malassezia. Vanliga lokalisationer för candidainfektion är intertriginösa ytor. Diabetes, immunosuppression, antibiotikaanvändning, hudocklusion (t ex under blöjor och medicinska förband) ökar risken för candidainfektion. Genital candidiasis hos framför allt kvinnor är relativt vanlig. Oral candidiasis förekommer hos spädbarn. Munvinkelragader orsakade av Candida ses hos äldre. Candidaparonyki gynnas av fuktig arbetsmiljö. Malassezia ger upphov till pityriasis versicolor, oftast lokaliserad till bålen. Trådsvampar (dermatofyter) indelas i bland annat zoofila (t ex Trichophyton verrucosum, Microsporon canis) och antropofila (t ex Trichophyton rubrum) stammar. De angriper hud, hår och naglar och den infektion som då uppkommer benämns tinea. Zoofila stammar med djur som normal värd ger ofta kraftigt inflammatoriska reaktioner, s k ringorm. På behårad hud finns risk för inflammation med abscesser. Snabb peroral behandling, alltid efter odling, är då viktig för att undvika ärrbildning med permanent hårförlust. Hårbotten hos barn är speciellt drabbad. Remiss till specialist rekommenderas i samtliga fall då hårbotten är infekterad. Antropofila stammar smittar från människa till människa och brukar ge en mer beskedlig inflammation. Vanliga lokalisationer är i laterala tåinterstitiet, naglar, ljumskar, händer och bål. Diagnostik Diagnostiken omfattar den kliniska bilden, direktmikroskopisk undersökning och odling. Såväl överdiagnostik som underdiagnostik är vanlig. Om svampinfektioner felaktigt behandlas med kortisonpreparat kan resultatet bli tinea incognito med dämpad inflammation och spridning som följd. Detta kan vara ett svårdiagnostiserat tillstånd. Om den kliniska bilden inte är helt övertygande bör odling tas innan behandling sätts in. Innan peroral behandling insätts ska odling alltid göras. Behandling Vid begränsad svampinfektion räcker ofta lokalbehandling (12, 13, 14). Det praktiska handhavandet varierar mellan de rekommenderade preparaten. Vid klåda kan behandlingen eventuellt inledas under någon vecka med kombinationspreparat innehållande antimykotika och steroid. Pityriasis versicolor kan lokalbehandlas med ekonazol eller seleninnehållande schampo. Ketokonazolinnehållande schampo är gängse behandling av pityriasis versicolor i flera europeiska länder men är ej registrerat på denna indikation i Sverige. Vid candidavulvovaginit är ofta behandling med engångsdos flukonazol tillräcklig. Enligt en Cochrane-översikt föredras peroral behandling framför lokal. Någon skillnad i effekt kunde inte påvisas (15). Se även avsnitt Gynekologi.

Vid utbredd trådsvampinfektion eller vid engagemang av kraftigt hårbeväxta områden skall peroral svampbehandling ges. Vid nagelmykos bör peroral behandling ges efter övervägande av indikationen, vilken som regel är starkare vid fingernagelangrepp än vid tånagelangrepp. För peroral antimykotika avgör angripet område behandlingstidens längd. Kronisk urtikaria Urtikarialesioner (nässelutslag) är kortlivade, intensivt kliande och värmeökade kvaddlar omgivna av rodnad. Urtikaria blir kronisk när kvaddlar fluktuerar dagligen eller nästan dagligen under mer än 6 veckor. Angioödem kan också vara ett delfenomen. Spontan regress noteras hos 30-55% av patienterna inom 5 år men sjukdomen kan persistera i många år. Prevalens av kronisk urtikaria någon gång i livet beräknas vara 1-2%. Vid episodisk eller recidiverande urtikaria kan det löna sig att försöka identifiera eventuella utlösande faktorer såsom infektioner, stress, mediciner eller födoämnen som innehåller pseudoallergen. Hos merparten av patienter med kronisk urtikaria kan man inte hitta någon utlösande orsak vilket ofta utmynnar i en uteslutningsdiagnos; idiopatisk urtikaria. En del av dessa fall (30-50%) har dock visat sig bero på cirkulerande histaminfrisättande autoantikroppar (anti-fcer1-antikroppar) och kallas därför idag autoimmun urtikaria. En del av dessa patienter har också en autoimmun tyreoideasjukdom med tyreoidea-antikroppar. Läkemedel kan orsaka cirka 10% av kronisk urtikaria. De vanligaste medicinerna är penicillin, ACE-hämmare, sulfapreparat respektive NSAID. Dessa bör utsättas hos patienter med kronisk urtikaria. Bland infektioner som utlösande agens har följande diskuterats: övre luftvägsinfektioner, tandinfektioner, candidainfektion i tarmen och infektion med Helicobacter pylori. Diagnostik Om kvaddlarna är lokaliserade bör man utesluta någon form av fysikalisk urtikaria. Är de av brännande eller smärtsam karaktär med inslag av purpura och kvarstår i mer än 24 timmar bör man överväga urtikariavaskulit. Extensiva screeningtester på patienter med kronisk urtikaria rekommenderas inte. Det viktigaste verktyget är den kliniska bilden och anamnesen avseende tecken på infektion samt intag av födoämnen och eventuella läkemedel. Laboratorieprover kan begränsas till blodsänka (SR), leukocyter med differentialräkning (för att fånga eventuell systemsjukdom eller parasiter), leverstatus (vid förhöjda leverenzymer tas hepatitserologi) samt tyreoideaprover inkluderande tyreoidea-antikroppar eftersom de kan förekomma parallellt med anti-fcer1-antikroppar. Tyreoidearubbning anses inte vara orsak till urtikaria utan ett parallellfenomen och behandling av tyreoideasjukdomen brukar inte påverka urtikarians förlopp. Vid gastritbesvär kan man ta serologi avseende Helicobacter pylori. Hos patienter med anamnes som indikerar allergi mot speciella födoämnen kan man rikta testningen på förekomst av specifika IgE-antikroppar. 87

Behandling Alla identifierade orsaker eller försämrande faktorer bör undvikas. Läkemedel som acetylsalicylsyrepreparat och NSAID samt opiater och kodein bör undvikas. Förstahandsterapi Eftersom aktivering av mastceller och basofila leukocyter anses vara den primära patofysiologiska faktorn i de flesta former av urtikaria består förstahandsterapin av icke-sederande H1-antihistaminer i lämplig dos. Ofta räcker inte en singel dos för att häva urtikaria, utan en dubbel eller trippeldos rekommenderas. Sederande antihistamin till natten kan vara effektivt om patientens nattsömn störs av klåda eller urtikaria, dock bör ökad fallrisk bland äldre patienter övervägas. En annan behandling som kan ges parallellt med antihistaminer är ljusterapi med narrowband UVB, som minskar histaminfrisättning från mastceller i huden. Andrahandsterapi Andrahandsmedel är montelukast, en leukotrienreceptorantagonist, som lämpar sig bäst för de patienter där antihistaminer inte har full effekt, där de enskilda nässelutslagen har ett mera fördröjt förlopp och där patienterna noterar en försämring vid intag av acetylsalicylsyra. Ordinarie dosering är 10 mg till natten och förbättring ses inom en vecka. Prednisolon i dos 30-40 mg i 1-3 dagar kan vara effektivt för att häva svåra attacker av urtikaria. I mycket svåra fall som inte svarar på annan behandling, kan man överväga lågdosbehandling varannan dag med prednisolon. Tredjehandsterapi Vid terapisvikt rekommenderas hudläkarbedömning och ställningstagande till immunosuppressiv behandling med en ciklosporinkur under 8-16 veckor eller med metotrexat i veckodosering. (16) 88 Kronisk klåda Klåda är huvudsymptom vid de flesta hudsjukdomar och följer ofta inflammationsgraden. Klåda kan också förekomma som ett isolerat symptom i normal hud. Vid duration längre än 6 veckor talar man om kronisk klåda. Eftersom klåda inducerar rivning uppkommer ofta sekundära lesioner såsom exkoriationer, inflammation och lichenifiering. Man har visat att ca 8-9 % av populationen och ca 60% av individer äldre än 65 år lider av kronisk klåda. Systemiska sjukdomar såsom njur-, lever- och blodsjukdomar, thyreoideasjukdomar, neurologiska sjukdomar respektive maligniteter samt infektionssjukdomar såsom hepatit B eller C, parasitoser och HIV kan ge upphov till klåda. Läkemedel kan också inducera klåda. I de flesta fall, särskilt hos äldre finner man dock ingen utlösande faktor. Diagnostik Anamnes avseende klådans kvalitet och distribution samt noggrant hudstatus där stor vikt bör läggas på att särskilja primär hudsjukdom från lesioner sekundära till rivning. Laboratoriediagnostik omfattar ofta: SR/CRP, Hb, differentialräkning av blodceller, trombocyter, S-Fe, leverstatus (om patologisk hepatitserologi), S- kreatinin, T4, TSH, P-Glc, HIV, eventuellt lungröntgen respektive F-Hb.

Behandling Torr hud kan bidra till klåda, särskilt hos äldre. Därför är det viktigt att bada och duscha mindre ofta och att smörja huden med uppmjukande kräm. Vid sekundära inflammatoriska lesioner i huden rekommenderas lokalbehandling med grupp II- III steroid. Lokal immunosuppressiv behandling med takrolimus kan vara effektiv vid lokaliserad klåda t ex vid kronisk njursvikt. Om klådan är värst nattetid kan behandling med sederande medel övervägas, dock bör ökad fallrisk beaktas för äldre patienter. Vid terapisvikt rekommenderas hudläkarbedömning för ställningstagande till ljusbehandling alternativt behandling med naltrexon, risperidon eller gabapentin. (17) Infestationer Huvudlöss (Pediculus capitis) Huvudlöss lever endast på människa och är helt beroende av människoblod som föda. Smittspridning sker vanligen genom huvud-huvudkontakt men kan även ske via exempelvis kammar och mössor. Lusen överlever bara cirka ett dygn utanför hårbotten. Huvudlöss förekommer vanligast i barnaåren och tecken på förekomst kan vara klåda i hårbotten. I vissa fall är tillståndet symptomfritt. Diagnostik sker med hjälp av luskam och fynd av levande löss eller ägg. Om man finner ägg (gnetter) skall de vara lokaliserade nära hårbotten för att vara en aktuell infestation. Kontaktspårning är viktig för att undvika smittspridning. Närstående personer (i exempelvis familjen, förskolan eller skolklassen) rekommenderas daglig finkamning under 1-2 veckor. Vid konstaterad smitta insätts behandling med lusmedel som finns i beredningsformerna kutan lösning (liniment) respektive schampo. Som förstahandsmedel rekommenderas det medicintekniska preparatet Hedrin vars aktiva substanser dimetikon och cyklometikon visat sig ha effekt i nivå med tidigare existerande preparat såväl på levande löss som gnetter. Genom sin luktfrihet och korta behandlingstid (en timme) med upprepning efter 7 dagar kan compliance förväntas bli hög. Med sin fysikaliska effekt är sannolikheten för resistensutveckling mycket låg samtidigt som frånvaron av bekämpningsmedel är tilltalande ur miljöhänsyn. Preparatet kan därtill användas på barn ner till 6 månaders ålder (18, 19). Prioderm kutan lösning 0,5% kan användas vid eventuell terapisvikt. Nix schampo används till barn under sex månaders ålder samt för barn under 2 års ålder om Prioderm är alternativet. För kontroll av behandlingseffekt rekommenderas daglig finkamning av håret i två veckor. Behandlingssvikt beror oftast på återsmitta eller att behandling ej utförts på korrekt sätt. Vid terapisvikt, trots korrekt genomförd behandling, rekommenderas Tenutex. Flatlöss (Pthirus pubis) Flatlusen förekommer framför allt i könsbehåring men även i axiller, på ögonfransar och i skäggväxt. Det är vanligt att smittan är sexuellt överförd. Flatlöss behandlas med liniment Tenutex. 89

Som regel rekommenderas upprepad behandling efter en vecka för fullgod utläkning. Studier avseende resistensutveckling vid disulfirambehandling saknas. Vid flatlössinfestationer övervägs kompletterande STD-provtagning. Vid infestation på ögoncilier rekommenderas mekaniskt avlägsnande av löss/lusägg. Disulfiramkontakt med ögon skall undvikas. Skabb (scabies) Skabb är en vanlig, mellan människor smittsam hudsjukdom, som kan drabba i alla åldrar. Skabbhonan gräver gångar i hudens hornlager framför allt vid handleder, interdigitalt och genitalt. Klådan och utslaget orsakade av skabbdjuret beror på sensibilisering och uppträder några veckor efter infestation (20). Sjukdomen har inget samband med dålig hygien. Det är vanligt att smittan finns hos flera individer i samma familj. Mikroskopiskt påvisande av levande skabbdjur skall utföras innan behandling insätts. Vid diagnosproblem tas kontakt med dermatologspecialist. Vid problem med skabbsmitta på institution bör specialistkontakt övervägas. När skabb påvisats insätts behandling med liniment Tenutex. Alla familjemedlemmar och nära kontakter behandlas. Kvarstående klåda och eksematisering på grund av den immunologiska reaktionen är vanlig flera veckor efter behandlingen och för behandling av detta rekommenderas en grupp II-III-steroid. 90 Impetigo Impetigo contagiosa ( svinkoppor ) är en ytlig hudinfektion vanligen orsakad av Stafylococcus aureus och i mer sällsynta fall av ß-streptokocker. Stafylokockorsakad impetigo dominerar. Impetigo är vanligast hos barn och smittar lätt. Ansiktet är den vanligaste lokalisationen men händer och bål drabbas också ofta. Initialt brukar förändringarna vara vätskande men blir efterhand ofta krustabelagda. Den tidigare frekventa klonen med fucidinresistenta stafylokocker har nu i stort sett försvunnit helt varför det åter är möjligt att behandla med fusidinsyra. Behandling av impetigo syftar till att stoppa smittspridning, påskynda läkning och minska symtomen samt förhindra progress och eventuella komplikationer. Noggrann handhygien (t ex Alcogel) hos vårdaren är viktig för att undvika smittspridning och recidiv. Okomplicerade fall av impetigo behandlas med tvål och vatten respektive klorhexidinlösning. Läkemedelsverket rekommenderar i sina behandlingsrekommendationer från 2009 (21) retapamulin (Altargo) som lokal antibiotikabehandling när adekvat lokalbehandling haft otillräcklig effekt. Detta med hänvisning till fucidinresistensläget hos S. aureus 2008. Med rådande resistensläge i Skåne och med den dokumentation som i nuläget finns avseende behandling med retapamulin rekommenderas i nuläget inte preparatet som emellertid kan ses som ett alternativ vid otillräcklig effekt av fusidinsyra.

Vid terapisvikt eller osäkerhet avseende diagnos rekommenderas odling. Vid utbredd och/eller progredierande impetigo, ofta av den bullösa formen samt vid impetigo som ej svarat på lokalbehandling rekommenderas systembehandling med antibiotikum (22). Förstahandsmedel är flukloxacillin och som andrahandsmedel rekommenderas cefadroxil. Vid penicillinallergi väljes klindamycin. Fulldos rekommenderas under en behandlingstid på 10 dagar. Observera att lokalbehandling med Bactroban salva ej rekommenderas annat än i mycket svåra fall och i samverkan med specialist då detta preparat är det enda medlet mot bärarskap av MRSA (meticillinresistenta S. aureus). Rosacea Rosacea är en vanlig ansiktsdermatos av oklar etiologi (23). Sjukdomen yttrar sig i form av rodnad och angiektasier samt papulo-pustulösa efflorescenser framför allt på näsa, kinder, haka och panna. Asymmetriska lesioner är inte ovanliga. Försämring ses ofta av olika fysikaliska faktorer som sol, värme, köld och temperaturväxling. Möjligen kan även vissa födoämnen och stress ibland ge upphov till försämring. Väsentliga differentialdiagnoser är akne, perioral dermatit och seborroisk dermatit. Behandling Lindriga fall av rosacea lokalbehandlas med gel som innehåller azelainsyra. Azelainsyra rekommenderas istället för metronidazol för att minimera användandet av antibiotika, då preparaten har likvärdig effekt. I de fall detta inte är tillfyllest ges peroral behandling med tetracykliner. Vanlig behandlingstid är 3-6 månader. Längre behandlingsperioder är inte ovanliga. Lämplig dosering vid peroral behandling varierar, vanligen ges lymecyklin (300 mg x 2) de första månaderna. Ett nytt peroralt läkemedel mot rosacea är Oracea, ett lågdos doxycyklinpreparat. Ett fåtal studier visar effekt på rosacea och det finns hittills inget belägg för att behandling med doxycyklin 40 mg x 1 ger större risk för resistensutveckling än lymecyklin 300 mg x 2. Ytterligare dokumentation och klinisk erfarenhet behövs dock för att kunna motivera en plats på Skånelistan. Vid uttalade angiektasier och vid rhinophyma rekommenderas remiss till dermatolog för eventuell laserbehandling. Perioral dermatit Perioral dermatit är en ansiktsdermatos som framför allt drabbar unga kvinnor. Sjukdomen uppträder spontant, men kan också utlösas eller försämras av lokala glukokortikoider. Vid sjukdomen ses en dermatit med papler, någon gång även små pustler, runt munnen eller ögonen (perioculär dermatit). Huden närmast det läppröda, respektive på ögonlocken brukar vara fria från utslag. Differentialdiagnoser är rosacea, akne och eksem. 91

Behandling Peroral tetracyklinbehandling, t ex lymecyklin 300 mg x 2 i 2-3 månader. Om hinder för peroral antibiotikabehandling föreligger kan lokal azelainsyragel prövas. Eventuell lokal glukokortiokoidbehandling ska avslutas. Potenta glukokortikoider bör trappas ut för att minska risken för kraftig uppblossning. Klamydiainfektion Klamydia är en lågsymtomatisk infektion. Tidig upptäckt och behandling förhindrar komplikationer. Den vanligaste är salpingit som kan medföra risk för infertilitet hos kvinnan. Vid okomplicerade infektioner ger klamydia uretrit hos män, medan kvinnor drabbas av cervicit och/eller uretrit. Subjektiva symtom som miktionsveda och ökad fluor saknas hos över 50% av de smittade. Kvinnor kan få mellanblödningar och besvär som vid nedre urinvägsinfektion. Klamydia trakomatis är den vanligaste orsaken till epididymit hos yngre män. Cervicit hos kvinnor kan spridas och ge salpingit med risk för sterilitet, extrauterin graviditet och långdragna smärttillstånd. Andra komplikationer är exempelvis proktit, reaktiv artrit och konjunktivit. Diagnostiken innefattar klinisk undersökning, direktmikroskopering och DNAmetoder såsom ligase chain reaction (LCR) och polymerase chain reaction (PCR). Klamydiainfektion är en anmälningspliktig sjukdom och smittspårning lagstadgad. Denna smittspårning bör lämpligen utföras av specialutbildad personal. Behandling Förstahandspreparat är Doxyferm 100 mg, första dagen 2 tabletter, därefter 1 tablett dagligen i 8 dagar. Som andrahandsmedel rekommenderas Azitromax 1 g som engångsdos. Vid graviditet är de nationella riktlinjerna enligt STD-klubben följande: Amimox 500 mg x 3 i 7 dagar som förstahandsbehandling och som alternativ Doxyferm i första trimestern och Azitromax i andra o tredje. Uppföljande test för att konfirmera utläkning bör göras vid graviditet Ge aldrig partnerbehandling utan föregående undersökning och provtagning. 92 Sårbehandling Behandlingen av kroniska sår beräknas i skilda studier kosta mellan 1 och 2 miljarder kronor årligen i Sverige. Huvuddelen av de använda behandlingsmedlen är inte läkemedelsklassade och faller därför utanför listans rekommendationer. Listans två rekommenderade medel har lång terapitradition. Zipzoc Salvstrumpa är ett zinksalveförband anpassat för torra till lätt vätskande, icke infekterade sår och har även en positiv effekt vid samtidigt lindrigt eksem. Cadexomerjodinnehållande Iodosorb är anpassat för måttligt till kraftigt vätskande infekterade sår. För det senare preparatet gäller försiktighet vid stora sår i kombination med thyreoideadysfunktion. Den initiala smärtan som kan uppstå vid Iodosorbbehandling kan oftast minskas eller undvikas genom samtidig administrering av ett tunt lager 2%

Xylocaingel på sårytan. Systemiska antibiotika har mycket liten plats i behandlingen och ska reserveras för sår med kliniskt tydliga infektionstecken. Vid behandling av venösa bensår är det av stor vikt att kompressionsbehandlingen är adekvat. Om kompression med lindning eller kompressionsstrumpor inte är tillräcklig bör pumpstövelbehandling övervägas. På specialistnivå kan behandling med undertryck någon gång bli aktuell (24). Behandling med intermittent kompression av nedre extremiteten (pumpstövelbehandling; IPC) Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/hud Silverbehandling av svårläkta sår På senare tid har noterats ett tilltagande intresse för antimikrobiell lokalbehandling av svårläkta sår. Bakgrunden till detta är exempelvis problem med behandling av sårinfektioner, tilltagande antibiotikaresistens samt att systemisk antibiotikabehandling inte alltid är lämplig vid lokala sårinfektioner. Lokal antibiotikabehandling används numera restriktivt på grund av risken för resistensutveckling. Silver är en ädelmetall med, sedan mycket lång tid känd antimikrobiell effekt. Ny teknologi med förband innehållande varierande koncentration och typ av silver har utvecklats. Flera av dessa produkter har experimentellt visat god antibakteriell effekt men antalet kliniska studier är begränsat. Väl utförda jämförande behandlingsstudier saknas i princip däremot finns öppna fallstudier och enstaka jämförande studier som stödjer kortare tids lokalbehandling med silver (25). Med visst stöd av ovanstående kan lokal silverbehandling övervägas på svårläkta vätskande sår med infektionstecken (26-29). Efter 2-4 veckor bör effekten av behandlingen utvärderas och indikationen omvärderas innan den eventuellt förlängs. Behandlingen bör ordineras av läkare eller i samarbete med specialistmottagning. Hänsyn ska tas till miljömässiga aspekter av silverbehandling. Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/hud Terapigrupp Hud 93

Infektionssjukdomar INFEKTIONSSJUKDOMAR Bakteriell infektion Penicilliner 1) * ) Se sid 4. penicillin V (fenoximetylpenicillin) 1) flukloxacillin 1) Kåvepenin Heracillin Penicilliner med amoxicillin 1) Amoxicillin* ) utvidgat spektrum pivmecillinam 1) Selexid Cefalosporiner cefadroxil 1) Cefadroxil * ) Imidazolderivat metronidazol Flagyl Kinoloner ciprofloxacin 1) Ciprofloxacin * ) Klindamycin klindamycin 1) Dalacin Makrolider erytromycin Ery-Max roxitromycin Surlid Nitrofurantoin nitrofurantoin Furadantin Tetracykliner doxycyklin Doxyferm Trimetoprim trimetoprim 1) Trimetoprim* ) Trimetoprim/sulfa trimetoprim + sulfametoxazol 1) Bactrim Övriga antibiotika fusidinsyra Fucidin Herpesvirusinfektioner aciklovir 1) Aciklovir* ) valaciklovir Valaciclovir* ) Maskmedel mebendazol Vermox (barn >2 år, vuxna) pyrvin Vanquin (barn <2 år) Svampinfektioner flukonazol 1) Flukonazol* ) Se också lista Antibiotikaval vid vanliga infektioner i öppen vård. Allmänt om dosering av antibakteriella medel Studier angående antibiotikas farmakokinetik och farmakodynamik, d v s hur antibiotika ska doseras (doseringsintervall och dos) har under de senaste åren visat att olika klasser av antibiotika är beroende av olika farmakokinetiska variabler för att uppnå bästa effekt. Studierna är framför allt gjorda på djur, men de humanstudier som finns stöder de data man har fått fram i de olika djurmodellerna. Principerna verkar gälla för både känsliga och resistenta bakterier (framför allt visat för penicillinkänsliga och resistenta pneumokocker). 94 ß-laktamantibiotika (penicilliner och cefalosporiner) Förmågan att avdöda bakterier beror främst av den totala tid som den icke proteinbundna antibiotikakoncentrationen överstiger MIC-värdet för de aktuella bakterierna (T>MIC). Halveringstiderna för dessa preparat är oftast korta (T1/2 för penicillin V är 30 min) varför en doshöjning endast marginellt ökar T>MIC. En ökning av antalet doseringstillfällen däremot förlänger T>MIC betydligt mer. Vid dosering av penicillin V 1 g x 2 kommer T>MIC att upprätthållas under 25% av doseringsintervallet, 1 g x 3 ökar andelen till 38% och 1 g x 4 ger 50%. Hur lång T>MIC

ska vara är med stor sannolikhet beroende av hur allvarlig infektionen är, men siffror på minst 40-50% av doseringsintervallet har visat sig ge maximal effekt vid otitoch sinuitbehandling. I Sverige har penicillin V traditionellt doserats två gånger om dagen. Med tanke på den korta halveringstiden och att det är T>MIC som styr effekten bör dock preparatet doseras minst tre gånger per dygn helst jämnt fördelat under dygnet. För att förenkla doseringen rekommenderas dock idag att barn ges första dosen på morgonen efter uppvaknandet, andra dosen på eftermiddagen efter hemkomst från förskola/skola och tredje dosen vid sänggåendet. Makrolider Den farmakokinetiska parameter som bäst korrelerar till effekt för makroliderna (erytromycin, roxitromycin och klaritromycin) är T>MIC. Undantag är azitromycin som är beroende av ytan under serumkoncentrationskurvan AUC/MIC. Det sistnämnda gäller även för kinolonerna (norfloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin m fl), där AUC/MIC men också Cmax/MIC styr effekten. För dessa preparat kan doseringsintervallet alltså vara längre om samma dygnsdos ges. Bakteriella infektioner Streptokocktonsillit Streptokocker grupp A som orsakar faryngotonsillit är i dag lika känsliga för penicillin som på 40-talet. Det finns ingen rapporterad resistens för denna bakterie någonstans i världen. Det har diskuterats att den höga dos som används i Sverige möjligtvis skulle ha varit till nytta för att minska resistensen hos pneumokocker som ju befinner sig på samma ställe i orofarynx. Antibiotikabehandling ges för att förkorta sjukdomsduration och minska smittspridning. Risken för komplikationer från njurar och hjärta är sedan många år ytterst liten och utgör därför enligt behandlingsrekommendationer från Läkemedelsverket (Info från Läkemedelsverket 7/8:2001) inte någon indikation för behandling. Rekommenderad behandling: Penicillin V 0,8-1 g x 3 alt. 12,5 mg/kg x 3 i 10 dagar. Vid recidiverande tonsillit rekommenderas cefadroxil 500 mg x 2 (15 mg/kg x 2) eller klindamycin 300 mg x 3 (5 mg/kg x 3) i 10 dagar. Vid pc-allergi rekommenderas cefadroxil 500 mg x 2 (15 mg/kg x 2) (dock ej vid typ I-allergi) eller klindamycin 300 mg x 3 (5 mg/kg x 3) i 10 dagar. Purulent (bakteriell) rinosinuit Sinuitbehandling är inte lika med antibiotikabehandling och att korrekt ställa diagnosen bakteriell rinosinuit är inte lätt (gäller i än högre grad sinuit hos barn). Detta, med en hotande acceleration av antibiotikaresistensen som bakgrund, var utgångspunkterna för det expertmöte om läkemedelsbehandling av rinosinuit som anordnades i oktober 2004 av Läkemedelsverket och STRAMA (Strategigruppen för rationell antibiotikaanvändning och minskad antibiotikaresistens). Behandlingsrekommendationerna från mötet presenterades i Information från Läkemedelsverket nr 3, maj 2005. 95

Terapigruppen rekommenderar liksom rapporten som förstahandsmedel penicillin V i doseringen 1,6 g x 3 i 7 dagar efter minst 10 dagars symtomduration eller svåra besvär efter 5 dagar ( feber >38 C och smärta enl. VAS 7-10). Traditionellt har behandlingen varit 10 dagar, men det finns inget vetenskapligt stöd för denna behandlingstid. Ur resistenssynvinkel kan sannolikt korta kurer vara att föredra. Vid verifierad sinuit orsakad av Haemophilus influenzae rekommenderas i stället amoxicillin 500 mg x 3 i 7 dagar. Rekommenderad behandling: Penicillin V 25 mg/kg x 3 alt. 1,6 g x 3 i 7 dagar. Vid penicillinallergi: erytromycin 20 mg/kg x 2 alt. 10 mg/kg x 4 alt. 500 mg x 2 alt. 250 mg x 4 eller roxitromycin 150 mg x 2 i 7 dagar eller doxycyklin 200 mg x 1 första dagen, sedan 100 mg x 1 i 8 dagar Vid terapisvikt rekommenderas amoxicillin 20 mg/kg x 3 alt. 500 mg x 3 i 10 dagar eller doxycyklin 200 mg x 1 första dagen, sedan 100 mg x 1 i 8 dagar (ej till barn < 8 år). Symtomlindrande behandling vid akut bakteriell rinosinuit Lokala vasokonstriktorer och nässköljning med koksalt ger symtomlindring men påverkar ej utläkningen. Användning av perorala slemhinneavsvällare saknar vetenskapligt stöd. Analgetikabehandling kan däremot ges vid behov. Behandling med lokala glukokortikoider (nasalsteroider) som alternativ till antibiotika har visst vetenskapligt stöd och rekommenderas som första behandling vid medelsvår bakteriell rinosinuit (smärta enl. VAS 3-7) efter fem dagars symtom (enl. EPOS = European position paper on rhinosinuitis and nasal polyps, 2007). Det kan också användas som komplement till antibiotika vid bakteriell rinosinuit och samtidig allergisk eller idiopatisk rinit med hyperreaktivitet. Vid övre luftvägsinfektion med nästäppa och ospecifika bihålesymtom kan lokala glukokortikoider (nasalsteroider) också vara ett alternativ till lokala vasokonstriktorer. Detta för att motverka överförbrukning av dessa och förhindra utveckling av rhinitis medicamentosa, i synnerhet om samtidig allergisk eller idiopatisk rinit med hyperreaktivitet föreligger. Nasonex är den nasalsteroid som har visat dokumenterad effekt. 96 Akut otit Rekommenderad behandling: 1. Sporadisk akut otit hos barn mellan 1 och 12 år a) Inget antibiotikum ges primärt. Ge smärtstillande vid behov, paracetamol alternativt ibuprofen om barnet är > 6 mån. Ge möjlighet till återbesök vid utebliven förbättring efter 2-3 dagar eller tidigare vid försämring. Vid praktiska svårigheter med snart återbesök kan ett recept på antibiotika med begränsad varaktighet skrivas ut att ta vid behov. Antibiotikabehandling bör endast ske om komplicerande faktorer (svår värk, andra sjukdomar, se terapiriktlinjerna) föreligger. b) Vid behandling: penicillin V 25 mg/kg x 3 i 5 dagar. Vid penicillinallergi: erytromycin 20 mg/kg x 2 alt. 10mg/kg x 4 i 7 dagar. Nasofarynxodling och ev. odling från hörselgången vid perforation.

2. Sporadisk akut otit hos barn < 1 år och ungdomar > 12år samt vuxen Dessa bör antibiotikabehandlas. För behandling se nedan under punkt 3. 3. Barn < 2år med bilateral akut otit liksom alla med perforerad AOM oavsett ålder bör antibiotikabehandlas. Penicillin V 25 mg/kg x 3 alt 1,6 g x 3 i 5 dagar. Vid penicillinallergi: erytromycin 20 mg/kg x 2 alt. 10mg/kg x 4 alt. 500 mg x 2 alt. 250 mg x 4 eller roxitromycin 150 mg x 2 i 7 dagar. Nasofarynxodling och ev. odling från hörselgången vid perforation. 4. Recidivotit Recidiv definieras som ny akut otit inom en månad efter den föregående, men efter avslutad behandling och med symtomfritt intervall. Orsakas vanligen av samma bakterier som den primära otiten (d v s oftast pneumokocker). Behandling: penicillin V 25 mg/kg x 3 alt. 1,6 g x 3 i 10 dagar eller amoxicillin 20 mg/kg x 3 alt. 500 mg x 3 i 10 dagar. Vid penicillinallergi: erytromycin 20 mg/kg x 2 alt. 10 mg/kg x 4 alt. 500 mg x 2 alt. 250 mg x 4 eller roxitromycin 150 mg x 2 i 10 dagar. Nasofarynxodling och ev. odling från hörselgången vid perforation.. 5. Terapisvikt D v s utebliven bättring alternativt ny otit under pågående behandling under minst 3 dygn (vanligen orsakad av icke ß-laktamasprod. H.influenzae). Behandling: amoxicillin 20 mg/kg x 3 alt. 500 mg x 3 i 10 dagar. Nasofarynxodling och eventuell odling från hörselgången vid perforation. Terapisvikt efter antibiotikabehandling kräver noggrann verifikation av diagnos överväg akut kontakt med ÖNH-specialist. Efterfråga följsamhet till tidigare ordination. Vid penicillinallergi: Enligt odlingssvar om sådant finns, annars kontakt med ÖNH-specialist för eventuell paracentes och odling. Misstänkt penicillinallergi bör utredas. 6. Recidiverande akut otit ( 3 AOM de senaste 6 månaderna eller 4 AOM de senaste 12 månaderna). Vanligaste bakterien är H. Influenzae. Nya episoder av AOM behandlas med penicillin V eller amoxicillin enligt ovan under punkt 4 i 10 dagar. Barn med recidiverande akut otit bör remitteras till ÖNHspecialist för uppföljning och behandling. 7. Rinnande rörotit Orsakas hos de yngsta barnen oftast av vanliga otitpatogener. Lokalbehandling med örondroppar Terracortril med Polymyxin B (TPB) används i första hand under 5-7 dagar i dosering 2-3 droppar 2-3 gånger dagligen. Hos barn med allmänpåverkan (hög feber, svår smärta) eller vid försämring under pågående lokalbehandling kan peroral antibiotikabehandling krävas. Rörbehandlade barn bör ha tillgång till TPB droppar att använda vid flytning från örat. 97

Pneumoni Pneumoni är en potentiellt allvarlig sjukdom och här har tre-dosering tillämpats under många år. Rekommenderad behandling: Penicillin V 25 mg/kg x 3 alt. 1-1,6 g x 3 i 7 dagar. Amimox 20 mg/kg x 3 alt. 500 mg x 3 i 7 dagar är ett andrahandsval till patienter med pneumoni och någon bakomliggande sjukdom, t ex KOL, där annat agens än pneumokocker kan misstänkas. Vid penicillinallergi: erytromycin 20 mg/kg x 2 alt. 10 mg/kg x 4 alt. 500 mg x 2 alt. 250 mg x 4 eller roxitromycin 150 mg x 2 eller klindamycin 5 mg/kg x 3 alt. 300 mg x 3 i 7 dagar. Vid misstänkt atypisk pneumoni rekommenderas erytromycin 500 mg x 2 alt. 250 mg x 4 eller roxitromycin 150 mg x 2 i 7 dagar eller doxycyklin 200 mg x 1 första dagen, sedan 100 mg x 1 i 8 dagar. Till barn ges: erytromycin 20 mg/kg x 2 alt. 10 mg/kg x 4 i 7 dygn eller till barn > 8 år doxycyklin 4 mg/kg x 1 (första dagen) och sedan 2 mg/kg i 8 dagar. Erysipelas Erysipelas orsakas i de flesta fall av ß-hemolytiska streptokocker grupp A. Även denna infektion är potentiellt allvarlig, varför tre-dosering ska användas. Vid misstänkt blandinfektion med Staphylococcus aureus används i stället flukloxacillin (Heracillin). Även här gäller tre-dosering. Rekommenderad behandling: Penicillin V 25 mg/kg x 3 alt. 1-1,6 g x 3 i 10 dagar. Flukloxacillin 15-25 mg/kg x 3 alt. 0,75-1 g x 3 i 10 dagar. 98 Impetigo Impetigo contagiosa ( svinkoppor ) är en ytlig hudinfektion vanligen orsakad av Staphylococcus aureus och i mer sällsynta fall av ß-streptokocker. Impetigo är vanligast hos barn och smittar lätt. Ansiktet är den vanligaste lokalisationen men händer och bål drabbas också ofta. Initialt brukar förändringarna vara vätskande men blir efterhand ofta krustabelagda. Den tidigare frekventa klonen med fucidinresistenta stafylokocker har nu i stort sett försvunnit helt varför det åter är möjligt att behandla med fusidinsyra. Behandling av impetigo syftar till att stoppa smittspridning, påskynda läkning och minska symtomen samt förhindra progress och eventuella komplikationer. Noggrann handhygien (t ex Alcogel) hos vårdaren är viktig för att undvika smittspridning och recidiv. Okomplicerade fall av impetigo behandlas med tvål och vatten respektive klorhexidinlösning. Läkemedelsverket rekommenderar i sina behandlingsrekommendationer från 2009 retapamulin (Altargo) som lokal antibiotikabehandling när adekvat lokalbehandling haft otillräcklig effekt. Detta med hänvisning till fucidinresistensläget hos S. aureus 2008. Med rådande resistensläge i Skåne och med den dokumentation som i nuläget finns avseende behandling med retapamulin finner

terapigruppen inte någon anledning att rekommendera preparatet på listan men det kan möjligen ses som ett alternativ vid otillräcklig effekt av fusidinsyra. Vid terapisvikt eller osäkerhet avseende diagnos rekommenderas odling. Vid utbrett och/eller progredierande impetigo, ofta av den bullösa formen samt vid impetigo som ej svarat på lokalbehandling rekommenderas systembehandling med antibiotikum. Förstahandsmedel är flukloxacillin och som andrahandsmedel rekommenderas cefadroxil. Vid penicillinallergi väljes klindamycin. Fulldos rekommenderas under en behandlingstid på 10 dagar. Observera att lokalbehandling med Bactroban salva ej rekommenderas annat än i mycket svåra fall och i samverkan med specialist då detta preparat är det enda medlet mot bärarskap av MRSA (meticillinresistenta S. aureus). Andra hud - och mjukdelsinfektioner Flertalet orsakas av Staphylococcus aureus. Rekommenderad behandling: Flukloxacillin 15-25 mg/kg x 3 alt. 0,75-1 g x 3 i 7-10 dagar. Fusidinsyra 8-15 mg/kg x 3 alt. 250 mg 1-2 x 3 i 7-10 dagar. Andrahandsmedel Cefadroxil 15 mg/kg x 2 alt. 500 mg x 2 (ej vid penicillinallergi typ 1) i 7-10 dagar. Klindamycin 5 mg/kg x 3 alt. 300 mg x 3 i 7-10 dagar. Borrelia Den stora majoriteten av borreliafallen uppvisar vanligt erythema migrans (EM), medan neuroborrelios är den vanligaste systemmanifestationen i vårt land. Man bör dock notera att det är mindre än 1% av fästingbetten i Sydsverige som förväntas ge upphov till borreliainfektion. Diagnostik Tyvärr är den serologiska diagnostiken ganska dålig. De flesta patienter med EM är negativa i serologin som också kan vara falskt positiv vid en rad tillstånd. Samtidigt har 7-30% av befolkningen antikroppar utan att vara sjuka. Inte ens förekomst av IgM behöver betyda något. Värdefullt är dock att en negativ serologi i blod 6-8 veckor efter symptomdebut talar mycket starkt mot både neuroborrelios och borreliaartrit! EM är en klinisk diagnos som ställs utan serologisk provtagning. Efter en inkubationstid på 1-3 veckor uppstår hudförändringar som i motsats till vanlig bettreaktion tillväxer eller förflyttar sig utåt. Ibland ser man multipla EM som då är tecken på disseminerad sjukdom. Lymfocytom kommer något senare, sitter ofta i örsnibb eller bröstvårta och är vanligare hos barn. Även detta är en klinisk diagnos men serologin är positiv. Histologi bör kontrolleras vid oklara fall, speciellt hos vuxna. Acrodermatit (ACA) kommer åratal efter fästingbettet och drabbar framförallt 99

100 äldre kvinnor. En blåröd missfärgning och svullnad kommer smygande och leder efter flera år till irreversibel hudatrofi och ofta sensorisk neuropati. Serologin är mycket kraftigt positiv. Neuroborrelios uppstår i regel 4-8 veckor efter bettet som en subakut, relativt lindrig meningit med trötthet och ibland feber. Ofta ses påverkan på känsel eller kraft (t ex facialispares). I sällsynta fall uppstår en kronisk progressiv CNS-sjukdom. Positiv serologi i blod säger inte mycket medan tecken till intratekal antikroppsproduktion vid lumbalpunktion är diagnostiskt. Borreliaartrit är ganska ovanligt i Sverige och sitter ofta i stora leder, speciellt knäleden. Ibland förekommer recidiverande artriter. Hjärtborrelios är sällsynt och ger retledningsrubbningar ganska tidigt efter ett fästingbett. Behandling EM försvinner spontant utan behandling, men 8-17% får neuroborrelios mot 0% efter behandling, varför behandling är indicerad så snart diagnosen är ställd. Positiv serologi i måttlig titer (även IgM) utan tydlig och typisk klinisk bild är ingen behandlingsindikation. Nedanstående behandlingsförslag är i huvudsak baserade på Läkemedelsverkets rekommendationer från 2009 (Information från Läkemedelsverket 4:2009). Borreliabehandling hos vuxna Okomplicerat erythema migrans (solitärt EM) Penicillin V 1g x 3 i 10 dagar. Vid Pc-allergi: doxycyklin 100 mg x 2 i 10 dagar. Gravida: Penicillin V 2 g x 3 i 10 dagar. Vid pc-allergi: doxycyklin 100 mg x 2 i 10 dagar (första trimestern), Azitromycin 250 mg 2 x 1 dag 1, därefter 250 mg x 1 dag 2-5 (andra och tredje trimestern). Multipla EM eller EM+feber Doxycyklin 100 mg 2 x 1 i 10 dagar. Gravida: Inj ceftriaxon 2 g x 1 i.v. i 10 dagar. Lymfocytom Doxycyklin 100 mg x 2 i 14 dagar (ej till gravid sista 2 trimestrar) eller penicillin V 1 g x 3 i 14 dagar. Borreliaartrit Doxycyklin 100 mg 2 x 1 i 14 dagar (ej till gravid sista 2 trimestrar) eller inj ceftriaxon 2 g x 1 i.v. 14 dagar. ACA Doxycyklin 100 mg x 2 i 21 dagar (ej till gravid sista 2 trimestrar) eller penicillin V 2 g x 3 i 21 dagar. Neuroborrelios Doxycyklin 100 mg 2 x 1 i 14 dagar alt 100 mg 2 x 2 i 10 dagar (ej till gravid sista 2 trimestrar) eller inj ceftriaxon 2 g x 1 i.v. i 14 dagar. Borreliabehandling hos barn 8-12 år Okomplicerat erythema migrans (solitärt EM) Penicillin V 25 mg/kg x 3 i 10 dagar Vid Pc-allergi: Azitromycin 10 mg/kg x 1 dag 1, därefter 5 mg/kg x 1 dag 2-5.

Multipla EM eller EM + feber eller EM i huvud-halsregion Doxycyklin 4 mg/kg x 1 i 14 dagar Lymfocytom Doxycyklin 4 mg/kg x 1 i 14 dagar Borreliaartrit Doxycyklin 4 mg/kg x 1 i 21 dagar Neuroborrelios Doxycyklin 4 mg/kg x 1 i 10 dagar Borreliabehandling hos barn under 8 år Okomplicerat erythema migrans (solitärt EM) Penicillin V 25 mg/kg x 3 i 10 dagar Vid Pc-allergi: Azitromycin 10 mg/kg x 1 dag 1, därefter 5 mg/kg x 1 dag 2-5 Multipla EM eller EM + feber eller EM i huvud-halsregion Amoxicillin 15 mg/kg x 3 i 14 dagar Vid Pc-allergi: Azitromycin 10 mg/kg x 1 dag 1, därefter 5 mg/kg x 1 dag 2-5 Lymfocytom Amoxicillin 15 mg/kg x 3 i 14 dagar Vid Pc-allergi: Azitromycin 10 mg/kg x 1 dag 1, därefter 5 mg/kg x 1 dag 2-5 Borreliaartrit Amoxicillin 15 mg/kg x 3 i 21 dagar Neuroborrelios Inj. ceftriaxon 50-100 mg/kg x 1 i.v. i 10 dagar Profylax Undvik fästingbett genom att använda myggmedel och ha täckande klädsel. Se också till att gräset är klippt och håll rådjuren borta från närmiljön. Vid vistelse i naturen bör man göra en daglig fästingkontroll. Efter fästingbett bör bettstället observeras regelbundet i en månad och om utslaget tillväxer ska man söka sjukvård. Urinvägsinfektioner (Ref. Läkemedelsverkets workshop 2007;18) Okomplicerade urinvägsinfektioner hos kvinnor inkl recidiverande UVI Flera alternativa förstahandsval (ingen rangordning). Förstahandsval: Antibiotikum Behandlingstid Nitrofurantoin 50 mg x 3 5 dagar Pivmecillinam 200 mg x 3 5 dagar Pivmecillinam 400 mg x 2 3 dagar Andrahandsval: Antibiotikum Behandlingstid Trimetoprim* ) 160 mg x 2 alt. 300 mg x 1 3 dagar * ) Urinodling rekommenderas före insättning av Trimetoprim p g a en ökande resistens hos E.coli (>15%) 101

Nedre urinvägsinfektioner hos män Urinvägsinfektioner hos män ska betraktas som komplicerade, då prostata ofta är engagerad. Förstahandsval: Antibiotikum Behandlingstid Ciprofloxacin 500 mg x 2 10-14 dagar Trimetoprim/sulfametoxazol* 2 tabl x 2 10-14 dagar Trimetoprim 160 mg x 2 alt 300 mg x 1 10-14 dagar * ) Man bör vara försiktig med trimetoprim/sulfametoxazol till äldre och patienter med nedsatt njurfunktion p g a biverkningar. Sänk dosen till 1 tablett x 2 till dessa patienter. Urinvägsinfektioner hos gravida Förstahandsval: Antibiotikum Behandlingstid Nitrofurantoin 50 mg x 3 (ej i omedelbar anslutning till förlossning) 5 dagar Pivmecillinam 200 mg x 3 5 dagar Pivmecillinam 400 mg x 2 5 dagar Andrahandsval: Ceftibuten 400 mg x 1 5 dagar Uppföljning av gravida Urinodling 1-2 veckor efter avslutad behandling. Om > 2 cystitepisoder eller kvarstående ABU rekommenderas profylax med nitrofurantoin 50 mg eller cefadroxil 500 mg till natten under återstoden av graviditeten. Övre urinvägsinfektioner/pyelonefrit hos vuxna Förstahandsval Antibiotikum Behandlingstid Ciprofloxacin 500 mg x 2 10-14 dagar hos män, 7 dagar hos kvinnor Trimetoprim/sulfametoxazol * ) 2 tabl x 2 10-14 dagar * ) Man bör vara försiktig med trimetoprim/sulfametoxazol till äldre och patienter med nedsatt njurfunktion p g a biverkningar. Sänk dosen till 1 tablett x 2 till dessa patienter. Andrahandsval Ceftibuten 400 mg x 1 14 dagar 102

Urinvägsinfektioner hos barn 1. Nedre UVI Förstahandsval: Antibiotikum Behandlingstid Nitrofurantoin 1 mg/kg x 3 5 dagar Pivmecillinam 1-5 år: 1 / 2 tabl á 200 mg x 3 5 dagar över 5 år: 200 mg x 3 5 dagar Andrahandsval: Cefadroxil 15 mg/kg x 2 5 dagar Trimetoprim 3 mg/kg x 2 (kan övervägas när resistensmönstret är känt) 5 dagar 2. Övre UVI Antibiotikum Ceftibuten 4 1 / 2 mg/kg x 2 10 dagar Bactrim 3 + 15 mg/kg x 2 10 dagar Behandlingstider och doseringsrekommendationer vid nedre UVI hos kvinnor. Vad ligger bakom? När det gäller rekommendationen om behandlingstidens längd bygger denna på en meta-analys. I denna analys framkom det att vid behandling med trimetoprim fick man ingen bättre bakteriologisk utläkning vid längre behandlingstider utan mer biverkningar om man behandlade > 3 dagar. För övriga medel fick man sämre utläkning vid behandling < 5 dagar men inte mer biverkningar vid längre behandlingstider. Då det gäller doseringen av pivmecillinam publicerades redan år 2000 en studie (Nicole. J Antimicrob Chemother 2000;46 (Suppl S1):35-39) som omfattade fyra behandlingsalternativ: 200 mg x 3 i 7 dagar, 200 mg x 2 i 7 dagar, 400 mg x 2 i 3 dagar samt placebo. Den bakteriologiska utläkningen var 85%, 90%, 76% respektive 28%, d v s utläkningen vid doseringen 200 mg x 2 i 7 dagar var lika bra som 200 mg x 3 i 7 dagar medan 400 mg x 2 i 3 dagar var något sämre. I denna studie fanns det inget behandlingsalternativ med 5 dagar men tidigare studier (jämförande med andra UVI-medel) har visat god behandlingseffekt med 200 mg x 3 i 5 dagar. Då korta behandlingstider är att föredra ur resistenssynpunkt och inte visar några stora/avgörande skillnader vad gäller utläkning jämfört med längre behandlingstider har detta föranlett Terapigrupp Antibiotika/Infektioner att rekommendera pivmecillinam i doseringen 200 mg x 3 i 5 dagar eller 400 mg x 2 i 3 dagar. Infektionsprofylax vid KAD Tidigare har metenaminhippurat (Hiprex) funnits med på listan som infektionsprofylax vid KAD. Emellertid har en Cochraneanalys publicerats (november 2003), där författarna konkluderar att det inte finns tillräckligt med bevis för att stödja användning av Hiprex som urinvägsprofylax. 103

Antibiotikaresistens Tarmbakterier som förvärvat en smittsam form av antibiotikaresistens, extended spectrum betalactamase (ESBL), har de senaste åren ökat snabbt i Sverige. Resistensen innebär att viktiga grupper av antibiotika (penicilliner och cefalosporiner) inte längre är verksamma. Bakterier med ESBL är ofta multiresistenta och blir på grund av detta särskilt svårbehandlade när de väl ger upphov till infektion. Väldokumenterade konsekvenser av detta blir ökad dödlighet, förlängda vårdtider och ökade kostnader för sjukvården. Slarv med hygienrutinerna samt hög cefalosporin- och kinolonanvändning har visat sig gynna selektion och spridning av dessa bakterier. Terapigruppens intentioner är fortsatt att få ner den totala antibiotikaanvändningen och speciellt kinolonanvändningen genom att dessa medel inte ska användas på okomplicerade urinvägsinfektioner. När det gäller cefalosporiner är det framför allt den parenterala användningen som troligen driver resistensen men även orala preparat bidrar, varför cefadroxil borttagits från rekommendationslistan under nedre UVI hos kvinnor (inkl under graviditet). Antibakteriella medel Penicilliner Penicillinaskänsliga penicilliner Penicillin V (fenoximetylpenicillin) Indikation för penicillin V är till exempel luftvägsinfektioner med ß-hemolytiska streptokocker, pneumokocker eller Haemophilus influenzae. Penicillin V har god aktivitet mot streptokocker inklusive S. pneumoniae och meningokocker (MIC <0,25), lägre aktivitet mot H. influenzae (1-4 mg/ml) och dålig aktivitet mot aeroba gramnegativa stavar (E. coli, klebsiella, pseudomonasarter m fl) samt enterokocker. Med gällande MIC-gränser klassificeras H. influenzae som I (=indeterminant) för penicillin V men det anses ändå möjligt att behandla H. influenzae-orsakade luftvägsinfektioner med penicillin V med den dosering som används vid akut otit. Som penicillin V-preparat har ursprungligen valts Kåvepenin, som har fullständigt sortiment inklusive oral suspension på 100 mg/ml. Dosering: 12,5-25 mg/kg x 3 alt. 0,8-1,6 g x 3 (se under doseringsrekommendationer). Penicillinasstabila penicilliner (isoxazolylpenicilliner) Indikationen för penicillinasstabila penicilliner är behandling av infektioner orsakade av penicillinasbildande stafylokocker. Enda tillgängliga perorala preparat idag är flukloxacillin (Heracillin samt generika). Ett observandum är att leverskador, ibland allvarliga, finns rapporterade i samband med och efter flukloxacillinbehandling. Dosering: Rekommenderad dosering är 0,75-1 g x 3. Till barn rekommenderas 15-25 mg/kg x 3. 104

Penicilliner med utvidgat spektrum Amoxicillin Amoxicillin används som andrahandsmedel exempelvis vid terapisvikt av penicillin V vid otit och sinuit. Preparatet är ett av flera förstahandsval vid kronisk bronkit och vid okomplicerad gonorré. Amoxicillin rekommenderas även vid behandling av infekterade hund- och kattbett. Att denna substans valts beror på den bättre absorptionen jämfört med penicillin V. Dosering: Vuxna 500 mg x 3, barn 20 mg/kg x 3. De flesta av H. influenzae är känsliga för amoxicillin. Sålunda ser vi kombinationen amoxicillin/klavulansyra som ett tredjehandsalternativ, vilket ej tagits med på listan. Pivmecillinam Pivmecillinam (Selexid samt generika) rekommenderas som ett av förstahandsmedlen vid behandling av okomplicerade nedre urinvägsinfektioner hos kvinnor och barn. Pivmecillinam har bland UVI-medlen lägst frekvens rapporter till Läkemedelsverkets register över såväl allvarliga som lindriga biverkningar. Dosering: Vuxna: 200 mg x 3 alt. 400 mg x 2. Till barn: 1-5 år, 100 mg x 3; över 5 år, 200 mg x 3. Cefalosporiner Cefalosporiner är baktericida ß-laktamantibiotika som binder sig till och blockerar enzym involverade i cellväggssyntesen. Preparaten har varierande grad av effekt mot både grampositiva (undantag enterokocker) och gramnegativa bakterier. Den vanligaste biverkningen är diarré som förekommer vid användning av alla preparaten men i varierande frekvens. En tumregel är att diarréfrekvensen är högre ju sämre absorption och ju bredare spektrum ett preparat har. De orala cefalosporinerna är oftast andrahandsval efter till exempel penicillin. Jämfört med cefadroxil har de nyare preparaten bättre effekt på bland andra H. influenzae men också nackdelar i form av högt pris och/eller otillfredsställande absorption med därpå följande risker för ekologiska problem och diarré. Vid de indikationer där cefadroxil är otillräckligt finns ofta bra och billigare alternativ utanför cefalosporingruppen. Cefadroxil är den enda cefalosporinsubstansen på listan. Plats i terapin: recidiverande streptokocktonsillit. Alternativ vid behandling av streptokockinfektion vid pc-allergi (om ej svår typ 1-reaktion). Andrahandsval vid hud- och mjukdelsinfektioner samt vid UVI hos barn. Dosering: Till vuxna 500 mg x 2. Till barn rekommenderas 15 mg/kg x 2. Observera att cefadroxil ej är aktivt mot H. influenzae. För att begränsa kinolonanvändningen finns dessutom den betydligt dyrare bredspektrumcefalosporinen ceftibuten angiven som behandlingsalternativ vid övre urinvägsinfektion hos barn samt som ett andrahandsmedel vid nedre urinvägsinfektion hos gravida och övre urinvägsinfektion hos vuxna. 105

Imidazolderivat Verkningsmekanismen hos imidazolderivat är blockering av DNA-syntesen i anaerob miljö. Tillgängliga substanser är metronidazol och tinidazol. De har effekt mot obligata anaeroba bakterier såsom clostridier, peptokocker och peptostreptokocker (grampositiva) samt mot B. fragilis, andra bacteroidesarter och fuso-bakterier (gramnegativa). De har även effekt på Trikomonas, Giardia lamblia och Entamöba histolytica. Inga avgörande skillnader föreligger mellan metronidazol och tinidazol ur klinisk synvinkel. Tinidazol är något dyrare. Dosering (t ex Clostridium difficile-infektioner): Metronidazol 400 mg x 3. Kinoloner Kinolonerna har en baktericid verkan genom hämning av bakteriernas DNA-gyras. Alla i dag registrerade kinolonpreparat är så kallade fluorokinoloner med hög aktivitet mot gramnegativa aeroba bakterier. Preparaten har en sämre aktivitet mot grampositiva aerober. Är inte godkända till barn < 18 år med undantag för patienter med cystisk fibros. Risken för resistensutveckling är stor för denna grupp av antibiotika. Detta gäller framför allt pneumokocker, stafylokocker och enterokocker med höga MIC-värden. Under de senaste åren har också noterats en sakta ökande resistens hos gramnegativa bakterier. Idag är resistensen hos E. coli ca 7%. Resistensen hos Pseudomonas aeruginosa är ca 20% för ciprofloxacin. Kinoloner är stabila föreningar som bryts ner mycket sakta i naturen och därför kan ge negativa miljöeffekter i exempelvis våra vattendrag. Ciprofloxacin och levofloxacin (Tavanic) är alternativ för systemiska infektioner. Levofloxacin har färre interaktioner än ciprofloxacin och har inte lanserats på okomplicerade UVI. Emellertid finns generika för ciprofloxacin med betydligt lägre pris än levofloxacin. Levofloxacin har fler rapporterade biverkningar såsom achillessene ruptur jämfört med ciprofloxacin. Ciprofloxacin rekommenderas därför på Skånelistan. Dosering: Ciprofloxacin 500 mg x 2. Norfloxacin rekommenderas inte vid behandling av vare sig komplicerade nedre urinvägsinfektioner eller övre urinvägsinfektioner. Preparatet kan på grund av förhållandevis höga MIC-värden och låga serumkoncentrationer inte användas vid systemiska infektioner. Mycket talar för att norfloxacin fortfarande i för stor utsträckning används vid okomplicerade distala UVI, en användning som terapigruppen är mycket kritisk till både av ekologiska skäl och p g a den ökade resistenssituationen för gramnegativa bakterier. Terapigruppens intentioner är fortsatt att få ner den totala kinolonanvändningen genom att medlen inte används på okomplicerade urinvägsinfektioner och endast undantagsvis på andra indikationer såsom hud- och mjukdelsinfektioner samt luftvägsinfektioner. 106

Ciprofloxacin rekommenderas på indikationen komplicerade urinvägsinfektioner inkl UVI hos män samt vid pyelonefrit hos vuxna. Vid recidiverande UVI hos kvinnor rekommenderas däremot inte något kinolonpreparat utan något av förstahandsmedlen. Norfloxacins högre MIC-värden (och därmed mindre avstånd mellan känsligheten hos vanliga bakteriestammar och gränsen för resistens) kan teoretiskt utgöra en större risk för framtida resistensutveckling. Norfloxacin används i stor utsträckning på indikationer där vi arbetar hårt för att få bort kinolonerna. Genom att ha endast en kinolon med systemeffekt på listan blir det lättare att tydligt driva vår princip om att kinolonerna ska reserveras för rejält sjuka patienter eller komplicerade tillstånd och inte användas för banala infektioner. Avelox (moxifloxacin) lanserades för flera år sedan. Den har lanserats som ett preparat framför allt mot luftvägsinfektioner. Bland kinolonerna har moxifloxacin lägst MIC-värde mot luftvägspatogener. Grampositiva bakterier är ofta känsliga, men marginalen till resistens är liten. Av ekologiska skäl bör kinoloner undvikas vid luftvägsinfektioner och Avelox tillför inget vid behandling av UVI och andra gramnegativa infektioner. Avelox är ett specialpreparat som ej ska användas vid luftvägsinfektioner i öppen vård. Sammanfattning: Kinolonerna är utmärkta läkemedel vid vissa indikationer. Den ökande resistensen hos flera patogener är oroande. Då total korsresistens föreligger ser vi det som ytterst angeläget att kinolonerna endast används vid svåra sjukdomstillstånd eller av andra speciella skäl. De är således inte förstahandsmedel vid nedre, okomplicerad UVI hos kvinnor och inte heller vid luftvägsinfektioner! Klindamycin Klindamycin tillhör gruppen linkosamider. Effekten är huvudsakligen bakteriostatisk genom inverkan på bakteriernas proteinsyntes. Höga doser anses kunna ha baktericid effekt. Rekommenderat preparat är Dalacin. Preparatet kan vara aktuellt vid recidiverande tonsilliter där klindamycin visats ha bättre effekt än penicillin V. Det kan också vara ett alternativ vid hud- och mjukdelsinfektioner. Dosering: 300 mg x 3 till vuxna. Oral suspension till barn 5 mg/kg x 3. Makrolider Makrolidernas effekt är huvudsakligen bakteriostatisk genom inverkan på bakteriernas ribosomala proteinsyntes. Vanliga indikationer för makrolider är övre luftvägsinfektioner hos patienter som är typ1-överkänsliga mot penicillin, kikhosta, mykoplasma- och klamydiainfektioner. Makrolidernas gastrointestinala biverkningar, som någon gång kan vålla betydande problem, kan relateras till en stimulering av tarmmotiliteten. Den kontraktila effekten kan kopplas till endogen frisättning av motilin. På grund av risk för resistensproblem är makrolider oftast olämpliga som förstahandsval vid luftvägsinfektioner förutom klamydia- och mykoplasmainfektioner. 107

108 Fyra makrolider finns registrerade i Sverige: erytromycin (Ery-Max,, Abboticin Novum), roxitromycin (Surlid), klaritromycin (Klacid samt generika) och azitromycin (Azitromax samt generika). Klaritromycin finns med på Skånelistan för behandling av Helicobacter pylori men rekommenderas inte som antibiotikum i övrigt. När det gäller de vanligaste makrolidindikationerna finns inga betydande spektrum- eller effektskillnader mellan preparaten. Farmakokinetiken skiljer sig emellertid avsevärt och risken för biverkningar och interaktioner varierar också mellan preparaten. Erytromycin är ett preparat med såväl betydande interaktionsrisk som mycket biverkningar, framför allt från gastrointestinalkanalen. Biverkningsprofilen kan påverkas något genom val av rätt saltförening och beredningsform, men generellt bedöms alla de tre nyare makroliderna ge betydligt färre gastrointestinala biverkningar. Roxitromycin har den bästa absorptionen, uppnår högst serumkoncentrationer och ger den lägsta risken för interaktioner. Rekommendationen på Skånelistan 2011 är Ery-Max i såväl kapslar som mixtur. Surlid är ett alternativ till exempelvis patienter som tidigare reagerat med kraftig magbiverkning på erytromycin. Att i övriga fall se Ery-Max som ett förstahandsval kan försvaras p g a det lägre priset. Dosering: Ery-Max 500 mg x 2 alt. 250mg x 4 till vuxna och 20 mg/kg x 2 alt. 10 mg/kg x 4 till barn. Surlid 150 mg x 2 till vuxna. Nitrofurantoin Indikation för nitrofurantoin är akuta, recidiverande och kroniska infektioner i urinvägarna, främst cystiter, dock ej vid pyelonefrit eller nedsatt njurfunktion. Nitrofurantoin hämmar bakteriernas DNA-syntes. Nitrofurantoin har ett brett antibakteriellt spektrum omfattande gramnegativa och grampositiva bakterier som förekommer vid urinvägsinfektioner. Resistensutveckling hos normalt känsliga bakterier är sällsynt och resistens medieras sällan eller aldrig av R-faktor. Preparat på listan är Furadantin. Det är ett av förstahandsmedlen vid okomplicerad nedre UVI. Med de korta behandlingstider som rekommenderas (5 dagar) är risken för Furadantinbiverkningar (lungsymtom) liten, och medlet kan användas även till kvinnor i högre ålder. Dosering: 50 mg x 3 till vuxna och till barn 1 mg/kg x 3. Tetracykliner Tetracykliner har ett brett antibakteriellt spektrum som omfattar både grampositiva och gramnegativa bakterier. Effekten på bakterier är bakteriostatisk genom hämning av bakteriernas proteinsyntes. Resistensutveckling mot tetracykliner är vanlig, vilket bland annat har resulterat i resistens hos grupp A-streptokocker (ca 17%), pneumokocker (3-12% i Sverige) och stafylokocker. Mycoplasma pneumoniae, Klamydia psittaci, Klamydia pneumoniae, Klamydia trachomatis och M. cattarhalis är känsliga.

Av tetracyklinerna har doxycyklin bäst in vitro-effekt och absorption och rekommenderas därför. Dosering: Till vuxna 200 mg x 1 första dagen och sedan 100 mg x 1. Till barn > 8 år 4 mg/kg x 1 första dagen och sedan 2 mg/kg x 1. Trimetoprim Indikation för trimetoprim är behandling av akuta nedre urinvägsinfektioner och långtidprofylax vid recidiverande urinvägsinfektion. Det är ett av andrahandsmedlen vid sporadisk okomplicerad nedre UVI. Trimetoprim hämmar bakteriellt dihydrofolat-reduktas vilket ingår i folsyrasyntesen. Risk för resistensutveckling föreligger särskilt vid långtidsprofylax. Resistensen är i stigande, vilket är ett observandum och förekommer hos ca 15% av E. coli i urinodlingar från primärvården varför urinodling rekommenderas före behandling med trimetoprim. Ny behandling med trimetoprim bör på grund av kvardröjande resistens inte ges inom tre eller helst sex månader. Dosering: Till vuxna 160 mg x 2 alt 300 mg x1 och till barn 3 mg/kg x 2. Trimetoprimsulfa Kombinationen sulfonamid+trimetoprim blockerar två på varandra följande steg i folsyrametabolismen och mikroorganismernas syntes av purin, RNA och DNA blir på detta sätt avbruten. Denna form av sekvensblockad innebär en baktericid effekt av kombinationen in vitro vid koncentrationer då de verksamma komponenterna var för sig endast uppvisar bakteriostatisk effekt. Trimetoprimsulfa bör användas med försiktighet till äldre. Ge halverad dos! Resistensproblemen är som för trimetoprim. Dosering: 2 tabletter x 2 till vuxna. (3+15) mg/kg x 2 till barn. Dosreduktion hos äldre med nedsatt njurfunktion. Övriga antibiotika Fusidinsyra Indikationen för fusidinsyra är stafylokockinfektioner. Fusidinsyra är ett alternativ till flukloxacillin (Heracillin). Korsresistens mot andra antibiotika föreligger ej. Streptokocker har nedsatt känslighet för fusidinsyra. Enda tillgängliga preparatet är Fucidin, som sålunda tagits med på listan. Vår rekommendation är fusidinsyra (Fucidin) som ett av förstahandspreparaten vid S. aureus-orsakade infektioner i hud och mjukdelar. Dosering: 250 mg 1-2 x 3. Nyare antibiotika Under senare år har få nya antibiotika registrerats. De som tillkommit har varit riktade mot multiresistenta bakterier vars behandling oftast är en specialistangelägenhet i Sverige. De senaste registrerade preparaten är endast för parenteralt bruk. Daptomycin (Cubicin) är ett parenteralt alternativ till vancomycin vid komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner orsakade av meticillinresistenta S. aureus (MRSA) medan tigecyklin (Tygacil) kan användas som ett alternativ vid behandlingssvikt när man önskar täckning för såväl MRSA som gramnegativa bakterier. 109

110 Senast registrerade orala antibiotika är linezolid och telitromycin. Ingetdera är aktuellt som basläkemedel. Retapamulin är ett nyligen registrerat topikalt antibiotika. Här följer en kort presentation av substansernas egenskaper och deras plats i arsenalen. Linezolid (Zyvoxid) Linezolid är ett syntetiskt antibiotikum tillhörande gruppen oxazolidinoner. Linezolid har en huvudsakligen bakteriostatisk effekt mot grampositiva bakterier, även inbegripet meticillin-resistenta S. aureus, vancomycinresistenta E. faecalis och E. faecium. Linezolid finns för både peroralt och parenteralt bruk. Linezolid kan vara av värde för behandling av infektioner orsakade av grampositiva bakterier som är resistenta mot andra preparat, särskilt vid multiresistens hos stafylokocker och enterokocker. Linezolidbehandling skall endast inledas efter konsultation med relevant specialist. Preparatet är mycket dyrt. Telitromycin (Ketek) Telitromycin, ett semisyntetiskt derivat av erytromycin A, tillhör ketoliderna som är nära besläktade med makroliderna. Dessa preparat saknar effekt mot flertalet gram-negativa stavar på grund av dålig penetration genom cellväggen. Telitromycin har effekt på pneumokocker (även makrolidresistenta), grupp A-streptokocker och flertalet S. aureus. Effekten på Hemophilus influenzae är mycket tveksam. Preparatet är avsett för oralt bruk och är behäftat med risk för ett flertal interaktioner med andra substanser. Telitromycin har ett värde för behandling av infektioner orsakade av makrolidresistenta pneumokocker när penicilliner inte kan användas. Specialistpreparat! Retapamulin (Altargo) Altargo är en salva vars aktiva beståndsdel är retapamulin som har en bakteriostatisk effekt mot stafylokocker och streptokocker, via interaktioner med den bakteriella ribosomen. Denna antibiotikaklass används sedan tidigare inom veterinärmedicinen, men har hittills inte varit i kliniskt bruk på människa.retapamulin utgör ett topikalt alternativ vid otillräcklig effekt av fusidinsyra vid behandling av impetigo. Medel mot herpesvirusinfektioner Tillgängliga substanser är aciklovir, valaciclovir, famciclovir och penciclovir. Substanserna verkar genom att avbryta virusreplikationen och därigenom kupera akuta herpesvirusinfektioner. Etablerad latens i ganglier elimineras däremot inte, vilket innebär att de ej förhindrar eventuella framtida recidiv. Valaciclovir och famciclovir är vidareutvecklingar av aciclovir som medfört en bättre biotillgänglighet och därigenom färre doseringstillfällen. Valaciclovir är prodrog till aciclovir och famciclovir prodrog till penciclovir. Data från studier är svårvärderade men utöver en bättre biotillgänglighet påvisas inga tydliga fördelar när det gäller effekt jämfört med aciclovir. Sedan några år tillbaka har priserna på aciclovirpreparaten sjunkit drastiskt och aciclovir har sedan flera år som enda preparat rekommenderats på listan. Till följd

av patentutgång 2010 finns nu valaciclovir tillgängligt för generisk förskrivning vilket medfört att priset sjunkit väsentligt även om det fortfarande är dyrare (ca 4 ggr dyrare) än aciclovir. Valaciclovirs bättre biotillgänglighet ger dock möjliga compliancefördelar (2/3-dosförfarande, se nedan) vilket gör att terapigruppen nu rekommenderar preparatet på listan som ett alternativ jämte aciclovir vid behandling av herpesinfektioner. Famciclovir (Famvir) ligger kvar på oförändrad prisnivå och rekommenderas inte. Dosering: Aciclovir 200 mg x 5 vid herpes simplexinfektioner i 5 dagar. Vid herpes zoster-/ varicellaeinfektioner Aciclovir 800 mg x 5 i 7 dagar. Valaciclovir 500 mg x 2 vid herpes simplexinfektioner i 5 dagar. Vid herpes zoster- /varicellaeinfektioner Valaciclovir 1 g x 3 i 7 dagar. Observera att bältros hos unga och medelålders, immunkompetenta individer ej rutinmässigt skall behandlas, ej heller vattenkoppor hos i övrigt friska barn i övrigt se Riktlinjer för antiviral terapi som är utgiven av terapigruppen. Behandling av labial herpesinfektion I lindriga fall behövs ingen behandling (krustor kan baddas bort med tvål, vatten och alsollösning). De lokala smärtorna kan behandlas med bedövande EMLAkräm. Lokal behandling med penciklovirkräm 1% (Vectavir) eller aciklovirkräm 5% (Anti, Zovirax) har endast marginell effekt på läkningstiden (< 1 dygns tidigare läkning av lesioner) varför de ej tagits med på rekommendationslistan och ej bör förskrivas på recept. Båda preparaten är receptfria i 2 g tub och vid förfrågan från patient bör dessa receptfria alternativ rekommenderas. Dessa bör sättas in så fort som möjligt då de verkar genom att stoppa virusutvecklingen. Skall ej ges till barn < 12 år. Herpesbenägna patienter kan ha dessa munsalvor hemma för snabb insättning och bör använda kräm med solskyddsfaktor vid solexponering. Maskmedel Mebendazol (Vermox) är ett imidazolderivat med specifik effekt mot nematoder. Indikation är infektioner orsakade av springmask, spolmask, piskmask och hakmask. Pyrvin embonat (Vanquin) har effekt endast mot springmask. De i Sverige i dag vanligaste maskinfektionerna kan alla behandlas med Vermox, dock som regel ej hos barn under två år. Vermox har valts till listan p g a bättre effekt och Vanquin har tagits med som ett receptfritt alternativ samt för behandling av springmask hos barn under två år. Dosering (springmask): Vanquin 50 mg/10 kg x 1 (max 400 mg) alt. 5 ml/ 10 kg x 1 (max 40 ml). Vermox 100 mg x 1 alt. 5 ml x 1. Dosen upprepas efter ca två veckor. Medel mot svampinfektioner I detta avsnitt begränsas läkemedelsvalet till behandling av orofaryngeal-oesofagal candidos, som också behandlas under munhåleavsnittet (se sid 129). Hud och nagelmykoser behandlas under hudavsnittet, vulvovaginal candidos under gynekologiavsnittet. 111

Spädbarn Muntorsk (pseudomembranös candidos) är vanligt de första levnadsmånaderna och är oftast självläkande men om utbredd infektion som varar mer än 3-4 veckor kan lokalt verkande nystatin ( Mycostatin mixtur) 1 ml x 4 ges. Pensling med 0,1% vattenlöslig gentianaviolett kan först prövas liksom vichyvattenpensling (ändrar mun-ph). Övriga Under ogynnsamma betingelser kan svampväxt i munhålan leda till klinisk infektion. Bakom oral candidos hos vuxna finns alltid en predisponerande lokal eller systemisk faktor. Denna skall om möjligt elimineras innan antifungal behandling inledes. Predisponerande faktorer är t ex diabetes mellitus, maligna sjukdomar, genomgången antibiotikabehandling, kortikosteroidbehandling (inhalationssteroider), immunsuppressiv terapi, muntorrhet av olika genes, otillräcklig proteshygien, oral lichen, munvinkelragader. Typiska symtom vid akut oral candidos är sveda, rodnande slemhinnor och vita beläggningar som kan skrapas bort, med rodnad därunder. Enbart tung- eller munsveda och/eller gråvita beläggningar på tungan är oftast ej tecken på oral candidos. Här används ofta Mycostatin helt felaktigt. Odling ger ofta falskt positiv diagnos då Candida albicans kan påvisas i odlingsprov från munhålan hos 50% av friska individer, hos protesbärare i ännu högre frekvens. Påvisande av mycel (hyfer) i ytcellsavskrap anses däremot vara diagnostiskt för oral candidos. Vid oral candidos är 7-14 dagars behandling med flukonazol (flera tillverkare) avsevärt mycket billigare än lokalbehandling i fyra veckor med amfotericin B (Fungizone) eller nystatin (Mycostatin) och är således förstahandsvalet. Compliance är klart bättre med flukonazol än med de övriga. Man skall dock komma ihåg att det kan föreligga interaktioner med andra läkemedel. Mycostatin används alltför ofta på tveksamma grunder och finns därför ej med på listan. Undantagen för behandling med nystatin är symtomgivande, långvarig muntorsk hos spädbarn samt gravida, där flukonazol inte är lämpligt. WEB-adresser: Strama Smittskydd Skåne Strama Skåne Referensgruppen för antibiotikafrågor (RAF) Smittskyddsinstitutet Läkemedelsverket European Antimicrobial Resistance Surveillance System www.strama.org www.skane.se/smittskydd www.skane.se/smittskydd/strama www.srga.org www.smittsskyddsinstitutet.se www.lakemedelsverket.se www.earss.rivm.nl Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/infektionssjukdomar 112 Terapigrupp Antibiotika/Infektioner i öppen vård

Lipidrubbning LIPIDRUBBNING Sekundärprevention Kolesterolsynteshämmare simvastatin 1) Simvastatin* ) Vid otillräcklig effekt atorvastatin Lipitor 1) * ) Se sid 4. Allmänt Högt serumkolesterol (= totalkolesterol), högt LDL-kolesterol, lågt HDL-kolesterol och höga triglycerider ökar var och en risken för hjärt-kärlsjukdom i en del studier, men inte i alla. Det är osäkert om HDL och triglycerider förutsäger kardiovaskulära insjuknanden oberoende av varandra eftersom de uppvisar en stark invers korrelation. I valet dem emellan framstår HDL som enklare: fastevärde krävs inte och ett enstaka prov är mer tillförlitligt på grund av lägre intraindividuell variation än för triglycerider. Dessutom stiger triglycerider vid såväl alkoholöverkonsumtion som kolhydratrik kost (även till synes nyttig sådan) vilket ibland kan vara vilseledande. Totalkolesterol >4,5 mmol/l och/eller HDL <1 mmol/l: är särskilt riskabelt vid manifest ischemisk hjärtsjukdom potentierar risken för ischemisk hjärtsjukdom vid samtidig förekomst av andra kardiovaskulära riskfaktorer (hypertoni, bukfetma, diabetes, hereditet, rökning) är riskabelt vid claudicatio, ischemisk stroke/tia och njursjukdom (nefroskleros) Använd en multifaktoriell riskvärdering. Livsstilsråd är alltid motiverade vid lipidrubbning, oavsett om läkemedel sätts in eller ej. Det är oklart vilka kostråd som är mest effektiva men rökstopp och ökad fysisk aktivitet kan alltid rekommenderas. Det saknas fortfarande invändningsfria långtidsstudier för att erbjuda veterligen friska individer behandling med läkemedel i preventivt syfte, d v s primärprevention. I en meta-analys av 11 primärpreventiva studier med drygt 65 000 högriskpatienter fann man ingen reduktion av den totala mortaliteten vid statinbehandling. Det vetenskapliga stödet är däremot mycket starkt för statiner sekundärpreventivt efter ischemisk hjärtsjukdom och även efter stroke/tia. Initiering av behandling hos äldre-äldre (>80 år) saknar dokumentation och är sällan indicerad. Preparatval Statiner Det finns mycket gott vetenskapligt underlag för att använda simvastatin, pravastatin eller atorvastatin till alla patienter som har haft hjärtinfarkt och som inte har kontraindikationer för behandlingen. Likaså bör statinbehandling ges till flertalet personer med genomgången stroke/tia, perifer artärsjukdom eller diabetes typ 2 (se även Diabeteskapitlet). Effekten är vid dessa tillstånd tydligast avse- 113

ende framtida kranskärlsinsjuknanden men det finns gott stöd för att även risken för stroke minskar. Stora prisskillnader föreligger och av ekonomiska skäl rekommenderas i första hand simvastatin. Uppnås ej för patienten definierade målvärden för total- och LDL-kolesterol med max 40 mg simvastatin ska byte till atorvastatin (Lipitor 40 eller 80 mg) övervägas. Vår bedömning är att otillfredsställande blodfettnivåer föreligger hos många högriskpatienter i Skåne även bland dem som står på simvastatin. Rosuvastatin (Crestor 20 eller 40 mg) erbjuder möjlighet till en ytterligare LDL-sänkning men är att betrakta som tredjehandsval. Preparatet har (i doseringen 20 mg) i en primärpreventiv studie (JUPITER) visats reducera hjärtkärlinsjuknanden under två års medianuppföljning. Säkerheten vid långtidsbehandling är dock inte lika väldokumenterad som för simvastatin, pravastatin och atorvastatin. Rosuvastatin saknar dokumentation i sekundärpreventiva studier. Enligt Tandvårds och läkemedelsförmånsverkets (TLV) genomgång av läkemedel vid blodfettsrubbningar (2009) subventioneras Lipitor i styrkorna 20, 40 och 80 mg samt Crestor i styrkorna 10, 20 och 40 mg vid nyinsättning endast om patienten provat generiskt simvastatin och inte uppnått behandlingsmålet (inte tillräcklig LDL-sänkning eller biverkningar). På vissa kliniska tillstånd (efter njurtransplantation och efter PCI, percutan coronar intervention) har även fluvastatin viss klinisk dokumentation. Statiner kan orsaka dosberoende lätt till måttlig stegring av leverenzymerna vilket dock sällan föranleder byte eller utsättande av medicinen. Risken för leversvikt är extremt liten men vid kraftig successiv enzymstegring bör dosreduktion övervägas. Fettlever som del i metabola syndromet (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) utgör ingen kontraindikation mot statinbehandling och några studier antyder rentav en gynnsam effekt. Lättare muskelvärk är en relativt vanlig biverkan, framför allt hos fysiskt aktiva. Myosit och rabdomyolys kan förekomma men är mycket sällsynt vid monoterapi med normala doser. Statiner tycks inte öka risken för cancer. Resultaten från randomiserade kontrollerade studier (n=86 936) under maximalt 10 år (5-8 år i flertalet studier) talar emot såväl uppkomst som tillväxt av cancer. Måltal 75% av förskriven volym av medel som påverkar serumlipidnivåerna mätt i antal tabletter, ska vara generiskt simvastatin. Klyftiga kvoter: Andel simvastatin med tablettstyrka 20-40 mg av allt simvastatin bör vara minst 90%. Räknat i antal tabletter. Andel atorvastatin med tablettstyrka 40-80 mg av allt atorvastatin bör vara minst 90%. Räknat i antal tabletter. 114

Övriga lipidreglerande preparat Tredjehandsval efter simvastatin och, i andra hand, atorvastatin innefattar, förutom rosuvastatin, nedanstående preparatgrupper: fibrater, nikotinsyra, resiner och ezetimib. Bland dessa tredjehandsval finns dokumentation avseende kliniska händelser för samtliga utom kolesevelam och ezetimib. Nikotinsyra har visats ge färre återinsjuknanden i kranskärlssjukdom och lägre kardiovaskulär mortalitet vid sekundärpreventiv behandling. Det har även i flera studier bromsat aterosklerosprogressen. Nikotinsyra kan vid behov kombineras med statin. Problemet med nikotinsyra är att nästan alla patienter initialt upplever en intensiv flush. Denna kan minskas genom långsam dosökning och behandling med acetylsalicylsyra 250 mg x 1. Kombinationspreparatet Tredaptive innehåller nikotinsyra och laropiprant, en hämmare av en av de prostaglandinreceptorer i huden som medierar nikotinsyrainducerad flush. Erfarenheten av Tredaptive är ännu begränsad och långtidsstudier saknas, men publicerade studier har påvisat kliniskt signifikant minskning av besvärande flush. Det finns även en depottablett med enbart nikotinsyra (Niaspan) som har något fördelaktigare biverkningsprofil än kortverkande beredningsformer men även den bör sättas in långsamt. Gemfibrozil (Gemfibrozil, Lopid) har visats ha kliniskt gynnsamma effekter på kranskärlssjuka män med lågt HDL (<1,0 mmol/l) och samtidigt låga LDL-nivåer (<3,6 mmol/l) och bör därför vara ett alternativ vid sekundärprevention. Kombinationsbehandling med fibrat och simvastatin kan i enskilda fall vara motiverad, men är samtidigt förknippad med en tydligt ökad risk för muskelbiverkningar och bör därför ske med stor försiktighet och gärna i samråd med specialist på området. Fenofibrat (Lipanthyl) tycks i sådana fall ge lägre risk för muskelrelaterade biverkningar. Fenofibrat som singelbehandling saknar för närvarande klinisk dokumentation. Fibrater är indicerade vid mycket höga triglyceridnivåer (>10 mmol/l) för att minska risken för pankreatit orsakad av hypertriglyceridemi. Resiner (kolestyramin, kolestipol, kolesevelam) kan användas som tillägg till statiner när man inte når behandlingsmålen. Kolestyramin har i en stor primärpreventiv studie på män visats reducera morbiditeten i ischemisk hjärtsjukdom (LRC-studien) och i andra studier har aterosklerosprogress kunnat bromsas. Kolestyramin är inte subventionerad vid behandling av blodfettsrubbningar då TLV inte ansett att preparatet är kostnadseffektivt i förhållande till kolestipol. Hittills har inga studier utförts som visar huruvida behandling med kolesevelam som monoeller kombinationsterapi har någon effekt på kardiovaskulär morbiditet eller mortalitet. Följsamheten till behandling med resiner är begränsad genom deras ofta obehagliga smak och konsistens. Förstoppning, illamående och diffusa magbesvär är också vanliga. Dessa besvär kan ofta undvikas genom försiktig dosökning och tillägg av bulklaxativ vid behov. Resiner interagerar med ett flertal läkemedel genom nedsatt absorption av bland annat perorala antikoagulantia, digoxin och tyreoideahormoner. Ezetimib (Ezetrol) ger som tillägg till statinbehandling en kraftig LDL-sänkning men ännu saknas dokumentation avseende hjärt-kärlinsjuknanden. I ENHAN- CE-studien sågs ingen gynnsam effekt på aterosklerosprogress av ezetrol som till- 115

lägg till 80 mg simvastatin hos patienter med familjär hyperkolesterolemi (2 års uppföljning, n=720). I SEAS-studien gav kombinationen 10 mg ezetimib och 40 mg simvastatin ingen effekt på samlade kardiovaskulära händelser (primär endpoint) jämfört med placebo hos 1873 patienter med aortastenos. I samma studie noterades signifikant fler fall av cancer i interventionsgruppen men andra studier ger inget stöd för ökad cancerincidens. Målvärden LDL-kolesterol Det råder konsensus om att målvärden kring 2,5 mmol/l bör eftersträvas. Dock har ingen studie designats så att patienterna randomiserats till olika målvärden. Däremot har sju publicerade studier jämfört effekten av statin i olika doser och en studie har jämför samma statin i två olika doser (atorvastatin 80 vs 10 mg). Sammantaget talar dessa för att högre statindos ger lägre risk för allvarliga kardiovaskulära händelser (kardiovaskulära dödsfall, akuta koronara syndrom, stroke) men inte säkert lägre total mortalitet (odds-ratio 0,87; 95% konfidensintervall 0,74-1,03) utom efter akut hjärtinfarkt (odds-ratio 0,75; 95% konfidensintervall 0,61-0,93). En opublicerad post-infarktstudie med 20 mg eller 80 mg simvastatin (SEARCH, n=12 064, 6,7 års uppföljning), vars resultat presenterades 2008, fann inga gynnsamma effekter av den högre dosen på totalmortalitet, kardiovaskulär mortalitet, icke-dödande hjärtinfarkt eller stroke (http://searchinfo.org/). Även om LDL-sänkning ned till ca 2 mmol/l hos högriskindivider förknippas med vissa kliniska vinster, har en sådan LDL-reduktion ej kunnat relateras till en ytterligare minskning i mortalitet jämfört med LDL-sänkning till ca 2,5 mmol/l. En kolesterolreduktion om minst 20-25% (alt. sänkning med minst 1 mmol/l) bedöms önskvärd, vartill simvastatin 40 mg i regel är tillräcklig. Hos patienter med familjär hyperkolesterolemi är oftast en mer kraftfull kolesterolsänkning önskvärd. Hur bra är terapin? NNT-beräkningar på lipidstudier? Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/lipidrubbning Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/lipidrubbning Terapigrupp Hjärt- och kärlsjukdomar 116

Matsmältningsorgan MATSMÄLTNINGSORGAN Dyspepsi Mg+Al-hydroxid Novaluzid Gastroesofagal refluxsjukdom Vid lättare besvär alginsyra Gaviscon ranitidin 1) Ranitidin* ) Vid svårare besvär omeprazol 1) Omeprazol* ) Långtidsbehandling ranitidin 1) Ranitidin* ) 1) * ) Se sid 4. omeprazol 1) Omeprazol* ) i lägsta dos som ger symtomfrihet. Ulcussjukdom Ulcus med bakomliggande Helicobacter pylori infektion En veckas esomeprazol + behandling: klaritromycin + amoxicillin Nexium HP Vid ulcus ventrikuli fortsatt behandling 3-4 veckor med: omeprazol 1) Omeprazol * ) Förstoppning Bulkmedel sterkuliagummi Inolaxol Osmotiskt aktivt laktulos 1) Laktulos* ) I andra hand makrogol Movicol Motorikstimulerande natriumpikosulfat 1) Cilaxoral Klysma laurylsulfoacetat Microlax natriumdokusat Klyx Funktionell diarré loperamid 1) Dimor/Loperamid* ) Proktit Rektal behandling mesalazin Pentasa I andra hand hydrokortisonacetat Colifoam rektalskum prednisolon Pred-Clysma Övrig rektal behandling lidokain + hydrokortison Xyloproct Anemi Vid järnbrist järn tvåvärt Duroferon Vid megaloblast- cyanokobalamin 1) Behepan tabl. anemi hydroxokobalamin Behepan inj. folsyra 1) Folacin 117

Dyspepsi Bakgrund Besvär från övre mag-tarmkanalen är vanligt förekommande. 30% av den vuxna befolkningen upplever under en tremånadersperiod någon gång dyspeptiska besvär. Vidare beräknas 4% av alla läkarbesök i öppenvård bero på dyspepsi. Orsaken kan vara organisk, till exempel ulcus i ventrikel eller duodenum, esofagit eller tumör i övre magtarmkanalen. Vanligare är dock funktionell genes, det vill säga att någon organisk förändring inte kan påvisas. Då föreligger gastroesofageal refluxsjukdom eller funktionell dyspepsi. Även sjukdomar utanför esofagus, ventrikel eller duodenum kan ge dyspepsiliknande symtom, exempelvis gallsten, pancreassjukdom, laktosintolerans eller celiaki. Vi har idag goda möjligheter att utreda patienter med dyspeptiska besvär. Eftersom besvären är så pass vanliga gäller det dock att välja ut de patienter som är betjänta av utredning så att resurserna kan användas rätt och vi kan undvika köer till skopimottagningarna. Med dagens potenta syrahämmande läkemedel kan vi också effektivt behandla patienter med ulcus och refluxsjukdom. Syrahämmande läkemedel har dock inte någon effekt på symtomen hos majoriteten av patienter med funktionell dyspepsi varför ett noggrant urval är viktigt för att undvika överförskrivning. Ett specifikt problem är om man har långa väntetider för gastroskopi. Detta leder till att patienter med dyspeptiska besvär i stor omfattning sätts in på protonpumpshämmare (PPI), ex juvantibus, samtidigt som remiss skickas för gastroskopi. När denna undersökning slutligen utförs är patienten behandlad och eventuellt ulcus eller esofagit är läkt. Dessutom är bortfallet av undersökningar på grund av återbud stort om väntetiden för gastroskopi är lång. Vi får således både problem med dåligt diagnostiskt utfall av våra undersökningar och onödig förskrivning av läkemedel. Målsättning Målsättningen med gällande vårdprogram är att ge enkla riktlinjer för handläggning av patienter med dyspeptiska besvär i öppenvård för optimalt utnyttjande av utrednings- och behandlingsresurser. Detta uppnås genom: Noggrann anamnes vid det primära besöket för att identifiera alarmsymtom och refluxbesvär. Kort väntetid för gastroskopi, maximalt två veckor för oprioriterade fall. Under väntetiden kan patienten klara sig med enbart antacida eller vara utan behandling. 118

Algoritm Algoritmen bygger på att patienter med alarmsymtom och patienter där reflux besvär dominerar i symtombilden identifieras genom anamnes och kontroll av Hb. Besvär från övre mag-tarmkanalen (Dyspepsi) Dominerande refluxbesvär Alarmsymtom t ex blödning, dysfagi, viktnedgång, plötslig debut >45 Dyspepsi utan refluxbesvär Svåra Lätta NSAID Provbehandling PPI, 1 vecka Gastroskopi Dålig effekt Sympt. behandling Livsstil Försök till utsättning God effekt Dålig effekt Normal Ulcus God effekt Går ej Behandl. vid behov. Livsstil Annan genes? Ultraljud? Fortsatt behandling Gastroskopi Ulcusterapi Gastroskopi Normal Esofagit/Barrett Annan genes? Kardiell utredning, ph-mätning Intensifierad terapi. Etylanamnes? Observera att patienter som remitteras för gastroskopi inte skall behandlas med syrahämmande medicinering (H2-receptor-blockerare, protonpumpshämmare) innan undersökning. 119

Alarmsymtom Med detta menas symtom, exempelvis dysfagi, viktnedgång eller tecken på blödning, som gör att man kan misstänka att malignitet eller annat allvarligt tillstånd ligger bakom. Vid sådana symtom skall patienten skickas för gastroskopi. Ett viktigt kännetecken för godartade dyspeptiska besvär är att de i allmänhet har hållit på länge och är välkända för patienten. Om det omvända föreligger, plötsligt debuterande besvär hos patient över 45 år, bör detta betraktas som ett alarmsymtom. ALARMSYMTOM Dysfagi Viktnedgång Anemi Hematemes Melena Plötslig debut av besvären hos patient över 45 år Refluxbesvär De klassiska refluxbesvären (halsbränna och sura uppstötningar) är vanligt förekommande, ibland tillsammans med andra dyspeptiska besvär som epigastralgi och uppspändhet. Till skillnad från övriga dyspeptiska besvär ger refluxbesvären god diagnostisk vägledning. Om refluxbesvär är de dominerande symtomen är sannolikheten stor för att patienten har problem med sur reflux till esofagus. För att bekräfta diagnosen ges en kort (en veckas) behandling med omeprazol 20 mg x 2. Om denna behandling har god effekt på patientens besvär och det inte finns några alarmsymtom är ytterligare utredning inte nödvändig utan man kan informera patienten om livsstilsförändringar och ge behandling med syrahämmande medel vid behov, i lägsta effektiva dos. Vid dålig eller osäker effekt av provbehandlingen skall gastroskopi göras. Denna undersökning kan då ge fynd förenliga med refluxsjukdom såsom esofagit eller hiatushernia. En normal gastroskopi utesluter dock inte symtomgivande reflux. I de fall diagnosen fortfarande är oklar efter gastroskopi kan annan diagnos övervägas. Vid fortsatt misstanke om refluxsjukdom kan man gå vidare med 24-timmars ph-mätning som ger direkt svar på frågan om patologisk reflux föreligger. Funktionell dyspepsi Behandling av funktionell dyspepsi är enbart symtomatisk och måste individualiseras. En genomgång av patientens livsstilsmönster med möjliga förändringar ingår. I kontrollerade studier är det tveksamt om syrahämmande läkemedel har någon effekt hos patienter utan refluxbesvär och därför rekommenderas ej förskrivning av syrahämmande läkemedel. Eradikering av samtidig Hp (Helicobacter pylori) infektion ger visserligen en liten effekt på symtomen på gruppnivå vid metaanalys, men flertalet patienter med funktionell dyspepsi har ingen effekt av sådan behandling eller är inte infekterade med Hp. Eradikeringsbehandling rekommenderas därför inte vid funktionell dyspepsi. 120

Ulcus med bakomliggande Hp-infektion Indikation för behandling av Hp-infektion föreligger vid verifierad ulcussjukdom. Vid ulcus duodeni har >95% bakomliggande Hp-infektion och särskild diagnostik är inte nödvändig. Den aktuella rekommendationen utgörs av en veckas trippelbehandling med esomeprazol 20 mg x 2 tillsammans med två antibiotika. Klaritromycin 500 mg x 2 kombineras med antingen amoxicillin 1 g x 2 eller metronidazol 400 mg x 2. En veckas behandling räcker även vid aktuellt sår. Kontroll av eradikering och läkning fordras ej vid okomplicerat ulcus duodeni, då behandlingsresultaten är mycket goda. Vid ulcus ventriculi förekommer Hp-infektion hos cirka 60% av patienterna. Vid Hp-infektion ges behandling enligt ovan. Därefter ges behandling med omeprazol 20 mg x 1 tills läkning är konstaterad med gastroskopi, vanligen 4-6 veckor. NSAID-orsakad ulcussjukdom Medicinering med NSAID och/eller ASA, även i lågdos, innebär ökad risk för ulcus och olika ulcuskomplikationer såsom blödning och perforation. Tidigare ulcus, andra svåra sjukdomar, nyligen genomgångna operationer, warfarinbehandling samt behandling med kortison är riskfaktorer för utveckling av ulcus och komplikationer vid NSAID/ASA-medicinering. Hög ålder (>75 år) potentierar risken vid förekomst av riskfaktorer. I första hand bör indikationen för NSAID/ASA omprövas vid riskfaktorer, går inte detta kan man göra tillägg av PPI. Risken för såruppkomst under NSAID-medicinering påverkas inte av samtidig förekomst av Hp-infektion. Vid sår under NSAID-terapi och samtidig Hp-infektion bör man dock ge trippelbehandling då den huvudsakliga genesen är svår att avgöra. Helicobacter pylori (Hp) Upptäckten av sambandet mellan Hp-infektion och ulcussjukdom har radikalt förändrat behandlingen av densamma. Mer kontroversiell är frågan hur Hp-infektion skall hanteras hos patienter som inte har ulcus och om test för Hp-infektion skall ingå i den primära handläggningen av dyspepsi. I SBU-rapporten Dyspepsi och reflux utgiven 2007 finns en ingående redovisning av det aktuella kunskapsläget och de etiska överväganden som kan bli aktuella. Vid utarbetandet av detta vårdprogram har vi kommit fram till, baserat på det vetenskapliga underlag som finns och våra lokala förutsättningar, att nackdelarna skulle överväga vid användande av test för Hp-infektion i det primära handläggandet av patienter med dyspepsi. Vidare rekommenderas inte behandling av Hp-infektion hos patienter med funktionell dyspepsi. 121

Indikationer för gastroskopi vid dyspepsi Absoluta Relativa Ej indikation Diarréutredning X Dysfagi X Hematemes X Lindriga eller övergående refluxbesvär X Misstanke om GI-blödning X Malignitetsmisstanke X Nydebuterade symtom >45 år X Retentionssymtom X Refluxbesvär med neg provbehandling X Övre buksmärtor/illamående X Dyspepsi preparatval Vid lättare dyspeptiska besvär utan inslag av reflux kan syraneutraliserande/syrahämmande läkemedel med magnesium + aluminium eller H2-receptorblockerare såsom ranitidin användas. Vid gastroesofageal reflux med lättare besvär rekommenderas alginsyra eller ranitidin, vid svårare besvär PPI. Vid konstaterad esofagit grad C och D skall i första hand generiskt PPI i hög dos användas. Esomeprazol (Nexium) skall endast användas vid utebliven läkning. Preparatet omfattas dock inte av läkemedelsförmånen. Ranitidin eller PPI kan användas då det föreligger behov av långtidsbehandling. Lägsta dos som ger symtomfrihet skall användas. Vid refluxsjukdom med esofagit rekommenderas kontinuerlig behandling, vid refluxsjukdom utan esofagit kan behandling ges vid behov. Ulcussjukdom med bakomliggande Hp-infektion behandlas under en vecka med en kombination av esomeprazol, klaritromycin och amoxicillin. Vid ulcus ventriculi skall den fortsatta behandlingen ske med annan PPI. Eventuell klinisk relevans av reboundeffekt vid utsättning av PPI, d v s att behandlingen i sig vid utsättning kan orsaka dyspeptiska besvär, är omdiskuterad. Måltal Ingen ökning i volym av protonpumpshämmare. 122

Utredning av patienter med ändrade avföringsvanor Patienter med diffusa buksmärtor samt ändrat avföringsmönster som diarré och/ eller förstoppning är vanliga bland ett öppenvårdsklientel. Många av dessa har tarmbesvär av funktionell karaktär. Det är viktigt att kunna urskilja patienter med somatisk sjukdom. Det finns flera uppgifter som kan ge god ledning vid anamnesupptag t ex karaktären på symtomdebut och symtomens varaktighet, eventuell dygnsvariation, tidigare attack av samma symtom, utlandsresa eller fall av diarré i omgivningen liksom associerade fenomen som t ex ledvärk. Man bör fråga efter förekomst av medicinsk behandling, speciellt om den är nyinsatt, t ex NSAID, SSRI-preparat eller PPI. Andra sjukdomar liksom genomgångna operationer i magtarmkanalen kan spela roll. Födoämnesintolerans kan vara symtom på malabsorption, maldigestion eller allergi. Subjektivt upplevd intolerans förekommer emellertid inte sällan vid IBS. Vid diarré med påverkat allmäntillstånd och/eller dehydrering bör patienten omhändertas akut och eventuellt läggas in. Hos patienter med tarmblödning och diarré kan feber i samband med diarrédebut tala för infektiös genes medan feber som kommit successivt under förloppet snarare talar för inflammatorisk tarmsjukdom. Ändrade avföringsvanor > 4 veckor och ålder > 40 år samt coloncancerförekomst hos 1:a gradens släktingar stärker indikationen för utredning. Nedan följer ett förslag till algoritm vid ändrade avföringsvanor. Det är viktigt att identifiera alarmsymtom men också att revärdera klinisk presentation och förlopp. Hos patienter med buksmärtor utan avföringsstörning bör man överväga dyspepsi. Använd då Terapigruppens algoritm vid dyspepsi. Observera även vikten av alarmsymtom/fynd. 123

Algoritm vid förändrade avföringsvanor Anamnes Status Inga alarmsymtom Utredes i PV Alarmsymtom*) Starta utredning i PV. Remiss enligt nedan Normal Med. gastro Rektoskopi Lab.utredning Ileocoloskopi inkl. px Tumör Kir. gastro SR, Hb, vita, CRP, K, kreatinin, albumin, glukos, Ca, TSH, järnstatus, folat, B12, f-hb x 3 Rektoskopi Vid lös avföring tas även: F-odling inkl Clostridium difficile, ev. f-mikroskopi (Vid blodig diarré även EHEC) Laktosbelastning eller genotypbestämning Antikroppar mot endomycium, IgA-analys Inflammation Med. gastro Ileocoloskopi inkl px (Obs! Colonrtg är aldrig indicerat vid diarré) Vid positiva fynd riktas utredningen vidare. V.b. kontakt med specialist. *) Alarmsymtom/fynd: Ett eller flera av följande Anemi Blödning Feber Nattlig diarré Viktnedgång Vad är IBS och hur handläggs det? Funktionella tarmbesvär är mycket vanliga. Irritable bowel syndrome (IBS) blir ofta en uteslutningsdiagnos. Hur mycket utredning som skall ske hos den enskilda patienten får bedömas i enlighet med ovan föreslagna åtgärder. För att diagnosen skall ställas krävs frånvaro av strukturella eller metabola avvikelser som kan förklara de symtom som patienten anger. Observera att IBS kan följa efter infektiösa enteriter. 124

De s k Rom-II-kriterierna för IBS är följande: Minst 12 veckor, inte nödvändigtvis i följd, under föregående år med obehag från buk eller buksmärtor som uppfyller 2 av 3 nedanstående kriterier Obehag lindras av tarmtömning. Debut åtföljs av förändring av avföringsfrekvens. Debut åtföljs av förändring av avföringskonsistens. Stödjande kriterier för IBS är följande Onormal tömningsfrekvens d v s >3 per dag eller <3 per vecka. Onormal konsistens. Onormal tömning d v s krystning, urgency, känsla av ofullständig tömning. Slem. Flatulens eller känsla av uppblåsthet eller buksvullnad. Ett eller flera av dessa kriterier vid minst 1/4 av tillfällena eller dagarna är vanligtvis närvarande och kan användas för att identifiera subgrupper inom IBS. De är inte nödvändiga för diagnosen men bidrar till att säkerställa att de aktuella besvären härrör från tarmen. IBS sköts symtomatiskt. Omhändertagande av patienten med lugnande besked och respekt för symtomen är en viktig del i denna skötsel. Introduktion av fibrer bör ske långsamt eftersom en del patienter kan reagera ofördelaktigt. Fibrer har ofta god effekt även vid lösare avföring och kan kombineras med loperamid. Specifika läkemedel mot IBS saknas ännu. IBS-symtom kan förekomma pålagrade vid inflammatorisk tarmsjukdom och mikroskopisk colit. Förstoppning Bulkmedel Som bulkmedel rekommenderas sterkuliagummi (Inolaxol). Osmotiskt aktivt Som osmotiskt aktivt medel rekommenderas laktulos som förstahandspreparat. Där behandling med laktulos inte uppnår tillfredsställande effekt, kan polyetylenglykol 3350 + elektrolytlösning (Movicol) vara ett andrahandspreparat. Movicol är dock betydligt dyrare per dos än laktulos. Inom området obstipation finns det generellt få studier av god kvalitet och långtidsdata baseras endast på några månaders behandling och då i jämförelse med placebo. Totalt finns det två studier där man jämför polyetylenglykol 3350 + elektrolytlösning och laktulos. Syftet med den första studien (enkel-blind och randomiserad) var att jämföra Movicol med laktulos på ett hundratal patienter med kronisk förstoppning. Efter en månads behandling var avföringsfrekvensen statistiskt signifikant högre i polyetylenglykol-gruppen än i laktulos-gruppen, båda grupperna hade dock normal avföringsfrekvens. Dessutom var det lägre andel patienter i polyetylenglykol-gruppen som behövde använda tilläggslaxantia. Den andra studien (dubbel-blind och randomiserad) avsåg att jämföra en prototypprodukt framställd ur Go-Lytely Lax (tarmsköljningsprodukt) med laktulos på ett 125

femtiotal patienter med pågående metadonbehandling. Denna studie uppvisade inga statistiskt signifikanta skillnader mellan polyetylenglykol och laktulos. Under varningar och försiktighet i FASS står det följande: Om patienter utvecklar symtom som tyder på vätske-/elektrolytrubbningar (t ex ödem, andnöd, tilltagande trötthet, dehydrering) skall behandlingen med Movicol avbrytas omedelbart. I, för oss, tillgängliga studier som rör polyetylenglykol är det osäkert hur många patienter med njur- och hjärt-kärlproblem som inkluderats. Man kan därför inte med säkerhet veta att det är helt riskfritt för denna grupp att använda polyetylenglykol vid kronisk förstoppning. Det finns tre biverkningsrapporter om polyetylenglykol rörande hjärta och kärl som inkommit till Läkemedelsverket (oktober 2003). I samtliga fall har patienten intagit en volym på 3-4 liter läkemedelslösning (Laxabon). Movicol är en vidareutveckling av Laxabon men används i mindre volymer. Proktit Behandling av inflammatorisk tarmsjukdom ska ske i samråd med specialist. På listan rekommenderas endast medel mot proktit, d v s inflammation i ändtarmen med rektoskopiskt klar övre gräns. Inflammation som sträcker sig ovanför denna gräns bör behandlas av specialist. Vid inflammatorisk tarmsjukdom, i första hand ulcerös proktit, har preparat innehållande 5-ASA både en antiinflammatorisk och en recidivförebyggande effekt. För lokal behandling med 5-ASA rekommenderas vid proktit suppositorier Pentasa 1 g. Vid problem med rektal utspänningskapacitet kan ibland en skumberedning vara att föredra (Mesasal rektalskum, 1-2 g/dos). Rektal 5-ASA terapi ges 1-2 ggr per dag i 4-8 veckor. Behandlingen bör fortsätta ett par veckor efter uppnådd endoskopisk remission för att erhålla optimal utläkning. Steroidbehandling används i första hand vid svårare inflammation och i remissionsinducerande syfte. För lokal behandling av proktit med steroidpreparat rekommenderas Colifoam rektalskum som är lätt att applicera och använda för patienten, vilket sannolikt ökar compliance. Steroidpreparat skall användas som andrahandsmedel. Övrig rektal behandling Lidocain + hydrokortison (Xyloproct) salva och stolpiller. Biologiska läkemedel vid inflammatorisk tarmsjukdom Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/matsmaltningsorgan Praktisk handläggning av Barrett Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/matsmaltningsorgan 126

Anemi Anemi är ofta ett symtom på bakomliggande sjukdom och det är därför viktigt att utreda vilken typ av anemi det rör sig om. Anemi föreligger om Hb-nivån ligger under referensintervallet för den analysmetod som används. Den vanligaste orsaken till anemi är järnbrist medan sekundäranemi är den näst vanligaste. Hemolys, megaloblastanemi och maligna hematologiska sjukdomar utgör bara 10% eller mindre av alla anemifall. Lämplig initial utredning av anemi: Hb med blodkroppskonstanter MCV, MCH/MCHC P-Fe och P-TIBC P-Ferritin Vita, trombocyter och retikulocyter SR, CRP, urinsticka, P-Kreatinin Vid makrocytär anemi bör man komplettera utredningen med B12, Folat och Homocystein eller Metylmalonat och vid misstanke om hemolys komplettera med transferrinreceptor löslig, TSH, LD, haptoglobin, bilirubin samt DAT (Coomb s test). Om en patient har nyupptäckt uttalad anemi skall beslut om blodtransfusion baseras på patientens allmäntillstånd och inte det numeriska Hb-värdet. Alla relevanta laboratorieprover skall tas innan blod ges. Järnbrist är inte en sjukdom utan ett symtom och det är viktigt att utreda bakomliggande orsak. Om rikliga menstruationer, bristande intag av järn eller annan uppenbar orsak är uteslutna skall gastrointestinal utredning göras. Järnbehandling skall i första hand ske peroralt med järnsulfat i dosen 100-200 mg/dag och under minst 3 månader. Vid kroniska järnförluster måste behandlingen följas upp och man bör sträva efter ett P-Ferritin över 100 µg/l. Om peroral järnbehandling inte tolereras är intravenös järnbehandling indicerad. Exempel på detta är patienter med inflammatorisk tarmsjukdom som inte tolererar peroralt järn eller patienter som genomgår dialys. Vid kroniska blödningar är intravenös behandling ofta det bästa alternativet. Ferinject är möjligen det bästa preparatet, men också det dyraste, medan Venofer sannolikt är det mest använda preparatet, åtminstone i primärvården. Behovet av järn får avgöra vilket parenteralt preparat som skall användas. Hälsokostpreparat har ingen plats i anemibehandling då järndoserna är för låga. Även ren järnbrist utan anemi bör behandlas då järn har flera andra funktioner än Hb-syntes. Sekundäranemi uppstår bl a vid långvariga inflammatoriska processer och vid vissa cancerformer vilka ger upphov till minskad känslighet för erytropoetin (EPO). Anemin är oftast måttlig och kännetecknas av normalt eller vid inflammatoriska processer förhöjt P-Ferritin kombinerat med normalt eller sänkt TIBC. B-retikulocyter är normala eller sänkta och oftast är SR och CRP förhöjda. Löslig tranferrinreceptor kan underlätta utredningen eftersom den alltid stiger vid järnbrist, även vid samtidig inflammatorisk sjukdom. 127

Vid behandling av sekundäranemi är det alltid viktigast att åtgärda den bakomliggande sjukdomen. Megaloblastanemier Vitamin B12-brist uppkommer nästan uteslutande p g a allmän eller specifik malabsorption. Undantag är veganer och vegetarianer med ofullständigt kostintag och deras nyfödda barn. Atrofisk gastrit med specifik B12-malabsorption är den vanligaste orsaken till B12-brist s k perniciös anemi. Även andra sjukdomar med malabsorption kan ge upphov till B12-brist liksom långtidsbehandling med syrahämmande medel, framför allt hos äldre. Brist på vitamin B12 leder till en defekt DNA-syntes vilken i sin tur ger upphov till mognadsrubbning och cellbrist i snabbväxande vävnader som t ex benmärg och rubbad myelinisering i nervbanorna. Neuropsykiatriska symtom kan föreligga utan samtidiga hematologiska tecken på B12-brist. Utredning av B12-brist sker med kontroll av P-B12 där värden i den nedre delen av normalområdet bör föranleda komplettering med Homocystein eller Metylmalonat som stiger vid B12-brist. Högt fs-gastrin och lågt S-Pepsinogen I indikerar med hög sannolikhet diagnosen atrofisk gastrit. Yngre bör utredas vidare med gastroskopi. Vid brist på vitamin B12 och folat är MVC förhöjt liksom MCH/MCHC. P-LD är ofta kraftigt förhöjt och P-Haptoglobin sänkt. Folatbrist ses framförallt vid malnutrition och malabsorption, men även vid ökad förbrukning och ökade förluster. Brist på vitamin B12 kan ge ett falskt normalt folatvärde trots att det föreligger brist. Vid klassisk perniciös anemi kan behandling ske enbart med B12, annars ges ofta både B12 och Folat. Peroral behandling är förstahandsval. Parenteral B12-behandling ges bara akut till patienter med neurologiska symtom eller mycket uttalad anemi. B12-brist utan anemi bör alltid behandlas eftersom B12 behövs för mycket annat i kroppen. Folsyra skall bara ges vid konstaterad brist samt till gravida som profylax mot neuralrörsdefekter. Dosen bör vara lägre än den vi traditionellt använt då den lägre dosen är tillräcklig för att normalisera P-Folat och en del studier har visat att både högt och lågt P-Folat kan vara relaterade till olika cancerformer. Terapigrupp Gastroenterologi 128

Munhålan MUNHÅLAN Medel mot karies natriumfluorid 1) Medel för saliversättning natriumfluorid 1) * ) Se sid 4. Dentan/Fludent Saliversättningsmedel med natriumfluorid APL Medel för salivstimulering pilokarpin Salagen äppelsyra + fluor Xerodent Antiinfektiva och antiseptiska medel för lokal behandling klorhexidin Corsodyl/Hexident Glukokortikoider för lokal behandling triamcinolon Triamcinolon munhålepasta APL Medel för lokal smärtlindring benzydamin Andolex lidokain Xylocain Medel vid svampinfektion flukonazol 1) Flukonazol* ) hydrokortison + mikonazol 1) Cortimyk/Daktacort Medel mot karies Karies är en sjukdom som förekommer i alla åldrar. Den orsakas av bakterier som fäster på tandytorna. Vissa bakterier kan bryta ner socker i kosten och omvandla detta till mjölksyra. Detta medför en ph-sänkning som leder till att tandsubstansen löses upp. Risken för karies minskar om tänderna hålls rena och intaget av socker är begränsat. Saliven skyddar tänderna genom att bland annat spola bort och späda ut sockerlösningar och syror. Låg salivsekretion, t ex på grund av sjukdom eller läkemedelsbiverkning, dålig munhygien eller högt sockerintag medför ökad risk för karies. Trots att det idag är känt hur kariessjukdomen uppkommer och hur den kan förebyggas är karies fortfarande ett hälsoproblem för många. Kariesangrepp drabbar framför allt de tandytor som är svårast att hålla rena, tuggytor och ytor mellan tänder, men också skarvar mellan lagning och tand. En lagad tand eller en tand försedd med krona löper alltid en risk att behöva lagas på nytt på grund av sekundärkaries. Fluor används idag som ett förebyggande och terapeutiskt läkemedel mot karies. Effekten är lokal och beror på att fluor ger tandytan ett visst skydd mot demineralisering till följd av syraattack och underlättar remineralisering av initiala kariesskador. Fluor kan användas som egenvård och tillföras i form av tandkräm, sugtabletter, tuggummin eller lösning för munsköljning. Den karieshämmande effekten av fluor i tandkräm är väl dokumenterad och effekten är dosberoende. Även 129

130 munsköljning med fluorlösning har en kariesförebyggande effekt och det har också visats att fluorsköljning har en tilläggseffekt vid daglig användning av fluortandkräm. När det gäller fluortabletter och fluortuggummin saknas vetenskapligt underlag för att bedöma den kariesförebyggande effekten. Kariesaktiva patienter och patienter med kariesrisk bör informeras om tillgängliga fluorpreparat, utöver fluortandkräm, att använda för egenvård För patienter som löper mycket stor risk att snabbt utveckla karies (t ex patienter med Sjögrens syndrom, strålbehandlade patienter eller patienter vars medicinering hämmar salivsekretionen), bör egenanvändningen av fluorpreparat kompletteras med fluorbehandling (fluorlackning/pensling/gelbehandling) på klinik. Rekommendation: Som fluorlösning för munsköljning rekommenderas Dentan, som är det enda preparatet med denna beredningsform. När det gäller sugtabletter och tuggummi rekommenderas Fludent, som finns i båda beredningsformerna. Muntorrhet Hyposalivation innebär en ökad risk för karies och för inflammationer i munslemhinnan. Även andra besvär från munhålan såsom svårigheter att svälja, äta och tala, sveda, smakförändringar och svårigheter att använda eventuella tandproteser är vanliga. Besvären kan inte sällan vara så påtagliga att de försvårar ett normalt socialt umgänge. Muntorrhet kan behandlas med salivstimulerande preparat eller med saliversättningsmedel. Om salivkörtlarna kan aktiveras med salivstimulerande preparat bör sådana väljas i första hand. Saliversättningsmedel används framför allt till patienter som är extremt muntorra. Medel för saliversättning Endast ett preparat kan förskrivas med läkemedelsrabatt: Saliversättningsmedel med natriumfluorid APL munhålelösning 0,02%. Övriga saliversättningsmedel på marknaden är inte läkemedel och tas därför inte upp på denna lista. Medel för salivstimulering I FASS finns två preparat: Salagen (aktiv substans pilokarpin) och Xerodent (aktiv substans äppelsyra). Salagen ger salivsekretion genom att aktivera muskarinreceptorer på salivkörtlarna. Salagen kan förskrivas på indikation xerostomi på grund av strålbehandling mot huvud-halsområdet eller xerostomi på grund av Sjögrens syndrom. Salagen kan således förskrivas vid muntorrhet orsakad av atrofi av salivkörtlar. Innan behandling påbörjas är det lämpligt att mäta salivsekretionen. Om körtelfunktion helt saknas bör man välja saliversättningsmedel i stället för Salagen. Effekten av pilokarpin på salivflödet hos patienter som drabbats av muntorrhet till följd av Sjögrens syndrom eller strålbehandling mot salivkörtlarna har dokumenterats i ett flertal studier. Jämförande studier eller långtidsstudier avseende effekt på kariesutveckling och förekomst av oral candidos saknas emellertid. Xerodent innehåller äppelsyra som stimulerar smakreceptorer och därmed aktiverar salivationsreflexen. Effekten av Xerodent finns inte dokumenterad i publice-

rade studier men resultat från tillverkarens kliniska prövning visar att Xerodent ger en signifikant större salivsekretion än fluortabletter men inte mer salivsekretion än handelsvaran Salivin (sugtablett med äppelsyra). Xerodent har emellertid fördelar jämfört med Salivin eftersom det även innehåller fluor och kan förskrivas med läkemedelsrabatt. Rekommendation Det finns tre preparat med olika verkningsmekanismer och delvis olika indikationsområden. Kombinationer ger oftast en tilläggseffekt. Alla tre preparaten, Saliversättningsmedel med natriumfluorid APL, Salagen och Xerodent rekommenderas. Antiinfektiva och antiseptiska medel för lokal behandling i munhålan Klorhexidin är ett antiseptiskt munvårdsmedel som bland annat kan användas vid pre- och postoperativ desinfektion vid oral och parodontal kirurgi och för temporär bakterie- och plackkontroll vid sjukdom, trauma, hög kariesaktivitet, gingivit och parodontit. Hos patienter med gingivit har munsköljning med klorhexidinlösning visats kunna ge en ytterligare reduktion av inflammationen jämfört med enbart tandborstning. Klorhexidin förekommer i två olika beredningsformer, lösning och gel. Dessa har delvis olika indikationsområden. Som gel finns ett preparat, Corsodyl. Som lösning finns Corsodyl 2 mg/ml och Hexident 1 mg/ml och 2 mg/ml. Hexident 1 mg/ ml rekommenderas eftersom studier visat att den kliniska effekten av klorhexidin som munsköljningslösning bibehålles om man sänker koncentrationen från 2 mg/ ml till 1 mg/ml. Samtidigt blir biverkningarna färre och lindrigare och smaken bättre. Vissa ämnen i tandkräm, t ex natriumlaurylsulfat, motverkar effekten av klorhexidin. Det är därför bäst att utföra klorhexidinbehandling tidigast 30 minuter efter tandborstning. Rekommendation Corsodyl och Hexident. Glukokortikoider för lokal behandling i munhålan Glukokortikoider för lokal behandling i munhålan kan förskrivas vid aftösa sår och oral lichen planus. En sökning i litteratur och elektroniska databaser visar emellertid att endast ett fåtal placebokontrollerade kliniska studier undersökt effekten av sådan behandling. Recidiverande aftös stomatit (RAS) Aftösa sår har ofta en typisk klinisk bild. Såren är runda och väldefinierade, täckta av ett gulaktigt fibrinlager, omgivna av en röd, inflammatorisk zon och mycket känsliga för beröring. De är ofta lokaliserade till icke keratiniserad, rörlig slemhinna (läppar, kinder, munbotten) eller till tungans slemhinna. RAS uppträder i tre olika former: 131

132 1. Mindre sår (minor aphthae) är enstaka sår som är mindre än 10 mm i diameter. De svarar för ca 85% av fallen och läker spontant utan ärrbildning på 7-14 dagar. 2. Större sår (major aphthae) är ovanliga (ca 10% av fallen). De är större, ofta över 10 mm i diameter, djupare och läker ofta med ärrbildning. Läkningstiden är 20 30 dagar. 3. Herpetiform RAS (herpetiform ulceration) är ovanligast (ca 5% av fallen) och förkommer som 20 100 st, små, millimeterstora sår som kan konfluera till större, oregelbundna sårbildningar. Läkning sker oftast inom 15 dagar och ärrbildning är vanligt. Orsaken till RAS är inte klarlagd, men såren tycks kunna utlösas av mekaniskt trauma, psykisk stress och hormonella variationer (menstruation). Den enzyminnehållande tandkrämen Zendium har visat sig ge lindring hos en del patienter och tandborstning med denna istället för vanlig tandkräm brukar rekommenderas som förstahandsmedel. Om detta inte hjälper kan lokalbehandling med kortikosteroidpreparat provas. I enstaka studier har sårläkning visats kunna påskyndas av sådan lokalbehandling, men man har inte kunnat se någon effekt på incidensen av nya sår. Lindrigare fall kan behandlas med triamcinolon (gruppp IIsteroid), svårare fall bör remitteras till specialist. Oral lichen planus (OLP) Oral lichen planus är en av de vanligaste intraorala inflammatoriska slemhinneförändringarna. Orsaken är inte känd. Förändringen kan bestå av vita, icke avskrapbara papler som ofta är sammanbundna med tunna linjer. Lesionen kan ha rodnade, erytematösa inslag och ibland också ulcerösa områden. Den vanligaste lokalisationen är posteriort i kindens slemhinna, ofta bilateralt. Lichenoida kontaktreaktioner (LKR) har ett kliniskt och histologiskt utseende som är identiskt med OLP och diagnoserna skiljer sig endast åt beträffande lokalisationen av slemhinneförändringen. Vid LKR är denna lokaliserad i direkt anslutning till något specifikt tandlagningsmaterial. Vid denna typ av förändringar bör man överväga selektivt materialbyte i stället för farmakologisk behandling. Flera olika preparat har provats för palliativ lokalbehandling av symtomgivande oral lichen planus, t ex kortikosteroider, cyklosporiner och retinoider. En systematisk översikt har visat att lokalbehandling med kortikosteroider ofta är effektiv. Symtomlindring efter behandling med triamcinolon (grupp II-steroid) och klobetasol (grupp IV-steroid) har kunnat konstateras. Icke symtomgivande och lindriga förändringar behöver inte behandlas. Lokala kortikosteroider är förstahandsalternativ vid symtom. Man bör använda lägsta effektiva dos. Kenacort-T (triamcinolon) munhålepasta, som tidigare rekommenderats, tillhandahålles för närvarande inte. Som alternativ finns Triamcinolon APL munhålepasta 0,1%. Triamcinolon APL tillhandahålles också som munhålegel 0,1% för munsköljning. Sköljning med klobetasolpropionat kan övervägas vid svåra fall och i samråd med specialist. Lämpligt preparat är Klobetasolpropionat APL munhålegel 0,025%. Rekommendation Triamcinolon APL

Medel för lokal smärtlindring i munhålan I FASS finns två typer av preparat för munsköljning vid smärttillstånd i munhåla och svalg. Xylocain viskös oral lösning har lidokain som aktiv substans. Andolex innehåller benzydaminklorid, som har både lokalanestetisk och antiinflammatorisk effekt. För enstaka smärtande sår kan Xylocain salva 5% vara att föredra för att undvika den allmänna bedövningskänsla som uppkommer vid munsköljning med Xylocain viskös. Effekten av benzydaminklorid har framför allt studerats i samband med strålningsinducerad oral mucosit vid cancerbehandling. I placebokontrollerade studier har benzydaminklorid visats förebygga eller minska förekomst av erytem, ulcerationer och smärta. Effekten beror sannolikt på substansens antiinflammatoriska egenskap. Benzydaminklorid finns även som sugtablett (3 mg), Zyx citron och Zyx mint. Eventuell effekt tycks inte vara dokumenterad i publicerade studier. Preparatet förs inte upp på listan. Effekten av lokalanestesi med lidokain (oral lösning eller salva) är dåligt dokumenterad, men rekommendationen kan försvaras av att behandlingen är etablerad, billig och okomplicerad. Rekommendation Andolex och Xylocain. Medel vid svampinfektion I munhålan förekommer svamporganismer i blastosporform hos ca 50% av den vuxna befolkningen. Under vissa betingelser kan svampen utvecklas till hyfer vilket är sjukdomsframkallande stadium. Påvisande av hyfer i ytcellsavskrap är diagnostiskt för candidainfektion, oral candidos. För att en infektion ska uppstå krävs predisponerande lokala faktorer (muntorrhet, dålig munhygien, rökning, lokalbehandling med steroidpreparat) eller systemiska faktorer (AIDS, strålbehandling, immunosuppressiv behandling, antibiotikabehandling, nutritionsbrist). Innan antimykotisk behandling påbörjas ska bakomliggande faktorer utredas och om möjligt åtgärdas. Munhygien och proteshygien ska optimeras. Om hygienåtgärder och andra åtgärder inte leder till utläkning kan antimykotisk behandling sättas in. Tillgängliga substanser är nystatin (Mycostatin) för lokalbehandling och flukonazol (flera leverantörer) för systemiskt bruk. Mycostatin mixtur för munsköljning kräver dosering 4 gånger/dag i 4-6 veckor. Ett problem med Mycostatin är att patienten inte alltid orkar fullfölja behandlingen. För flukonazol är normaldosen en kapsel 50 mg dagligen i 7-14 dagar och en sådan behandling är billigare än lokalbehandling med Mycostatin. Ett flertal mindre studier har visat att flukonazol är ett bra alternativ till Mycostatin. Flukonazol väljs som förstahandsalternativ. Man måste emellertid observera risken för interaktion med andra läkemedel. Mycostatin finns inte med på listan på grund av ett högt pris och compliance-problematik men kan ändå rekommenderas i vissa fall t ex vid stor risk för interaktion mellan flukonazol och andra läkemedel, 133

134 till gravida eller till spädbarn. Vid candidainfekterade munvinkelragader med inflammatoriskt inslag kan kombinationspreparat (antimykotikum + mild glukokortikoid) användas. Protesstomatit orsakas ofta av svampinfektion och är en vanlig indikation för antimykotisk behandling. Protesrelaterad candidos uppvisar oftast röda, erythematösa lesioner, men papillomatösa och pseudomembranösa candidoser kan också förekomma. Det är vanligt att svamporganismerna etablerat sig i protesens basmaterial (slemhinnesida) vilket bör beaktas vid eventuell provtagning. Behandling skall alltid inbegripa protesen. Patienten ska instrueras i noggrann daglig proteshygien, gärna kombinerat med klorhexidinbehandling av protesen 2 ggr dagligen i 14 dagar. Ett alternativ till det senare kan vara att byta protesens basmaterial. Protesen ska inte användas när patienten sover. Torr förvaring är att föredra eftersom förvaring i rumstempererat vatten gynnar svamptillväxten. Av de studier som publicerats avseende farmakologisk behandling av protesstomatit har ingen kunnat visa någon skillnad mellan olika preparat. Oavsett vilket preparat man använder är risken för reinfektion stor efter avslutad behandling. Rekommendation: Flukonazol (flera leverantörer). Som kombinationsläkemedel rekommenderas hydrokortison + mikonazol (Cortimyk/Daktacort). Medel vid bakteriell infektion Antibiotika inom tandvården kan ges som terapeutisk systemisk behandling, profylaktisk systemisk behandling samt lokal behandling. Terapeutisk systemisk behandling De flesta orala infektioner orsakas av bakterier som är penicillinkänsliga och därför bör penicillin V (fenoximetylpenicillin) användas som förstahandspreparat. Vid misstanke om riklig växt av anaeroba bakterier kan metronidazol (Flagyl) användas, eventuellt i kombination med penicillin V. Rekommenderad dosering av penicillin V är 1 g x 3 i 7-10 dagar (barn: 12,5 mg/kg x 3). Vid penicillinöverkänslighet rekommenderas klindamycin (Dalacin) 150 mg x 3 i 7-10 dagar (barn: 5 mg/kg x 3). Profylaktisk systemisk behandling Ingrepp i munhålan medför ofta bakteriemi, som i sällsynta fall kan leda till fjärrinfektion eller sepsis. Man har därför rekommenderat antibiotikaprofylax åt särskilda riskpatienter i samband med tandvård. De studier som finns har emellertid inte kunnat visa någon nytta av sådan antibiotikaprofylax. Det är dessutom klarlagt att bakteriemi ofta uppstår spontant vid dagliga aktiviteter som tuggning och tandborstning likväl som till följd av tandläkarens intervention i munhålan. Spontan bakteriemi kan vara av samma omfattning som bakteriemi till följd av tandextraktion. Risken för spontan bakteriemi är sannolikt större vid bristfällig munhygien. Således är dålig tandhälsa, speciellt parodontal sjukdom, en riskfaktor. Alla patienter med risk att drabbas av endokardit och patienter med ökad infektionskänslighet bör erbjudas förebyggande tandvård och informeras om nödvändigheten av optimal munhygien. Att upprätthålla en god munhälsa hos riskpatienter är antagligen en viktigare åtgärd än antibiotikaprofylax i samband med tandvård när

det gäller att långsiktigt förebygga endokardit eller annan infektion orsakad av spridning av munhålebakterier. A. Vid ökad risk för endokardit Antibiotikaprofylax Antibiotikaprofylax mot endokardit bör, grundat på konsensus, övervägas till följande riskpatienter. Patienter med: Hjärtklaffsproteser (mekaniska eller biologiska) Tidigare episod av endokardit Kongenitala hjärtsjukdomar, dock endast: Icke definitivt åtgärdade cyanotiska kongenitala hjärtsjukdomar Kongenitala hjärtsjukdomar som åtgärdats med protesmaterial, under de första 6 månaderna postoperativt Opererade kongenitala hjärtsjukdomar med kvarstående defekter i anslutning till protesmaterial Klaffel som utvecklats efter hjärttransplantation Antibiotika bör ges vid alla åtgärder som involverar gingival vävnad, apikala områden eller medför traumatisering eller penetrering av övrig intraoral slemhinna, med undantag för vanlig injektion av anestesimedel genom icke-infekterad vävnad. I det enskilda patientfallet bör, om osäkerhet råder, patientens hjärtläkare kontaktas. Avsikten med antibiotikaprofylax är att uppnå en hög antibiotikakoncentration i serum vid själva ingreppet och under 10-12 timmar efteråt för att förebygga komplikation efter en eventuell bakteriemi. Medicinering bör ges som engångsdos 1 timme före ingrepp. Som förstahandsmedel rekommenderas amoxicillin (dosering: vuxna 2 g, barn 50 mg/kg) och vid penicillinöverkänslighet klindamycin (dosering: vuxna 600 mg, barn 15 mg/kg). Antibiotikaprofylax enligt ovan kan i nödfall ges i efterhand. Det har visats att antibiotika som administreras inom 2 timmar efter ett ingrepp kan ge skydd. B. Vid ökad infektionskänslighet på grund av nedsatt immunförsvar eller andra riskfaktorer Patienter med ökad infektionskänslighet till följd av nedsatt immunförsvar, t ex på grund av malign blodsjukdom, cytostatikabehandling, kortisonbehandlad autoimmun sjukdom eller immunosuppressiv behandling efter organtransplantation eller andra riskfaktorer, t ex patienter med svår njursjukdom (dialysbehandlade patienter) eller svårinställd diabetes: Antibiotikaprofylax Antibiotikaprofylax i samband med tandvård rekommenderas inte generellt. Varje patient bör bedömas individuellt och behandlas i samråd med patientansvarig läkare. Infektioner i munhålan Alla infektioner i munhålan hos patienter med ökad infektionskänslighet ska behandlas omedelbart för att minska risken för spridning av infektionen. 135

C. Vid ledprotes (knäprotes, höftprotes) Antibiotikaprofylax Antibiotikaprofylax i samband med tandvård rekommenderas inte. D. Efter strålbehandling mot huvud/hals-området I bestrålat ben är genomblödningen försämrad. Detta medför en livslång risk för sekvesterbildning och i värsta fall osteoradionekros vid ingrepp i ben och slemhinna. I de fall tandextraktioner i strålbehandlat område är nödvändiga bör specialisttandläkare konsulteras. Vid extraktion, käkkirurgiska ingrepp, djup depuration och rotkanalsrensning av avitala tänder rekommenderas penicillin V 1 g x 3 (vid penicillinöverkänslighet klindamycin 150 mg x 3) i 7 dagar eller tills primärläkning skett. Behandlingstiden med antibiotika kan bli lång och patienten ska följas upp noga efter ingreppet. Vid ytlig depuration och rotkanalsrensning av vitala tänder rekommenderas engångsdos 2 g amoxicillin (vid penicillinöverkänslighet klindamycin 600 mg) 1 timme före ingrepp. Lokal behandling Lokalbehandling med antibiotika bör undvikas på grund av risk för resistensutveckling. Munvinkelragader: Vid behandling av stafylokockinfekterade munvinkelragader kan fusidinsyra användas (Fucidin salva). Det tidigare problemet med fucidinresistenta stafylokocker har nu försvunnit vilket medför att det åter är möjligt att behandla med fusidinsyra. Rekommendation För preparatval, se Skånelistan, avsnitt Infektionssjukdomar. Medel vid herpesvirusinfektion För behandling av herpes labialis finns aciklovirkräm 5% (Anti, Zovirax), och penciklovirkräm 1% (Vectavir). Dessa preparat är receptfria. De ska appliceras flera gånger dagligen och behandlingen ska påbörjas så fort som möjligt efter att de första symtomen på munsår (klåda, sveda, rodnad) uppträder. Effekten, mätt som tid till läkning av lesioner, visar en skillnad mellan aktiv behandling och placebo på ca 1 dag. Det finns numera även en kombinationskräm, Xerclear, innehållande aciklovir (5%) och hydrokortison (1%). I jämförelse med enbart acilovir har behandling med kombinationskrämen visats ha en något bättre effekt. Preparatet är receptbelagt, men omfattas inte av läkemedelsförmånen. Rekommendation Lokalbehandling av labial herpesinfektion med aciklovir eller penciklovir har endast marginell effekt på läkningstiden. Kombinationsbehandling med aciklovir/ hydrokortison är en ny metod vars effekt ännu är svårbedömd. Inga lokalbehandlingsmedel har därför tagits med i rekommendationerna. 136 Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/mun Terapigrupp Odontologi

Neurologi NEUROLOGI Epilepsi karbamazepin Tegretol Retard valproinsyra Ergenyl Retard Migrän Anfallskupering I första hand paracetamol 1) Panodil acetylsalicylsyra Bamyl acetylsalicylsyra +koffein Treo ibuprofen 1) Ibumetin diklofenak tabl. 1) Diklofenak T* ) naproxen 1) Naproxen* ) I andra hand sumatriptan 1) Sumatriptan* ) tabl. Profylax propranolol 1) Propranolol* ) metoprolol 1) Metoprolol* ) Parkinsons sjukdom Levodopa levodopa + benserazid 1) Levodopa/Benserazid* ) levodopa + karbidopa 1) Levodopa/Carbidopa* ) Dopaminagonist pramipexol Sifrol ropinirol Ropinirol * ) Stroke Sekundärprevention efter cerebral infarkt och TIA Trombocyt- acetylsalicylsyra Trombyl hämning klopidogrel 1) Klopidogrel* ) acetylsalicylsyra+ Trombyl + dipyridamol Persantin Depot Antikoagulation warfarin Waran Lipidsänkning Se Lipidrubbning samt Bakgrundsmaterialet. Hypertoni Se Hjärt- och kärlsjukdomar samt Bakgrundsmaterialet. Restless legs I första hand levodopa + benserazid 1) Levodopa/Benserazid* ) levodopa + karbidopa 1) Levodopa/Carbidopa* ) I andra hand ropinirol Ropinirol* ) 1) * ) Se sid 4. Epilepsi Målsättningen vid behandling av epilepsi är fullständig anfallsfrihet utan betydande biverkningar. Detta bör kunna uppnås för cirka 70% av patienterna med epilepsi och för flertalet med något av de två rekommenderade preparaten. Rekommendationerna vänder sig i första hand till icke-neurologspecialisten som hjälp i dennes val av förstahandsbehandling. Behandling av epilepsi hos barn eller patienter med komplicerande faktorer (t ex graviditet, kombinationsbehandling, m m) omfattas således inte. 137

138 Mångårig klinisk erfarenhet och bred dokumentation i kliniska studier har gjort att karbamazepin och valproat allmänt kan anses vara förstahandsval vid behandling av partiell respektive primärgeneraliserad epilepsi (se bl a Läkemedelsverkets rekommendationer). För kvinnor i fertil ålder med primärgeneraliserad epilepsi utgör lamotrigin ett alternativt förstahandsval (se nedan). Allt fler nya antiepileptika har tillkommit. Enligt terapigruppens uppfattning bör följande kriterier vara uppfyllda om dessa nya preparat ska kunna bli förstahandsval: väldokumenterad överlägsenhet jämfört med standardpreparaten i någon av nedanstående parametrar, utan att vara underlägsen avseende effekt eller biverkningar. Generellt kriterium: preparatet skall vara godkänt för monoterapi av partiell och primärgeneraliserad epilepsi. Effektparametrar: Patienter med >50-procentig anfallsreduktion, andel anfallsfria patienter och antal patienter som avbryter studien. Biverkningar: Irreversibla eller livshotande biverkningar, subkliniska biverkningar som bedöms ha betydelse för patienten. Kostnader: Direkta eller om möjligt direkta + indirekta. Aktuell bedömning: Evidens för olika epilepsiläkemedel har sammanställts i guidelines från ILAE (International League Against Epilepsy), NICE (National Institute for Clinical Excellence, England) och AAN/AES (American Academy of Neurology/American Epilepsy Society). Sedan dessa publicerats har det också under 2007 tillkommit en stor öppen jämförande studie (SANAD) som värderar behandlingseffekt med avseende på långtidsdata, livskvalitet och hälsoekonomi där karbamazepin respektive valproat jämförs med flera nyare antiepileptika (ej levetiracetam, pregabalin och zonisamid). Effektparametrar: Inga nya substanser har visat bättre effekt än valproat och karbamazepin. Metaanalys av placebokontrollerade studier kan inte påvisa några skillnader i effekt mellan de nya preparaten. Men analys av numbers needed to treat (NNT, antal patienter som måste behandlas för att en patient skall uppnå önskad effekt) antyder att topiramat och vigabatrin är effektivare än lamotrigin och gabapentin. En del av denna skillnad kan dock bero på att de i studierna använda doserna i vissa fall var lägre än de nu rekommenderade riktdoserna. Biverkningar: God dokumentation finns för att en del av de nya preparaten har lägre biverkningsfrekvens och ger färre avhopp p g a biverkningar än karbamazepin. Dock gäller inte detta irreversibla eller livshotande biverkningar. Initial subklinisk påverkan på kognition, benmineralisering och könshormoner har i ökad grad uppmärksammats. Jämförande studier mellan valproat respektive karbamazepin och nyare antiepileptika har inte kunnat påvisa någon skillnad i kognitiv påverkan hos epilepsipatienter. Karbamazepin, och framför allt valproat, har en mer ofördelaktig inverkan på könshormoner med åtföljande reproduktiva och metabola konsekvenser i jämförelse med t ex lamotrigin. Stor uppmärksamhet på störningar i menstruationscykeln är påkallad vid behandling med antiepileptika och sådana symtom bör föranleda att terapibyte övervägs. Både karbamazepin och valproat medför ökad risk för osteoporotiska frakturer.

Mekanismerna är delvis okända. Om något annat preparat är att föredra ur denna aspekt kan för närvarande inte anges. Rapporter från graviditetsregister indikerar större risk för missbildning hos barn till mödrar som under graviditet behandlats med valproat jämfört med karbamazepin eller lamotrigin. Till kvinnor i fertil ålder med primärgeneraliserad epilepsi kan lamotrigin därför vara ett förstahandsval. Kostnader: Direkta kostnader är högre för samtliga nya preparat, dock har kostnaden för lamotrigin sjunkit i betydande mån efter patentutgång 2005. Patentet för levetiracetam (Keppra) förväntas utgå under 2010. Detta kan komma att avsevärt skjuta fram preparatets plats i behandlingsarsenalen. Patentet för topiramat (Topimax) gick ut 2009. Generellt saknas dokumentation avseende indirekta kostnader och någon sådan analys kan därför inte göras. Sammanfattning: Karbamazepin och valproat rekommenderas på listan som förstahandsmedel. Till kvinnor i fertil ålder med primärgeneraliserad epilepsi rekommenderas lamotrigin. Enskilda fördelar med de andra substanserna bedöms ej tillräckliga för att väga upp nackdelar, i första hand ett betydligt högre pris. Preparat Karbamazepin (Tegretol Retard) Karbamazepin har effekt vid partiella och generaliserade tonisk-kloniska anfall men inte vid myoklonier och absenser där det finns risk för försämring. Preparatet är väldokumenterat och prisvärt. Förstahandsval vid fokal epilepsi. Valproat (Ergenyl Retard) Valproat har effekt vid partiella och generaliserade anfall inklusive myoklonier och absenser. Preparatet är väldokumenterat och prisvärt. På grund av mer fördelaktig farmakokinetik rekommenderas Ergenyl Retard i stället för Ergenyl Entero. Förstahandsval vid primärgeneraliserad epilepsi. Lamotrigin Lamotrigin har effekt vid partiella anfall och de flesta former av generaliserade anfall. Preparatet är väldokumenterat. Alternativt förstahandsval vid primärgeneraliserad epilepsi hos kvinnor i fertil ålder. Vid terapistart är det av största vikt att följa rekommendationerna för upptrappningshastighet enligt FASS med tanke på risken för mycket allvarliga hudbiverkningar (Stevens-Johnson syndrom). Vid nyinsättningar av lamotrigin bör billigaste generika väljas i första hand. Patienter som redan behandlas med Lamictal kan ställas om till generika men man bör beakta en möjlig skillnad i effekt på grund av eventuella olikheter i biologisk tillgänglighet (enligt Läkemedelsverkets bedömning). Av dessa skäl är inte preparaten utbytbara på apotek. Enligt terapigruppens bedömning torde dock skillnaderna mellan de olika lamotriginpreparaten vara små och det förefaller tveksamt att dessa skulle påverka det terapeutiska svaret. Små skillnader i läkemedelshalten förekommer också bland originalpreparat mellan olika tillverkningsbatcher, något som säl- 139

lan uppmärksammas. Det bedöms att det i regel går bra att byta mellan olika lamotriginpreparat. Klyftig kvot Andel generiskt lamotrigin (ej Lamictal) av lamotrigin bör vara hög. Minst 80% av den totala lamotriginförskrivningen skall vara generika. Andra preparat Oxkarbazepin (Trileptal) Oxkarbazepin är kemiskt närbesläktat med karbamazepin. Det har använts som licenspreparat sedan en längre tid, bland annat vid överkänslighet (särskilt hudutslag) mot karbamazepin. Preparatet registrerades år 2000. Det är väldokumenterat som monoterapi avseende effekt på partiell och primärgeneraliserad epilepsi utan skillnad i effekt jämfört med karbamazepin, fenytoin och valproat. Viss signifikant skillnad i tolerabilitet till fördel för oxkarbazepin jämfört med karbamazepin och fenytoin, men inte valproat, föreligger. Dock finns ingen skillnad avseende allvarliga eller irreversibla biverkningar. Priset är högre än för karbamazepin. Fenytoin (Fenantoin, Epanutin, Lehydan) Fenytoin har effekt vid samma anfallstyper som karbamazepin. Trots god dokumentation och lågt pris rekommenderas substansen inte som förstahandsval vid nyinsättning. Detta beror på att behandlingen är svårstyrd (mättnadsbar metabolism) och att det sannolikt ger mer uttalade CNS-biverkningar än de rekommenderade preparaten. En fördel med fenytoin är att behandlingen kan inledas akut med intravenös beredning (Pro-Epanutin). Gabapentin, topiramat (Topimax) Dessa preparat har dokumenterad effekt och indikation som tilläggsbehandling vid partiella anfall och/eller generaliserade anfall. Topiramat har också indikation som monoterapi för partiella och generaliserade anfall. I ett par jämförande studier och metaanalyser medför gabapentin fler avhopp p g a sämre anfallskontroll och topiramat fler avhopp p g a biverkningar jämfört med vissa av de andra studerade preparaten. Generellt är behandlingseffekten inte bättre än för de rekommenderade preparaten och behandlingskostnaden är väsentligt högre. De utgör dock ett värdefullt alternativ för en del patienter. Vid användning av topiramat bör generika väljas. Förskrivaren måste byta aktivt då inte heller detta antiepileptikum är automatiskt utbytbart på apotek. Vid nyinsättningar av gabapentin bör billigaste generika väljas. Patienter som redan behandlas med Neurontin kan ställas om till generika men man bör beakta en möjlig skillnad i effekt p g a eventuella olikheter i biologisk tillgänglighet enligt Läkemedelsverkets bedömning. Enligt terapigruppens bedömning bör ett byte vara möjligt i de allra flesta fallen. 140

Gabapentin används även för behandling av smärta, se kapitel Smärta för kommentarer. Klyftig kvot Andel generiskt gabapentin (ej Neurontin) av gabapentin bör vara hög. Minst 80% av den totala gabapentinförskrivningen skall vara generika. Levetiracetam (Keppra) Levetiracetam har indikation som monoterapi vid partiella anfall med eller utan generalisering och som tilläggsbehandling vid partiella anfall och primärgeneraliserade anfall inklusive myoklona anfall. Preparatet har väldokumenterad effekt i randomiserade, placebokontrollerade studier med 12-14 veckors duration och man har nu även visat likvärdig effekt med karbamazepin i monoterapi vid fokala/ sekundärgeneraliserade anfall. Dokumentationen vid långtidsbehandling visar på kvarstående effekt över tid. Preparatet verkar effektmässigt vara likvärdigt med andra nyare antiepileptika, ha en fördelaktig biverkningsprofil och sakna kliniskt betydelsefulla interaktioner. Det torde utgöra ett värdefullt alternativ för en del patienter. En betydande prisskillnad gör att preparatet inte ska väljas som förstahandsalternativ. Patentet förväntas utgå under det kommande året. Detta kan komma att avsevärt skjuta fram preparatets plats i behandlingsarsenalen. Pregabalin (Lyrica), zonisamid (Zonegran) och lakosamid (Vimpat) Dessa antiepileptika registerades 2005, 2006 respektive 2009, med indikationen tilläggsbehandling vid partiella anfall. Preparaten har visats ha effekt i randomiserade, placebokontrollerade studier. Dokumentationen vid långtidsbehandling är begränsad. Preparaten verkar effektmässigt vara likvärdiga med andra nyare antiepileptika, ha en fördelaktig biverkningsprofil och sakna kliniskt betydelsefulla interaktioner. De kan utgöra värdefulla alternativ för en del patienter. Vigabatrin (Sabrilex) På grund av uppkomst av sannolikt irreversibel synfältspåverkan hos cirka 1/3 av patienterna skall vigabatrin endast användas undantagsvis. Bensodiazepiner Klonazepam (Iktorivil) är andra- eller tredjehandsval vid svårbehandlad epilepsi, mestadels hos barn. Risken för tillvänjning och missbruk är lika stor som med andra bensodiazepiner. Användning hos vuxna är sällan aktuell. Diazepam rektalvätska ges i särskilda fall som vid behovsmedicinering, till exempel till patienter med frekventa besvärliga anfall som har tillgång till anhörig eller personal som kan ge diazepam rektalt för att kupera anfallet. 141

Huvudvärk Blandhuvudvärk Blandhuvudvärk, t ex migrän och spänningshuvudvärk samtidigt, utgör ett praktiskt problem vid val av terapi. Det är viktigt att behandla båda huvudvärkstyperna adekvat för att undvika onödig användning av triptaner för huvudvärk av ickemigräntyp. Framgångsrik behandling av spänningshuvudvärk kan även sänka frekvensen av migrän. Läkemedelsutlöst huvudvärk Läkemedelsutlöst huvudvärk är ett etablerat begrepp. Patienter med frekvent huvudvärk är särskilt i risk att utveckla det eftersom det är kopplat till närmast dagligt intag av huvudvärksmedicin. Kodein och ergotalkaloider var tidigare mest kända för att kunna ge läkemedelsutlöst huvudvärk men även triptaner kan orsaka det. Man bör således undvika alltför frekvent intag av huvudvärksmedicin och överväga förebyggande behandling, inte minst icke-farmakologiska alternativ som ergonomi och fysioterapi. Migrän Migrän är ett godartat tillstånd och därmed ställs särskilda krav på riskfri behandling. Grunden är att uppnå snabb smärtlindring, begränsa anfallets varaktighet och i förekommande fall lindra illamåendet. Vid hög anfallsfrekvens (tre eller fler anfall i månaden) kan förebyggande behandling vara lämplig. Anfallskupering Förstahandsmedel: Analgetika och antiemetika Paracetamol, acetylsalicylsyra, naproxen, diklofenak, metoklopramid ASA 1 g (med eller utan koffein), paracetamol 1 g eller ibuprofen 400 mg bör i första hand användas. Vid behov kombineras dessa medel med metoklopramid 10-20 mg som har antiemetisk och tarmmotilitetsfrämjande effekt. Diklofenak och naproxen är utmärkta alternativ. Jämförande studier mellan preparat ur gruppen förstahandsmedel och triptaner har inte visat några tydliga effektskillnader, vare sig när det gäller effekten på huvudvärken eller risken för att den återkommer inom 12 timmar (rebound). Därför rekommenderas inte triptaner som förstahandsmedel. Andrahandsmedel Triptaner Tabletter Den årliga kostnaden för triptaner i Skåne är fortsatt hög även efter patentutgång för sumatriptan (Imigran). Det finns inga betydande effektskillnader mellan de olika preparaten, men det är stora prisskillnader. Det näst billigaste preparatet (Zomig) är 8 gånger dyrare jämfört med det billigaste (sumatriptan). 142 Klyftig kvot Andel peroralt sumatriptan av triptaner bör vara hög. Minst 80% av volymen.

Priserna per dos i största förpackning (oktober 2010) Preparat Styrka Pris/dos Sumatriptan 50 mg 6 kr Zomig (zolmitriptan) 2,5 mg 48 kr Zomig 5 mg 55 kr Maxalt (rizatriptan) 5 mg 52 kr Maxalt 10 mg 55 kr Zomig Nasal 2,5 mg/dos 82 kr Zomig Nasal 5 mg/dos 81 kr Imigran injektion 12 mg/ml 209 kr Dokumentation för användning av sumatriptan hos gravida och barn är mer omfattande än för övriga triptaner. Sumatriptan faller väl ut ur effektsynpunkt i samtliga jämförande metaanalyser För sumatriptan är 50 mg normaldos. Enligt jämförande studier fås inga kliniskt signifikant bättre effekter av 100 mg. Enskilda patienter kan dock ha något bättre effekt med den högre dosen och prisskillnaden mellan doserna är marginell. Enligt TLV:s (Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket) utredning av migränpreparat finns det hållpunkter för att olika patienter kan ha bättre effekt med olika triptaner. Det innebär att man vid bristande effekt med sumatriptan kan överväga tablett zolmitriptan (Zomig) eller rizatriptan (Maxalt). Med nuvarande prisskillnader förefaller det inte sannolikt att en aktuell cost-benefit värdering skulle stödja användning av de dyrare preparaten. Även TLV:s senaste genomgång 2010 tillför inga nya argument i denna fråga. Förstahandsval vid val av triptan ska vara sumatriptan och andra triptaner ska endast användas vid terapisvikt. Nässpray Tablett bör alltid användas i första hand. Imigran nässpray bör inte användas p g a dåligt upptag från nässlemhinnan. Zolmitriptan nässpray (Zomig Nasal) har en likvärdig effekt med tablettformen av zolmitriptan uppmätt efter 6 timmar. Tillverkaren anger att nässprayen har ett snabbare tillslag mätt som fler responders (patienter som angivit en betydande lindring av huvudvärksbesvär) tidigare i förloppet. Skillnaden, som visats i en studie, avtar inom de första 2 timmarna och den kliniska relevansen av denna observation kan inte anses fastställd. Eftersom priset för nässpray ligger avsevärt högre än för tabletter (se tabell ovan) rekommenderas inte denna beredning på listan. Den kan liksom injektionsberedningen (se nedan) vara användbar för vissa patienter med uttalat illamående/kräkningar men bör alltså p g a priset användas mycket restriktivt. Om valet står mellan injektionsberedning och nässpray bör givetvis det senare väljas på grund av enklare hantering och lägre pris. Injektion Beredning för subkutan injektion finns enbart för Imigran. Subkutan injektion ger en snabb effekt och kan vara ett lämpligt alternativ för vissa patienter med till exempel uttalat illamående/kräkningar. Observera dock att kostnaden per dos är minst 209 kronor (oktober 2010). Dessa patienter bör också erbjudas tablettalternativ så att injektionsformen enbart används när det är som mest angeläget. Nässpray och/ 143

eller tabletter som löser sig direkt på tungan kan vara bra alternativ. För övrigt används injektion av Imigran vid Hortons huvudvärk. Kontraindikationer Känd koronarsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom som stroke, perifer kärlsjukdom och hypertoni utgör kontraindikationer. Triptaner är kärlsammandragande och bör inte ges i aurafas då det cerebrala blodflödet är påverkat. Behandlingsstrategi vid val av triptan 1:a hand Tablett sumatriptan (Sumatriptan) 50 mg (ev 100 mg) 2:a hand Annan peroral triptan 3:e hand Triptan som nässpray 4:e hand Injektion sumatriptan (Imigran) s c Profylax Förebyggande behandling bör övervägas hos patienter med hög anfallsfrekvens (tre eller fler anfall i månaden). Förstahandsval ß-blockerare Propranolol, metoprolol Förebyggande behandling med betablockerarna propranolol eller metoprolol rekommenderas i första hand (för dosering se FASS). Kan ges som standard- eller retardberedning. Andrahandsval Serotoninantagonisten pizotifen (Sandomigrin), kalciumantagonisterna flunarizin (Sibelium, licenspreparat) och verapamil, ergotalkaloiderna dihydroergotamin och metysergid (Deseril, licenspreparat), ACE-hämmaren lisinopril, tricyklikat amitriptylin, samt antiepileptikat topiramat och valproat har alla visats ha profylaktisk effekt i studier med i regel låga patientantal. De kan vara av värde för vissa patienter, men det förutsätter goda kunskaper om respektive biverkningsprofil. Om förstahandsvalet, betablockerare, inte tolereras eller saknar effekt, kan pizotifen eller licenspreparatet flunarizin (för mer information se www.lægemiddelstyrelsen.dk) vara rimliga förstahandsalternativ. Standarddos för migränprofylax med Sibelium är 10 mg till natten. Sibelium delar i egenskap av kärlselektiv kalciumantagonist väsentligen denna gruppens biverkningsprofil (se t ex nifedipin). Vid användning av pizotifen bör man vara särskilt uppmärksam på viktuppgång och dess sederande effekt. Övriga preparat får anses vara tredjehandsalternativ. Behandling med antiepileptika och i synnerhet metysergid kräver att läkaren är insatt om biverkningsrisker och fungerande patientuppföljning. En aktuell översikt som tar upp profylax vid migrän finns på internetmedicin (www. internetmedicin.se). Amitriptylin används också på indikationen kronisk smärta och kan därför även av det skälet vara lämpligt för patienter med långvariga huvudvärksbesvär. 144

Icke-farmakologisk behandling Det vetenskapliga underlaget för icke-farmakologisk behandling vid huvudvärk är magert. Det förefaller dock uppenbart att patienter med kronisk huvudvärk kan ha nytta av olika former av fysioterapi. Patienter med kroniska huvudvärksbesvär bör alltid se över faktorer i sin omgivning och livsföring som kan ha en negativ inverkan sömnbrist, dålig ergonomi, bristande fysisk eller psykisk hälsa m m. Överkonsumtion av mediciner är i sig en riskfaktor för att utveckla huvudvärk (se ovan). Parkinsons sjukdom Målsättningen vid behandling av Parkinsons sjukdom är att förbättra livskvaliteten och lindra symtom som påverkar patientens dagliga liv. Diagnosen Parkinsons sjukdom bör bekräftas av en specialist som i regel styr den inledande behandlingen. Trots att flera nya preparat tagits fram är L-dopa fortfarande det mest använda och generellt sett mest effektiva läkemedlet vid Parkinsons sjukdom. Efter 4-10 års behandling med L-dopa uppkommer besvärande dyskinesier och motoriska fluktuationer hos 50-80% av patienterna. Hos yngre patienter bör man därför överväga att inleda behandlingen med en dopaminagonist. Dessa har sämre symtomlindrande effekt än L-dopa men minskar risken för ovan nämnda motoriska komplikationer. Endast 20% av de patienter som startar med dopaminagonist klarar sig med enbart sådan efter 5 år. I ett långtidsperspektiv (10 år) kvarstod dock ingen signifikant skillnad mellan patienter som startat med L-dopa och de som startat med dopaminagonisten bromokriptin vad beträffar förekomsten av dyskinesier. L-dopa Levodopa/Benserazid och Levodopa/Carbidopa depot är de mest använda preparaten. Depotpreparat är principiellt intressanta eftersom de bedöms ge den jämnaste receptorstimuleringen. Depotpreparat bör alltid övervägas när medicineffekten inte räcker fram till nästa dos = dosglapp. Vid avancerad sjukdomsbild med kraftiga fluktuationer i patientens status rekommenderas mindre doser, t ex 100 mg L-dopa, av icke-depotberedning med kortare tidsintervall (6-10 ggr per dygn). Andra preparat Specialistkontakt rekommenderas vid användning av dessa medel. Dopaminagonister Selektiva D2-receptoragonister kan övervägas som inledande behandling hos yngre patienter samt som tilläggsbehandling till L-dopa hos patienter i komplikationsfas. För pramipexol (Sifrol) och ropinirol finns långtidsstudier avseende monoterapi i tidig fas och även för tilläggsbehandling. Risken för dopaminerga biverkningar är mindre inledningsvis vid behandling med agonister än vid behandling med L-dopa. Kombinationsbehandling med selektiva dopaminagonister kan minska L-dopabehovet med upp till 40%. Kabergolin är ett ergotaminderivat som inte bör användas p g a av risken för lungfibros. Den mindre selektiva dopaminagonisten bromokriptin (Pravidel) används sällan vid Parkinsons sjukdom i Sverige idag. En särskild biverkan för dopaminagonister är somnolens/periodiskt insomnande under dagen för vilket man bör vara särskilt observant med hänsyn till bilkörning. 145

Ropinirol finns nu även i depotform med dosering en gång per dygn (i stället för tre gånger per dygn med standardberedning Requip eller Sifrol). Rotigotin (Neupro) är en dopaminagonist som ges i form av ett depotplåster. Den ingår i läkemedelsförmånen endast för patienter med Parkinsons sjukdom som behöver dopaminagonister och som inte kan ta tabletter. Enligt terapigruppens uppfattning torde detta vara få patienter med Parkinsons sjukdom. Amantadin Amantadinets verkningsmekanism vid Parkinsons sjukdom är ej klarlagd. Det har tidigare varit ett alternativ för relativt få patienter. Det används på senare tid ofta för att lindra obehagliga dyskinesier som är sekundära till intag av L-dopa. Amantadin finns endast som licenspreparat. Enzymhämmare Selegelin (generika) och rasagilin (Azilect) Genom hämning av ett dopaminnedbrytande enzym (MAO-B) förlängs och förstärks effekten av dopamin. Neuroprotektiva effekter har föreslagits vilket dock vederlagts i en långtidsstudie. Preparaten rekommenderas inte i tidig behandling. Selegilin ger hög frekvens av biverkningar som ortostatism, synhallucinationer och sömnstörningar. Det saknas direkt jämförande studier mellan rasagilin och selegilin, men rasagilin ger sannolikt något mindre frekvens av dessa problem (se behandlingsrekommendation för Parkinsonism på www.lakemedelsverket.se). Man har visat likvärdig och god effekt avseende dosglapp i jämförelse med entakapon (Comtess) (se nedan). På denna indikation är rasagalin mer prisvärd än entakapon. Man bör vidare beakta att rasagilin är ett nytt läkemedel med begränsade data om patientsäkerhet, bristfällig effektivitetsdokumentation hos äldre (EMA) och ett pris som är betydligt högre än för selegilin. Årskostnad för rasagilin är ca 12 000 kr jämfört med ca 2 000 kr för selegilin. Entakapon (Comtess) Entakapon verkar perifert och ökar L-dopas biotillgänglighet genom att reversibelt hämma ett dopaminnedbrytande enzym (COMT). Entakapon förstärker effekten av L-dopa men har ingen egen symtomlindrande effekt. Behandlingen används i komplikationsfasen av Parkinsons sjukdom för att motverka dosglapp. Man kan då antingen lägga till tablett Comtess till behandling med levodopa eller använda fast kombination i form av Stalevo (levodopa+karbidopa+entakapon). Kombinationsbehandling med L-dopa och entakapon i tidig sjukdomsfas rekommenderas ej, då väsentliga fördelar jämfört med t ex enbart levodopa/karbidopa saknas och priset är väsentligt högre. Det gäller även för kombinationspreparatet Stalevo. Antikolinergika På grund av biverkningar som muntorrhet, konfusion och urinretention är dessa preparat oftast inte lämpliga, speciellt inte hos äldre patienter. 146

Sekundärprofylax efter ischemisk stroke och TIA Sekundärprofylax utformas individuellt baserat på utredningsfynd av bakomliggande grundorsak samt individfaktorer som ålder, andra samtidiga sjukdomar och möjligheter att medverka till behandlingen. Det bör betonas att sekundärprofylax efter TIA och ischemisk stroke skall startas utan dröjsmål. I. Trombocytaggregationshämmare Acetylsalicylsyra Acetylsalicylsyra (ASA) medför en absolut riskreduktionen på ca 2% för slaganfall och ca 1% för hjärtinfarkt och vaskulär död vardera. Ju lägre dos ASA man använder, desto lägre blir andelen gastrointestinala biverkningar. För långtidsbehandling rekommenderas ASA i dosen 75 eller 160 mg/dag. Ännu lägre doser medför sannolikt effektförlust. Behandling med ASA bör inledas snarast efter diagnos. Datortomografi (DT) skall utföras för att utesluta blödning eller annan patologi innan behandling påbörjas. Uppladdningsdos av ASA (300-500 mg) ges direkt efter DT följt av 75-160 mg dagligen. Acetylsalicylsyra + dipyridamol Två studier (ESPS2 och ESPRIT) visade att kombinationsbehandling med ASA och dipyridamol (i depotberedning) medförde en större riskreduktion med avseende på ischemisk stroke och vaskulära händelser jämfört med enbart ASA hos patienter med tidigare TIA och ischemisk stroke, vilket motsvarar en absolut riskreduktion på ytterligare 3%. Signifikansen av denna skillnad bekräftas i en metaanalys av ESPS2 och ESPRIT. De vanligaste biverkningarna för dipyridamol är huvudvärk och diarré. Dessa kan vara mycket besvärande och göra att patienten inte tolererar behandlingen. Huvudvärken är i många fall reversibel. Vid kontinuerliga huvudvärksbesvär bör behandlingen avslutas p g a negativ inverkan på livskvaliteten. Vidare bör man beakta att dipyridamol p g a dess vasodilaterande effekt inte skall ges till patienter med allvarlig koronarsjukdom såsom aktiv angina och nyligen genomgången hjärtinfarkt och inte heller till patienter med hjärtinkompensation. Dessa sjukdomar förekommer relativt ofta hos patienter med stroke och det krävs således att patienten bedöms noggrant före en eventuell insättning. Klopidogrel Klopidogrel var effektivare än ASA i en stor studie (CAPRIE), där patienter med olika typer av vaskulär sjukdom inkluderades. Den absoluta skillnaden i absolut riskreduktion var dock liten, cirka 0,5% per år. Kombinationen klopidogrel + ASA i jämförelse med klopidogrel ensamt har undersökts i MATCH-studien. Kombinationsbehandlingen visade ingen signifikant bättre effekt, dock sågs en ökning av antalet blödningskomplikationer efter tre månader. Klopidogrel + ASA bör således inte användas som sekundärprofylax efter stroke. 147

148 Jämförelse klopidogrel och ASA + dipyridamol 2008 publicerades en stor sekundärprofylaktisk studie efter stroke (PROFESS). Den jämförde klopidogrel och kombinationen ASA + dipyridamol. Grundhypotesen för studien var att ASA + dipyridamol skulle vara mer effektivt än klopidogrel på att förebygga stroke, hjärtinfarkt och vaskulär död. Det var dock ungefär lika många som drabbades av stroke/hjärtinfarkt/vaskulär död i båda behandlingsgrupperna och därmed kunde hypotesen inte bekräftas. Det fanns en liten men statistiskt säkerställd ökning av antalet patienter med hjärnblödning i gruppen med ASA + dipyridamol, men när man lägger ihop detta med den förebyggande effekten så blir det ingen skillnad mellan grupperna. Eftersom priset idag snarare talar till klopidogrels fördel, torde man i första hand välja detta preparat som alternativ till ASA. Patienter som redan är insatta på ASA+dipyridamol och inte har biverkningsproblem bör stå kvar på denna behandling. Priser för trombocytaggregationshämmare (oktober 2010) Trombyl 75 mg 100 st 59 kr Trombyl 160 mg 100 st 61 kr Klopidogrel 75 mg 100 st 177 kr Persantin Depot 200 mg 100 st 254 kr Asasantin Retard 100 st 287 kr Utredning och insättning i slutenvård och primärvård TIA och stroke bör enligt gällande vårdprogram utredas på sjukhus och ställningstagande till lämplig trombocythämmande behandling bör därmed ligga hos slutenvården. II. Antikoagulantia Patienter med förmaksflimmer som genomgått embolisering till hjärnan (eller annat organ) löper stor risk för ny embolisering, 10-15% per år. Behandling med warfarin (Waran) minskar den absoluta risken för ny ischemisk stroke med 8%. Waran rekommenderas som förstahandsval hos dessa patienter, förutsatt att kontraindikationer inte föreligger. Vetenskapligt stöd för riktlinjer om lämpligaste tidpunkten att påbörja behandlingen saknas. Insättning av warfarin efter TIA/stroke bör alltid föregås av datortomografi av hjärnan. Patienter med förmaksflimmer där det föreligger kontraindikation mot antikoagulantiabehandling bör behandlas med ASA i dosen 320 mg per dag. Vid akut hjärtinfarkt med manifest embolisering eller ekokardiografiskt påvisad hjärttromb föreslås behandling under 3-6 månader. Vid övriga tillstånd med väletablerad kardiell embolikälla är behandlingstiden i regel permanent eller tills dess att kontraindikation uppkommer. Antikoagulantiabehandlingen bör omprövas årligen. INR 2,0-3,0 eftersträvas. Man bör alltid överväga behandling med antikoagulantia hos patienter med förmaksflimmer och fler riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar, även om de ännu inte

haft någon kliniskt manifest embolisering. Enligt epidemiologiska beräkningar sker, inte minst i Skåne, en betydande underbehandling av denna patientgrupp. Risken för blödningskomplikationer ökar med åldern. Men risken för ischemisk stroke ökar likaledes med åldern vilket gör att man numera ofta överväger sekundärprofylax med Waran även i hög ålder om inga andra kontraindikationer föreligger. Även hos patienter som genomgått hemorragisk stroke kan man sätta in Waran vid förmaksflimmer p g a den kraftiga reduktionen av antal tromboemboliska händelser. Beakta att långtidsbehandling med heparinoider inte är en godkänd eller säker behandling. Nya antikoagulantia Flera nya antikoagulantia med olika farmakologiska angreppspunkter förefaller stå nära registrering. Beroende på risk/nytta-profil och pris får man bedöma vilken plats de ska få som sekundärprofylax efter stroke. Kommentar behandla hela patienten : Sekundärprofylax och trombocyter Vid val av sekundärprofylax för ischemisk stroke är det väsentligt att i första hand ställa rätt diagnos för att sedan kunna agera enligt vetenskap och beprövad erfarenhet. Valet av optimal trombocythämmare har ivrigt debatterats men det har blivit allt tydligare att patienter med manifest kärlsjukdom eller risk för sådan måste ses i ett vidare perspektiv. Blodtryckssänkning med prisvärda läkemedel som tiaziddiuretika har t ex en betydande profylaktisk effekt. En uppföljningsstudie visade t ex att patienter med hypertoni ett år efter stroke hade fortsatt tydligt förhöjt blodtryck. Detta kan bero på dålig uppföljning, dålig compliance och/eller bristande insikt hos behandlande läkare om vikten av att behandla hypertoni för att förhindra nya kardiovaskulära händelser. ACE-hämmare och statiner till alla? Nyare studier pekar på att statiner, ACE-hämmare och angiotensin-2-receptorantagonister förebygger både stroke och hjärtinfarkt även hos patienter med ickeförhöjda serumlipider alternativt normala blodtrycksnivåer. Det rör sig dock om studier med patienter som är yngre än de typiska strokepatienterna. För diabetiker, som utgör en särskild riskgrupp för stroke, har man utarbetat särskilda vårdprogram som bl a tar upp användandet av ACE-hämmare. Statiner och ACE-hämmare bör användas utifrån patientens totala riskprofil och inte enbart p g a stroke. Betablockare är ett sämre alternativ när det gäller att förebygga framtida strokeinsjuknande. ACE-hämmare och kalciumantagonister har visat större riskminskning än betablockare. För information kring behandling av blodtryck och förhöjda blodfetter hänvisas till kapitel Hjärt- och kärlsjukdomar och Lipidrubbning. Kost, motion och rökning Kosten har visat sig ha betydelse för risken att utveckla stroke. Huruvida kostomläggning efter en stroke förebygger nya händelser är inte visat i studier. Effekterna av en bra kosthållning på de parametrar som bidrar till hjärt-kärlsjukdom är dock så påtagliga att en sådan bör rekommenderas. Likaså ger daglig motion, även i mycket begränsad omfattning, klart positiva förebyggande effekter. Rökning utgör 149

en kraftig riskfaktor för stroke. Rökstopp närmast halverar risken för hjärt-kärlsjukdom. Var god se även kapitel Tobaksberoende. Sekundärprofylax och polyfarmaci De flesta strokepatienterna är i hög ålder och har därmed ofta flera sjukdomsdiagnoser. Långtidsbehandling med ett stort antal läkemedel, som alla var för sig visats vara mer eller mindre evidensbaserade i olika sammanhang, utgör inte basen för en evidensbaserad behandling hos en individ. Studier har visat att samtidig behandling med sex eller fler läkemedel utgör en oberoende riskfaktor för morbiditet och mortalitet. Många sekundärprofylaktiska strategier förutsätter en överlevnad på 3-5 år för att uppnå hållbar effekt. En behandling som bedömts som rimlig under en viss period bör alltid omprövas när en tid förflutit, åtminstone årligen. Restless legs (RLS) Bakgrund Karl-Axel Ekbom beskrev 1945 en grupp patienter med obehagliga, tidvis smärtsamma besvär från benen (krypningar, oroskänsla, pirrningar, klåda, sveda, dragande ibland krampartade upplevelser) som störde nattsömnen och tvingade patienterna upp och gå för att lindra symtomen. Man har uppskattat att denna typ av besvär förekommer hos 5-20% av befolkningen, ökar med stigande ålder (i åldersgruppen > 60 år har 30% RLS) och är vanligare hos kvinnor än hos män. Åkomman kan åtföljas av dagtrötthet, samt nedsatt välbefinnande och arbetsförmåga. I cirka hälften av fallen finns ärftlighet för RLS (t ex autosomalt dominant kromosom 14q). Kriterier för RLS Behov av att röra benen (40% får även armsymtom) på grund av obehagskänsla. Vanligaste lokalisationen är underbenen, men besvären förekommer även i lår, fötter och armar. Lokalisationen kan variera under dygnet. Symtomen förvärras eller uppkommer bara i vila. Aktivitet ger partiell och tillfällig lindring. Vissa patienter kan uppnå symtomlindring genom ett varmt eller kallt bad som alternativ till att röra sig. Symtomen uppkommer eller förvärras till kväll och natt. De flesta RLS-patienterna har även talrika muskelkontraktioner i vadmuskulaturen (PLM = periodic limb movements) som uppstår rytmiskt med 10-90 sekunders intervall och varar 1-5 sekunder vilket ytterligare försämrar sömnen. RLS kan debutera i alla åldrar (även barn), har vanligtvis ett kroniskt och ofta progressivt förlopp. Klinisk neurologisk undersökning är normal liksom EMG och neuroradiologi i de primära fallen där det ofta finns ärftlighet. Orsaken till RLS är inte känd men anses hänga samman med förändrad funktion i adrenerga bansystem i CNS. Järn är en viktig cofaktor vid syntes av dopamin och studier talar för att järnbrist i CNS till följd av nedsatt transport över blod-hjärnbarriären av ferritin är en möjlig orsak till primär tidigt debuterande RLS. Järnbrist är en orsak till sekundär RLS. Brist på vitamin B12 och folsyra är också associerade med RLS. 150

Gravida (30%) utvecklar RLS ibland även utan brist på järn och folsyra. Detta innebär ökad risk för RLS senare i livet. Njurinsufficiens, polyneuropatier (oftast diabetes), radikulopatier och myelopatier åtföljs av ökad risk för RLS. Läkemedel mot depression (SSRI, SNRI, tricyklika och litium) och epilepsi (fenytoin, valproat), samt koffein, alkohol och rökning kan utlösa eller förvärra RLS. Behandling av primär RLS Förstahandsmedel: L-dopa (Levodopa/Benserazid, Levodopa/Carbidopa) 50-200 mg till kvällen (löslig, depot eller kombination löslig + depot, samt eventuellt löslig vid behov) har god effekt hos över hälften av patienterna. Det är vanligt med toleransutveckling med åtföljande effektförlust och doshöjning. Många patienter tar ytterligare en dos under natten Andrahandsmedel: Dopaminagonister (ropinirol) har i studier signifikant gynnsam effekt vid RLS, givet som engångsdos till kvällen, med låg biverkningsfrekvens. Toleransutveckling förekommer mindre ofta än med L-dopa i studier på cirka 6 veckors behandling men har ändå setts hos upp till 30% av patienterna. Både pramipexol (Sifrol) och ropinirol har indikationen RLS. Någon avgörande skillnad mellan dessa preparat ur effekt, säkerhet eller biverkningsprofil framkommer inte ur tillgänglig dokumentation. Så kallad augmentation, d v s ökade besvär och tilltagande medicinbehov, har setts med både L-dopa och dopaminagonister. Eftersom ropinirol finns som generika rekommenderas detta alternativ i första hand. Andra läkemedel: Gabapentin har i mindre studier visat signifikant gynnsam effekt vid primär RLS. Kan vara att föredra vid smärtsam RLS. Intravenöst järnglukonat eller järnsackaros (Venofer) har i mindre okontrollerade studier rapporterats ge symtomlindring både hos patienter med lågt och normalt s-ferritin. I nyare placebokontrollerade studier kunde detta inte verifieras. I de senare studierna föreligger ingen skillnad mellan behandling med intravenöst järn och placebo. Enligt terapigruppens bedömning bör inte denna behandling användas på indikation RLS. Opioider har dokumenterad långtidseffekt vid RLS men jämförande studier med L-dopa och dopaminagonister saknas. Tramadol har visat effekt i en mindre studie. Risk för utveckling av sömnapné under opiatbehandling har rapporterats. Risk för tillvänjning och övriga opiatbiverkningar bör givetvis beaktas. Klonazepam (1 mg till kvällen) har i en mindre, öppen studie visat gynnsam effekt på sömnkvalitet vid RLS. Långtidseffekt är ej redovisad. Har samma bieffekter som andra bensodiazepiner med stor risk för tillvänjning. Tämligen svag dokumentation finns för magnesium (per os), klonidin, karbamazepin, baklofen och amantadin. Medlen används därför sällan vid RLS. Kinin har ingen effekt på RLS. 151

Sammanfattning Diagnosen RLS bör avgränsas gentemot andra tillstånd som orsakar obehag i extremiteterna muskelkramp med eller utan elektrolytrubbningar, polyneuropati, läkemedelsbiverkningar m m. Ett flertal preparat där dokumentationen är skiftande används i kliniskt bruk. Bäst dokumentation finns för L-dopa och dopaminagonister. Jämförande studier saknas men dopaminagonisterna har en mer fördelaktig verkningstid med bättre förutsättningar att få symtomlindring under hela natten. Uppföljning och utsättning RLS-diagnosen är i många fall osäker eftersom den enbart bygger på anamnes. Det är inte heller klart hur stor andel av patientens besvär som kan orsakas av andra tillstånd än RLS. För att undvika risk för en onödig långtidsbehandling med ett läkemedel är det viktigt att följa upp behandlingen och även göra utsättningsförsök för att se om besvären återkommer. Ur kostnadssynpunkt är det rimligt att inleda behandling med L-dopa för att sedan byta till dopaminagonist om effekten är otillfredsställande. P g a att ropinirol finns som generika rekommenderas detta i första hand. L-dopa kan med fördel användas av de patienter som endast behöver medicinera under vissa omständigheter (långa resor, sammankomster) eller där besvären är måttliga. Gabapentin, som används vid kronisk smärtbehandling, kan vara att föredra vid RLS med framträdande smärtkomponent. Tillräcklig erfarenhet av behandling med dopaminagonister under graviditet saknas. I första hand bör man försöka avstå från farmakologisk behandling av RLS vid graviditet. I andra hand kan opioider (med beaktande av tillvänjningsrisk för både patient och foster) väljas vid graviditetsrelaterad RLS. Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/neurologi Terapigrupp Neurologi 152

Osteoporos OSTEOPOROS Bisfosfonat alendronat 1) Alendronat* ) Kalcium och kalciumkarbonat Calcichew-D3 D-vitamin + vitamin D 1) 3 Spearmint Kalcipos-D forte 1) * ) Se sid 4. Allmänt Nedsatt bentäthet är en av flera riskfaktorer för fraktur, speciellt kotkompression och höftfraktur. Frakturincidensen är påverkbar av läkemedel som ökar bentätheten. Vid bedömning av läkemedel mot osteoporos är det viktigt att hålla isär den primära effektvariablen fraktur och den sekundära variabeln bentäthet. Det är klart att osteoporos är ett underdiagnostiserat och underbehandlat tillstånd, inte minst i samband med fraktur. Definition Osteoporos definieras som: En systemisk skelettsjukdom, karakteriserad av reducerad benhållfasthet p g a minskad benvävnad och/eller förändrad benkvalitet, vilken i sin tur predisponerar en person att drabbas av fraktur. Kopplat till denna definition finns en diagnostisk definition baserad på mätning av bentätheten. Ålder är den viktigaste riskfaktorn för fraktur, vilket innebär att den förväntade ökningen i medellivslängd och andelen äldre-äldre leder till en ökning av riskpopulationen. Prospektiva studier har visat att risken för fraktur ökar med minskande bentäthet (BMD = Bone Mineral Density). Risken för fraktur dubbleras för varje standardavvikelse minskning av BMD. Det prediktiva värdet av en bentäthetsmätning för framtida fraktur är åtminstone lika bra som blodtrycksmätning är för att prediktera stroke. Det prediktiva värdet av BMD är åldersberoende, d v s vid samma bentäthet (ex T-score 3,0) är risken för fraktur betydligt större hos en 80-årig kvinna, jämfört med en 50-årig kvinna. Likaså är inte minskningen av bentätheten uniform i skelettet; vanligen observeras lågt BMD tidigare i ryggen än i höften. Utredning inkluderande DXA-mätning är motiverad för patienter med hög risk för osteoporos utifrån riskfaktorer. Detta förutsätter att patienten förväntas acceptera/ medverka vid läkemedelsbehandling, och ha en förväntad överlevnad som gör att man har möjlighet att nå önskad effekt av läkemedlet i fråga, vilket för flertalet är minst ett år. Eftersom äldre personer ofta har multipla läkemedelskrävande sjukdomar skall behandlingen sättas i relation till eventuella negativa effekter av polyfarmaci. 153

154 Riskfaktorer för fraktur Eftersom patienter som tidigare drabbats av osteoporosrelaterade frakturer löper särskilt stor risk att drabbas igen, skall alltid utvärdering göras angående behov av vidare utredning för osteoporos i anslutning till fraktur. Bedömningen skall också innefatta behov av andra fraktur- och osteoporosförebyggande åtgärder och anpassas efter ålder och funktionsstatus. Riskfaktorer kan därför betraktas som direkta respektive indirekta, beroende på hur stor andel av frakturrisken som medieras direkt via benmassan respektive oberoende av denna. Man kan också beskriva riskfaktorer som påverkbara respektive icke-påverkbara. Starka direkta och indirekta riskfaktorer för fraktur Hög ålder Tidigare lågenergifraktur hos individer efter 50 års ålder, främst höft-, kot-, handled-, överarm- och bäckenfraktur Bentäthet < -2,5 SD Höftfraktur eller kotfraktur hos någon förälder Systemisk glukokortikoidbehandling under minst tre månader Hög ålder Hög ålder inbegriper i detta sammanhang såväl kronologisk ålder som biologisk ålder och inkluderar en värdering av patientens medicinska och funktionella situation. Risken är också störst hos kvinnor. Svaga direkta och indirekta riskfaktorer för fraktur BMI < 20 kg/m 2 Vikt < 55 kg vid genomsnittslängd Ofrivillig viktförlust Menopaus före 45 års ålder Ökad fallbenägenhet Rökning Inaktivitet Rökning En metaanalys av BMD och rökning har visat att BMD hos rökare var 2% lägre för varje tioårsperiod efter menopaus vilket ger en skillnad på 6% vid 80 år. Alkohol Resultaten är motsägelsefulla huruvida alkohol har en direkt effekt på benomsättningen eller ej, men vid högt alkoholintag förändras ofta ett antal livsstilsfaktorer som kan inverka negativt på benmassa och frakturrisk. Kost och nutrition Allsidig kost, rik på kalcium särskilt hos barn och ungdomar har visat sig vara bra för benmassans utveckling. Ett adekvat totalt näringsintag är också en förutsättning för att kunna bygga upp skelettet, inte minst uppenbart genom de negativa effekter som ses hos anorexipatienter.

Minst lika viktigt är det totala näringsintaget hos äldre. Detta är ofta sviktande och behöver uppmärksammas så att såväl proteiner som fett ingår i tillräcklig mängd. Generellt sett är ett lågt BMI oavsett ålder förknippat med lågt BMD. Kalcium i kombination med D-vitaminintag är viktigt hos äldre för att motverka utveckling av sekundär hyperparathyreodism. Epidemiologiska studier antyder att D-vitamin kan ha andra positiva biologiska effekter, men prospektiva randomiserade undersökningar saknas. Rekommenderat intag av kalcium och vitamin D: Kalcium 800-1500 mg/dag inklusive kostintag beroende på ålder samt perioder av ökat behov såsom graviditet D-vitamin 400-800 IE = 10-20 µg vitamin D3/dag (1 normalt glas mjölk = ca 200 mg kalcium, 1 skiva ost = 80 mg kalcium) (Se även Livsmedelsverkets rekommendationer www.livsmedelsverket.se) Kortisonbehandling Vid systembehandling med kortisoninnehållande läkemedel kan bennedbrytningen accentueras samtidigt som nybildningen av ben hämmas. Detta kan ge upphov till osteoporos som kan vara snabbt insättande. Hur snabbt och vilken grad av påverkan det blir beror av flera faktorer: 1. Utgångsläget: En person med redan låg benmassa eller med andra riskfaktorer för osteoporos riskerar en mer kliniskt signifikant påverkan. 2. Duration: Ju längre tids behandling desto större påverkan på skelettet. Behandlingstider understigande 6 veckor ger ytterst sällan mätbar påverkan. 3. Dos: Vid doser på 5 mg prednisolon eller mer per dag och vid förväntad behandlingstid mer än 3 månader, bör osteoporosprofylax ges. Detta rekommenderas oavsett värdet på benmassa men är särskilt viktigt för patienter med redan låg benmassa. Det finns inga vetenskapliga bevis för att dosering varannan dag vid kortisonbehandling har en bensparande effekt. Kortisoninnehållande dermatologiska läkemedel liksom inhalationsmedel med kortison ger ytterst sällan nämnvärd påverkan på benmassan. 4. Osteoporosprofylax: Om profylax skall ges, initieras denna samtidigt med kortisonbehandlingens start. Bisfosfonater är förstahandsalternativ tillsammans med kalcium och vitamin D. Behandlingstiden skall sträcka sig minst tills kortisonpreparatet sätts ut. Överväg även bentäthetsmätning om patienten har en riskprofil som gör att det kan finnas behov av osteoporosbehandling även efter avslutad kortisonbehandlingsperiod. Sekundär osteoporos förekommer vid ett flertal tillstånd Ätstörningar framförallt anorexia nervosa. Endokrinologiska tillstånd (hyperparathyreodism, hyperthyreos, diabetes, Cushings syndrom). Kroniska sjukdomar med eller utan inflammatoriska komponenter (njursjukdom, kronisk leversjukdom, celiaki och inflammatorisk tarmsjukdom, RA och andra inflammatoriska ledsjukdomar, kronisk lungsjukdom och malignitet). 155

Neurologiska sjukdomar med funktionsnedsättning såsom stroke, Parkinson, multipel skleros och spinala skador. Tillstånd associerade med låga nivåer av könshormoner (hypogonadism, oligomenorre, användning av ovulationshämmande gestagener, anti-östrogenbehandling, aromatashämmare, cytostatikabehandling). Osteomalaci är skilt från osteoporos och kan också ge lägre bentäthet samt ökad frakturrisk. Läkemedel (kortison, vissa antiepileptika och läkemedel vid typ 2-diabetes, högdos thyroxin vid suppressionsbehandling, långtidsbehandling med läkemedel såsom heparin, lågmolekylärt heparin och SSRI). Bedömning av frakturrisk Bedömningen av frakturrisk baseras på kliniska riskfaktorer och bentäthetsmätning. Riskvärderingen har hittills baserats på relativ riskvärdering, medan en absolut risk över 10 år skulle vara att föredra i många sammanhang. Ett webbaserat verktyg för att beräkna den absoluta 10-årsrisken har utvecklats och lanserats: FRAX WHO Fracture Risk Assessment Tool (www.shef.ac.uk/frax). FRAX är baserat på landspecifik information. Riskberäkningen i FRAX bygger på vanliga riskfaktorer (ålder, kön, kroppsvikt, rökning, tidigare fraktur, höftfraktur hos förälder, kortisonbehandling, förekomst av reumatisk sjukdom, alkoholintag, sekundära orsaker). FRAX kan beräknas med eller utan ett värde från bentäthetsmätning av höften. Om FRAX används utan värde från bentäthetsmätning, kan riskvärdet även bidra till att stärka indikationen för att mätning bör göras. Det presenterade riskvärdet (% per 10 år) gäller risk för någon osteoporosrelaterad fraktur och för höftfraktur. Förhoppningsvis kommer detta att förbättra beslutsunderlaget för diagnostik och behandling. Diagnostiska tester Indikation för mätning finns vid hög risk för fraktur och vid uppföljning av behandling. Allmän screening med bentäthetsmätning är inte kostnadseffektiv och rekommenderas ej. DXA (dual energy x-ray absorptiometry) DXA-scanning har en hög specificitet men låg sensitivitet (ca 50%). Resultatet av mätningen anges i; 1) T-score standardavvikelse i förhållande till unga friska personer av samma kön. Används för diagnos. 2) Z-score i förhållande till personer av samma ålder och kön. För närvarande gäller följande definitioner: Osteoporos definieras som T-score lika med eller lägre än -2,5 Osteopeni T-score mellan 1 och 2,5 Normal bentäthet T-score över 1 Mätning sker standardmässigt av ländrygg (L1-L4 eller L2-L4) och höft (total höft 156

eller lårbenshals (femoral neck)). Vid vissa tillstånd görs även mätning av helkropp och/eller distala radius. Ultraljud Kvantitativt ultraljud (oftast mätt i hälbenet) tycks kunna prediktera kot- och höftfraktur hos postmenopausala kvinnor och är likvärdigt DXA att prediktera höftfraktur hos kvinnor äldre än 70 år. Ultraljud har dock inte använts för att utvärdera indikation för behandling och behandlingseffekt av läkemedel, varför DXA är rekommenderad som standardmetod vid osteoporos. Laboratoriediagnostik Rutinblodprover tas i första hand för att utesluta andra sjukdomar och anpassas efter individuella faktorer. Biokemiska markörer finns för både benformation (benspecifikt alkaliskt fosfatas, osteocalcin) samt för benresorption (CTx (Crosslaps), NTx). Vid osteoporos är såväl benformation som benresorption ökad, resorptionen mest. Vid behandling sjunker såväl formations- som resorptionsmarkörer. Vid behandling med läkemedel som minskar resorptionen, sker detta inom 6-12 veckor. Markörerna har dock låg specificitet och sensitivitet och lämpar sig därför mindre väl för individbaserad diagnostik eller behandlingsuppföljning i normalfallet, men kan tillföra väsentlig information vid komplicerade tillstånd. Generella åtgärder vid osteoporos och frakturrisk Kostanalys/adekvat kaloriintag. Säkerställ adekvat kalcium- och D-vitaminintag. Rökstopp. Viktbärande fysisk aktivitet (t ex promenad 30 min/dag). Fallprofylax, balans- och koordinationsträning anpassad efter ålder och förmåga. Översyn av mediciner. Höftskydd vid ökad falltendens och hos motiverade personer. Farmakologisk behandling Farmakologisk behandling skall övervägas efter en sammanvägning av riskfaktorer: Vid tidigare osteoporosrelaterad fraktur och låg bentäthet (T-score < -2,0). Vid låg bentäthet (T-score < -2,5) men ingen tidigare fraktur, skall behandling ges efter sammanvägning av andra starka och svaga riskfaktorer. Planerad kortisonbehandling (se separat stycke avseende kortisonbehandling). Hos äldre kvinnor med multipla kotkompressioner kan specifik antiresorptiv terapi sättas in utan föregående bentäthetsmätning. Hos yngre kvinnor med lågt gränsvärde (-2,5 till -3) skall å andra sidan de sammanvägda riskfaktorerna vara mera uttalade för att behandling skall initieras. Det finns inte evidens för att behandling eller profylax vid enbart osteopeni eller normal bentäthet är meningsfull. 157

Bisfosfonat eller annan medikamentell behandling bör sålunda inte ordineras som primärprevention enbart utifrån en DXA mätning. Kalcium + D-vitamin Kalcium och D-vitamin har länge ansetts som frakturförebyggande behandling vid osteoporos. Aktuella metaanalyser ger delvis motstridiga resultat angående den frakturförebyggande effekten, sannolikt finns en effekt på såväl fraktur som fall hos de äldsta, medan så inte är fallet vid behandling i nära anslutning till menopaus. Som vid all behandling är följsamhet en viktig faktor och en del, framförallt äldre, har svårt att tolerera stora doser kalcium, därför rekommenderas den nu tillgängliga fasta kombinationen med lägre kalciumdos (500 mg) och högre dos vitamin D (800 IE) Kalcipos-D forte. Det är också viktigt att kombinera all annan specifik terapi med kalcium och D-vitamin, inte minst för att undvika ökad PTH-insöndring, vilket annars kan bidra till att behandlingen blir närmast verkningslös. Utöver detta finns kosttillskott som endast innehåller vitamin D. Tillskottet skall anpassas till intaget via kosten: Kalcium 500-1000 mg, där 500 mg sannolikt räcker för de flesta. D-vitamin 400-800 IE = 10-20 µg vitamin D3/dag, där man om möjligt ger 800 IE till de med liten solexposition eller lågt kostintag. Bisfosfonater Bisfosfonater har etablerat sig som viktiga substanser vid osteoporosbehandling och är förstahandspreparat vid behandling av osteoporos hos både kvinnor och män. Bisfosfonater verkar genom att hämma osteoklasterna och de betecknas därmed som antiresorptiva. De bisfosfonater som har den mest omfattande dokumentationen är alendronat och risedronat. Dessa substanser har en tydlig effekt på bentätheten hos postmenopausala kvinnor, särskilt vid tidigare genomgången kotfraktur. Effekten är också tydlig beträffande prevention av nya kotfrakturer hos samma patientgrupp, medan minskningen av perifera frakturer, inklusive höftfraktur, har svagare evidens. Ytterligare frakturreducerande effekt är osäker vid behandlingstider över fem år. Risedronat är för närvarande betydligt dyrare än alendronat eftersom den senare finns som generika. På Skånelistan 2011 rekommenderas därför enbart alendronat. Vid all behandling med bisfosfonater är det viktigt att kontrollera njurfunktionen och det är särskilt viktigt vid intravenös behandling med högpotenta bisfosfonater man bör därför värdera kreatininclearance inför varje infusion. Kreatininclearance skall överstiga 30 mmol/min. Klyftig kvot Andel generiskt alendronat av perorala bisfosfonater bör vara minst 75%. 158

Andrahandspreparat Perorala bisfosfonater är förstahandsbehandling, men en del patienter tolererar inte perorala bisfosfonater p g a biverkningar (vanligen gastrointestinala). Likaså kan terapisvikt förekomma, vilken ibland kan vara beroende av en kombination av problem med administration, upptag och följsamhet. En ny behandlingsform, intravenös infusion en gång om året, finns nu tillgänglig för bland annat dessa patienter. Zoledronsyra (Aclasta) är den i dag mest potenta bisfosfonaten och redovisade resultat visar en likvärdig fraktureffekt jämfört med övriga bisfosfonater efter årlig infusion vid tre tillfällen d v s efter tre års behandling. Vidare finner man även en frakturreducerande effekt vid behandling av patienter med höftfraktur. Biverkningsmässigt noteras hos upp till en tredjedel av patienterna, en akutfasreaktion efter första behandlingstillfället, medan andelen sjunker till under 10% vid upprepade doser. Frekvensen av denna biverkan kan minskas genom paracetamol före och efter infusion. Infusionsbehandling medför ökade direkta kostnader jämfört med standardbehandling. Zoledronsyra är ett specialistpreparat under utvärdering och därmed för närvarande ett andrahandspreparat. Preparatet är ett rekvisitionsläkemedel inom Region Skåne. Vid behandling med intravenös bisfosfonat (zoledronsyra) skall patienten fortsätta med kalcium och D-vitamin under hela året efter en infusion. Det finns ett kombinationspreparat av alendronat och D-vitamin (Fosavance). I dagsläget finns ingen evidensbaserad dokumentation som visar fördelar avseende frakturprofylax jämfört med enbart bisfosfonatbehandling. På marknaden finns också etidronat (Didronate), som ges cykliskt. Etidronat har begränsade data avseende den frakturreducerande effekten utöver kotkompressioner. Även ibandronat (Bonviva) finns registrerat. Effekten är likvärdig ovanstående preparat. Osäkert om följsamhet förbättras av att preparatet endast behöver intas en gång per månad. Den kliniska erfarenheten är begränsad och preparatet ingår inte i läkemedelsförmånen. Raloxifen (Evista) fungerar antiresorptivt, har östrogenlika effekter men bygger på en annan farmakologisk princip och tillhör gruppen selektiva östrogenreceptormodulerare. Raloxifen har visat effekt både på bentäthet och frakturincidens (kotfrakturer) och kan vara ett alternativ vid behandling av framför allt spinal osteoporos. Studier av raloxifen har visat en reduktion av bröstcancerincidens men också som vid sedvanlig östrogenbehandling en ökad förekomst av venös tromboembolism. Strontiumranelat (Protelos) är ett salt som joniseras i mag-tarmkanalen och den egentliga effekten utövas av den tvåvärda strontiumjonen. Experimentella studier indikerar att strontium har effekt både på nybildning av ben och bennedbrytning. Den frakturreducerande effekten av strontiumranelat är likvärdig med den effekt 159

som ses vid behandling med bisfosfonater, även om direkt jämförande studier saknas. Protelos ingår i läkemedelsförmånen för benskörhetsbehandling av postmenopausala kvinnor. Subventionen begränsas till grupperna: kvinnor som inte kan behandlas med bisfosfonater och kvinnor som vid behandlingsstart är 74 år eller äldre. Någon generellt ökad risk för venös tromboembolism tycks sannolikt inte föreligga men strontiumranelat bör ges med försiktighet till patienter med ökad risk för venös tromboembolism. Efter godkännande av preparatet och vid klinisk användning av strontiumranelat har fall av en mycket ovanlig men potentiellt allvarlig biverkning, DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) syndrom rapporterats, även med dödlig utgång. Behandling med strontiumranelat skall omedelbart avslutas, och ej återupptas, om en hudreaktion uppträder. Patienten skall omgående kontakta sjukvården vid eventuella hudförändringar. Paratyroideahormon har två motsatta effekter på benomsättningen. Vid kontinuerligt hög insöndring, som vid hyperparatyroidism, överväger stimulering av bennedbrytningen. Vid intermittent behandling (injektion) stimuleras nybildning av ben vilket ger en ökning av benmassan, framförallt i trabekulärt ben. Det finns idag två preparat; teriparatid (Forsteo), en peptid, identisk med N-terminala delen av endogent humant paratyroideahormon och PTH1-84 (Preotact) d v s fullängds- PTH. Behandling med båda preparaten visar minskning av antalet frakturer, huvudsakligen kotkompressioner. Behandlingstiden är begränsad till 18-24 månader. PTH-terapi bör följas av annan behandling för att bibehålla effekten. För närvarande pågår studier med olika typer av sekvensbehandlingar vanligen i kombination med en bisfosfonat. Av preparaten har teriparatid även indikationerna osteoporos hos män samt steroidinducerad osteoporos. Det finns restriktioner kring indikationerna för behandling med PTH och behandlingen bör begränsas till ett fåtal centra med erfarenhet av denna behandling p g a de höga kostnaderna och för standardiserad utvärdering genom register av såväl effekt som biverkningar. Denosumab (Prolia) är en rekombinant antikropp som blockerar RANK/RANKL vilka är involverade i osteoklasternas signaleringssystem. Blockeringen leder till att färre osteoklaster rekryteras och aktiveras, d v s resorptionen hämmas. Denosumab administreras subkutant två gånger per år. En 3-årig studie på postmenopausala kvinnor med osteoporos (T-score -2,5 till -4,0) visar en minskning av framförallt kotkompressioner, såväl de som presenterar sig kliniskt såsom de som identifieras enbart röntgenologiskt. Dessutom reduceras risken för andra frakturer inklusive höftfraktur, även om dessa data inte är lika robusta. Bentätheten ökar i både ländrygg och höft. Vid hormonbehandling av män med prostatacancer ger denosumab också en minskad risk för kotkompressioner, medan studier pågår när det gäller behandling av kvinnor med bröstcancer. Denosumab har registrerats under 2010 och 160

dess roll som behandlingsalternativ, inledningsvis som andrahandspreparat, är ännu under prövning. Behandling vid sekundära tillstånd Generellt sett är evidens begränsade när det gäller frakturreduktion vid sekundär osteoporos; metaanalyser eller systematiska översikter bygger på få underliggande studier eller saknas. Om möjligt skall behandlingen av den underliggande sjukdomen optimeras. Vid kroniska neurologiska tillstånd med associerad nedsatt motorisk funktion visar tillgängliga men begränsade studier att behandling med bisfosfonat sannolikt minskar risken för höftfraktur. Vid behandling av prostatacancer med GnRH-analoger finns studier som visar ökad bentäthet och minskad frakturrisk vid bisfosfonatbehandling. Tips Vid insättande av behandling; sätt först in kalcium och D-vitamin i två veckor innan man påbörjar specifik behandling. Om man väljer att ge 1000 mg kalcium; förläng infasningstiden börja med 500 mg och öka efter ca två veckor. Behandlingstid och uppföljning Rekommendationerna kring behandlingstid har varierat och det saknas fortfarande stora studier kring avslutande och eventuellt återinsättande av terapin. Kunskapen är störst, om än begränsad, kring bisfosfonater där man skall beakta att bisfosfonater lagras in i skelettet under mycket lång tid. Utifrån aktuella studier bör den benspecifika behandlingen pågå i 5-6 år, varefter man avslutar eller gör uppehåll på ca två år. Uppföljande bentäthetsmätning efter insättande av läkemedel är i normalfallet inte meningsfull med kortare tidsintervall än 2 år. Om patienten tolererar behandlingen väl, kan man avvakta i 4-6 år, beroende på svårighetsgrad vid insättande och patientrelaterade faktorer inklusive andra förändringar i hälsotillståndet och medicinering. Hos äldre patienter, där det sannolikt är mindre motiverat med ytterligare en behandlingsperiod, kan man redan vid insättandet av terapin bestämma behandlingstidens längd, vilket förmodligen också ökar följsamheten. Uppföljande bentäthetsmätning behöver då inte heller göras. Systematisk uppföljning av behandlingseffekter och biverkningar är av stort värde. Ett register för särskilda läkemedel vid osteoporos (SLO-REGISTRET) har därför skapats. I princip alla läkemedel kan registreras och följas men syftet är att i första hand följa nya och dyra behandlingar, så att de patienter som verkligen har ett behov av dessa också kan få dem framgent. Smärtbehandling vid osteoporos Smärtor relaterade till osteoporos utgår oftast från viktbärande delar av skelettet (vanligast från ryggen) och härrör sig från frakturer. Smärttillstånden blir ofta kro- 161

162 niska och kan leda till betydande funktionsnedsättning. Behandling förutom analgetika utgörs av fysisk aktivitet och specifik osteoporosbehandling, se avsnitt Smärta. Nedsatt bentäthet hos barn och ungdom Nedsatt bentäthet och ökad frakturrisk kan ses hos barn och är då ofta kopplat till sekundära tillstånd (neuro-muskulära sjukdomar, metabola sjukdomar, kortisonbehandling, ärftliga sjukdomar och ovanliga tillstånd) samt osteogenesis imperfecta. I enskilda fall har bisfosfonatbehandling prövats. Dessa barn skall alltid handläggas av specialister inom barn- och ungdomsmedicin. I ungdomsåren är nedsatt bentäthet på samma sätt relaterad till underliggande sjukdomar men här bör man vara observant på anorexi. Vid anorexi reverseras de negativa effekterna i första hand av ökad kroppsvikt och normaliserad hormonproduktion, endast vid uttalad sänkning av bentätheten och kotkompressioner kan benspecifik behandling vara aktuell, i samråd med specialist. För ytterligare information om indikationer för utredning och behandling av osteoporos och förebyggande av fraktur hänvisas till: Läkemedelsverkets rekommendationer: www.lakemedelsverket.se Svenska Osteoporossällskapet: www.svenskaosteoporossallskapet.se För information om betydelsen av fysisk aktivitet vid osteoporos hänvisas till osteoporoskapitel på www.fyss.se. Livsmedelsverkets rekommendationer: www.livsmedelsverket.se FRAX WHO Fracture Risk Assessment Tool: www.sheffield.ac.uk/frax Register för särskilda läkemedel vid osteoporos: www.osteoreg.se och www.nko.se Frågor och svar Kan man överdosera bisfosfonater? Det kan ske om man inte följer doseringen, särskilt stor är risken vid terapibyte. Överdosering kan t ex ske om patienten får bisfosfonat intravenöst motsvarande en årsdos av en läkare och samtidigt förskrivs veckotablett av annan läkare alternativt om patienten har tabletter/recept kvar hemma som hon/han fortsätter att ta. Man måste försäkra sig om patienten inte riskerar dubbeldosering. Vid behandling med intravenös bisfosfonat (zoledronsyra) skall patienten fortsätta med kalcium och D-vitamin under hela året efter en infusion. Har bisfosfonater någon effekt hos postmenopausala kvinnor med osteopeni? Det finns idag inga vetenskapliga belägg för att behandling med bisfosfonat minskar risken för frakturer hos postmenopausala kvinnor med endast låg bentäthet (osteopeni) och utan andra riskfaktorer. Risken för fraktur på 10 års sikt i denna grupp är mycket låg (1%). Hur ska man behandla extremt låga vitamin D-nivåer (t ex invandrargrupper)? Grunden för diagnosen utgörs av laboratoriediagnostik med ALP och 25OH D i serum. Substitution med initialt höga perorala doser (1000-2000 IE/dag D3-vita-

min) behövs och är tillräcklig behandling för de flesta. Endast i enstaka fall och vid refraktär D-vitaminbrist är intravenös behandling motiverad. De höga doser som rekommenderas initialt vid uttalad brist finns inte i tablettform, men kan rekvireras i form av droppar (licenspreparat) där 1 droppe innehåller 12,5 µg kolecalciferol, vilket motsvarar 500 IE vitamin D3. Initiala doser kan uppgå till 10 000 IE per dag och bör då ske i samråd med endokrinolog. Hur är det tänkt att FRAX skall användas? FRAX kan användas framförallt till postmenopausala kvinnor och om man till exempel inom primärvården vill få en uppfattning om det är motiverat att remittera för bentäthetsmätning. Enligt bakgrundsunderlaget för FRAX kan man även använda FRAX för att påbörja behandling hos dem som har mycket hög risk utan bentäthetsmätning. Det finns idag inga överenskomna riskvärden (%) för vad som är hög respektive låg risk i en svensk population. Ett observandum är också att om patienten relativt sett är yngre och kan behöva behandling och uppföljning under många år, då är det värdefullt med DXA-mätning. Bentäthetsmätningen behövs för att monitorera behandlingen och värdera behandlingsresultatet, vilket inte medges enbart av en riskberäkning (procentvärde). Om behandling med bisfosfonat i 10 år och fortfarande låg bentäthet vad göra? Efter 10-årsbehandling bör man sätta ut bisfosfonaterna men fortsätta med kalcium och D-vitamin. Bisfosfonater lagras in i skelettet under lång tid och därmed finns sannolikt en kvarstående sekundär effekt. Utöver ökningen av mineral ger bisfosfonater även ökad hållfasthet, d v s hela effekten är inte mätbar med DXA. Förnyad och uppföljande bentäthetsmätning kan göras efter 2 år, om det är kliniskt motiverat (ålder, frakturer, fortsatt längdminskning, smärta etc). Med nuvarande kunskap bör behandling med bisfosfonater dock pågå i högst 5-6 år, varefter man avslutar eller gör uppehåll på ca två år. Vilken plats har hälmätningar? Detta är omdiskuterat, men mätning i höft och rygg ger en mer fullständig information och det är endast dessa lokaler som utvärderats i samband med behandling. Risk finns att fel patienter behandlas om man endast förlitar sig på hälmätning. Bisfosfonatbehandling vid behandling med aromatashämmare? Aromatas ingår i östrogenmetaboliseringen och verkar perifert vid omvandlingen av androstendion till östron. Behandling med aromatashämmare (anastrozol - Arimidex) har idag blivit en vanlig terapi efter bröstcancer. Rekommendationen är att osteoporosbehandling skall insättas vid låg bentäthet, d v s patienterna bör bentäthetsmätas och detta ingår i riktlinjerna. Om behandling varit motiverad skall den pågå under samma tid som behandlingen med aromatashämmare och eventuellt längre tids behandling grundas på utgångsvärde av bentätheten och uppföljande mätningar. Vid antikonceptionsbehandling med enbart gestagener (minipiller, p-spruta, p-stavar), vad händer med skelettet? Vid dessa behandlingar får alla blödningsstörningar men alla får inte amenorré. Vid behandling som överstiger 3 år och hos den som har amenorré bör bentätheten 163

mätas eftersom minskning av bentätheten kan förekomma p g a reducerad endogen östrogenproduktion. Man bör dock vara restriktiv med insättande av bisfosfonat-behandling till premenopausala kvinnor och i första hand byta preventiv metod. Uppföljande bentäthetsmätningar kan behövas. Vid kostar de olika behandlingsalternativen Prisjämförelse mellan nuvarande behandlingsalternativ i 2010 års priser ger en uppfattning om relationen mellan kostnaderna Läkemedel Aktiv substans Pris per dag Pris SEK per år Alendronat 70 mg x 1 per vecka alendronat 0,65 239 Fosavance 70 mg + 70 mikrogram Vit D x 1 per vecka alendronat 7,85 2864 Optinate 35 mg x 1 per vecka risedronat 9,43 4415 Aclasta 5 mg x 1 årligen zoledronsyra 11,42 4168 Bonviva 150 mg x 1 per månad ibandronat 9,99 3648 Evista 60 mg x 1 dagligen raloxifen 9,21 3363 Prolia 60 mg x 2 per år denosumab 12,33 4500 Protelos 2 g x 1 dagligen strontium ranelat 12,05 4397 Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/osteoporos Terapigrupp Osteoporos 164

Psykiatri PSYKIATRI ADHD atomoxetin Strattera metylfenidat Concerta Alkoholberoende Återfallsförebyggande akamprosat Campral medel disulfiram Antabus naltrexon Naltrexon Vitaflo Vitamintillskott folsyra Folacin vitamin B-komplex + vitamin C Oralovite Bipolär sjukdom litium Lithionit valproinsyra Ergenyl Retard olanzapin Zyprexa quetiapin Seroquel Depot Depression Vuxna citalopram 1) Citalopram* ) sertralin 1) Sertralin* ) mirtazapin 1) Mirtazapin* ) Barn och ungdom fluoxetin 1) Fluoxetin* ) Psykotiska symtom/schizofreni Peroral behandling risperidon 1) Risperidon* ) Sömnstörning Vuxna I första hand zopiklon 1) Zopiklon* ) I andra hand zolpidem 1) Zolpidem* ) Vid missbruk propiomazin Propavan Barn och ungdom alimemazin Theralen Tillfällig ångest alimemazin Theralen hydroxizin Atarax oxazepam 1) Sobril Ångestsyndrom (inkl. tvångssyndrom) citalopram 1) Citalopram* ) sertralin 1) Sertralin* ) Om inte annat anges ovan gäller samma rekommendation för vuxna, barn och ungdom. Se även Äldre särskilda behandlingsrekommendationer. 1) * ) Se sid 4. Allmänt om vuxna kontra barn/ungdom Rekommendationerna är i första hand framtagna för vuxna patienter. För särskilda grupper som barn, ungdom och äldre finns det ofta mycket begränsad vetenskaplig dokumentation och därför måste de i allmänhet byggas på vuxenrekommendationer. Vi har fortlöpande i texten bakat in rekommendationer för barn och ungdom med vuxna. Där det finns läkemedel som är godkända för åldersgruppen har dessa oftast angetts som förstahandsval. Allmänt är det så att psykofarmakabehandling av barn och ungdom bör skötas av barn- och ungdomspsykiatrin. Hjärnan hos barn/ungdom är inte fullt utmognad, vilket kan betyda att läkemedlen inte har samma effekt som hos vuxna. Man vet inte heller vad det ger för påverkan av hjär- 165

166 nans struktur och funktion om man under dess utveckling står på läkemedel som påverkar CNS. Dessutom är barn i mycket högre grad än vuxna beroende av omgivningsfaktorer för sin psykiska hälsa, vilket hänger samman med att barn i mycket liten utsträckning själva kan påverka sin omgivning, som sin familj, skola och vilka kamrater som finns tillgängliga. Det är därför svårare att diagnostisera psykiatriska syndrom hos barn och ungdom där successiv mognad och psykosociala förhållanden hela tiden interagerar med eventuella iakttagbara sjukdomsprocesser. Läkemedel bör därför användas restriktivt och alltid som ett stöd för annan behandling. Vid svårare tillstånd kan dock läkemedel vara en förutsättning för att annan behandling skall ha effekt. Till barn/ungdom användes huvudsakligen samma typer av preparat som till vuxna. Yngre är ofta mera biverkningskänsliga än vuxna samtidigt som de ibland kan kräva högre doser per kg kroppsvikt då de kan ha effektivare nedbrytning av läkemedel. Inom varje indikationsområde finns en särskild underrubrik för barn och ungdom, både på listan och i bakgrundsdokumentationen. Kapitlet om neuropsykiatriska tillstånd är utökat med fylliga beskrivningar av gängse läkemedelsbehandling av sjukdomar som vanligen börjar i barn- och ungdomsåldrarna men sedan oftast fortsätter när vuxentiden inträder. Rekommendationer beträffande ADHD och bipolär sjukdom har tillkommit på listan. Alkoholberoende Behandling abstinens Vuxna Bensodiazepiner (oxazepam, diazepam med flera) hjälper mot bland annat svettning, darrning och hjärtklappning. De hjälper också till att förebygga kramper och delirium tremens. Bensodiazepiner påverkar hjärnan delvis på samma sätt som alkohol och måste därför användas mycket försiktigt och under kontrollerade former. Risken är annars stor att man hamnar i ännu ett beroende. En nyligen genomförd expertgenomgång av Läkemedelsverket har visat att bensodiazepiner är bäst vetenskapligt dokumenterade vid abstinensbehandling. Ett annat medel som är väl beprövat och vanligt använt men sämre dokumenterat är klometiazol (Heminevrin), ett beroendeframkallande, lugnande och sömngivande läkemedel. Båda preparatgrupperna bör förbehållas abstinensbehandling (populärt kallat avgiftning) under mycket kontrollerade former, vanligen i slutenvård. Har man ett system med van personal och välfungerande utdelningsrutiner kan avgiftning med beroendeframkallande medel även förekomma i öppenvård. I öppenvårdsavgiftningar används i första hand icke-beroendeframkallande ångestdämpande medel som alimemazin (Theralen), hydroxizin (Atarax) och som sömnmedel propiomazin (Propavan) alternativt zopiklon under kortare tid. Vanligaste krampprofylax mot abstinensepilepsi är preparat innehållande karbamazepin. Användningen av dessa preparat är sedan länge etablerad men liksom klometiazol är de formellt i realiteten svagt vetenskapligt dokumenterade. Vitamintillskott i abstinensbehandling Som vitaminpreparat i öppenvård rekommenderar terapigruppen för peroral behandling Oralovite, ett multivitaminpreparat (B-komplex + vitamin C) med högt

innehåll av tiamin men utan folsyra och B12. Behandlingen bör fortgå i lägre doser även efter avslutad akut abstinens (veckor månader). Det är välkänt att dålig nutrition som följer av långvarigt alkoholmissbruk ofta är förenat med folsyrabrist varför peroralt folsyratillskott med tablett Folacin även är att rekommendera. Brist på vitamin B12 utvecklas kliniskt med stor fördröjning p g a kroppens normalt stora depåer men vid det långvariga nutritionsdeficit och komprometterade organfunktioner som följer av långvarigt missbruk menar man kliniskt att även B12-tillskott kan bli aktuellt i vissa fall. I abstinensbehandling i slutenvård används vid långvarigt missbruksåterfall ofta parenterala B-vitaminberedningar som Neurobion (B1, B6, B12) eller det dyrare Betabion (B1) som även kan ges intravenöst. Tillförsel av vitamin B1 är viktigt vid misstänkt Wernicke-encephalopati där symtomatologin beror på akut tiaminbrist. Den kombinerade perorala vitaminberedningen TrioBe rekommenderas ej vid abstinensbehandling och är inte längre subventionsberättigad enligt beslut av TLV 2010. Ungdom Ungdomar har mycket sällan hunnit missbruka så länge att de utvecklar delirium eller svåra abstinenssymtom. Därför räcker det i allmänhet med att använda ickeberoendeframkallande ångestdämpande medel som alimemazin (Theralen), hydroxizin (Atarax) och som sömnmedel propiomazin (Propavan) alternativt zopiklon under kortare tid. Sällan behövs krampprofylax eller vitamintillskott. Återfallsförebyggande behandling Vuxna och ungdom Disulfiram (Antabus) har fortfarande sin plats inom behandlingen av alkoholberoende även om det mesta av den vetenskapliga dokumentationen är av äldre datum. Preparatet är dock kliniskt mycket väl beprövat. Antabus får aldrig ges utan patientens vetskap. Patienten bör noga informeras om verkningsmekanismen och riskerna vid samtidig alkoholkonsumtion. Behandling fungerar bäst om patienten hämtar medicin hos vårdgivare eller någon utomstående. Den kan påbörjas redan under abstinensen så snart nollpromillenivå nåtts. I underhållsbehandling är doseringen av Antabus individuell, i normalfallet räcker det med intag två gånger per vecka i doseringen 200-400 mg vid varje tillfälle. Enskilda patienter kan behöva högre och tätare dosering. Akamprosat (Campral) kan i kombination med andra behandlingsåtgärder (även icke-medikamentella åtgärder) minska risken för återfall i alkoholberoende. Ett annat medel som också påverkar sug och merbegär efter alkohol hos alkoholberoende individer är naltrexon (Naltrexon Vitaflo), en opioidantagonist. Medlen fungerar bäst om de kombineras med strukturerade motiverande och stödjande psykosociala åtgärder, men kan fungera även med enklare, mera begränsade stöd- och motivationsinsatser tillgängliga i primärvården. Det är möjligt att kombinera medlen och behandling förutsätter ej heller total avhållsamhet från alkoholbruk. 167

Det föreligger fortfarande en betydande omotiverad underanvändning av förebyggande medel mot alkoholberoende i klinisk praxis. Preparaten kan och bör förskrivas inom alla specialiteter där alkoholberoende förekommer, i praktiken de allra flesta, och behöver ej förbehållas psykiatrin eller primärvården. Förväntade behandlingseffekter vid god compliance är helt jämförbara med andra medicinska behandlingar. En workshop i Läkemedelsverkets regi om läkemedelsbehandling vid alkoholberoende finns sammanfattad på verkets hemsida samt utgiven i skrift 2007 (se referenslistan). Kvalitetsmåltal Ökad användning av förebyggande medel mot alkoholberoende (Antabus, Campral, Naltrexon). Dessa läkemedel kan och bör förskrivas inom alla specialiteter där alkoholberoende patienter förekommer. Opiatberoende Vuxna Som underhållsbehandling vid långvarigt opiatberoende används buprenorfin (Subutex, Suboxone), en partiell opioidagonist, eller metadon, en full opioidagonist. Suboxone är ett kombinationsläkemedel av buprenorfin och naloxon (en opioidantagonist) avsedd att användas på samma sätt som Subutex men förhindrar genom sin beredningsform felaktigt intravenöst missbruk av buprenorfin. I buprenorfinbehandling föredras därför Suboxone såvitt ej patienten är gravid eller är dokumenterat allergisk mot preparatet eller citrustillsatsen i medlet. Från 2005-01-01 får endast psykiatrispecialister anslutna till en sjukvårdsinrättning som är särskilt inrättad för beroendevård förskriva Subutex, Suboxone och metadon för underhållsbehandling (se den nyligen uppdaterade författningen SOSF 2009:27). Läkemedelsverket höll under slutet av 2009 en hearing om metadonbehandling och kom fram till att dygnsdoser över 100 mg bör EKG-monitoreras. Endast undantagsvis bör dygnsdoser överskridande 150 mg tillämpas. Vid avgiftning från opiatberoende används i uttrappningen i första hand buprenorfin med eventuell komplettering med annan symtomatisk behandling mot abstinenssymtom. Ungdom Barn och ungdom har endast i undantagsfall utvecklat ett sådant tungt beroende att underhållsbehandling kan bli aktuellt. Om det bedöms indicerat till person under 18 år måste, enligt nu gällande regler, dispens sökas hos Socialstyrelsen. Depression Målsättningen med depressionsbehandling ska vara tillfrisknande från depressionssymtom (s k remission) med återvunnen arbetsförmåga och social funktion. Efter uppnådd symtomfrihet under läkemedelsbehandling är den rekommende- 168

rade behandlingstiden minst 6 månader för att minska risken för återfall. Återfallsrisken reduceras ytterligare om behandlingstiden förlängs till 12 månader. För patienter med upprepade depressioner bör underhållsbehandling utan bortre tidsgräns övervägas. Tidigt insatt behandling reducerar perioden med depressionssymtom. För den enskilde patienten kan man på förhand inte peka ut vilket läkemedel som kommer att ge bäst effekt. Upprepade kliniska undersökningar har visat att det är mycket vanligt med någon form av terapisvikt i en förstagångsbehandling med antidepressiva. Det är därför mycket viktigt att vara bekant med flera olika medikamentella alternativ och hur man väljer mellan dessa för att uppnå bästa kostnadseffektiva effekt. Utöver sedvanliga kliniska intervjuiakttagelser och globala skattningar är det rekommendabelt att regelmässigt, även i primärvården, använda enkla skattningsskalor som t ex MADRS, vilken finns i datoriserad form och som självskattningsskala. Detta fångar upp förändringar/förbättringar som patienten själv inte märkt och stödjer förskrivaren i beslut om initiering av terapi och terapiförändringar som ofta kan vara svåra vid psykisk sjukdom där mera objektiva kvantitativa effektmått saknas. Detta gäller generellt inom alla diagnosområden som berörs i denna bakgrundstext. Effekten av antidepressiv terapi sätter in gradvis och det är sällan motiverat att byta regim med tätare intervall än fyra veckor. Endast mycket besvärande biverkningar eller en kliniskt tillspetsad situation (suicidalitet, svåra kanske psykotiska symtom) motiverar sådana akuta ändringar i behandlingsregimen. I ett sådant läge blir inläggning och eventuellt ECT (elektrokonvulsiv terapi) alternativ som måste övervägas i akutläget. Barn och ungdom Läkemedel för depression hos barn och ungdom har betydligt mindre evidens än för vuxna. Det kan ha att göra med att bl a serotoninsystemet inte är fullt utvecklat hos barn. Man ser i studier dessutom en stor effekt av placebobehandling. Måttlig depression som ej svarat på psykoterapi/psykosociala interventioner kan behandlas med läkemedel, likaså svårare depressioner med psykotiska symtom och i detta fall bör behandling med läkemedel ges initialt. Läkemedel rekommenderade förstahandsalternativ Vuxna Sertralin/Citalopram Förstahandsmedlet vid farmakologisk depressionsbehandling är en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) i generisk form. På listan rekommenderas inom SSRI-gruppen både citalopram och sertralin i generisk form. Till SSRI-gruppen hör också fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin och escitalopram. Escitalopram (Cipralex) är betydligt dyrare eftersom det endast säljs som originalpreparat. Detsamma gäller fluvoxamin (Fevarin) som efter en genomgång av TLV 2009 därtill uteslutits ur läkemedelsförmånen. Terapigruppen har i sin förstahandsrekommendation vid depression och ångest 169

valt att rekommendera både generiskt citalopram och sertralin. Citalopram är sedan länge det etablerade förstahandsvalet men sertralin har vissa fördelar då det förefaller vara något säkrare ur toxicitetssynpunkt vid överdosering, har ett bredare godkänt indikationsspektrum (bl a omfattande erfarenhet bland barn/ungdom) samt bedömts vara mera lämpligt vid graviditet och amning. Skillnaderna mellan medlen är dock små och det bör understrykas att alla generiska SSRI är i princip effektiva, säkra och kostnadseffektiva förstahandsval. Det finns ingen anledning att byta någon väl fungerande patient på ett SSRI-medel till citalopram eller sertralin i syfte att vilja efterkomma en rekommendation eller med förväntan om förstärkt effekt. SSRI-medlen har en i stora drag likvärdig effekt gällande primära effektparametrar i jämförande studier vilket bekräftas i olika s k metaanalyser som klumpar ihop enskilda studier och efter detta jämför preparaten inbördes. Vissa skillnader kan finnas på biverkningssidan. För den enskilde patienten kan dessa skillnader vara av betydelse och motivera avsteg från listans rekommendation. Typiska SSRI-biverkningar som illamående, huvudvärk, gastrointestinala besvär och initial ångest är vanligtvis övergående. Sexuella biverkningar förekommer i hög frekvens (30-60%) och normaliseras vid utsättning av preparatet. Ovanliga, men kliniskt viktiga och ofta förbisedda, biverkningar av SSRI är hyponatremi och blödningsbiverkningar. Detta har särskild relevans i akutsammanhang hos t ex äldre och i samband med samtidig behandling med diuretika och antikoagulantia. Mirtazapin Vuxna Önskemål från kliniken om ett sederande alternativ inom indikationsområdet har gjort att mirtazapin finns på listan som ytterligare ett förstahandsalternativ. Endast generiskt mirtazapin rekommenderas. Munlöslig beredning (s k munsönderfallande mirtazapin) rekommenderas inte p g a större risk för biverkningar från munhålan och bör endast erbjudas patienter som inte kan svälja tabletter. Substansen är en centralt verkande presynaptisk alfa-2-antagonist, som ökar både den centrala noradrenerga och serotonerga neurotransmissionen. Eftersom mirtazapin blockerar 5-HT2- och 5-HT3-receptorer medieras ökningen av den serotonerga transmissionen framför allt av 5-HT1-receptorer. Biverkningarna är i första hand sedation och viktuppgång. Risken för ökad initial ångest, störd sömn eller sexuell dysfunktion är betydligt mindre än för SSRI-gruppen. Till deprimerade patienter, som i symtombilden uppvisar mycket ångest, agitation, rastlöshet, sömnstörning eller vid förväntade sexuella biverkningar är mirtazapin ett bra förstahandsalternativ till de mera aktiverande SSRI-medlen. Ångest och sömnstörning kan dock också tillfälligt hanteras med kortvarigt tillägg med sedativa och sömnmedel. Mirtazapin måste dosoptimeras enligt i första hand direktiv i FASS. Doseringsintervallet för mirtazapin är 15-60 mg per dag. 170

Barn och ungdom Mirtazapin har inte visats ha effekt för barn och ungdom, varför det endast är ett andrahandspreparat i den gruppen, särskilt för de som i symtombilden uppvisar mycket ångest, agitation, rastlöshet, sömnstörning. Förstahandspreparat för barn och ungdom Fluoxetin/Sertralin Det enda godkända läkemedlet överhuvudtaget för depressionsbehandling av barn och tonåringar är fluoxetin som kan ges från 6-8 års ålder. Till äldre tonåringar, som passerat puberteten kan man även initialt prova sertralin som idag är förstahandsmedlet för vuxna samt är godkänt för barn och ungdom för ångest-/tvångssymtom. Sertralin är inte godkänt för depressionsbehandling i denna åldersgrupp men har visats ha viss effekt på depression hos barn och ungdom (evidensgrad B). Vid terapisvikt i depressionsbehandling grundprinciper Vuxna, barn och ungdom Med optimerad behandling menas att dosen för den individuella patienten titrerats upp till adekvat nivå (inte ovanligt att man stannat vid alltför låga doser) och att den inledande behandlingstiden är minst fyra veckor, ibland längre. Dessutom måste följsamheten till behandlingen ha kontrollerats. Om symtomen ökar under pågående behandling krävs dock en farmakologisk strategiförändring tidigare än efter fyra veckor. I så fall kan man antingen välja att kombinera två antidepressiva medel med olika verkningsmekanismer eller byta till ett preparat med annan verkningsmekanism. Viss men ej fullgod effekt talar för kombination. Utebliven eller svag effekt talar för ett preparatbyte. Att byta mellan de olika SSRI-preparaten ökar som regel ej effekten. Med dagens mångfald av preparat bör det även vara möjligt att undvika eller minimera biverkningar för den enskilde patienten och optimera effekten så långt som möjligt. Vid byte till annat preparat andrahandsalternativ Här följer en kort genomgång av övriga alternativ i alfabetisk ordning utan inbördes rangordning. Agomelatin Valdoxan (agomelatin) godkändes 2009 för behandling av egentlig depression hos vuxna. Den kända kemiska verkningsmekanismen är en kombination av blockad av hjärnans 5-HT2C-receptorer och samtidig stimulering av hormonet melatonins receptorer (MT-1 och MT-2). Medlet ges vid sänggåendet och substansen stannar kvar i kroppen endast kort tid och påverkar, liksom man tror om melatonin, möjligen även kroppens dygnsrytm. Den exakta verkningsmekanismen är okänd men en antidepressiv effekt likvärdig SSRI har påvisats i flera studier. Medlets biverkningar är milda och sexuella biverkningar och utsättningssymtom som vid SSRI-behandling har ej noterats. Levertransaminasstegringar har setts och 171

leverfunktionsprover rekommenderas därför under behandlingstiden. Nedsatt leverfunktion kontraindicerar behandling. Medlet ingår från 2010 i förmånen som ett andrahandsmedel för patienter som p g a biverkningar inte tolererat och därmed inte nått behandlingsmålet med SSRI eller annat läkemedel mot depression. Medlet kan lämpa sig som andra- eller tredjehandsmedel till vissa intoleranta patienter med svårbehandlade biverkningar (t ex sexuella) och där det också finns inslag i symtombilden av dygnsrytmstörning. Mot bakgrund av frånvaro av bredare klinisk erfarenhet och hög behandlingskostnad bör medlet användas restriktivt och främst förbehållas specialistpsykiatrin. Barn och ungdom Det är inte utprovat på barn och ungdom, men har en intressant verkningsmekanism, kan kanske vara tredjehandsalternativ för äldre tonåringar som passerat puberteten. Bupropion Ett medel som finns godkänt i Sverige på indikationen rökavvänjning (Zyban) är sedan 2007 även godkänt på indikationen depression (Voxra). Bupropion har använts som antidepressivt medel under två decennier i andra länder. Tillverkaren har därför i praktiken bara ett patent på en prolongerad beredningform där generikakonkurrens saknas. Medlet verkar som återupptagshämmare på dopamin och noradrenalin. Det är ett alternativ till SSRI/SNRI vid främst intolerabla serotonerga biverkningar, men dyrt. Största fördelen med medlet är mindre frekvens sexuella biverkningar. Det föreligger högre dosberoende risk för kramper med bupropion jämfört med SSRI, vilket särskilt är att beakta vid överdosering. Rekommenderad maxdos (300 mg/ dygn) bör av samma skäl inte överskridas! Voxra ingår i läkemedelsförmånen endast som ett andrahandsmedel för patienter som på grund av biverkningar inte tolererar och därmed inte når behandlingsmålet med SSRI eller annat läkemedel mot depression. Voxra blir härvidlag ett värdefullt bytesalternativ och i vissa fall även ett tilläggsalternativ för att uppnå en bredare effekt på flera monoaminsystem. Medlet är dyrt och bör användas med restriktivitet! Barn och ungdom För barn och ungdom är det värt att notera att det finns viss evidens för att bupropion även ger effekt på ADHD-symtom och kan av den anledningen vara ett andra- eller tredjehandsalternativ för personer med samsjuklighet ADHD depression. Duloxetin Cymbalta (duloxetin) är godkänt sedan 2005 och är ett medel med kemisk verknings- och biverkningsprofil liknande venlafaxin på både serotonin- och noradrenalinsystemen (SNRI). Liksom venlafaxin ger duloxetin mera biverkningar än SSRI. 172

Mot bakgrund av verkningmekanism och att duloxetin funnits betydligt kortare tid på marknaden bör det även i fortsättningen underkastas samma typ av säkerhetsöverväganden och kontroller som venlafaxin (toxicitet i överdos, blodtryck, hjärtsjukdom). Se rekommendationer och säkerhetsresonemang under rubriken venlafaxin! Övriga godkända indikationer i Sverige för duloxetin är ansträngningsinkontinens (Yentreve), smärtsam diabetesneuropati (Ariclaim) och generaliserat ångestsyndrom, GAD. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har avslagit en ansökan om godkännande på indikationen fibromyalgi. Handelsnamnet Cymbalta är numera i Sverige förbehållet indikationerna depression och GAD. Detta för att förenkla uppföljning av förskrivning framöver. En nyligen publicerad genomgång av TLV klassificerar numera duloxetin som ett tredjehandsalternativ som kan användas vid depression när två förstahandsval visat otillräcklig effekt. Ett av dessa skall vara venlafaxin. För att uppnå kostnadseffektivitet skall generiskt venlafaxin väljas i första hand, före duloxetin, när SNRIbehandling är indicerad. Det fastslås även av TLV:s genomgång att duloxetin inte visats ha bättre effekt än SSRI vid samsjuklighet depression/ångest och smärta, något som en längre tid hävdats av tillverkaren. Kliniskt signifikant depression och smärtsyndrom förekommer dock ibland samtidigt i behandlingskrävande form. För behandling av smärtsyndrom ska riktlinjer under kapitlet Smärta i bakgrundsmaterialet följas. Barn och ungdom Ingen dokumentation finns för denna åldersgrupp. Escitalopram Cipralex (escitalopram) är ytterligare ett medel i SSRI-gruppen med samma verkningsmekanism och biverkningsmönster som övriga SSRI-preparat men betydligt dyrare på grund av att det är patentskyddat. TLV:s i december 2008 redovisade genomgång av antidepressiva drog slutsatsen att man utifrån analys av framför allt den sekundära effektparametern remissionsandel trots högt pris kan uppnå kostnadseffektivitet i full paritet med andra billigare medel. Analyser av denna typ är dock behäftade med sådana betydande felkällor beträffande t ex publikationsbias, urvalseffekter, statistisk och hälsoekonomisk metodik etc att slutsatser skall dras med stor försiktighet, särskilt med tanke på att påvisade skillnader är små och mycket svårvärderade. Det föreligger inom expertkåren ej full enighet om vilka mätparametrar som är viktigast att beakta i kliniska studier och hur dessa bör uttolkas. För TLV, vars uppgift inte är att avge rekommendationer, motiverade fyndet dock att escitalopram fullt ut ska få kvarstå i prisförmånen. Escitalopram innehåller den renframställda S-enantiomeren av den racemiska blandningen citalopram där den inaktiva och för återupptagshämningen negativt verkande R-enantiomeren eliminerats. Huruvida detta innebär entydigt kliniskt signifikant förbättrad antidepressiv effekt är fortfarande inte klarlagt i praktiken på ett sådant sätt att man generellt kan rekommendera övergång till escitalopram vid 173

terapisvikt i primärbehandling med något av de billiga generiska SSRI-medlen. Möjligen kan man tänka sig att så sker om man endast får en partiell effekt på den primära behandlingen med generiskt SSRI. Det logiska är ändå snarast att man vid tydlig terapisvikt byter till eller lägger till ett preparat med annan verkningsmekanism för att uppnå en bättre klinisk effekt trots att det då kan finnas risk för något mer eller andra biverkningar. Att vid förstahandsförskrivning välja escitalopram i stället för generiskt SSRI, i tron att man eventuellt kan uppnå snabbare och kraftigare antidepressiv effekt, är ej heller säkert påvisat kostnadseffektivt och rekommenderas fortfarande ej. Escitalopram förblir p g a hög kostnad i normalfallet ett andrahandsval. Mianserin Mianserin är en alfa-2-antagonist som verkar på noradrenalinsystemet. Preparatet liknar den vidareutvecklade substansen mirtazapin men är mindre väl dokumenterat. Mianserin är ångestdämpande och sömnförbättrande, åtminstone initialt, beroende på en ofta övergående antihistamineffekt. Biverkningar är viktuppgång och sedation. Blodbildspåverkan (leukopeni) har även rapporterats för mianserin. Medlet har använts mycket till de äldre samt som tilläggsalternativ i kombination med SSRI-preparat. Barn och ungdom Ingen dokumentation finns för denna åldersgrupp. Moklobemid Moklobemid är en selektiv reversibel MAO-hämmare (RIMA-gruppen). Den annorlunda verkningsmekanismen kan ibland bryta en terapisvikt. Biverkningarna är framförallt yrsel, huvudvärk, illamående, diarré och sömnstörning. Det finns inga sexuella biverkningar rapporterade. För att få bra effekt gäller det oftast att gå upp till maximala dosen (600 mg). Medlet har liten klinisk användning. Det bör inte av icke-specialist kombineras med andra antidepressiva. Barn och ungdom Ingen dokumentation finns för denna åldersgrupp. Reboxetin Reboxetin är en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare (NARI-gruppen). Biverkningar är svettningar, muntorrhet, förstoppning, sömnbesvär, hjärtklappning, svindel-/yrselkänsla och miktionsstörning. Preparatet kan ibland vara gynnsamt på grund av den annorlunda verkningsmekanismen och kan med fördel kombineras med ett SSRI-preparat. Medlet är ett andrahandsmedel med liten klinisk användning. Barn och ungdom Ingen dokumentation finns för denna åldersgrupp. Tri- och tetracykliska (TCA) Tricykliska och tetracykliska antidepressiva (TCA) är kraftfulla till sin antidepressiva effekt, men är tyngda av biverkningar och toxicitet. Dessa medel 174

bör därför med undantag för smärtbehandling (se detta avsnitt i boken) anses vara rena specialistpreparat. Barn och ungdom Den dokumentation som finns, visar att TCA inte har någon antidepresssiv effekt för denna åldersgrupp. Venlafaxin Venlafaxin är ett SNRI-preparat och ökar såväl den centrala noradrenerga som den serotonerga neurotransmissionen genom återupptagshämning av både serotonin och noradrenalin. Preparatet har följaktligen en kombinerad noradrenerg och serotonerg biverkningsprofil innefattande bland annat hjärtklappning, huvudvärk, yrsel, illamående, svettningar och sexuella störningar. Venlafaxin är ett värdefullt och mycket använt medel vid terapisvikt på förstahandsalternativen. Terapigruppen vill understryka att för att utnyttja medlets dubbla verkningspotential fullt ut måste doseringen vara 150-300 mg per dag. Vid dosering på 75 mg/dygn är venlafaxins effekt begränsad till serotoninsystemet utan någon egentlig behandlingsfördel gentemot de olika förstahandsalternativen inom SSRIgruppen. Venlafaxin har bedömts kunna vara mera toxiskt i överdos/intoxikation än SSRI och mirtazapin men mindre toxiskt än de äldre tricykliska medlen. Särskilt vid suicidrisk rekommenderas användning av små förpackningar. Högre doser på 300 mg och däröver bör om möjligt handläggas i samråd med psykiatrispecialist. Medlet bör undvikas till personer med hypertoni och hjärtsjukdom. Terapigruppens bedömning är att man ska vara liberal med blodtrycksmätning vid venlafaxinbehandling och att det bör göras ett par gånger om året vid högre doser (särskilt vid doser över 150 mg/dygn och vid dosupptitrering) samt före insättning för att utesluta obehandlad hypertoni. Venlafaxin föreligger sedan något år i billig generisk beredning med låg behandlingskostnad även i högre dosering. Barn och ungdom Venlafaxin har inte visats ha effekt för depression hos barn och ungdom, men kan övervägas som andrahandsalternativ för äldre tonåringar som passerat puberteten. Kombinationsbehandling Denna behandlingsstrategi kan vara effektiv vid viss men otillräcklig behandlingseffekt. Den är inte ovanlig men metoden ökar principiellt biverkningsrisken och har svagt forskningsstöd. Det faller därför på den enskilde läkaren att utifrån egen erfarenhet välja lämpliga kombinationer. Det finns ett fåtal små studier som påvisar förstärkt antidepressiv effekt vid kombinationsbehandling. Ett förslag är kombination av SSRI-preparat med mirtazapin eller mianserin. En annan möjlighet är tillägg av reboxetin eller bupropion till ett SSRI-preparat. Bäst dokumentation har tillägg med litium till annan antidepressiv terapi, vilket dock får anses som en specialistangelägenhet. En annan strategi är att vid terapisvikt lägga till ett andra generationens antipsykos- 175

176 medel till ett SSRI-preparat. I oktober 2010 godkändes som indikation i EU/ Sverige tilläggsbehandling med antipsykosmedlet quetiapin vid egentlig depression där patienten fått suboptimalt svar vid annan antidepressiv behandling i monoterapi. Särskilda behandlingsgrupper behandling i primärvård eller psykiatrin? Farmakologisk behandling av depressioner hos barn och ungdomar under 18 år är en specialistangelägenhet då det kan krävas speciella hänsynstaganden beträffande kontroller och uppföljning (se rekommendationer från Läkemedelsverket i referenslistan). Detsamma gäller om möjligt behandling av depressioner under graviditet, postpartumperioden och vid amning. Suicidnära patienter och patienter med bipolära depressioner eller depressioner med psykotiskt inslag bör snarast remitteras till specialistpsykiatrin. Samtalsbehandling och övriga behandlingsmetoder Socialstyrelsen publicerade 2010 nationella riktlinjer för behandling av olika depressions- och ångesttillstånd. Denna genomgång utmynnar i slutsatsen att samtalsbehandling i form av kognitiv beteendeterapi (KBT) skall ses som ett likvärdigt förstahandsalternativ till läkemedelsbehandling vid lätt - måttlig depression och vissa ångesttillstånd. Resurstillgången på KBT inom landet är dock fortfarande ojämn och det bör framhållas att det inte finns någon motsättning i valet mellan den ena eller andra behandlingsmetoden eller mellan att samtidigt ge KBT och läkemedelsbehandling eller inte. Vid svårare tillstånd är behandling med läkemedel eller andra biologiska metoder alltid nödvändig. En slutgiltig reviderad version av riktlinjerna beräknas föreligga i början av 2010 med planerade uppdateringar vartannat år (se referenslistan). Man får inte heller i sammanhanget glömma att det läkande läkarsamtalet, att uppmuntra och att vara vikarierande hopp för patienten alltid har varit en integrerad del och viktigt att lära för att kunna motivera till och genomföra en effektiv läkemedelsbehandling för varje läkare. Övriga behandlingsmetoder, mer eller mindre moderna, vid depression eller annan psykisk sjukdom som levnads-/kostråd, motion, ECT (elektrokonvulsiv behandling), ljusterapi etc kommer i övrigt inte beröras närmare i denna bakgrundstext. Psykotiska symtom/schizofreni Vuxna, barn och ungdom De senaste 15 åren har det godkänts ett antal nya antipsykotiska läkemedel. Dessa brukar benämnas andra generationens neuroleptika. På den svenska marknaden finns substanserna aripiprazol, klozapin, olanzapin, paliperidon, quetiapin, risperidon, sertindol och ziprasidon. Terapigruppen har valt att som förstahandsmedel rekommendera preparatet risperidon, generiskt från 2009. Jämfört med övriga andra generationens antipsykosmedel har risperidon i peroral beredning lång klinisk erfarenhet och ett för-

delaktigt pris. Mot slutet av 2011 kommer även olanzapin (Zyprexa) föreligga i billigare generisk form på den svenska marknaden. Paliperidon, den aktiva huvudmetaboliten av risperidon, är sedan 2007 godkänt för behandling av schizofreni. I egenskaper är preparatet i allt väsentligt helt likvärdigt med risperidon med den enda huvudsakliga skillnaden att det är en en slowrelease -beredning. Paliperidon i tablettform (Invega) ingår i läkemedelsförmånen men rekommenderas ej eftersom det ej bedömes tillföra effekt som motsvarar det betydligt högre priset. Möjligen kan beredningsformen utjämna biverkningar något. Direkta jämförelser mot risperidon saknas. Andra generationens antipsykosmedel skiljer sig med avseende på verkningsmekanism delvis från de äldre preparaten (första generationens neuroleptika). Detta avspeglas bland annat i biverkningsprofilen, som är annorlunda jämfört med de äldre medlen. Både på kort och lång sikt ger de en mindre förekomst av såväl motoriska biverkningar (extrapyramidala symtom) såsom psykiska biverkningar med utslätning av engagemang och känsloliv (s k neuroleptikainducerat deficitsyndrom NIDS). Däremot finns risk för metabola biverkningar (viktuppgång, påverkan på blodsocker och blodfetter, metabolt syndrom), i första hand med olanzapin och klozapin. Vikt och somatiska parametrar bör följas på varje patient för att långsiktiga ogynnsamma kroppsliga hälsoeffekter ska kunna undvikas och förebyggas med snabba interventioner. Kraftig behandlingsrefraktär viktuppgång bör föranleda allvarligt försök till preparatbyte. Nya antipsykotiska läkemedel har samma effekt som äldre på schizofrenins positiva psykotiska symtom, men anges även ha gynnsam effekt på negativa och affektiva symtom samt kognition. Metaanalyser av inbördes jämförelser mellan andra generationens medel beträffande antipsykotisk effekt indikerar att klozapin har en effektfördel liksom en viss fördel även för olanzapin och risperidon gentemot övriga nyare medel fynden är dock inte entydiga och svårvärderade p g a urval/studiemetodologier/valda utfallsmått och inte minst mängden tillgängliga studier att analysera och utvärdera. Fördragbarheten och den lägre risken för extrapyramidala biverkningar och psykiska deficitsymtom med andra generationens antipsykotiska läkemedel förbättrar dock ofta rehabiliteringsmöjligheter och livskvalitet, vilket kan motivera användningen av dessa även ur hälsoekonomiskt perspektiv. Vid korttidsbehandling av övergående psykotiska symtom spelar dessa faktorer mindre roll. Terapigruppen vill understryka att en välfungerande patient som utan besvärande biverkningar står på ett äldre konventionellt antipsykosmedel skall växlas över till ett nyare preparat först efter mycket noga kliniskt övervägande. Vid långvariga, allvarliga och funktionshindrande sjukdomar som schizofreni måste varje behandlingsfördel utnyttjas maximalt. Det är viktigt att så långt som möjligt optimera den farmakologiska behandlingen beträffande dosering, fördragbarhet, återfallsrisk, behandlingsföljsamhet, funktionsbortfall och hälsoeffekter. Små preparatskillnader kan ha stor betydelse för att kunna motivera ibland livslång terapi. 177

Det är terapigruppens bedömning att specialistpsykiatrin utifrån dessa faktorer ska kunna välja lämpligt preparat utan att först pröva det på listan först rekommenderade risperidon. Rekommendationen på listan ser vi som en vägledning främst för icke-specialister och för okomplicerad korttidsbehandling av övergående psykossymtom. Det är väl belagt att avbrott i läkemedelsbehandling är den vanligaste orsaken till försämring/återfall i psykossjukdom. Psykiskt funktionshinder medverkar till den vanligt förekommande bristen på sjukdomsinsikt som innebär att patienten får svårt att se att läkemedlet lindrar och förebygger sjukdomssymtom och inte bara förorsakar oönskade biverkningar. I sådana situationer måste ofta flera olika antipsykotika prövas konsekutivt för att uppnå bästa möjliga behandlingsresultat med optimerad hälsosituation och livskvalitet. Vid rekommendation av antipsykotiska läkemedel har inte hänsyn tagits till om dessa finns för parenteral användning eller inte. Injektionsbehandling med antipsykosmedel, såväl akut som i depotform, är vanligen en specialistangelägenhet. För specialistbruk finns numera den andra generationens antipsykosmedel både som injektion för akutbruk och i injektionsdepotform för långtidsbruk. Depotberedningars huvudsakliga användningsområde är vid terapisvikt på grund av bristande behandlingsföljsamhet vid peroral behandling. Akutberedning i injektion används av specialister till patienter som ej vill eller kan ta emot medicin peroralt, en i praktiken mycket liten grupp. Det första injektionspreparatet i depotform i gruppen andra generationens antipsykosmedel, Risperdal Consta, har ett avsevärt högre pris i jämförelse med konventionella preparat i depotform varför indikationen för användning av detta preparat bör tillämpas mycket strikt. Direkta effektjämförelser mellan äldre och nyare preparat i depotform finns ej med godtagbar design. Eventuella fördelar i denna beredningsform för nyare medel vilar på huvudsakligen indirekta evidens vid depotbehandling samt från studier gjorda med perorala jämförelseberedningar. Vid inledning av behandling med Risperdal Consta måste tabletter eller injektioner av annat preparat löpa parallellt under två veckor, den tid det tar för risperidon att lösas ut i tillräcklig mängd i cirkulation från depotförpackningen en egenskap som skiljer medlet från konventionella depotberedningar som börjar verka omedelbart efter injektion. År 2009, med subventionsgodkännande 2010, tillkom en depotberedning av olanzapin, Zypadhera. Förutom liknande invändningar som för Risperdal Consta vad gäller högt pris och brist på jämförelsestudier, kräver detta medel även en särskild kontrollregim med observation av patienten tre timmar efter injektionstillfället. Detta eftersom det i prövningsprogrammet inträffat ett fåtal fall där mycket höga och symtomgivande blodnivåer av olanzapin kunnat uppmätas. Denna biverkan får dock ses som mycket ovanlig och förebyggs genom aspiration av sprutan för att utesluta intravasal injektion. Annars fungerar Zypadhera som ett traditionellt depotpreparat med omedelbart effekttillslag utan krav på inledande parallell tablettbehandling. Till gruppen patienter med terapirefraktär schizofreni är klozapin bäst dokumente- 178

rat. Klozapin är ett specialistpreparat på grund av biverkningsprofilen men får ändå anses vara kraftigt underanvänt p g a omotiverad rädsla för allvarliga biverkningar och den nödvändiga fortlöpande blodkontrollregim som tyvärr ofta inte tillräckligt vägs mot möjligheten att uppnå en bättre antipsykotisk effekt för patienten. Mellan de nyare preparaten är det främst biverkningsbilden som avgör valet av preparat i det enskilda patientfallet. Med tanke på att alla preparaten förutsätts användas framför allt av specialister redogörs här bara mycket kortfattat i alfabetisk ordning utan inbördes rangordning för några huvudsakliga viktiga behandlingsaspekter. För fördjupning angående handhavande hänvisar vi till våra referenser och andra kunskapskällor. Aripiprazol: Klozapin: Olanzapin: Paliperidon: Quetiapin: Risperidon: Sertindol: Ziprasidon: Verkningsmekanism med egenstimulerande effekt på dopamin kan i vissa fall förvärra psykossymtom om insättning/byte sker för snabbt, i övrigt få biverkningar med relativt liten risk för viktuppgång och metabol påverkan. Ett utpräglat specialistpreparat. Skall inte sättas in om man inte har tidigare erfarenhet av medlet och nödvändig blodkontrollregim (diff p g a risk för agranulocytos). Preparatet har en rad potentiellt allvarliga biverkningar (vikt, metabolism, blodbild, cirkulation m m) som dock vanligen kan hanteras eller oftast delvis måste tolereras mot bakgrund av symtombild/klinisk valsituation. Stor risk för viktuppgång, metabol påverkan på blodglukos och blodfetter samt sedation. Om dessa biverkningar uppstår under längre tid i uttalad form bör man överväga om annat preparat med gynnsammare riskprofil ska prövas i långtidsbehandling. Samma biverkningsbild som för risperidon men ges i ett rekommenderat dygnsdosintervall på 3-12 mg, depottablett i engångsdos/ dygn. Vid behandlingsstart risk för, ofta övergående, sedation och yrsel (BT-påverkan) som nödvändiggör tillsammans med ett mycket brett rekommenderat doseringsintervall en successiv upptitrering av dygnsdos. En ny peroral depotberedning har underlättat insättningsförfarandet. En mindre grupp patienter erfar kvarstående trötthet och yrsel, särskilt på högre doser. I övrigt finns biverkningar med risk för viktuppgång och metabol påverkan. Risk för prolaktinstegring och i doser över 3-4 mg risk för extrapyramidala symtom. Viss risk för viktuppgång och metabol påverkan. Kräver, på grund av QT-påverkan, EKG-monitorering i insättningsoch upptrappningsfas. Av denna anledning definierat som andrahandsmedel i godkännandet. Begränsad risk för viktuppgång och metabol påverkan. Relativt liten risk för viktuppgång och metabol påverkan. Egenskapen att medlet tas upp sämre i kroppen om preparatet tas utan födointag samtidigt försvårar doseringen betydligt. Risk för QT-påverkan på EKG, som därför måste kontrolleras. 179

180 Barn och ungdom För barn och ungdom är det äldre medlet haloperidol (Haldol) det enda läkemedel som är godkänt på indikationen psykos, medan risperidon bara är godkänt för korttidsbehandling av beteendestörningar hos barn och ungdom med nedsatt intellektuell funktion. Risperidon används i praktiken som förstahandsmedel vid psykos även i denna åldersgrupp när neuroleptika är indicerat. Även övriga andra generationens medel används i praktiken som till vuxna. En stor andel tidigt debuterande schizofrena psykoser är svårbehandlade och terapirefraktära där klozapin ofta måste tillgripas i slutändan. Sömnstörning Vuxna Som farmakologisk behandling av sömnstörning rekommenderar terapigruppen zopiklon, zolpidem och propiomazin (Propavan). Zopiklon bör normalt prövas först mot bakgrund av kliniska erfarenheter med ökad missbruksrisk för zolpidem och visserligen relativt ovanliga men besvärande biverkningar delvis relaterade till snabbt tillslag (sömngång, minnesstörningar, psykossymtom etc). Vissa patienter upplever en besk smak av zopiklon, som uppkommer av en metabolit som snabbt utsöndras i saliven. Risken för beroende med zopiklon och zolpidem förefaller vara sammantaget mindre än för andra sömnmedel som verkar på GABA-systemet såsom bensodiazepinerna. Dock finns ökande dokumentation för att det förekommer. Zolpidem har, jämfört med zopiklon, mer karaktären av insomningsmedel med kortare effektduration. Detta kan dock vara en fördel om man som patient är beroende av att inte få dagen-efter-effekter (hang-over) som t ex olämpliggör bilkörning. Tillslaget för både zopiklon och zolpidem är snabbt och medlen måste tas i direkt anslutning till sänggåendet. Insomningsmedlet zaleplon (Sonata) rekommenderas ej därför att det är alltför kortverkande med liknande risk för missbruk och ogynnsamma reaktioner relaterade till snabbt tillslag som zolpidem. Propiomazin (Propavan) kan användas vid risk för beroende eller missbruk. Eftersom detta är ett äldre preparat är dokumentationen svag. Viss risk för motoriska biverkningar och dagen-efter-effekter finns. Den antikolinerga effekten gör att försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre. Sömnmedel tillhörande bensodiazepingruppen bör användas först i tredje hand. Nitrazepam är mest lämpligt inom gruppen, men har en lång halveringstid vilket måste beaktas. Förskrivning av flunitrazepam skall undvikas på grund av missbruksrisk och felanvändning i samband med kriminalitet. Medlet är av dessa skäl förbjudet i många länder. Även det kortverkande medlet triazolam skall undvikas. År 2008 tillkom i arsenalen en beredning av hormonet melatonin, Circadin depottabletter, godkänt på indikationen monoterapi för kortvarig behandling (upp till 13 veckor) av primär insomni kännetecknad av dålig sömnkvalitet hos patienter som är 55 år och äldre. Medlet ingår ej i läkemedelsförmånen. Effekten av Circadin

i studier bedöms som modest med en gynnsam biverknings- och säkerhetsprofil. Direkta jämförelser med andra sömnmedel saknas. Preparatet kan vara värt att pröva när annat inte fungerat eller bedömts olämpligt, inte minst i primärvården. Då varningstriangeln nu tagits bort från FASS och läkemedelsförpackningar är det särskilt viktigt att patienter vid förskrivning informeras om risken för sedation och dagen-efter-effekter av sömnmedel särskilt vid hög dos, långverkande profil av medlet och om sömnmedlet intas för sent på kvällen eller natten. Dokumentationen för behandling med sömnmedel begränsar sig huvudsakligen till korttidsbruk eller tillfälligt bruk. Före förskrivning av sömnmedel är det viktigt att överväga andra tänkbara somatiska och psykiatriska differentialdiagnoser som orsak till sömnbesvären liksom möjligheterna till icke-farmakologiska interventioner (sömnhygieniska åtgärder). Sömnstörning kan vara relaterat till en rad olika mer eller mindre vanliga sömnrelaterade somatiska syndrom som restless legs syndrome, sömnapnesyndrom, narkolepsi etc, vilka vanligen utreds och behandlas vid specialiserade enheter i multidisciplinärt samarbete mellan neurologer, internister, öronläkare, psykiater m fl. Terapigruppens rekommendationer omfattar inte läkemedelsbehandling vid dessa tillstånd utan begränsar sig enbart till insomnikomponenten i sömnstörningen. Barn och ungdom För barn och ungdom är endast hydroxizin och alimemazin godkända på indikationen sömnstörning. Terapigruppen har valt att rekommendera alimemazin (Theralen). Särskilt till barn bör man i första hand prova rådgivning kring sömnhygien. Övriga vuxenmedel kan ändå bli aktuella vid svåra sömnstörningar som t ex har samband med andra psykiatriska störningar, som depression och ångest. Barn och ungdom med neuropsykiatriska symtom kan ibland lättare reagera med psykossymtom på zopiklon eller zolpidem. Diazepam är det enda godkända bensodiazepinpreparatet för barn och ungdom och det enda som har doseringsanvisningar för denna åldersgrupp. Det finns en tradition inom barn- och ungdomspsykiatrin att använda extemporeberedningar av melatonin vid sömnstörning hos barn och ungdom med neuropsykiatriska symtom, särskilt ADHD. Denna beredning skiljer sig från Circadin genom att vara kort-/snabbverkande och kräver licens. Melatonin elimineras nämligen snabbt ur cirkulationen. Tillfällig ångest Vuxna, barn och ungdom Vid behov av symtomatisk ångestbehandling under kortare tidsrymd rekommenderas hydroxizin (Atarax), alimemazin (Theralen) och oxazepam (Sobril). Dessa kan ges som monoterapi eller som komplement initialt vid behandling av depression eller ångestsyndrom med antidepressiva läkemedel. Hydroxizin och alimemazin är antihistaminpreparat utan risk för beroende. Doseringsområdet för framför allt hydroxizin är stort p g a varierande individuell 181

182 tillgänglighet. Sederande och antikolinerga egenskaper gör medlen mindre lämpliga till äldre. Oxazepam är ett bensodiazepinpreparat med gradvis tillslag, kort halveringstid och enkel metabolism. Förmodligen är risken för missbruk och beroende något mindre jämfört med andra bensodiazepiner. Barn och ungdom För barn och ungdom är hydroxizin och alimemazin godkända preparat. Diazepam, men ej oxazepam, är godkänt bensodiazepinpreparat i denna åldersgrupp, men oxazepam används i praktiken oftast när bensodiazepinpreparat är indicerat. Terapigruppen rekommenderar därför oxazepam (Sobril), som till vuxna. Ångestsyndrom (inkl tvångssyndrom) Det finns flera undergrupper av ångestsyndrom. Godkända indikationer är paniksyndrom (med eller utan agorafobi), tvångssyndrom, generaliserad ångest, social fobi och post-traumatiskt stressyndrom (PTSD). Det föreligger epidemiologiskt en betydande samsjuklighet mellan de olika ångestsyndromen inbördes och mellan dessa undergrupper och depression. I praktisk klinik kan utskiljandet av renodlade syndrom vara svårt. Den långsiktiga farmakologiska behandlingen av ångestsyndrom vilar i första hand på SSRI-preparat inom alla undergrupper. Terapigruppen har valt att rekommendera samma preparat som också rekommenderas vid depressionsbehandling, både citalopram och sertralin (generika). Sertralin har formellt de godkända indikationerna tvångssyndrom, paniksyndrom (med eller utan agorafobi), PTSD och social fobi inom gruppen ångestsyndrom. Citalopram har däremot enbart paniksyndrom (med eller utan agorafobi) och tvångssyndrom. Liksom vid depression kan alla generiska SSRI väljas i första hand men alla är inte dokumenterade och godkända för samtliga ångestsyndrom. Samtliga SSRI utom escitalopram och fluvoxamin finns numera i billigare generisk beredningsform. Icke-generiska SSRI är av prisskäl andrahandsval. Även SNRI som venlafaxin och duloxetin är godkända på ångestindikationer, men är mera biverkningsbelastade och av denna anledning andrahandsmedel. Om SNRI förskrivs vid ångest skall generiskt venlafaxin användas. År 2006 godkändes en vidareutveckling av gabapentin, preparatet Lyrica (pregabalin), på indikationen generaliserat ångestsyndrom (GAD). Terapigruppen betonar att Lyrica fortfarande bör vara ett tredjehandsmedel till utvalda patienter som inte tolererar andra alternativ eller vid uttalad terapisvikt vid GAD där särskilda lösningar måste tillgripas. Pregabalin är liksom gabapentin i grunden ett brett verkande antiepileptikum som även har vissa smärtlindrande egenskaper (godkänt vid perifer och central neuropatisk smärta hos vuxna). Pregabalin påverkar brett funktionen i flera av hjärnans centrala transmittorsystem genom interaktion med neuronens kalciumjonkanaler. Terapigruppen menar fortsatt att medlet bör handhas av psykiatrispecialister och inte användas i större omfattning i primärvården. Detta p g a rapporterade biverkningar och svårigheter vid utsättning/uttrappning,

fortfarande oklara doseringserfarenheter, möjlig toxicitet och nya biverkningar som behöver kartläggas och överblickas systematiskt under längre tid. Rapporter om utsättningssvårigheter och missbruk har inkommit och man kan fortfarande inte med säkerhet utesluta att medlet har beroendeframkallande potential. Trots att vissa nationella och internationella expertgrupper velat lyfta fram pregabalin som ett jämbördigt förstahandsalternativ till SSRI/SNRI står terapigruppen fortsatt fast vid sin tidigare avvaktande och restriktiva ståndpunkt att den omfattande kostnadsdrivande ökning av förskrivningen av pregabalin som tillkommit sedan godkännandet på indikationen GAD ej heller är motiverad på kliniska grunder. Nyligen har Läkemedelsverket gått ut med en varning för användning av Lyrica till patienter med missbruksanamnes. Därtill pågår inom TLV en översyn av subventionen av Lyrica där man kan förvänta ett beslut om begränsning i likhet med den som 2010 skett med Cymbalta. Buspiron är ett medel med oklar verkningsmekanism som är godkänt på indikationen GAD. Det anges att medlet skulle vara särskilt lämpligt vid missbruk. Dokumentationen är svag och medlets eventuella effekt kommer med lång latens (veckor). Sammantaget innebär detta att vi bara vill rekommendera buspiron som ett andrahandsalternativ vid terapisvikt eller biverkningsproblematik. Medlet kan i enskilda fall ha sin plats. En särskild nisch är som tillägg vid sexuella biverkningar vid SSRI-behandling (effekt inom 4-6 v i upp till maxdos 30 mg x 2, annars utsättning). Vid tvångssyndrom behövs som regel en högre dosering och längre behandlingstid än vid depressionsbehandling innan effekt ses. Ångestsjukdom som paniksyndrom behöver oftare en långsammare dosupptitrering på grund av risk för en initial, övergående ångeststegring. Vid läkemedelsbehandling av ångest uppnås ofta inte full regress av ångestsymtom och dessa tenderar att återkomma vid utsättning av behandlingen, även efter en lång tid på flera år. Kortvarigt kan bensodiazepiner övervägas vid inledning av behandling av ångestsjukdomar, i väntan på effekttillslag av den grundläggande SSRI-behandlingen. Man bör vara medveten om risken för beroendeutveckling och missbruk om bensodiazepiner förskrivs parallellt under längre tid. Det förekommer att man tvingas fortsätta behandling med bensodiazepiner under lång tid, ofta som tillägg till annan behandling. Sker det under rimlig kontroll och med normala doser får det ofta accepteras som en klinisk realitet i enskilda fall. Behandlingstid överstigande sex månader kräver vanligen att man gör upp ett nedtrappningsschema tillsammans med patienten när utsättning skall göras. Vid all utsättning av bensodiazepiner efter långtidsbehandling rekommenderas antiepileptiskt krampskydd i minst två tre veckor. Liksom vid korttidsbehandling av tillfällig ångest är oxazepam (Sobril) det ur missbruks- och beroendesynpunkt mest lämpliga alternativet i preparatgruppen. Ekvipotenstabeller, abstinens och förfarandet vid nedtrappning vid bensodiazepinberoende finns t ex beskrivet under kapitlet Beroendetillstånd i Läkemedelsboken (senaste upplagan 2009-2010). Tidsramar, preparatval, vårdform får oftast anpassas individuellt. 183

Vi vill även hänvisa till Socialstyrelsens nationella riktlinjer beträffande behandling av depression och ångestsyndrom, där KBT (kognitiv beteendeterapi) lyfts fram som ett väldokumenterat behandlingsalternativ vid vissa tillstånd (se depressionsavsnittet och referenslistan). Ångestsjukdomar hos barn och ungdomar samt svårbehandlade komplicerade ångesttillstånd är båda specialistfall och kräver särskilda hänsynstaganden där t ex i det senare fallet kombinationsbehandling kan bli aktuellt. Barn och ungdom För barn och ungdom är principerna för medikamentell behandling desamma som för vuxna, men de enda godkända preparaten är sertralin och fluvoxamin. Läkemedelsbehandlingen måste alltid ingå i ett behandlingsupplägg som innefattar familjen. Bipolär sjukdom Behandlingen av dessa sjukdomar är vanligen en specialistangelägenhet och vilar på användning av neuroleptika, litium och olika antiepileptika med stämningslägesstabiliserande egenskaper. Mindre uttalade bipolära syndrom kan ibland dölja sig under flera andra psykiatriska sjukdomstillstånd såsom beroendesyndrom, ångestsyndrom, depressiva syndrom och vissa instabila personlighetsstörningstillstånd. De antiepileptika som är dokumenterade vid bipolär sjukdom är valproat, karbamazepin och lamotrigin. I neuroleptikagruppen har flertalet andra generationens medel indikationen mani och flera preparat i gruppen av andra generationens antipsykotika (se psykosavsnittet) är även dokumenterade och vissa även godkända i monoterapi för profylaktisk långtidsbehandling (olanzapin, quetiapin) eller bipolär depression (quetiapin). Terapigruppen rekommenderar i första hand valproat och litium. I neuroleptikagruppen är olanzapin och quetiapin bäst dokumenterade i sjukdomens olika faser och dessa rekommenderas därför även som förstahandsval. Flertalet patienter med nedanstående behandlingar bör liksom patienter med kronisk psykossjukdom skötas och följas upp på särskilda specialistanknutna mottagningsenheter med erfarna multidisciplinära team som arbetar enligt rutinmässiga vårdprogram (ofta kallade litiumdispensärer efter det äldsta medlet). Här följer en mycket kort vägledande beskrivning av litium och antiepiletika. För genomgång av neuroleptika hänvisas även till psykoavsnittet. Litium: Förstahandsmedlet i Sverige sedan mer än fem decennier. Mycket smalt terapeutiskt intervall nödvändiggör noggrann monitorering med blodnivåprover. Allvarliga neurologiska symtom vid överdosering, risk för långtidsbiverkningar på framför allt sköldkörtel och njurar, tremor och viktuppgång är de vanligaste korttidsbiverkningarna. 184

Valproat: Lamotrigin: Det andra förstahandsmedlet som dock inte rönt samma popularitet i Europa som i bl a USA. Bör även monitoreras med blodnivåprover med det rekommenderade epilepsiintervallet som riktmärke. Risk finns för polycystiska ovarier med infertilitet hos kvinnor. Biverkningar som lever-/blodbildspåverkan, viktuppgång och håravfall är vanliga. Ett antiepileptikum som blivit ett populärt andrahandsval vid främst profylax mot återfall i bipolär depression. Olämpligt vid mani eftersom medlet måste titreras upp mycket långsamt för att minimera risk för allvarliga svåra hudbiverkningar (Stevens-Johnsons syndrom). Ger i mindre omfattning än ovannämnda viktpåverkan och sedation, observera att medlet ej är bevisat effektivt vid manifest bipolär depression (vilket många tror är fallet!). Karbamazepin: Ett ytterligare andrahandsval i antiepileptikagruppen med begränsad dokumentation och relativt liten användning. Kan och bör blodmonitoreras efter referensintervallet för epilepsi som riktmärke. Risk för neurologiska biverkningar och hud- och blodbiverkningar. Topiramat och gabapentin är två andra antiepileptika som ibland använts kliniskt vid bipolär sjukdom men saknar egentlig godtagbar dokumentation och rekommenderas därför ej för användning. Behandling av svåra bipolära syndrom kräver ofta att kombinationer av de nämnda läkemedelsgrupperna tillgrips under längre eller kortare tid. Härvidlag finns av naturliga skäl mycket lite formell vetenskaplig dokumentation utan man får lita till klinisk erfarenhet och olika typer av erfarenhetsgrundade riktlinjer ( guidelines ). Den bipolära sjukdomsfas som dominerar bilden och är mest svårbehandlad över tid är den depressiva fasen. När denna behandlas bör man vara medveten om risken att antidepressiva kan ge en svängning i manisk riktning. Detta sker i synnerhet om patienten inte har en grundmedicinering med ett stämningslägesstabiliserande medel, vilket exempelvis är fallet om den bipolära sjukdomen tidigare är okänd. Vid behandling av den depressiva fasen vid bipolär sjukdom används ofta tillägg (till grundmedicinering med antipsykotika och/eller stämningsstabiliserare) med antidepressiv medicinering, ofta i första hand SSRI-medel eller andra antidepressiva. Man kan dock ofta förvänta att effekten kan utebli eller bli avsevärt mindre uttalad än vid rena unipolära tillstånd. Tricyklika skall undvikas. Det bör framhållas att även vissa av de stämningslägesstabiliserande medlen (litium) har dokumenterade antidepressiva egenskaper liksom en del preparat bland de nya antipsykotiska läkemedlen nämnda under psykosavsnittet (quetiapin). De sistnämnda alternativen kan vara särskilt attraktiva om man vet att patienten lätt svänger över i mani eller lätt utvecklar tillstånd med täta stämningslägesväxlingar (s k rapid-cycling). Risken för detta bedöms öka vid antidepressivt tillägg. Av denna anledning rekommenderas att tillägget av antidepressiva avvecklas så snart möjligt. Terapigruppen hänvisar i övrigt till läroböcker och andra specialistkällor för närmare behandlingsanvisningar och avstår från mera detaljerade listrekommen- 185

186 dationer för de olika diagnostiska indelningarna i den mycket heterogena bipolära sjukdomsgruppen och avstår även från en mera detaljerad substansgenomgång än den ovanstående av de dokumenterade traditionella stämningslägesstabiliserande medlen (litium, valproat, karbamazepin, lamotrigin). För ytterligare fördjupning hänvisas till referensavsnittet. Barn och ungdom I stort sett samma behandlingsprinciper som för vuxna. Tidig sjukdomsdebut i ungdomsåren innebär svårare diagnostik och mer farmakologiskt svårbehandlade sjukdomsbilder både beträffande effekt och biverkningsförekomst. Neuropsykiatriska sjukdomstillstånd ADHD Terapigruppen rekommenderar både Concerta (metylfenidat) och Strattera (atomoxetin) som alternativa förstahandsval utifrån den kliniska situationen. Atomoxetin har fördelen att ge kontinuerlig effekt dygnet runt och är därtill inte narkotikaklassat. Med metylfenidat kan effekten delvis styras till önskad del av dygnet men medlet medför missbruksrisk och är narkotikaklassat. Metylfenidat kan också ge reboundfenomen vad gäller effekt och besvärande viktminskning som biverkan. Läkemedelsverket klassificerar i sina nyligen utgivna rekommendationer metylfenidat som förstahandsval och atomoxetin som andrahandsval. Fortfarande är tillgängliga läkemedel bara godkända för behandling av barn/ungdom men i praktiken behandlas även många patienter inom vuxenpsykiatrin och formella godkännanden av flertalet medel väntas inom kort komma från läkemedelsmyndigheterna när erforderlig studiedokumentation föreligger. Behandling av ADHD måste vara multimodal och innefatta bedömning av och ställningstagande till behandling av samsjuklighet, vilken är mycket vanlig. Hos barn främst inlärningsproblem, trots och beteendestörning, men även sömnstörning, depressioner och ångesttillstånd är vanliga vid ADHD. Hos vuxna är affektiva tillstånd, ångeststörningar samt missbruk och kriminalitet vanliga tillstånd att beakta. Det centralt verkande psykostimulerande medlet metylfenidat, besläktat med amfetamin, finns i flera långverkande beredningar (Concerta, Ritalin med modifierad frisättning, Equasym och Medikinet). Vilket preparat man väljer beror på när på dagen man behöver den bästa effekten. Concerta varar ca 12 timmar, men tar något längre tid innan effekten sätter in, Ritalin med modifierad frisättning och Equasym är likvärdiga, medan Medikinet är det preparat som har den snabbast insättande effekten. Man kan också komplettera med snabbverkande metylfenidat, t ex på eftermiddagen om det behövs. Alla dessa preparat är narkotikaklassade och bara godkända att användas av specialister i barn- och ungdomspsykiatri, vuxenpsykiatri samt i barnneurologi och habilitering. Andra läkare kan dock få dispens av Läkemedelsverket. Atomoxetin (Strattera) är en noradrenalinåterupptagshämmare, icke narkotikaklassat och kan förskrivas av alla läkare.

Ett ytterligare andrahandsval är amfetamin (i racemisk form) eller dexamfetamin (Metamina), som kan förskrivas på licens. I tredje hand finns, med avsevärt sämre dokumentation och frånvaro av godkänd indikation, antidepressiva medlet bupropion (Voxra), SNRI-gruppen (venlafaxin, duloxetin) och narkolepsimedlet modafinil (Modiodal). Biverkningar Vanliga biverkningar är aptitnedsättning med viktnedgång/minskad tillväxt (särskilt för centralstimulerande medel) samt blodtrycks- och pulsstegring. Andra vanliga biverkningar är huvud- och magvärk och sömnstörning (ej för atomoxetin). Man kan också se ökad irritabilitet, tics, depression med ökade självmordstankar och även psykossymtom. Biverkningarna försvinner i regel vid dosminskning/utsättning av preparatet. Det är ofta lönsamt att byta preparat om icke-tolerabla biverkningar uppstår. Vid tics och sömnstörning kan atomoxetin vara att föredra. Det finns beskrivet några fall med plötslig död, varför det är viktigt med hjärtanamnes inklusive hereditet och hjärtstatus innan behandling. Uppföljning Vid medicinering är det viktigt med planerad uppföljning av eventuella biverkningar med regelbunden kontroll av vikt, längd (barn), puls och blodtryck. Insättning av medicin måste föregås av noggrann värdering av grad av funktionsinskränkning/handikapp, vilket i lindrigare fall kan innebära att läkemedelsbehandling inte är indicerad. Utebliven effekt efter optimerad behandlingsregim indicerar omedelbar medicinutsättning. Tourettes syndrom Vid handikappande problem kan medicinering övervägas. Det är vanligt med samsjuklighet med ADHD, Aspergers syndrom och tvång, vilket gör att symtomen ibland kan vara svårtolkade, är det stereotypier, tics eller tvång? Tidigare användes oftast haloperidol eller pimozid, idag är risperidon förstahandsmedel. Vid samtidig ADHD har det diskuterats mycket om centralstimulantia framkallar tics. I många studier har man inte kunnat påvisa det, men i enskilda fall tycks det vara möjligt. Idag anser man inte att centralstimulantia är kontraindicerade vid Tourettes syndrom, men försiktighet rekommenderas. Sannolikt är atomoxetin ett bättre val, men ibland får man inte full effekt på patientens ADHD-symtom. Andra neuroleptika som prövats är aripiprazol, vilket möjligen kan prövas om det blir oacceptabla biverkningar av risperidon. Om vissa av symtomen har tvångskaraktär kan ett SSRI-preparat (sertralin) provas, eventuellt som tillägg. Eftersom vissa patienter kan kräva ett flertal olika läkemedel samtidigt är det viktigt att läkemedelsbehandling av Tourettes syndrom sker av läkare med särskild erfarenhet av detta. Autismspektrumstörningar och mental retardation Det finns ingen specifik medicinsk behandling för dessa tillstånd, som ofta förekommer samtidigt. Dessa patienter har en starkt ökad förekomst av alla former av psykiatriska sjukdomar, men är svårdiagnostiserade eftersom de kan ha svårigheter att själva kommunicera sina symtom. Oros- och ångesttillstånd kan dessutom ibland vara deras enda sätt att kommunicera somatisk sjukdom med värk eller an- 187

nan sjukdomskänsla. Man måste därför lägga stor möda på att få bra beskrivningar från närstående/lärare/annan personal. Patienterna kan ibland vara mer biverkningskänsliga för psykofarmaka, t ex reagera med psykostillstånd på sömnmedel som zolpidem. Ibland kan de däremot behöva högre doser. Det är viktigt att försöka diagnostisera underliggande psykiatri, såsom depression, ångest, bipolär sjukdom eller schizofreni, som behandlas med samma mediciner som för normalfungerande. Man skall också komma ihåg att dessa personer ibland kan hamna i psykostillstånd vid stor stress, som förändringar i invand miljö. Många kommer till psykiatrin för aggressivitet som är svårhanterbar. Det viktigaste är att undersöka hur deras vardag ser ut och reducera stress och se till att de har lämpliga aktiviteter. Om medicinering krävs så är risperidon i små doser godkänt för beteendeproblem i dessa grupper. Neurodegenerativa sjukdomstillstånd Se kapitlet Äldre särskilda behandlingsrekommendationer. Utsättningsanvisningar för rekommenderade preparat Utsättning av neuroleptika och antidepressiva sker vanligen genom uttrappning under loppet av veckor eller månader med iakttagande av tecken på sjukdomsrecidiv. Tvär utsättning av SSRI-medel och venlafaxin/duloxetin kan ge ett så kallat utsättningssyndrom som kan likna återkomst av depressions-/ångestsyndrom men också innefatta allmän sjukdomskänsla, yrsel, stickningar, ilningar m m. Tillståndet skall inte ses som uttryck för abstinens eller beroende utan beror sannolikt på en alltför snabb omställning i balansen mellan hjärnans olika neurotransmittorsystem, främst gällande serotoninsystemet. Risken förefaller vara störst med preparat som har kort halveringstid. Återinsättning av SSRI eliminerar prompt symtomen. Om SSRI ej återinsätts försvinner symtomen vanligen inom någon eller några veckor. Vid besvärande symtom rekommenderas återinsättning av SSRImedel och därefter långsam uttitrering (under månader). Byten mellan olika typer av neuroleptika eller antidepressiva kan ske tvärt eller saxning, allt efter egen eller patientens preferens. Dock måste man vid byte från ett medel med mycket lång halveringstid, t ex SSRI-medlet fluoxetin, tänka på risken för förstärkta biverkningar, t ex serotonerga biverkningar om byte sker till ett medel i samma klass (SSRI). Medel vid tillfällig ångest och sömnmedel bör endast ordineras för en på förhand avtalad begränsad tid. Även här kan successiv nedtrappning av dos vara av värde. Utsättning kan ge återkomst av symtom som föranlett insättning. Utsättning av rekommenderade sömnmedel ger ofta en tid av oroligare sömn med drömmar, uppvaknanden etc. Detta är sannolikt uttryck för en viss tillvänjning, men man ser vanligen ej regelrätta abstinenssyndrom vilka förekommer efter långvarig bensodiazepinanvändning. Oxazepam, som är rekommenderat vid tillfällig 188

ångest, kan exempelvis efter långvarig användning ge upphov till abstinenssymtom av varierande grad. Medlet Lyrica, ett antiepileptikum som är godkänt vid generaliserad ångest (GAD) och berört under ångestavsnittet, kräver en gradvis utsättning, erfarenhetsmässigt helst under lång tid (veckor månader) för att undvika psykiska och neurologiska biverkningar. Användning till äldre Äldre bör ges lägre startdoser av sömnmedel, antidepressiva, medel mot ångest och neuroleptika. Vanligen rör det sig om en halverad startdos. Äldre är ofta känsligare både för läkemedlets effekter och för dess bieffekter. Exempel på detta är motoriska biverkningar av neuroleptika samt sedativa och kardiovaskulära effekter av lugnande medel. Man bör iaktta särskild uppmärksamhet på interaktioner vid annan samtidig somatisk sjukdom och/eller medicinering och försöka välja preparat med minst interaktionsrisk. Vid antidepressiv behandling tar det hos äldre ofta längre tid innan effekten sätter in, varför en optimerad behandling kan behöva pågå upp till flera månader innan den omvärderas och byte sker. Längre behandlingstider krävs därtill i underhållsbehandling efter tillfrisknande, ofta i praktiken i ett livslångt perspektiv. Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/psykiatri Reviderad senast 2010-11-03 Terapigrupp Psykiatri 189

Smärta SMÄRTA Nociceptiv smärta Akut nociceptiv smärta Paracetamol paracetamol 1) Panodil paracetamol oral lösn. Alvedon COX-hämmare diklofenak tablett 1) Diklofenak T* ) (NSAID) ibuprofen tablett 1) Ibumetin ibuprofen oral susp. Brufen naproxen 1) Naproxen* ) Svaga opioider paracetamol + kodein 1) Citodon Starka opioider morfin Morfin Meda Långvarig nociceptiv smärta (inkl. artros och RA) Paracetamol paracetamol Se Akut smärta. COX-hämmare ibuprofen Se Akut smärta. (NSAID) naproxen 1) Se Akut smärta. Glukokortikoid för intraartikulär injektion triamcinolon Lederspan Glukokortikoid för periartikulär injektion: metylprednisolon Depo-Medrol Svaga opioider tramadol tabl. 1) Tramadol* ) tramadol depottabl. 1) Tramadol Retard* ) Starka opioider morfin Dolcontin Gikt (profylaktisk behandling) allopurinol 1) Allopurinol* ) Neuropatisk smärta amitriptylin Tryptizol gabapentin Gabapentin Teva/ Sandoz 1) * ) Se sid 4. Fysisk aktivitet Fysisk aktivitet har stor positiv betydelse i samband med behandling och rehabilitering av patienter med långvarig smärta. Tre huvudeffekter kan särskiljas: 1. Den rent smärtlindrande effekten. 2.Övriga effekter såsom förbättrad prestationsförmåga, förbättrat stämningsläge, minskad stresskänslighet och förbättrad sömn. 3. Positiva effekter på livsstilsrelaterad ohälsa. Allmänna rekommendationer för fysisk aktivitet vid smärta är att aktiviteten bör vara regelbunden och kontinuerlig. Ytterligare rekommendationer finns på www.skane.se/lakemedelsradet/ bakgrund/far. 190

Akut smärta, inklusive postoperativ smärta och illamående Akut smärta är oftast nociceptiv. Vanligen har läkemedlen testats på patienter som genomgått extraktion av visdomstand eller andra mindre kirurgiska ingrepp. En annan vanlig smärtmodell är dysmenorré. Snabb tillslagstid brukar värderas högt vid akut smärta. Akut smärta är förstadiet till långvarig smärta (definieras ofta som duration > 3 månader) och detta bör beaktas redan i den akuta situationen. Det innebär att även akut farmakologisk analgesi bör ställas mot andra smärtlindrande metoder som fysikaliska behandlingar, kausal terapi samt fysisk aktivitet/träning (vid smärtor i rörelseorganen). Receptfritt finns paracetamol, acetylsalicylsyra, ibuprofen, diklofenak, naproxen och nabumeton. För utvärtes bruk finns receptfria COX-hämmare som geler, plåster och spray. Alla medlen är godkända för kortvarig behandling av lokala smärttillstånd av lätt till måttlig intensitet i samband med muskel- och ledskador. Dessa medel omfattas inte av läkemedelsförmånen. Paracetamol, diklofenak, ibuprofen och naproxen har visats ha snabb och god effekt i olika modeller för akut smärta (se tabell). Undvik NSAID = COX-hämmare till patienter med ökad risk för ulcus och/eller ökad risk för hjärtinfarkt och stroke samt med nedsatt njurfunktion och hypertoni. Läs mer under avsnitt Långvarig nociceptiv smärta. Tabell: Resultat från metaanalyser av placebokontrollerade studier av postoperativ smärtlindring efter standardiserade kirurgiska ingrepp, med NNT (= Number Needed to Treat) för god postoperativ smärtlindring (definierat som minst 50% minskning av smärtintensitet). (Efter Oxford league table of analgesics in acute pain Bandolier, oktober 2007 http://www.jr2.ox. ac.uk/bandolier/index.html och Collins et al. 1997) Aktiv substans Dos NNT för 4-6 tim (med konfidensintervall) för smärtlindring efter en enstaka dos diklofenak 100 mg 1,8 (1,6-2,1) paracetamol + kodein 1000 mg + 60 mg (= Citodon, 2 tabl) 2,2 (1,7-2,9) ibuprofen 400 mg 2,5 (2,3-2,6) diklofenak 25 mg 2,6 (2,4-2,7) ibuprofen 200 mg 2,7 (2,4-2,7) naproxen 400/440 mg 2,7 (2,1-2,9) paracetamol 500 mg 3,5 (2,2-13,3) paracetamol 1000 mg 3,8 (3,4-4,4) tramadol 100 mg 4,8 (3,8-6,1) 191

192 För barn Både paracetamol och ibuprofen är väl dokumenterade för barn, även små barn. Jämförande randomiserade studier talar för att ibuprofen 4-10 mg/kg ger lika god smärtlindring som paracetamol 7-15 mg/kg. För att dämpa feber förefaller däremot ibuprofen 5-10 mg/kg vara något mer effektivt än paracetamol 10-15 mg/kg, åtminstone när det gäller effektens varaktighet under 6 timmar. Paracetamol 15 mg/kg som suppositorium ger lika god febernedsättning som paracetamol 15 mg/kg per os. Dubblerad dos rektalt (30-35 mg/kg) ger inte bättre effekt än 15 mg/kg. Ibuprofen är bättre studerat på små barn än de flesta andra COX-hämmare. Risken för allvarliga intoxikationer är betydligt mindre med ibuprofen än med acetylsalicylsyra. Den ovanliga reaktionen Reyes syndrom, som har associerats med virusinfektion och användning av acetylsalicylsyra, har inte kunnat kopplas till ibuprofen. För barn som inte kan ta tabletter rekommenderas oral lösning av paracetamol eller ibuprofen. Alvedon finns dessutom som munsönderfallande tablett på 250 mg för barn. Både paracetamol och ibuprofen finns också som suppositorier. Svaga opioider vid akut smärta Kodein ensamt har låg effekt vid akut smärta (NNT 16,7). Kombinationen av kodein och paracetamol ger oftast bättre effekt än paracetamol ensamt. Förstoppning och CNS-biverkningar är vanligt. Personer som har en mutation i enzymet CYP2D6, eller tar läkemedel som hämmar detta enzym (t ex paroxetin och fluoxetin), blir långsamma metaboliserare. De anses ha dålig effekt av kodein, eftersom de inte kan metabolisera kodein till morfin. Ultrasnabba metaboliserare (mycket ovanligt!) löper på motsatt vis ökad risk för biverkningar vid terapeutiska doser av kodein p g a högre morfinhalter i blodet. Tramadol per os har relativt låg effekt vid akut smärta. Enantiomeren (+)-tramadol, men framför allt dess demetylerade metabolit, anses stimulera opioidreceptorer. Samma enantiomer av tramadol hämmar serotoninåterupptaget i nervändar, medan ( )-tramadol hämmar återupptaget av noradrenalin. Alla dessa mekanismer tycks bidra till smärtlindring. Högre doser ger högre effekt, men också mer biverkningar (ofta besvärligt illamående, ofta konfusion hos äldre). Observera risk för beroendeutveckling och missbruk! Långsam dosökning rekommenderas! Terapigruppen rekommenderar inte tramadol vid akut smärta. Dextropropoxifen har utgått från marknaden efter beslut av EMA, den europeiska motsvarigheten till svenska läkemedelsverket. Svaga opioider till barn: Kodein ingår i Citodon minor (suppositorium). Kodein har länge använts för behandling av smärta och hosta hos barn, men varken dess farmakokinetik eller effekter är särskilt väl undersökta hos barn, särskilt inte hos spädbarn. Tramadol: Förmågan att metabolisera tramadol tycks utvecklas förhållandevis snabbt under första levnadsåret. Ännu finns det ganska få studier av klinisk effekt på barn under 12 år.

Starka opioider vid akut smärta När starka opioider är indicerade rekommenderas morfin i första hand. Flera studier talar för att slow-release-preparat av oxikodon kan fungera väl för postoperativ smärtlindring, se t ex jämförelse av Dolcontin och OxyContin för smärtlindring efter hysterektomi. För dosjämförelser och priser, se Starka opioider vid långvarig smärta. Buprenorfin (Norspan) har inte akut smärta som godkänd indikation. Medel mot gikt Vid akut giktanfall rekommenderas COX-hämmare och/eller lokal steroidinjektion, eller eventuellt kolkicin (Kolkicin-kapslar tillverkas av Apoteket AB). Patienter med hjärt- eller njursjukdom som kontraindicerar NSAID bör ges lokala steroider eller kolkicin. Vid nedsatt njur- eller leverfunktion, och vid samtidig behandling med vissa läkemedel, ökar risken för toxiska effekter av kolkicin (för mer information, kontakta ELIS (Enheten för Läkemedelsinformation, Universitetssjukhuset, Lund). För profylaktisk behandling mot gikt rekommenderas allopurinol. Dosen bör reduceras vid nedsatt njurfunktion. En ny substans febuxostat (Adenuric) har registrerats men är endast tillgänglig på individuell licens (november 2010). Febuxostat är indicerad för behandling av kronisk hyperurikemi vid tillstånd då uratutfällning redan har skett (inklusive anamnes på, eller förekomst av, tofus och/eller giktartrit). Postoperativt illamående och kräkningar (PONV) Avsnitt PONV är sammanställt av Ole Naesh Hendriksen och Kenneth Törnebrant, Helsingborgs lasarett Allmänt Det finns starka riskfaktorer, t ex kvinnligt kön, icke-rökare, benägenhet för rörelsesjuka, tidigare PONV och behov av opioider postoperativt. Olika anestesitekniker (generell anestesi > regional anestesi) har betydelse för uppkomst av PONV. Postoperativ smärta, strabismkirurgi och längden av operationen predisponerar för PONV. Barn till föräldrar eller syskon med någon riskfaktor har ökad frekvens. Ålder över 3 års ökar risken för PONV. Förebygga PONV Farmakologisk profylax är motiverad till patienter med måttligt förhöjd (1-2 riskfaktorer) eller hög risk (3 eller flera riskfaktorer). Flera olika läkemedel har studerats för detta ändamål. De mest effektiva tycks vara droperidol (Dridol), glukokortikoider, serotonin-3-receptor-antagonister (Ondansetron med flera). Med dagens kunskap tycks dessa ha likvärdig och additiv effekt. NNT för effekt på illamående är vanligen 3-5 (för kombinationsterapi) eller högre (singelterapi). NNT för effekt på kräkning är oftast något högre än för illamående. För att förebygga illamående/ kräkning vid hemgång efter dagkirurgi kan man med fördel kombinera olika läkemedel i jämnt förhållande till antal riskfaktorer (1 riskfaktor ~ 1 intervention, 2 riskfaktorer ~ 2 interventioner etc). Akupressurband (P6-stimulation) utgör ett möjligt icke-farmakologiskt tillägg till högriskpatienter. Behandla PONV Behandling av redan uppkommen PONV har inte studerats lika mycket. Aktuella 193

194 läkemedel är desamma som vid profylax. Om PONV uppkommer trots att patienten har fått farmakologisk profylax rekommenderas att man väljer ett medel med annan farmakologisk verkningsmekanism. Lågdos propofol (0,2-0,3 mg/kg) kan användas som rescue postoperativt. (Ref: Expertgruppsutlåtande från Läksak, 2005, www.janusinfo.org.) Långvarig nociceptiv smärta inklusive artros, RA och Spondylartriter/Ankyloserande spondylit (SpA/AS) Långvarig smärta avviker från den akuta smärtan i fler avseenden än vad gäller durationen. Den bakomliggande orsaken kan vara en pågående nociceptiv eller neurogen stimulering som sammanhänger med en kvarstående vävnads- eller nervskada. Exempel på sådana tillstånd är reumatoid artrit, spondylartriter/ankyloserande spondylit och artros respektive perifera neuropatier. Vid många långvariga smärttillstånd kan en klar perifer smärtmekanism inte påvisas utan smärtan sammanhänger med en centralt förändrad smärtmodulering. Möjliga orsaker är då framför allt en central sensitisering, men även ändrad funktion i hjärnstammens inhibitoriska system. Den långvariga smärtan medför också en kognitiv och emotionell påverkan som kan samverka med psykosociala faktorer i omgivningen. Vid RA och Spondylartriter/Ankyloserande spondylit (SpA/AS) skall alltid reumatolog konsulteras för ställningstagande till mer potent sjukdomsdämpande medicinering inkluderande s k biologiska läkemedel om smärta är ett problem. Fibromyalgi och kvarstående besvär efter WAD (whiplash associated disorder) kan förklaras av neurobiologiska faktorer, men vanligen finns psykologiska och sociala konsekvenser av smärtsyndromen. De biologiska faktorerna anses till viss del bero på en förändrad smärtmodulering i form av central sensitisering och dysinhibition, något som behöver uppmärksammas vid farmakologisk behandling. Vid fibromyalgi är olika strategier för förbättrad smärthantering viktigast i terapin. Detta innefattar utöver fysikaliska metoder och anpassad träning också kognitivt inriktade strategier. Det finns idag indikationer på att vissa farmaka mer specifikt skulle kunna minska symptom som smärta och trötthet vid fibromyalgi men några sådana indikationer finns ej godkända i Sverige (november 2009). Behandlingen av långvarig smärta där tydlig nociceptiv eller perifer neurogen komponent inte föreligger bör ha flera angreppspunkter. Den farmakologiska behandlingen, som här är mindre central, kan bestå av antidepressiva samt eventuellt paracetamol vid behov. Risk för överkonsumtion av analgetika föreligger. En viktig del av behandlingen utgörs av information och kognitiv terapi liksom beteendeförändringar med förbättrad förmåga att hantera sin situation, och anpassad fysisk aktivitet (se SBU-rapporten om långvarig smärta, från 2006 samt 2009/2010). Multimodal smärtbehandling i team ingår i rehabiliteringsgarantin för 2011. Behandling av artros (se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer från 2004) Artros karaktäriseras av sviktande ledfunktion med varierande destruktion av ledbrosk och ombyggnad av lednära ben. Det föreligger ofta en diskrepans mellan röntgenfynd och symtom, särskilt graden av smärta. Artros har ofta ett fluktuerande förlopp.

Basbehandling är information om sjukdomen (t ex artrosskolor som finns på flera platser i Skåne), viktnedgång om patienten är överviktig, samt konditions- och styrketräning som bör anpassas till sjukdomens svårighetsgrad och pågå kontinuerligt. Läkemedel kan ges vid behov, intermittent eller kontinuerligt. De ger symtomlindring men påverkar inte sjukdomsförloppet. Vid konstaterad artros i knä eller höft och där adekvat icke-kirurgisk behandling ej haft tillfredsställande effekt är ledplastik en effektiv behandling. Artros innefattas i de nya Nationella riktlinjer från Socialstyrelsensom finns i remissversion och som kommer under 2011 i mer definitiv version. Behandling av reumatoid artrit (RA) och Spondylartriter/Ankyloserande spondylit (SpA/AS) (se riktlinjer från Svensk Reumatologisk Förening, http://www.srfonline.org/) Patient med misstänkt RA eller SpA/AS bör snarast hänvisas till reumatolog. Vid behov av smärtlindring ges endast NSAID=COX-hämmare. Tidig behandling med sjukdomsmodifierande läkemedel rekommenderas. Behandlingen bör utvärderas avseende effekt och säkerhet inom ramen för strukturerade uppföljningsprotokoll. RA innefattas i de nya nationella riktlinjer från Socialstyrelsen som finns i remissversion och som kommer under 2011 i mer definitiv version. Läkemedel för behandling av långvarig nociceptiv smärta (inklusive artros, RA och Spondylartriter/Ankyloserande spondylit SpA/AS) Paracetamol Paracetamol är förstahandsmedel vid artros. I de flesta, men inte alla, äldre och nyare studier har paracetamol bättre effekt än placebo. Höga doser av COX-hämmare har i flertalet studier något bättre effekt än en hög dos av paracetamol, men med lägre doser av COX-hämmare är skillnaden obetydlig. Det går inte att på basen av kliniska fynd vid artros förutsäga vilka patienter som får bättre effekt av COXhämmare än av paracetamol. Risken för biverkningar är högre med COX-hämmare än med paracetamol. Glukosamin Glukosamin är godkänt för symtomlindrande behandling av artros, men effekten är omdiskuterad. TLV, Tandvårds-och Läkemedelsförmånsverket, har bedömt att kostnaden är för hög i relation till nyttan. Därför har alla läkemedel som innehåller glukosamin uteslutits ur läkemedelsförmånen from maj 2010. COX-hämmare (= NSAID) COX-hämmare bör betraktas som andrahandsval vid artros. Använd lägsta effektiva dos, under så kort period som möjligt. Intermittent behandling bör prövas. Vid reumatoid artrit är COX-hämmare förstahandsval. Patienter med uttalad morgonstelhet brukar föredra medel med lång effektduration, till exempel ketoprofen i retardberedning (dosen bör inte vara högre än 200 mg/dag). Kliniska studier har inte kunnat påvisa några kliniskt signifikanta skillnader i effekt mellan olika COX-hämmare, ej heller mellan oselektiva COX-hämmare och selektiva COX-2-hämmare som grupp. TLV, Tandvårds- och läkemdelsförmånsverket har beslutat att COX-2-hämmarna 195

196 Arcoxia och Celebra ska ingå i läkemedelsförmånen med begränsning. De är, from 1 februari 2011, endast subventionerade för patienter som har hög risk för blödningar och för de som har hög risk för mag- och tarmbiverkningar, till exempel på grund av hög ålder eller tidigare magsår. COX-hämmare i gel: År 2004 publicerades två nya metaanalyser avseende effekt på mer långvarig muskuloskeletal smärta, inklusive artros. NNT för två-veckorsbehandling beräknades till 4,6 (95% konfidensintervall 3,8 till 5,9). Vid artros gav gelerna smärtlindring under behandlingsperioder på upp till 2 veckor, men vid längre tids behandling fanns ingen säker skillnad mot placebo. Nytillkomna studier talar för att effekten kan visas åtminstone 4-6 veckor. Under 2010 har geler med ketoprofen blivit receptbelagda efter rekommendation från det europeiska läkemedelsverkets vetenskapliga kommitté CHMP. Orsaken är en utredning där nyttan med ketoprofengel vägts mot risker för fotosensibilisering (hudutslag orsakade av solljus). Svenska TLV har beslutat att alla NSAID-geler och sprayer, oavsett substans, inte längre ska ingå i läkemedelsförmånen from 1 februari 2011. Kardiovaskulära biverkningar av COX-hämmare Ökad risk för allvarliga kardiovaskulära händelser (t ex hjärtinfarkt) kan förekomma med såväl COX-2-selektiva som med oselektiva COX-hämmare. Risken är störst hos patienter med känd hjärt-kärlsjukdom (däribland patienter med pågående Trombylbehandling). Ökad förekomst av sådana händelser har setts i randomiserade placebokontrollerade långtidsstudier med COX-2-hämmarna rofecoxib (Vioxx) och celecoxib (Celebra), samt i postoperativa studier med valdecoxib (Bextra) och parecoxib (Dynastat). COX-2-hämmare är därför kontraindicerade för patienter med hjärt-kärlsjukdomar såsom angina pectoris (kärlkramp), hjärtinfarkt, hjärtsvikt (NYHA-klass II-IV), stroke eller perifer kärlsjukdom. För etoricoxib (Arcoxia) är även okontrollerad hypertoni kontraindikation. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA förtydligade 2008 dessa kontraindikationer och utökade varningstexten för Arcoxia vad gäller patienter med högt blodtryck. Data från epidemiologiska och randomiserade studier talar för en ökad risk för hjärtinfarkt och stroke också med diklofenak i hög dos (150 mg/dag) och ibuprofen i hög dos (2400 mg/dag) (EMA 2006). Eftersom diklofenak ganska ofta förskrivs i denna dos, anser terapigruppen att diklofenak inte längre bör vara rekommenderad COX-hämmare för artros. Naproxen 1000 mg/dag kan vara förenat med lägre risk för kardiovaskulära biverkningar jämfört med COX-2-hämmare, men en liten ökad risk mot placebo kan inte uteslutas. Diklofenak och ibuprofen i låga doser (t ex receptfria styrkor) anses ej innebära ökad risk. För andra traditionella COXhämmare finns inte tillräckligt med data för att tillåta slutsatser angående risk för kardiovaskulära biverkningar. Gastrointestinala biverkningar av COX-hämmare Risken för akut övre gastrointestinal blödning är i befolkningen cirka 100 per 100 000 personår. Risken är cirka 4 gånger högre hos patienter med COX-hämmare i smärtdosering, och 2-4 gånger ökad hos patienter med lågdos-asa.

Samtidig användning av kortikosteroider ökar risken för blödning av COX-hämmare. Även SSRI ökar risken. I tidigare studier sågs upp till 10-15 gånger ökad risk mot normalt. Senare studier ger lägre siffror: 4-6 gånger ökad risk. Strategier för att minska ulcus och ulcuskomplikationer av COX-hämmare A. Patienter som inte helt nyligen haft ett magsår Överväg noga om COX-hämmare är nödvändigt, särskilt hos patienter med flera riskfaktorer för ulcus (ålder > 75 år, tidigare ulcussjukdom, samtidig behandling med ASA, Plavix, SSRI-preparat, kortikosteroider eller antikoagulantia). Om COX-hämmare och/eller ASA inte kan undvaras: Försök att hitta den lägsta dos av COX-hämmare som ger patienten effekt! Risken för magsår ökar med stigande dygnsdos. Vid hög risk för magsår eller tidigare dyspepsi: Om patienten är HP-positiv, överväg eradikering med efterföljande kontroll att den har lyckats. Lägg dessutom till omeprazol 20 mg x 1. Alternativ 1: Byte till annan COX-hämmare, t ex en COX-2-hämmare, nabumeton (Relifex) eller meloxikam (Mobic)? Randomiserade studier ger stöd för att COX-2-hämmare har lägre gastrointestinal toxicitet än maxdos av oselektiva COX-hämmare. Observationsstudier är inte övertygande. Stödet för nabumeton och meloxikam är svagare. OBS! Om patienten även tar Trombyl lönar det sig inte att byta till något av dessa alternativ! Alternativ 2: Ge misoprostol (Cytotec) 0,2 mg x 4. B. Om fortsatt behandling med COX-hämmare behövs efter utläkning av ett ulcus, och efter eradikering av HP: Tillägg av omeprazol 20 mg x 1 eller 20 mg x 2. I två randomiserade studier sågs ingen säker skillnad mellan alternativet naproxen/diklofenak plus PPI x 1 och alternativet celecoxib 200 mg x 2. Frekvensen återfallsblödning inom 6 månader var cirka 5% i båda studierna. I en senare studie gavs celecoxib 200 mg x 2 plus esomeprazol 20 mg x 2 eller placebo. Frekvensen återfallsblödning inom 13 månader var 0% i PPI-gruppen och 8,9% i placebogruppen. Renala biverkningar av COX-hämmare Vätskeretention och njurpåverkan förekommer med såväl selektiva som oselektiva COX-hämmare. Effekterna är oftast dosrelaterade. Det förefaller som om vissa COX-hämmare (t ex indometacin) har något större benägenhet att ge njurpåverkan än andra, men det kan ses med samtliga medel, även med utvärtes COX-hämmare i höga doser. Störst risk för en kliniskt betydelsefull renal biverkan har patienter med nedsatt njurfunktion, hjärtsvikt eller leversvikt. Natriumbrist och användning av diuretika anses också öka risken. Allvarliga hudbiverkningar av COX-hämmare COX-hämmare kan i sällsynta fall orsaka allvarliga hudreaktioner. Patienter som 197

tidigare har reagerat på sulfonamider anses ha en ökad risk för att reagera på coxiber med sulfonamidstruktur (Celebra, Dynastat). COX-hämmare och graviditet Alla COX-hämmare (selektiva och oselektiva) bör undvikas av kvinnor som önskar bli gravida. COX-hämmare kan hämma ägglossning och implantation. Det finns misstankar om att användning i tidig graviditet kan medföra en något ökad risk för tidiga missfall och missbildningar hos fostret (Läkemedelsverket 2004). Alla COXhämmare bör undvikas under graviditetens sista trimester på grund av risk för fostret och försämrat värkarbete. Rekommendation för COX-hämmare vid långvarig smärta Använd den för patienten lägsta effektiva dosen av ibuprofen eller naproxen. Pröva intermittent behandling vid artros. Patient med flera riskfaktorer för ulcus (t ex ålder >75 år, samtidig steroidbehandling eller tidigare ulcus): lägg till protonpumpshämmare (omeprazol 20 mg x 1). Till patienter med risk för hjärtinfarkt eller stroke bör man undvika att ge coxiber eller höga dygnsdoser av traditionella COX-hämmare. En COX-2-hämmare plus Trombyl är inte säkrare för magen än en traditionell oselektiv COX-hämmare plus Trombyl. Glukokortikoider för intraartikulär injektion Terapigruppen rekommenderar i första hand triamcinolonhexacetonid (Lederspan). Doseringsanvisningar (se även FASS-texten eller produktresumén): 1.I stora leder (höft, knä, axel): Lederspan 1 ml = 20 mg 2. I medelstora leder (armbåge, handled, fotled): Lederspan 0,5-1 ml = 10-20 mg 3.I små leder (finger- och tåleder): Lederspan 0,1-0,2 ml = 2-4 mg (eller metylprednisolon, som Depo- Medrol 0,1-0,25 ml = 4-10 mg). Glukokortikoider för periartikulär injektion Terapigruppen rekommenderar i första hand metylprednisolon (Depo-Medrol) pga av den ökade risken för hudatrofier med mer svårlösliga potenta glukokortikoider som triamcinolonhexacetonid (Lederspan). Exempel på lämpliga Depo-Medrol doser: tennisarmbåge 10-20 mg (0,25-0,5 ml), de Quervains tenosynovit 20-30 mg (0,5-0,75 ml), karpaltunnelsyndrom 30-40 mg (0,75-1 ml), rotator-kufftendinit 30-40 mg (0,75-1 ml), bicepstendinit 20-30 mg (0,5-0,75 ml). Svaga opioider Kodein bör undvikas för långtidsbruk på grund av risk för beroendeutveckling. Angående interindividuella variationer i smärtlindrande effekt, se ovan under akut smärta. 198

Tramadol bör sättas in i låg dos, med successiv upptitrering. Detta anses kunna minska biverkningarna av behandlingen. Tramadol i retardberedning ger ej bättre smärtlindring än vanliga kapslar/tabletter, men data tyder på att biverkningarna reduceras i viss mån. Observera att tramadol både är en opioid och hämmar aminupptaget! Kombination med andra aminupptagshämmare, t ex SSRI, tricykliska antidepressiva, venlafaxin (Efexor/Venlafaxin*), bupropion (Zyban, Voxra) och duloxetin (Cymbalta/Yentreve), bör göras med försiktighet. Eliminationen av tramadol sker dels via metabolism, dels via njurarna. Det finns risk för farmakokinetiska interaktioner med många läkemedel (via CYP3A4 och CYP2D6). Tramadol bör ges i låga doser till äldre (75+), särskilt vid nedsatt njurfunktion. Hos äldre är det inte ovanligt att tramadol utlöser konfusion. Beakta också risken för beroendeutveckling och missbruk vid långvarig användning av tramadol. Dextropropoxifen har utgått från marknaden efter beslut av EMA, den europeiska motsvarigheten till svenska läkemedelsverket. Starka opioider Sammanfattande rekommendationer Överväg alltid först andra metoder för smärtlindring inkluderande lokala/ regionala smärtlindrande åtgärder som ex TENS Startbehandling vid behov av opioider är tramadol (alt. kodein). OBS! risk för tillvänjning! Användning av starka opioider vid icke-cancerrelaterad smärta bör fortfarande betraktas som en undantagsbehandling (Se Läkemedelsverkets Workshop 2002). En eventuell samsjuklighet med depression och ångest måste beaktas. Multimodal/multidisciplinär smärtbedömning bör erbjudas innan starkare opioider sätts in. Om smärtlindringen behöver optimeras är morfin i långverkande beredning (Dolcontin, Depolan) förstahandsmedel. Till äldre patienter används små doser Dolcontin (5 mg 1-2 gånger/dygn) med vid behovs tillägg av morfin i små doser (10 mg 1/4 tablett högst 4 gånger per dygn). Oxikodon och fentanyl är bra men dyrare andrahandsalternativ som kan användas om en patient av något skäl inte tolererar morfin i adekvat dosering. Buprenorfin i plåsterberedning (Norspan) bör tillsvidare användas restriktivt p g a begränsad dokumentation, risker med plåster samt höga behandlingskostnader. Vid insättning av opioider bör obstipation och illamående alltid förebyggas. Begagnade smärtplåster skall tas om hand och återlämnas till apoteket för destruktion. Användning av opioider för patienter med vissa former av svår smärta (t ex cancerrelaterad smärta) är en av grundstenarna för att ge patienten bästa möjliga livskvalitet i en svår situation. För andra patienter med långvarig smärta ( t ex långvarig 199

200 muskuloskeletal och neurogen smärta) är andra metoder alltid att föredra i första hand. Detta beror främst på att det vid dessa tillstånd ofta finns blandade former av smärtgenes utöver den rent nociceptiva. Förutom att opioider i dessa lägen ofta får sämre effekt föreligger också betydande risker för tillvänjning samt biverkningar. Det finns en snabbt ökande och delvis oegentlig förskrivning av främst starka opioider i Region Skåne. Långvarig smärta i rörelseorganen innefattas i de nya Nationella riktlinjer som beräknas komma under 2010. I avvaktan på dessa bör man undvika lokala förändringar i rutiner med vidgade indikationer för starka opioider vid dessa tillstånd. (Se också Läkemedelsverkets Behandlingsrekommendationer från 2002 (Opioider) och 2007 (Neuropatisk smärta)). Vid behandling av cancerrelaterad smärta är målet att nå god smärtlindring dygnet om, utan smärtgenombrott. Behandlingen titreras efter varje enskild patients behov av smärtlindring. För längre tids behandling rekommenderas i första hand morfin i slow-release-beredning (Dolcontin). Oxikodon i slow-release-beredning (Oxycodone ratiopharm, OxyContin) är ett bra andrahandsalternativ som kan användas om en patient av något skäl inte tolererar morfin i adekvat dosering, eller vid opioidrotation. Oxikodon finns numera som icke-utbytbara generika (Oxycodone ratiopharm). Välj detta alternativ vid eventuell förskrivning p g a ett lägre pris än OxyContin. Dygnskostnaden för OxyContin 40 mg x 2 är ca 33 kr jämfört med Oxycodone ratiopharm 40 mg x 2 som kostar ca 17 kr. Dygnskostnaden för Dolcontin (morfin) 60 mg x 2 är ca 9 kr (priser november 2010). Den farmakokinetiska skillnad som påvisats främst i invitrostudier mellan OxyContin och Oxycodone ratiopharm vid närvaro av mycket höga koncentrationer av alkohol (starksprit) är inget skäl att välja OxyContin. Alkohol bör under inga omständigheter kombineras med dessa läkemedel på grund av risk för additiva biverkningar, särskilt andningsdepression. Oxikodon intravenöst är inte mer potent än morfin. Vid oral dosering anses de ekvianalgetiska doserna av oxikodon respektive morfin förhålla sig som mellan 1:1 och 1:2,3. Ju längre behandlingstid, desto mindre tenderar skillnaden i dygnsdosen av oxikodon och morfin att bli, om patientens smärta får styra doseringen. Det kan bero på en högre tendens till toleransutveckling mot oxikodon, eller på att morfinets aktiva metaboliter vid längre tids användning ackumuleras och bidrar till den smärtlindrande effekten. Effekter och biverkningar har i studierna varit likvärdiga för OxyContin och Dolcontin. SBU kom fram till att det finns otillräckligt vetenskapligt underlag för att säga att det råder en effektmässig skillnad mellan olika opioider (SBU 2006). I en prospektiv observerande klinisk studie (n=186) har man tittat på hur många cancerpatienter som svarar på morfin och hur många patienter som kräver opioidbyte för att uppnå adekvat smärtlindring. Denna studie kom fram till att 75% av patienterna svarade bra på morfinbehandling. 25 % av patienterna svarade inte på morfin och fick byta till annan opioid, i första hand oxikodon. Några patienter

krävde mer än ett byte för att hitta lämplig behandling. Efter genomförda opioidbyten hade 87% av patienterna som bytte opioid uppnått god smärtkontroll och av alla patienter hade 96% uppnått god smärtkontroll. Det borde finnas möjlighet att öka förskrivningsandelen morfin. Under första halvåret 2010 stod morfin för knappt 20% av den totala förskrivningen av starka opioider (mätt i antal DDD), dock med stora variationer inom Skåne. Måltal Andel morfin av morfin och oxikodon inkl Targiniq ska vara minst 60% (DDD perorala beredningar). Vid dygnsdoser OxyContin, upp till 60 mg dagligen bör byte kunna ske direkt till Dolcontin dubbel dos. Vid högre doser bör motsvarade Dolcontindos minskas med ca 25%. Snar uppföljning för att bedöma effekt och genomföra eventuell dosjustering. Oxycontin Dolcontin Oxycontin Dolcontin Dygnsdos i mg p.o Dygnsdos i mg p.o Dygnsdos i mg p.o Dygnsdos i mg p.o 10 20 80 140 20 40 100 160 30 60 140 200 40 80 200 300 50 100 60 120 (ref. Workshop Starka opioider 080930 Landstinget Östergötland) Targiniq är ett nyligen registrerat kombinationspreparat (oxikodon och naloxon) vars indikation är; svår smärta där endast opioider erbjuder tillräcklig analgetisk effekt. Med opioidantagonisten naloxon motverkas opioidinducerad förstoppning genom att oxikodons lokala effekt i tarmen blockeras. Vid peroral administrering genomgår naloxon en uttalad förstapassage metabolism i levern. Naloxon kan därmed blockera opioidreceptorerna i tarmen utan att inhibera de centrala receptorerna. Targiniq finns som depottablett i flera styrkor (5 mg/2,5 mg, 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/20 mg) och doseras två gånger dagligen. Första siffran anger mängd oxikodon och andra siffran mängd naloxon. Vid behov av högre dygnsdos än 80 mg oxikodon ska tillägg av rent oxikodon ges, men då kan den positiva effekten på tarmfunktionen förloras. Produktens säkerhet och effekt har inte fastställts hos cancerpatienter och/eller patienter med levermetastaser. Försiktighet måste iakttas vid administrering av Targiniq till äldre eller svaga patienter. Försiktighet måste också iakttas när Targiniq administreras till patienter med lindrigt nedsatt lever- eller njurfunktion. Noggrann medicinsk övervakning är särskilt nödvändig för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion. TLV har beslutat att Targiniq ska ingå i läkemedelsfömånen med begränsning; till patienter som redan behandlas med oxikodon och trots pågående laxativ behandling har besvärande förstoppning. Det bör tills vidare betraktas som ett specialistläkemedel. 201

Fentanyl är också ett bra andrahandsalternativ som kan användas om en patient av något skäl inte tolererar morfin i adekvat dosering, eller vid opioidrotation. Fentanylplåster är ett alternativ när patienten har svårt att tolerera orala opioider. Det är viktigt att komma ihåg att fentanyl är mycket mer potent än morfin. Ett fentanylplåster (styrka 25-50 µg/tim) motsvarar cirka 100 mg av morfin. Sedan september 2008 är fentanylplåster utbytbara på apoteket. Dygnskostnaden för ett fentanylplåster som ger 50 µg/tim är cirka 18 kronor. I en Cochranerapport från 2009 fann man tre studier. Dessa visade ingen skillnad i effekt mellan fentanylplåster och långverkande peroralt morfin. En av studierna rapporterade mindre sedation och mindre förstoppning med plåstren medan en annan rapporterade hanteringsproblem vid bytet från peroralt morfin till plåsterbehandling. Buprenorfin (Norspan) är ett veckoplåster som innehåller buprenorfin, en stark opioid. Samma aktiva substans ingår i Temgesic och Subutex. Norspan är godkänt för Icke-maligna smärtor av måttlig intensitet när opioid krävs för att uppnå tillräcklig smärtlindring. Norspan är inte lämpligt för behandling av akuta smärttillstånd. Terapigruppen anser att preparatet bör användas återhållsamt p g a begränsad dokumentation, risker med plåster samt höga behandlingskostnader. Dygnskostnaden varierar mellan 8 och 23 kronor, beroende på plåstrets styrka. Ekvipotenstabell (uppgifter från Mundipharma) Substans/preparat Ungefärlig ekvipotens Ungefärlig ekvipotens Ungefärlig ekvipotens Norspan 5 µg/h 10 µg/h 20 µg/h Tramadol 100-150 mg/dygn 150-300 mg/dygn >300 mg/dygn Kodein 30-60 mg/dygn 60-120 mg/dygn 120-180 mg/dygn Morfin peroralt 5 mg/dygn 10 mg/dygn 20 mg/dygn Risker med smärtplåstren Många läkemedel kan hämma metabolismen av fentanyl och buprenorfin, vilket kan leda till ökade plasmanivåer och därmed ökad risk för sedation och andningsdepression. Se särskilt upp med svampmedel, erytromycin, klaritromycin och andra substanser som hämmar CYP3A-enzymer. Eftersom smärtplåstren är tunna, hudfärgade och ofta sätts på ryggen, kan de vara svåra att upptäcka i en akutsituation, särskilt om patienten är medvetandesänkt och en aktuell medicinlista inte finns till hands! Ett förslag är att patienten bär medaljong eller armband som varnar för plåstren. Ett annat är att plåstren markeras tydligt med färgpenna och då även markeras med appliceringsdatum. Kom också ihåg att vanligt sållningstest för opiater i urin inte upptäcker fentanyl, buprenorfin, ketobemidon eller oxikodon! Miljöproblem När ett läkemedelsplåster är använt finns fortfarande betydande mängder aktiv substans kvar, vilket kan innebära en risk för familjemedlemmar, husdjur och miljön. Alla plåster bör omhändertas noga. De ska vikas ihop och återlämnas till apoteket för destruktion! 202

Klyftig kvot: Andel perorala beredningar av långverkande opioider bör vara minst 70%. Andel peroralt morfin plus oxikodon av peroralt morfin plus oxikodon plus plåsterberedningar av fentanyl plus plåsterberedningar av buprenorfin. Vid insättning av opioider bör obstipation alltid förebyggas med osmotiskt verkande laxermedel eller tarmmotorikstimulerande medel. Mot illamående av opioider föreslås i första hand antihistaminer: dimenhydrinat (Amosyt), meklozin (Postafen) eller prometazin (Lergigan). I andra hand metoklopramid (Primperan), eller haloperidol (Haldol) i låg dos (1-2 mg). Det finns få studier av behandling av opioidinducerat illamående vid långtidsbehandling av smärta. Smärtlindring vid osteoporosrelaterade frakturer Smärta vid osteoporosrelaterade frakturer behandlas dels i samband med behandling av frakturen, dels i efterförloppet som ibland kan vara långdraget vid t ex kompressionsfrakturer av ryggkotor. Då denna smärta är rent nociceptiv bör principerna ovan för såväl akut som långvarig smärta med nociceptiv bakgrund användas. Påpekas bör att vissa typer av icke-farmakologiska smärtlindringsmetoder som TENS och akupunktur ibland kan vara aktuella som komplement. För utredning av och profylax mot osteoporos, se särskilt kapitel. Successiv nedtrappning och utsättande av analgetika är viktigt att komma ihåg. Neuropatisk smärta Det är viktigt att patienterna utreds så att diagnosen är korrekt, eftersom den är avgörande för val av behandling. För definitioner och diagnostik, se Behandlingsrekommendationer för neuropatisk smärta, Läkemedelsverket 2007. Neuropatisk smärta är en heterogen grupp med flera bakomliggande uppkomstmekanismer vilket kan förklara varierande svar på olika farmaka. Slutsatser från studier på t ex diabetesneuropati eller postherpetisk smärta kan inte med säkerhet överföras på andra typer av neuropatisk smärta. Flera metaanalyser och systematiska genomgångar av randomiserade studier har publicerats under de senaste åren, och riktlinjer för behandling har publicerats på europeisk (Attal et al. 2006) och nationell nivå (Läkemedelsverket 2007). Trigeminusneuralgi För behandling av trigeminusneuralgi, rekommenderas karbamazepin (Tegretol). NNT för karbamazepin har beräknats till 1,7 (95% konfidensintervall 1,3-2,2), baserat på två studier från slutet av 60-talet. Om inte karbamazepin fungerar rekommenderas kontakt med specialist. Postherpetisk neuralgi och diabetesneuropati För postherpetisk neuralgi och diabetesneuropati rekommenderas i första hand gabapentin eller tricykliska antidepressiva (amitriptylin). NNT för cirka 50%-ig 203

smärtlindring är 2-3. Vid behandlingssvikt byt om möjligt till det alternativa förstahandsvalet. I andra hand rekommenderas pregabalin (Lyrica). Pregabalin har samma verkningsmekanism som gabapentin, men lite bättre farmakokinetiska egenskaper. Det finns inga studier som talar för att pregabalin är mer effektivt än gabapentin eller amitriptylin, eller att pregabalin fungerar på patienter som inte har svarat på gabapentin. Pregabalin får ännu betraktas som andrahandsmedel eftersom det är tämligen nytt på marknaden, och det finns en del frågetecken kring effekter och biverkningar på lång sikt. Erfarenheten hittills säger att initialdosen gärna kan vara lägre än vad som anges i FASS-texten. I tredje hand rekommenderas SNRI, dvs duloxetin (Cymbalta) eller venlafaxin (Efexor/Venlafaxin*). Duloxetin har mer omfattande dokumentation för indikationen neuropatisk smärta. I fjärde hand rekommenderas tramadol i retardberedning. I femte hand rekommenderas starka opioider (bäst evidens för morfin och oxikodon). Depotberedningar förordas (Läkemedelsverket 2007). Det är oklart om fentanyl eller buprenorfin har någon effekt på neuropatisk smärta. Capsaicinkräm (Capsina) kan fungera (NNT cirka 3), men har besvärande biverkningar. Det är stora prisskillnader mellan olika preparat. Läkemedelskostnaden blir cirka 2-3 kronor för amitriptylin (Tryptizol) 75 mg/dygn. Gabapentingenerika kostar knappt 10 kr för 1800 mg/dygn. Originalpreparaten Cymbalta, Lyrica och Neurontin kostar mer (12-39 kr). En tub Capsina som innehåller 45 gram capsaicinkräm kostar 245 kronor (priser november 2010). Gabapentinpreparat får inte bytas automatiskt på apoteket, eftersom patienter med instabil epilepsi kan tänkas vara känsliga för byte mellan olika fabrikat. I Region Skåne rekommenderas därför Gabapentin Sandoz och Gabapendin Teva som finns i styrkorna 100, 300, 400, 600 och 800mg. De har bäst prisläge november 2010. Tryptizol och Saroten är inte längre utbytbara. De innehåller olika former av amitriptylin (amitriptylinhydroklorid respektive amitriptylinbas). Det innebär att halten av amitriptylin är cirka 13% högre i Saroten än i Tryptizol. Terapigruppen rekommenderar Tryptizol. Rekommendation för postherpetisk neuropati och diabetesneuropati Inget medel är säkert överlägset de andra med avseende på effekten. Tricykliska antidepressiva och gabapentin rekommenderas som förstahandsval. Biverkningsprofilen är mycket olika för de olika farmakologiska alternativen och kan därför bli avgörande för val av behandlingsstrategi. Prisskillnaderna är stora. 204 Central neuropatisk smärta Terapigruppen hänvisar till de europeiska och nationella rekommendationerna (Attal et al. 2006, Läkemedelsverket 2007). Vid central neuropatisk smärta efter stroke rekommenderas i första hand amitriptylin (Tryptizol) och i andra hand lamotrigin (generika). Vid central neuropatisk smärta efter ryggmärgsskada re-

kommenderas i första hand pregabalin (Lyrica), och i andra hand gabapentin (Läkemedelsverket 2007). Centralt förändrad smärtmodulering Behandlingen av långvarig smärta relaterad till förändrad smärtmodulering och där tydlig nociceptiv eller perifer neurogen komponent inte föreligger bör ha flera angreppspunkter. Den farmakologiska behandlingen, som här är mindre central, kan bestå av antidepressiva samt eventuellt paracetamol vid behov. Risk för överkonsumtion av analgetika föreligger. En viktig del av behandlingen inriktas mot psykologiska och sociala konsekvenser. Den utgörs av information och kognitiv terapi liksom beteendeförändringar med förbättrad förmåga att hantera sin situation, och anpassad fysisk aktivitet (se SBU-rapporten om långvarig smärta, från 2006/2010). Långvariga besvär efter WAD (whiplash associated disorder) har ofta ett inslag av centralt förändrad smärtmodulering och leder ibland till generalisering av smärtan. För genomgång av behandlingssynpunkter på WAD, se whiplashkommissionens rapport från 2005. Begreppet kroniskt smärtsyndrom (F45.4 enl. ICD-10 = pain disorder, 307.89 enl. DSM-IV) skall endast användas som en tilläggsdiagnos till annan smärtdiagnos när smärtan är långvarig och har allomfattande konsekvenser för patienten. Så kan vara fallet vid generaliserad smärta där de neuropatologiska smärtmekanismerna sannolikt är störd central smärtmodulering. Eftersom serotonin- och/eller noradrenalinhalterna då kan vara i underkant, kan man prova behandling med framförallt tricykliska antidepressiva (t ex Tryptizol) från doser på 10 mg till natten, via mycket långsam upptitrering om cirka 10 mg/vecka, upp mot 75-100 mg till natten. Sällan behöver man gå upp till antidepressiv dos på 150 mg till natten. Duloxetin (Cymbalta) kan i vissa fall vara ett andrahandsalternativ. Fibromyalgi fakta och farmakologisk behandling Avsnitt Fibromyalgi är sammanställt av Stefan Bergman, FoUCentrum, Spenshult, Halmstad Klinik och diagnostik Fibromyalgi har en förekomst på 1-3% av befolkningen och drabbar huvudsakligen kvinnor. Den kan debutera i alla åldrar, men diagnostiseras ofta i 35-50 års ålder. Syndromet finns beskrivet från i stort sett hela världen, men har mest uppmärksammats i västländer. Tillståndet har kritiserats för att inte vara en tillräckligt stringent avgränsad sjukdom och begreppet har därför tidvis ifrågasatts. Oavsett denna diskussion kring själva begreppet fibromyalgi har modern forskning inom neurofysiologi och med bl a funktionell magnetresonanstomografi visat på att dessa patienter har objektivt påvisbara störningar i smärtsystemet, som stämmer med den upplevda smärtan. Utmärkande för de drabbade är en generaliserad smärta, en ökad smärtkänslighet för tryck (allodyni) och trötthet. Livskvaliteten är kraftigt sänkt och jämförbar med den vid reumatoid artrit eller svår cancersjukdom. 205

Bakgrunden till symtombilden är sannolikt multifaktoriell men kliniskt utmärkande är att man kan notera en störd central smärtmodulering och en ökad känslighet med förstärkning av smärtsignaler i centrala nervsystemet (central sensitisering). Vid diagnostik används i allmänhet internationellt vedertagna kriterier (ACR 1990), men dessa måste i kliniken vägas av mot hela sjukdomsbilden. Behandling Behandlingen vid fibromyalgi är företrädesvis icke-farmakologisk och bygger på fysisk aktivitet med balanserad intensitet och kognitivt inriktad behandling. Den fysiska aktiviteten kan ske på land eller i bassäng. Det är viktigt att starta med en lägre intensitet och långsamt öka. Patienterna måste lära sig att den fysiska aktiviteten trots smärtan och uttröttbarheten i muskulaturen inte skadar vävnaden. Fysioterapeutiskt kan även basal kroppskännedom vara ett väsentligt komplement i behandlingen. Farmakologisk behandling kan förbättra situationen och det läkemedel som ännu idag står sig som ett förstahandsalternativ är amitriptylin. Detta ges till natten i en låg dos. Vanlig startdos är 10 mg och dosen ökas successivt upp till högst 50 mg. Genom förbättrad sömn och minskad smärta upplever många patienter en lindring som motiverar vissa bieffekter. Vanliga analgetika har ingen plats i behandlingen av den generaliserade smärtan. I vissa riktlinjer nämns tramadol som en möjlighet, men risken för bieffekter och beroendeaspekter gör det till ett mindre attraktivt val. Klassiska NSAID eller COX- 2-hämmare har inte bättre effekt än paracetamol, som bör vara förstahandsval om man ser ett behov av långvarig analgetikabehandling. Ett skäl till detta kan vara en annan samtidig nociceptiv smärta som kan förmodas underhålla fibromyalgisymtomen. Sådan annan smärta, nociceptiv eller neuropatisk, är viktig att behandla parallellt med att man ser till fibromyalgin. Nya farmakologiska möjligheter är idag godkända och etablerade i behandlingen i USA. Det rör sig om SNRI-preparaten duloxetin och milnacipran samt epilepsiläkemedlet pregabalin. Den europeiska läkemedelsmyndigheten har däremot avslagit ansökan för samtliga dessa läkemedel. Läkemedlen har i kliniska studier visat sig ha en mycket god effekt på ungefär en tredjedel av patienterna. En tredjedel har viss effekt och för den sista tredjedelen ser man ingen effekt eller en försämring. Även för dessa nya behandlingsprinciper är det väsentligt att det sker som en del i en större behandlingsstrategi där ickefarmakologisk behandling är grunden. Uppföljning Det är väsentligt att behandlingen följs upp på ett systematiskt sätt, inte minst vid etablerandet av nya behandlingsprinciper. Smärt-VAS och uppföljning av smärtkänslighet, t ex genom tenderpoint-undersökning är grundläggande. Man kan kombinera med frågeformulär som fångar funktion, hälsostatus, depression och ångest. 206

Smärtlindrande läkemedel till äldre Paracetamol är basen i läkemedelsbehandlingen av nociceptiv smärta och kan ges i normala doser till äldre. Dygnsdosen skall inte överstiga 4 gram. Observera risken för förstärkt warfarin-effekt av paracetamol. Vid nyinsättning av paracetamol bör PK-värdet kontrolleras efter 2 till 3 dagar (kontroll även vid utsättning). NSAID (= COX-hämmare) bör ges med stor försiktighet till äldre. Hög ålder är associerat med en ökad risk för magsår och akut övre gastrointestinal blödning, och även ökad risk för hjärtinfarkt och stroke. Vidare finns en ökad risk för vätskeretention, försämrad hypertonikontroll och hjärtsvikt. COX-hämmare kan ibland ge akut förvirring och minskad mental skärpa. Vid behandling med NSAIDpreparat bör man använda preparat med kort halveringstid, ibuprofen eller diklofenak, och lägst möjliga dos. Dygnsdosen bör inte överstiga halva maxdosen vilket blir 1200 mg ibumetin och 75 mg för diklofenak. Medel för utvärtes bruk (geler) kan ibland vara ett alternativ (men överdosera inte!). Geler med ketoprofen är receptbelagda pga risk för fotosensibilitetsreaktioner. Alla geler och sprayer kommer att uteslutas ut läkemedelsförmånen from 1 februari 2011 enligt ett beslut från TLV. Samtidig behandling med lågdos-asa och/eller SSRI-preparat ökar risken för magbiverkningar. Opioider: Om patienten har smärta som inte kuperas adekvat med paracetamol eller COX-hämmare är det motiverat att direkt börja med en låg dos av starka opioider, utan att först pröva svaga opioider. Förstoppning bör alltid förebyggas med osmotiskt verkande laxermedel (lösning laktulos, pulver Movicol m fl) och/ eller tarmmotorikstimulerande medel (droppar Cilaxoral). Var observant på illamående. Ökad risk för konfusion och fallskador föreligger. Likaså risk för muntorrhet och urinretention. För alla opioider rekommenderas reducerade doser till äldre (75 år och äldre). Till äldre patienter används små doser Dolcontin (5 mg 1-2 gånger/dygn) med vid behovs tillägg av morfin i små doser (10 mg 1/4 tablett högst 4 gånger per dygn). Eliminationen av aktiva metaboliter av morfin är långsam vid njursvikt. Även oxikodon och ketobemidon bör ges försiktigt vid njursvikt och leversvikt! Tramadol bör inte ges till äldre! Biverkningar såsom illamående, yrsel och konfusion är mycket vanliga. Många äldre medicinerar med SSRI-preparat och eftersom tramadol också påverkar signalsubstansen serotonin ökar risken för serotonergt syndrom. Vid behandling av perifer neuropatisk smärta används i första hand tricykliska antidepressiva (TCA) eller gabapentin. Om TCA användas har amitryptylin (Saroten, Tryptizol) bäst dokumentation. Det skall ges i mycket små doser, börja med 5-10 mg till natten. Vid behandling med gabapentin krävs noggrann anpassning av dosen till njurfunktionen såväl vid insättning samt under behandlingen. 207

Lästips: Flera artiklar med olika aspekter på smärta hos äldre publicerades i juli-augustinumret 2004 av Clinical Journal of Pain. Socialstyrelsen juni 2010: Indikatorer för god läkemedelsterapi hos äldre Läkemedelsbulletin nr 5, 2010: Smärta och äldre evidens för analgetika till äldre? Smärta hos barn Se stycken i texten om paracetamol och COX-hämmare, samt för svaga opioider. Utsättning av smärtläkemedel Paracetamol och COX-hämmare Analgetika-associerad huvudvärk har framför allt förknippats med hög användning av analgetika som innehåller koffein, och med medel mot migrän. Det finns inga klara belägg för utsättningssymtom efter längre tids användning av COX-hämmare. Hos patienter med aktiv RA kan utsättning av COX-hämmare leda till att grundsymtomen blossar upp med uttalad värk och stelhet som följd. Opioider Övergående utsättningssymtom har rapporterats för samtliga opioider, inklusive tramadol. Nedtrappning av dosen rekommenderas, särskilt om patienten har haft höga doser under längre tid! Tramadol tycks kunna ge både opioidlika besvär (svettningar, rastlöshet och ångest) men även atypiska (hallucinationer, panikattacker, sömnbesvär och konfusion). Dessa besvär kan uppstå efter endast några veckors kontinuerlig behandling och ibland även vid låga dygnsdoseringar. Antidepressiva Utsättningssyndrom har beskrivits för många olika antidepressiva. Långsam nedtrappning rekommenderas. Karbamazepin Abrupt utsättning av karbamazepin kan ge rekyleffekter hos epileptiker. Det finns misstankar om att abrupt utsättning av karbamazepin kan ge utsättningssymtom även hos patienter som behandlas för kronisk smärta, men det finns få data som styrker detta. Eftersom karbamazepin inducerar metabolismen av många substanser bör man se upp med ökade biverkningar av andra läkemedel vars metabolism går ner efter utsättning av karbamazepin. Gabapentin och pregabalin Utsättningssymtom har beskrivits för gabapentin, särskilt efter högdosbehandling. Vanliga symtom är riklig svettning, hjärtklappning, och ångestkänslor. Generella kramper har beskrivits hos patienter utan tidigare epilepsi. Liknande symtom har beskrivits vid abrupt minskning av pregabalin. Nedtrappning rekommenderas när behandlingen skall avbrytas. Terapigrupp Smärta Referenser: Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/smarta 208

Tobaksberoende TOBAKSBEROENDE Förstahandsmedel nikotinersättningsmedel Andrahandsmedel vareniklin Champix Allmänna synpunkter Tobaksberoende orsakat av rökning leder till komplikationer i flera olika organsystem. De största effekterna ses i andningsvägarna (ex kroniskt obstruktiv lungsjukdom [KOL], lungcancer) och i hjärt-kärlsystemet (arterioskleros, hjärtinfarkt, claudicatio intermittens). Det är därför viktigt att tobaksberoendet dokumenteras i journalanteckning. Primärpreventiva åtgärder exempelvis lagstiftning, olika policybeslut, forskningsinformation, utbildning, opinionsbildning, förebyggande stöd till barn och ungdomar är alla användbara i det tobakspreventiva arbete som bedrivs inom WHO, EU, på nationell, regional, och lokal nivå samt av föräldrar. Sekundärprevention Att påverka vuxenrökning, d v s sekundärprevention, är dokumenterat den mest kostnadseffektiva åtgärden inom sjukvården. Det är klarlagt att rökstopp, också hos äldre personer, innebär en klart reducerad risk för nyinsjuknande i hjärt-kärl-, lungoch cancersjukdomar. År 2020 beräknas KOL vara den tredje vanligaste dödsorsaken i världen. Rökstopp är den enda åtgärden som har visats kunna påverka sjukdomsförloppet vid KOL. Ett stort antal studier visar också på att rökstopp 1-3 månader före operation både förbättrar operationsresultatet och minskar antalet postoperativa komplikationer. Rökningen har beräknats kosta samhället minst 26 miljarder kronor per år varav 2,2 miljarder i sjukvårdskostnader. Sex miljarder kronor är produktionsbortfall p g a dödsfall och förtidspensioner och 18 miljarder är kostnader för sjukskrivningar. Cirka 7000 personer i Sverige beräknas ha avlidit som följd av sin rökning under 2001. Rökare förkortar livet med 7-8 år. Vidare har rökare 8 sjukdagar mer per år än icke rökare. Det är dock svårt att sluta röka utan hjälp och endast några procent lyckas på egen hand. Patientenkäter visar att information från läkare om rökningens skadeverkningar mottas positivt hos 70%. Snus Tobaksberoende genom användande av snus är sedan många år mycket utbrett; år 2004 snusade 23% av männen och 3% av kvinnorna. Snus har en starkt beroendeframkallande effekt p g a sitt stora nikotininnehåll. De medicinska effekterna är dock otillräckligt kända och det behövs mera forskning. En studie har visat ökad risk för död i hjärt-kärlsjukdom. Snus innehåller även carcinogener och en svensk studie har visat en ökad risk för pankreascancer. 209

Snusavvänjning kan med framgång ske med samma metoder som används vid rökavvänjning även om det vetenskapliga underlaget fattas. Evidensbaserade metoder för behandling av tobaksberoende En enkel intervention i form av mindre än tre minuters information från behandlande läkare har visats vara effektiv. Quitline (telefonbaserad sluta-röka-linje) ger också positivt resultat. En intensiv, gärna sjukhusbaserad intervention omfattande såväl farmakologisk som beteendemedicinsk terapi är mest effektiv (SBU 2003). Primärvården och apoteken kan erbjuda rökavvänjningshjälp. Vissa sjukhus erbjuder specialisthjälp i komplicerade fall och/eller till svårt sjuka patienter. Man kan sluta röka individuellt eller i grupp och också på distans (via e-post, telefon, SMS eller internet). Intervention Det finns fem huvudsteg i interventionen ( 5 A s ; Fiore et al 2004): 1. Fråga om tobaksbruket (ASK). 2. Råd patienten att sluta (ADVICE). 3. Bedöm hur beredd patienten är att sluta (ASSESS). En motivationsskattningsskala kan användas. 4. Om patienten är beredd hjälp patienten sluta (se ovan). Lägg upp en plan för rökstoppet (ASSIST). 5. Ordna snar uppföljning efter rökstoppet (ARRANGE). Motivationsbehandlingen Det motiverande samtalet om tobak är centralt i modern behandling av tobaksberoende. Det är viktigt att bejaka patienten. Kom inte med påståenden; då måste patienten försvara sitt beteende, vilket medför förstärkning av beroendet. Använd ett accepterande och ickefördömande språk. Vid första kontakten be om tillstånd att ta upp rökning, endast ett par minuter! Läs mer i Rollnick et al (2000). Stödsamtal med personal från den egna enheten skall ingå i all rökavvänjningsbehandling i Region Skåne. Läkemedel vid abstinens Enbart motivationsbehandling räcker dock oftast inte. Efter rökstoppet uppstår vanligtvis olika, svåra abstinensproblem. Detta beror bland annat på att dopaminfrisättningen minskar i hjärnans belöningscentrum (ex nucleus accumbens), vilket kan ge exempelvis depressiva symtom. Användning av nikotinersättningsmedel i olika beredningsformer har visats minska abstinensproblemen och vid behov kan flera kombineras. Om nikotinläkemedel inte hjälper kan andrahandsmedlet vareniklin (Champix) eller tredjehandsmedlet bupropion (Zyban) användas. En fördubblad chans för lyckat resultat fås med hjälp av dessa läkemedel. 210

Förstahandsmedel Det är viktigt att bedöma hur stort behov av nikotin som föreligger, inte minst därför att risk för beroende av nikotinläkemedlen finns. Fagerströms skattningsskala är en bra hjälp. Antalet cigaretter som röks per dag visar grovt hur stort tobaksberoende som föreligger. I enstaka fall kan dock det kemiska nikotinberoendet vara relativt litet jämfört med ovanan. När första cigaretten röks på morgonen, d v s då det normalt finns mycket liten halt av nikotin i blodet, är ett bra mått på det kemiska beroendet. Flera beredningsformer av nikotinersättningsmedel som tuggummi, inhalator, nässpray, sugtabletter, resoribletter och plåster kan användas och kombineras. Munhålespray samt munhålepulver har nyligen tillkommit men erfarenheten av dessa beredningsformer är bristfällig. Nikotinplåster kan antas vara mindre beroendeframkallande än andra beredningsformer p g a långsammare upptag och bör därför vara en grundpelare i behandlingen. Val av nikotinplåster diskuteras närmare nedan. De andra beredningsformerna av nikotinersättningsmedel är lämpliga att kombinera med nikotinplåster men kan också vid mindre nikotinberoende användas som singelpreparat. Tuggummi har trots flera nya preparat fortfarande en viktig plats i behandlingen. Rätt tuggteknik är viktig. Biverkningar i mun och mage gör dock att många inte kan använda tuggummi. Sugtabletter eller resoribletter, som läggs under tungan, kan då användas istället. Inhalator (cigarettliknande) passar en del som behöver sysselsätta sig och sina händer. Man bör dock känna till att nikotinintaget via inhalator inte är så stort och snabbt som vid cigarettrökning. Nässpray är ett bättre val om man behöver ett snabbare tillslag vid starkt nikotinberoende. Det är viktigt att inte inhalera i samband med sprayningen då luftvägsirritation kan uppkomma. Val av nikotinplåster Det finns tre olika nikotinplåster i tre styrkor från var sin tillverkare på den svenska marknaden. Dessa är Nicorette depotplåster 5, 10, 15 mg/16 tim. Nicotinell depotplåster 7, 14, 21 mg/24 tim. Niquitin Clear depotplåster 7, 14, 21 mg/24 tim. Produkterna bygger på något olika teknologier. Det totala nikotininnehållet skiljer sig: 25 mg, 52 mg resp 114 mg i de starkaste plåstren enligt ovan. Alla plåstren ger ett långsamt upptag av nikotin, vilket är bra och borde innebära liten risk för läkemedelsberoende. Absorptionshastigheten skiljer sig dock markant mellan de tre: T-max nås snabbast med Niquitin, därefter Nicorette och långsammast är Nicotinell. C-max skiljer sig också markant; högst plasmahalt fås av Niquitin, därefter Nicotinell och lägst halt fås av Nicorette. Högst plasmahalt på morgonen ger Niquitin, som därmed framstår som det plåster som borde skydda bäst mot morgonabstinens, då röksuget är starkast. Halten är då mycket låg för Nicorette, som istället ger acceptabel halt först framåt eftermiddagen. För att lindra initial abstinens förefaller därför Niquitin bäst 211

212 ur farmakokinetisk synvinkel, därefter kommer Nicotinell. Någon övertygande klinisk utvärdering finns dock ännu inte. Kontraindikationer är akuta fall av hjärtinfarkt eller arytmier. Här får individuella bedömningar göras. Exempelvis skulle det i vissa fall kunna vara en fördel med en långsammare och lägre dos initialt. Detta innebär att rekommendationerna till förhållandevis friska individer i öppen vård kan skilja sig markant från de till slutenvårdspatienter. Slutsatsen är att innan ytterligare utvärdering föreligger har alla plåstren en plats i terapin. Nikotinersättningsmedel är sedan 2008 tillgängliga i allmän handel. Andrahandsmedel Om nikotinläkemedel inte hjälper finns vareniklin (Champix) som andrahandsmedel. Vareniklin har funnits sedan 2007 på marknaden och är receptbelagt. Rekommenderad dos är 1 mg två gånger dagligen efter en veckas titrering. Dag 1-3: 0,5 mg 1 x 1, dag 4-7: 0,5 mg 1 x 2, därefter således 1 mg 1 x 2. Patienten ska bestämma ett rökstoppsdatum och behandlingen startar 1-2 veckor före detta datum. Behandlingstiden är 12 veckor. För patienter som framgångsrikt har slutat röka efter 12 veckor kan eventuellt en extra 12-veckorsbehandling ges, värdet av detta tillägg för långsiktig rökfrihet är dock tveksamt. Detta kan vara indicerat där det medicinska behovet är särskilt stort exempelvis till en patient med svår KOL. En dubbel verkningsmekanism gör att den verksamma substansen, vareniklin, binder med hög affinitet till samma receptorer i hjärnan som nikotinet (α4ß2-nikotinerga acetylkolinreceptorer). Vareniklin tycks ha dels en svag agonistisk effekt som stimulerar men dels också en antagonistisk effekt som blockerar nikotinreceptorerna. Preliminära data visar att den vanligaste biverkan, mild-måttligt illamående, oftast är övergående vid fortsatt behandling. Andra biverkningar är huvudvärk och insomnia (sömnstörningar). Dessa biverkningar finns också med bupropion. Vareniklin påverkar inte cytokrom P450, utsöndras via njurarna och interagerar inte med andra läkemedel vilket bör vara en fördel. Vareniklin ingår i läkemedelsförmånen i kombination med motiverande stöd. En svensk jämförande studie mellan vareniklin och bupropion visade att båda var kostnadseffektiva med fördel för vareniklin. Rökstopp och psykiatriska symtom: Med anledning av massmedial debatt under 2008 kring eventuella biverkningar av vareniklin finns anledning att göra följande kommentar: FASS-texten har uppdaterats med information om att nedstämdhet inklusive suicidtankar och suicidförsök har rapporterats men att detta kan också vara symtom på nikotinabstinens. En ökad incidens är känd hos rökare och ex-rökare jämfört med icke-rökare. Då säkerheten och effekten av vareniklin hos patienter med svår psykisk sjukdom inte fastställts så föreslår vi ökad försiktighet vid behandling av denna grupp och noggrann uppföljning. Behandlingen ska avbrytas vid debut av psykiska besvär. I detta sammanhang kan påpekas att Hälsoenheten i Lund systematiskt följer alla

biverkningar hos sina patienter och i deras material på 204 patienter mellan år 2007-2009 har man inte noterat någon förhöjd incidens av psykiatriska symtom. Tredjehandsmedel Bupropion (Zyban) dämpar röksug och abstinensbesvär genom återupptagshämning av noradrenalin och dopamin. Den exakta verkningsmekanismen är inte känd men hypotetiskt kan man tänka sig att stabilitet uppstår i de katekolaminerga systemen och att indirekt även en påverkan på serotonerga system samt nikotinreceptorblockad sker. Ett rökstoppsdatum sätts när den tobaksberoende patienten är motiverad. Bupropionbehandlingen påbörjas medan patienten fortfarande röker, 1-2 veckor före rökstoppsdatum. Behandlingen fortgår i cirka sju veckor med doshöjning under 7 veckor till 2 tabletter dagligen. Även vid bibehållen dos 1 tablett dagligen har studier visat signifikant rökavvänjningseffekt. Bupropionbehandlingen måste skötas mycket strikt, inte minst för att det är ett potent läkemedel med kontraindikationer, möjliga interaktioner och biverkningsrisker. Bupropion är receptbelagt och ingår i läkemedelsförmånen i kombination med motiverande stöd. Exempel på vårdprogram framtaget vid Hälsoenheten, Hjärt- och lungdivisionen vid Universitetssjukhuset i Lund: Olika förutsättningar för vårdprogrammet beroende på var i sjukvårdsapparaten man befinner sig. Olika ambitionsnivåer i omhändertagandet av den tobaksberoende patienten beroende på vårdinstans (ex FHV, VC, sjukhus) eller diagnos (ex hjärtinfarkt, KOL, diabetes). Skapande av rökslutarstödsteam. Systematisk uppföljning av behandlingsresultatet. Systematiskt omhändertagande Strukturerat frågeformulär: tobaksanamnes, social situation, hem, arbete, fritid, hälsosituation inklusive sjukdom, vikt, stress, fysisk aktivitet och droger. Rökdagbok. Fagerströms skattningsskala för nikotinberoende. Motivationsskattningsskala. När patienten är beredd bestäms tillsammans ett Rökstoppsdatum. Använd flera nikotinläkemedel alternativt vareniklin eller bupropion vid starkt beroende. Stötta patienten. Uppföljning efter 3, 6 och 12 månader. Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/tobaksberoende Stefan Willers överläkare, docent Hälsoenheten, Hjärt-och lungdivisionen (HLD), Universitetssjukhuset i Lund 213

Urologi UROLOGI Överaktiv blåsa (organisk orsak skall uteslutas) fesoterodin Toviaz solifenacin Vesicare Erektil dysfunktion sildenafil Viagra tadalafil Cialis Symtomgivande BPH alfuzosin 1) Alfuzosin ratiopharm Uttalad förstoring (>30 ml och/eller PSA > 1,4) kombinationsbehandling finasterid 1) + alfuzosin 1) Finasterid* ) + Alfuzosin ratiopharm i 6 mån., därefter enbart Finasterid* ) Avancerad prostatacancer GNRH-analoger buserelin Suprefact Depot 1) * ) Se sid 4. 214 Överaktiv blåsa Urinträngningar kan ha olika genes. Med överaktiv blåsa menas trängningar eller trängningsläckage utan annan påvisbar sjukdomsprocess i blåsa eller urethra. Avflödeshinder, infektion, malignitet eller sten i de nedre urinvägarna måste uteslutas innan symtomlindrande behandling insätts. Förstahandsval vid behandling ska alltid vara genomgång av livsstilsfaktorer och uroterapi (blåsträning/bäckenbottenträning) gärna kombinerat med trängningsdämpande läkemedel. Det är inte alla patienter som har tillräckligt god symtomlindrande effekt av läkemedel varför uppföljning är extra angelägen. Det finns fem substanser med indikationen överaktiv blåsa. Dessa är darifenacin (Emselex), fesoterodin (Toviaz), oxybutynin (Ditropan, Oxybutynin Merck NM, Kentera), solifenacin (Vesicare) och tolterodin (Detrusitol, Detrusitol SR). För ytterligare information se Region Skånes vårdprogram för utredning och behandling av urininkontinens hos kvinnor (beräknas läggas ut på nätet senast årsskiftet 2010/2011). Administrationssätt Samtliga substanser finns för peroralt intag. Oxybutynin finns även för transdermal applikation. Effekt Samtliga antikolinergika är mer effektiva än placebo. Det finns få jämförande studier (1,2). Att välja ut den mest effektiva drogen är därför inte möjligt. Biverkningar Samtliga preparat har klassiska antikolinerga bieffekter såsom muntorrhet, ackommodationsstörningar och förstoppning. I placebokontrollerade studier tycks oxybutynin ha sämst tolerabilitet medan övriga preparat i gruppen är likvär-

diga. Det finns inte visat några betydelsefulla skillnader i tolerabilitet mellan Detrusitol SR, Emselex, Toviaz och Vesicare (1). För antikolinergika gäller försiktighet vid förskrivning till äldre på grund av risken för cerebral påverkan samt till de patienter som redan behandlas med läkemedel med kolinerga effekter (t.ex. demensläkemedel) på grund av risken för utebliven behandlingseffekt. Rekommendation Sett till förskrivning är Detrusitol SR och Vesicare dominerande, vilket överensstämmer med våra tidigare rekommendationer. Tolerabilitets- och effektmässigt framträder inget preparat i gruppen som överlägset men mest klinisk erfarenhet finns för Detrusitol SR och Vesicare. Emselex är något billigare men gruppens erfarenhet av preparatet är begränsad. Toviaz utövar sin effekt genom samma aktiva metabolit som Detrusitol SR men har gynnsammare farmakokinetik och förmånligare pris. Redan vid arbetet med listan inför 2010 diskuterade terapigruppen byte från Detrusitol SR till Toviaz. Läkemedelsrådet beslöt då, p g a oklarheter kring patentutgång för Detrusitol SR att inte byta preparat. Denna oklarhet kvarstår emellertid inte varför Läkemedelsrådet nu beslutar om byte till Toviaz. Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket (TLV) gjorde våren 2010 en genomgång av läkemedel vid inkontinens. Slutsatserna i denna genomgång var att antikolinergika framstår som rimligt kostnadseffektiva vid behandling av trängningsinkontinens och samtliga preparat kvarstår därför i högkostnadsskyddet utan begränsningar. Om terapisvikt eller biverkningar uppkommer vid behandling med något av preparaten kan man med fördel prova att byta inom preparatgruppen. Terapigruppen rekommenderar i år Toviaz och Vesicare. Behandling av barn Uroterapi är den viktigaste behandlingen för barn med ÖAB och farmakologisk behandling är endast ett komplement. Antikolinergika används för de patienter som inte haft fullgod effekt av uroterapi. Oxybutynin (Ditropan) är det enda preparatet som har godkänd indikation för barn (över 5 års ålder). Nykturi Nykturi (behov att kasta vatten nattetid) är ett symtom som kan ha ett flertal bakomliggande orsaker såsom hjärtsvikt, sömnapné, störningar i blåsfunktion, diabetes mellitus och diabetes insipidus. Desmopressin (Minirin) är inregistrerat för behandling av nykturi förenad med nattlig polyuri hos vuxna. Det finns behandlingsriktlinjer: se LäkemedelsBulletinen nr 1, 2003. I klinisk praxis är det endast få patienter som genomgår denna omfattande utredning varför vi väljer att inte föra upp preparatet. Enures Termen enures används för att beteckna sängvätning (enuresis nocturna) hos barn över 5 års ålder. Den specifika behandlingen omfattar alarmbehandling (alarmmatta) respektive desmopressin (Minirin, indikation från 6 år). Val av metod avgörs av barn och föräldrar. Om singelbehandling inte är tillräcklig används en kombination av de båda och eventuellt med tillägg av antikolinergikum. 215

216 Erektil dysfunktion I FASS 2010 finns fem preparat (fyra olika substanser) med denna indikation. Dessa är sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) och alprostadil (Bondil, Caverject). Administrationssätt Viagra, Cialis och Levitra administreras peroralt vid behov. Cialis finns även i låg dos för kontinuerlig behandling. Bondil ges lokalt i urethra medan Caverject ges som intracavernös injektion. Effekt Samtliga preparat har god effekt. Viagras, Cialis och Levitras verkningsmekanismer förutsätter viss kvarvarande innervation av corpora cavernosa. Biverkningar och interaktioner Viagra, Cialis och Levitra interagerar med nitropreparat och kan ge allvarliga blodtrycksfall. Patienter med vissa synnervssjukdomar skall undvika peroral behandling. Caverjects tillverkare rekommenderar försiktighet vid allvarlig kardiovaskulär sjukdom. Caverject ska p g a administrationssättet ges med försiktighet vid samtidig antikoagulantiabehandling. Bondil har inga allvarliga systembiverkningar. Pris Bondil och Caverject är dyrare än de perorala preparaten men ingår i läkemedelsförmånen. Rekommendation Det är viktigt att beakta att risken för allvarlig interaktion med nitropreparat kvarstår längre vid användande av långtidsverkande fosfodiesterashämmare. Vi rekommenderar Viagra som korttidsverkande preparat och Cialis vid önskemål om preparat med längre tids effekt. Vid kontraindikation eller bristande effekt för dessa preparat rekommenderas Caverject Dual. Symtomgivande BPH På denna indikation finns två preparattyper, dels alfa-1-adrenoreceptorblockerare, dels 5-alfareduktashämmarna finasterid (Proscar med flera) och dutasterid (Avodart). Det finns tre alfareceptorblockerande substanser (flera preparat); doxazosin (Doxazosin, Alfadil BPH), alfuzosin (Alfuzosin, Xatral OD) och terazosin (Hytrinex, Sinalfa). Administrationssätt Samtliga preparat intas per os. Effekt Den symtomlindrande effekten av preparaten är måttlig. Symtomen ska därför utvärderas med symtomformulär (IPSS) och behandlingen avbrytas vid utebliven klinisk effekt. Den kliniska effekten av alfareceptorblockerare nås inom en månad och är oberoende av prostatastorlek. Den kliniska effekten av finasterid och dutasterid gäller

endast stor prostata (>30-40 ml). Man har en direkt metod (ultraljud) och en indirekt metod (PSA + rektalpalpation) (3) för storleksbestämning av prostata. Enbart rektalpalpation är opålitligt. Vi rekommenderar ultraljud. Om ultraljud inte är tillgängligt kan ett PSA-värde på >1,4 mg/l användas som indikation på körtelvolym >30 ml. Finasterids och dutasterids fulla effekt är jämförbar och kan utvärderas först efter sex månader. Det finns endast enstaka jämförande studier (se exempelvis 4) av de olika alfareceptorblockerarna men inget talar för någon påtaglig klinisk effektskillnad. Bristen på jämförande studier gör det mycket svårt att värdera dessa olika preparats doseffekt-relation. Biverkningar Alfa-1-receptorer finns, förutom i prostatakörtelns glatta muskulatur, även i den glatta muskulaturen i blodkärlen. Blockering av kärlens alfa-1-receptorer leder till sänkt blodtryck. Inga helt uroselektiva alfa-1-blockerare finns på marknaden. Postural hypotension är en viktig potentiell biverkan för samtliga preparat. Preparaten ska ges med försiktighet vid samtidig behandling mot hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom eller hjärtsvikt (annan blodtryckssänkande medicin kan behöva justeras). Det finns ingen fullödig dokumentation som visar lägre frekvens kardiovaskulära biverkningar för något av preparaten. Gruppens uppfattning är dock att alfuzosin tolereras bättre än andra alfareceptorblockerare. Impotens och minskad libido är vanliga biverkningar av finasterid och dutasterid. Diskussion Vi har inte hittat någon jämförande studie mellan terazosin och doxazosin. Det finns en artikel (4), där doxazosin och alfuzosin jämförts. Preparaten är likvärdiga beträffande såväl effekt som biverkan i de doser och beredningar som studerats. Det finns en artikel (5) där terazosin (5 mg x 1) jämförts med alfuzosin (2,5 mg x 3). Där fann man samma effekt och tolerans. Frånvaron av jämförande studier av de preparat, doser och beredningar som finns på den svenska marknaden försvårar preparatvalet påtagligt. Att vi trots detta valt att rekommendera alfuzosin beror på den samlade kliniska erfarenheten och det gynnsamma priset. Rekommendation TLV har även genomfört en genomgång av läkemedel vid prostatabesvär och bedömt att effekten av de olika alfareceptorblockerarna är likvärdig men prisspannet omotiverat stort och ett pristak på subventionering har därför satts till 3 kronor per tablett. När det gäller 5-alfareduktashämmare fann TLV ingen klinisk skillnad mellan substanserna. Kostnaderna är däremot väsentligt lägre för generiskt finasterid jämfört med Avodart och därför uteslöts Avodart från och med 15 oktober 2010 ur högkostnadsskyddet. Vi rekommenderar Alfuzosin som förstahandspreparat. Vid ultraljuds- eller PSA- och palpationsverifierad uttalad prostataförstoring, rekommenderas 5-alfa-reduktashämmaren Finasterid, eventuellt i kombination med Alfuzosin under de första sex månaderna. 217

218 Avancerad prostatacancer För utförlig information om PSA och prostatacancer hänvisas till regionens vårdprogram, som kan hämtas från www.ocsyd.se/vp-verksamhet/index_vardprogr.html GNRH-analoger Det finns fem substanser på marknaden (buserelin, goserelin, histrelin, leuprorelin och triptorelin). Under senare tid har det framkommit att det är viktigt att uppnå så låga s-testosteronnivåer som möjligt, helst <0,4 nmol/l. Patienter med de lägsta testosteronnivåerna har längre överlevnadstid än patienter med högre nivåer (8). Läkemedelsverket beskrev i maj 2010 flera fall av bristande kastrationseffekt vid behandling med leuprorelin. S-testosteron och P-PSA ska därför kontrolleras 3 månader efter insatt behandling (gäller samtliga preparat) och därefter regelbundet. Vanligtvis uppnås kastrationsnivå för s-testosteron inom 2-4 veckor. Preparaten har likartad biverkningsprofil och samma urologiska indikation: avancerad prostatacancer. Terapeutisk effekt är likvärdig med orkidektomi. Administrationssätt Alla, utom triptorelin (Decapeptyl Depot), ges subkutant vilket är en fördel exempelvis hos patienter som behandlas med antikoagulantia. Beredningsformer Samtliga preparat finns som 3-månadersberedning utom histrelin som är 12- månadersimplantat. Leuprorelin finns även som en- och sexmånadersberedning. Effekt Effekten av de olika substanserna är likvärdig. Rekommendation Vi rekommenderar Suprefact Depot (buserelin) eftersom preparatet har visats ha en mycket god testosteronsänkande effekt (9) och tillsammans med Eligard (leuprorelin) lägst pris, frånsett Vantas (histrelin) som nyligen introducerats varför den kliniska erfarenheten är begränsad. Eligard rekommenderas inte längre på grund av rapporterna om bristande kastrationseffekt. Monoterapi med antiandrogen Vid lokalt avancerad icke-metastaserad prostatacancer finns endast ett anti-androgen, bikalutamid, inregistrerat. Indikationen för användning av preparatet bör ställas av urologspecialist. Total androgen blockad För samtliga antiandrogener finns indikationen total androgen blockad inregistrerad, d v s antiandrogen i kombination med kastration. En majoritet av studier har dock visat att detta behandlingskoncept inte ger någon förlängd överlevnad jämfört med kastration. Vi rekommenderar därför inte något preparat på denna indikation. Flare-profylax Endast en substans (flutamid) är inregistrerad på ovanstående indikation. Gastro-

intestinala biverkningar är vanliga. Substansen kan interagera med Waran. Om indikation för profylax föreligger avgörs av urolog. Prematur ejakulation Det finns sjukdomstillstånd och behandlingar som inte naturligt faller inom dagens specialitetsavgränsningar. Exempel på detta är den gonadala dysfunktion med lågt s-testosteron man kan se hos medelålders och äldre män. Ett annat område är den nattliga polyuri som ses hos många äldre. Sexuell dysfunktion upplever vi vara ytterligare ett sådant område. Etiologin är multifaktoriell och griper över många specialiteter (exempelvis urologi, gynekologi, allmän internmedicin, endokrinologi, neurologi, rehabiliteringsmedicin och psykiatri). Ett annat exempel på ett sådant tillstånd är prematur ejakulation (PE) där det finns ett läkemedel, SSRI-preparatet Priligy (dapoxetin, ingår inte i läkemedelsförmånen). Priligy ökar tiden från penetration till ejakulation från 0,9 minuter till 3,1 minuter (30 mg) och till 3,6 minuter (60 mg), mot 1,9 minuter för placebo. För ytterligare information hänvisas till LäkemedelsBulletinen, nr 9, 2009. Ingen i terapigruppen för urologi har någon förskrivningserfarenhet av Priligy. Påverkan på PE är en av de allra vanligaste biverkningarna av SSRI. Verkningsmekanismen gör att alla SSRI sannolikt kan användas på samma sätt vid behov men inga jämförande studier finns. Trolig målgrupp för förskrivning av detta preparat är primärvården men tills vidare bör restriktivitet råda p g a dapoxetins biverkningar och kontraindikationer. Testosteronsubstitution Selektionen av patienter som bör ha testosteronsubstitution är komplicerad och kräver specialkunskaper. Bäst biotillgänglighet har injektionspreparat och transdermala preparat. Peroral behandling har låg och varierande biotillgänglighet. Behandling bör ske i samråd med specialist. För ytterligare information se www.internetmedicin.se Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/urologi Terapigrupp Urologi 219

Äldre särskilda behandlingsrekommendationer ÄLDRE särskilda behandlingsrekommendationer Alzheimers sjukdom donepezil Aricept rivastigmin Exelon Se Bakgrundsmaterialet. Orostillstånd oxazepam 1) Sobril Med depressiva inslag citalopram 1) Citalopram* ) Sömnstörning zopiklon 1) Zopiklon* ) oxazepam 1) Sobril Depression citalopram 1) Citalopram* ) sertralin 1) Sertralin* ) 1) * ) Se sid 4. 220 Riskläkemedel för äldre markeras med. Äldre personer är ofta känsligare för läkemedel och reagerar oftare med biverkningar. Därför har vi satt en varningstriangel vid läkemedel där särskild hänsyn bör tas vid behandling av äldre. Läkemedel som anses ha hög risk att orsaka biverkningar som förvirring, yrsel och njursvikt är markerade. Varningsmarkeringen är inte menad som något förbud mot att använda preparatet, utan utgör endast en påminnelse om äldre människors ökade känslighet för dessa läkemedel. Demenssjukdomar I maj 2010 publicerades Socialstyrelsens nationella riktlinjer för vård och omsorg vid demenssjukdom. Riktlinjerna ska utgöra ett stöd för såväl hälso- och sjukvård som socialtjänst och täcker bland annat förebyggande åtgärder, utredning, läkemedelsbehandling, vård, omsorg och anhörigstöd. Stor vikt läggs även vid konsekvensanalys, värdegrund och kvalitetsindikatorer. I rapporten lyfter Socialstyrelsen fram tre grundläggande förutsättningar för en god vård och omsorg; Personcentrerat förhållningssätt Multiprofessionellt teambaserat arbete Fortlöpande utbildning, handledning och stöd i det praktiska arbetet Dokumentet kan laddas ner från Socialstyrelsens hemsida: http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2010/2010-5-1. Alzheimers sjukdom Alzheimers sjukdom är en progredierande, neurodegenerativ sjukdom med störningar i flera neurotransmittorsystem. Vid Alzheimers sjukdom föreligger en brist på acetylkolin i det centrala nervsystemet som är mest uttalad i de områden där den degenerativa processen är svårast. Man har påvisat ett samband mellan bristen på acetylkolin och demensgraden vid Alzheimers sjukdom. Mer än hälften av alla demenstillstånd orsakas av Alzheimers sjukdom. Prevalensen ökar med stigande ålder, och hos personer över 80 år är närmare 20% drabbade. Sjukdomen har i genomsnitt en duration på 10-12 år. Riskfaktorer är hög ålder och ärftlig belastning.

Blandformer med Alzheimers sjukdom och vaskulär demens är vanligt förekommande. Utredning och diagnos Diagnosen Alzheimers sjukdom baseras på anamnes (autoanamnes och anhöriganamnes), förekomst av kognitiva nedsättningar och nedsatt autonomi. Glömska, depression, oro och apati är vanliga symtom i tidigt stadium. Så småningom klarar patienten inte längre sitt dagliga liv utan hjälp och stöd. Sjukdomen innebär svåra handikapp för patienten och betydande arbetsbelastning för närstående, då förekomsten av funktionell oförmåga och neuropsykiatriska symtom ökar i senare stadier. Differentialdiagnoserna hos vuxna är, förutom vaskulär demens, alkoholdemens och Parkinson demens, få och sällsynta. Några är dock behandlingsbara som neuroborrelios, neurolues, vissa hjärntumörer, normaltryckshydrocefalus och en del inlagringssjukdomar. Endokrina tillstånd är sällsynta. Däremot finns det många akuta tillstånd som liknar demens, varför det krävs att tillståndet haft en varaktighet på mer än 6 månader för att demensdiagnosen skall kunna sättas. Alla vårdprogram rekommenderar anamnes, anhöriganamnes, CT hjärna och viss laboratorieutredning. Numera utgör även analys av spinalvätska en hörnsten i diagnostiken. Mild till måttlig Alzheimers sjukdom motsvarar grovt sett 12-24 poäng på Mini Mental Test (MMSE) och diagnosen skall vara fastställd innan behandling startas. Exempel på bedömningsinstrument som används är MMSE, klocktest, ADL-bedömning och global bedömning. På www.skane.se/ lakemedelsradet/aldre finns en del av dessa formulär att tillgå. Farmakologisk behandling Kolinesterashämmare Behandling med kolinesterashämmare syftar till att minska kognitiva störningar hos patienter med mild till måttlig Alzheimers sjukdom. Behandling av vaskulär demens finns det i nuläget ingen vetenskaplig grund för. I Sverige finns dokumenterad klinisk erfarenhet av kolinesterashämmare vid Alzheimers sjukdom sedan 1985. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer 2010 bör hälso- och sjukvården erbjuda behandling med kolinesterashämmare (donepezil, galantamin, rivastigmin) mot kognitiva symtom till personer med mild till måttlig Alzheimers sjukdom. Tre substanser med aktuell indikation finns, donepezil (Aricept), rivastigmin (Exelon) och galantamin (Reminyl). Olikheter på receptornivå och i farmakokinetik mellan preparaten ses men det finns inga hållpunkter för kliniskt betydande skillnader förutom för interaktioner och i viss mån biverkningar. För samtliga gäller att det finns risk för synergism med kolinergt verkande läkemedel (pilokarpin, Salagen) och antagonism med antikolinergt verkande läkemedel. Se exempel på antikolinerga läkemedel på sidan 237. Behandling med kolinesterashämmare samtidigt med antikolinergt verkande preparat får ses som irrationellt. Vid kombination med betablockerare bör risken för bradykardi och AV-block beaktas. Biverk- 221

222 ningarna ses huvudsakligen från gastrointestinalkanalen med illamående, diarréer och kräkningar men även andra kolinerga biverkningar kan förekomma. Samtliga preparat har visat små men positiva effekter på kognitiva och globala funktioner jämfört med placebo. Det finns betydande variationer i effekt mellan individer men det finns i nuläget inga identifierade prediktorer för att kunna utskilja de patienter som har mest nytta av behandlingen. Alla tre kolinesterashämmarna är väl dokumenterade. Flest studier och därmed mest omfattande dokumentation finns för donepezil följt av rivastigmin och galantamin. Det finns däremot inte omfattande dokumentation (randomiserade kontrollerade studier) när det gäller jämförande studier mellan kolinesterashämmarna. Förutom för peroral behandling finns rivastigmin i transdermal beredningsform vilken effektmässigt inte visat skillnader jämfört med den perorala, men eventuellt finns vissa vinster visade på biverkningssidan. Basal utredning, diagnos och behandling skall skötas av läkare med kunskap om demenssjukdomar och dess behandling. Detta bör ske på primärvårdsnivå. Vid diagnostiska svårigheter eller behandlingssvikt ska i första hand specialist konsulteras. Om behandlande läkare enbart sköter ett fåtal patienter är det en fördel att skaffa sig erfarenhet av ett av preparaten. NMDA-receptorantagonister Memantin (Ebixa) är ett läkemedel med indikationen måttlig till svår Alzheimers sjukdom vars verkningsmekanism inte är helt klarlagd. Effekten som NMDAreceptorantagonist tros dock påverka de störningar i glutamatreceptorsystemet, som kan vara en av många bakomliggande mekanismer vid Alzheimers sjukdom. Biverkningarna av memantin är ganska få men de som rapporterats är bl a agitation, urininkontinens, diarréer, sömnlöshet, yrsel och huvudvärk. Enligt SBU-rapporten Demenssjukdomar har dokumentationen för memantins effekt på kognitiva funktioner låg evidens (styrka 3) vid måttlig till svår Alzheimers sjukdom. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer 2010 bör dock hälso- och sjukvården erbjuda behandling med memantin mot kognitiva symtom till personer med måttlig till svår Alzheimers sjukdom, prioriteringsrang 3 (skala 1 till 10, med 1 avses högst prioritering). Till samma patientkategori kan memantin övervägas som tillägg till behandling med kolinesterashämmare, prioriteringsrang 6. Med nuvarande befintlig vetenskaplig evidens för preparatet uppnår memantin inte kraven för rekommendation på Skånelistan. Andra preparat Forskning pågår för att finna preparat som påverkar bakomliggande orsaker till Alzheimers sjukdom, och inte enbart dess symtom. Forskningens fokus har riktats mot att minska bildning och förekomst av proteinerna amyloid och tau. Bland andra har den monoklonala antikroppen bapineuzumab visat sig ha denna verkningsmekanism, men pågående fas 3 studier får utvisa om preparatet även har effekt på kognitiva funktioner.

Ginkgo biloba rekommenderas inte för patienter med Alzheimers sjukdom, enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer vid demens, då det vetenskapliga underlaget är för svagt. Detta gäller även för behandling med folsyra och vitamin B12, när brist inte föreligger, för att förbättra den kognitiva funktionen hos personer med demenssjukdom. Utvärdering av farmakologisk behandling Efter initial utvärdering av insatt specifik behandling rekommenderas enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer minst årlig behandlingsuppföljning. Effekten av behandling med kolinesterashämmare och memantin utvärderas genom regelbunden kontakt med patienten och information från närstående/personal. Uppföljning skall göras fortlöpande, dokumenteras skriftligt och ske med standardiserade skattningsskalor. Utvärdering av behandlingen bör ske efter förutbestämda intervall och följa upp effekt, biverkningar och compliance till behandlingen. Lämpliga bedömningsinstrument är MMSE, klocktest och ADL-bedömning. Ett mätinstrument där anhöriga är delaktiga i utvärderingen, Uppföljning av behandling vid demenssjukdom är ett kliniskt användbart verktyg som kan rekommenderas. Utvärderingsinstrumenten finns på Läkemedelsrådets hemsida www.skane.se/ lakemedelsradet/aldre. Uppföljning rekommenderas efter en månad avseende biverkningar, compliance och tolerans och efter minst sex månaders behandling med optimal dos utvärderas effekten och därefter årligen. Samma enhet som inlett behandlingen skall följa upp effekt och biverkningar under minst ett år. Utsättning av behandling Utsättning av behandling med kolinesterashämmare och memantin rekommenderas vid utebliven effekt, besvärande biverkningar eller vid kliniskt betydande interaktioner. Effekt är förbättring eller utebliven förväntad försämring. Utsättningsförsök kan ske genom stegvis uttrappning av preparaten för att undvika utsättningsreaktioner. Om behandlingen haft effekt kan utsättning leda till markant försämring av patientens funktionsnivå. Därför bör utsättning följas upp inom två till tre veckor, omprövas och läkemedel eventuellt återinsättas. 223

Demenssjukdomar, handläggning Bedömning: Utredning/diagnos: Behandling: Utvärdering: Utsättning: Alla som har symtom som kan tyda på demens skall erbjudas utredning. Utredning, diagnos och behandling skall skötas av läkare med utbildning i demenssjukdomar och med god kännedom om de aktuella läkemedlen. Vid diagnos Alzheimer skall specifik läkemedelsbehandling övervägas. Vid initiering av specifik läkemedelsbehandling för Alzheimers sjukdom skall insättande läkare/enhet ta ställning till om tillräcklig effekt uppnåtts. Detta kräver minst ett års uppföljning. Uppföljning och utvärdering av farmakologisk behandling skall ske fortlöpande, dokumenteras skriftligt och ske med standardiserade skattningsskalor. Vid insättning av specifik behandling skall utvärdering ske efter 1 månad avseende biverkningar och compliance, efter minst 6 månaders behandling avseende effekt och därefter årligen. Behandling med kolinesterashämmare och memantin avslutas vid utebliven effekt, besvärande biverkningar eller interaktioner. Effekt är för-- bättring eller utebliven förväntad försämring. Behandlingen bör trappas ut stegvis. 224 Beteendestörningar och psykiska symtom vid demenssjukdom, BPSD BPSD innefattar bland annat oro, aggressivitet, hallucinationer och vandringsbeteende hos personer med demenssjukdom. Symtomen innebär ett mycket stort lidande för patienten och är svåra att hantera för anhöriga och andra i omgivningen, som till exempel vårdpersonal. I de Nationella riktlinjerna från Socialstyrelsen 2010 samt i Läkemedelsverkets rapport från 2008; Läkemedelsbehandling och bemötande vid Beteendemässiga och Psykiska Symtom vid Demenssjukdom, finns riktlinjer utarbetade för handläggning, behandling och bemötande vid BPSD. I dessa betonas vikten av utredning av bakomliggande orsaker till symtomen, översyn av pågående läkemedelsbehandling, optimerad vårdmiljö och bemötande samt att vid otillräcklig effekt av dessa åtgärder kan farmakologisk behandling övervägas. Se en sammanfattning i faktaruta på sidan 225. De båda dokumenten finns på: www.socialstyrelsen.se/publikationer2010/2010-5-1 samt www.lakemedelsverket.se. Ibland finns det utlösande faktorer bakom symtomen utöver demenssjukdomen, exempelvis somatiska, läkemedelsrelaterade eller omgivningsfaktorer. Läkemedel som ökar risken för konfusion kan utlösa BPSD hos dementa patienter. Innan man överväger symtombehandling skall man försöka undanröja utlösande orsaker. Icke-farmakologisk behandling är den viktigaste åtgärden och innebär bland annat att optimera boendemiljö och omvårdnadsinsatser. Farmakologisk behandling kan behövas när icke-farmakologiska åtgärder varit otillräckliga. Man kan då prova ett SSRI-preparat, oxazepam i låg dos eller vid samtidiga psykotiska symtom ett neuroleptikum. Vid samtidig Alzheimers sjukdom kan memantin prövas. Det vetenskapliga underlaget för behandling av BPSD med atypiska neuroleptika är litet. Det neuroleptikum som har viss dokumentation vid psykotiska symtom och aggressivitet är risperidon (Risperidon). Behandling skall

inledas med låg dos, noggrant utvärderas avseende effekt och biverkningar samt sällan överskrida 1,5 mg. Det finns även klinisk erfarenhet av behandling med låga doser haloperidol. För patienter med Lewy Body demens skall neuroleptika i princip undvikas på grund av hög risk för biverkningar. Allvarliga biverkningar vid neuroleptikabehandling kan utgöras av bland annat stroke och ökad dödlighet varför det är viktigt att behandlingen inte kvarstår under längre tid och att behovet omprövas regelbundet. Neuroleptikabehandling skall avslutas om de negativa effekterna överväger de positiva för patienten. Vid utsättning rekommenderas stegvis nedtrappning. Sammanfattande rekommendationer ur Läkemedelsverkets rapport 2008 Riktlinjer för behandling och bemötande vid BPSD (vilka till stor del överensstämmer med Socialstyrelsens Nationella Riktlinjer för vård och omsorg vid demenssjukdom 2010). Utredning och kartläggning av symtom, tänkbara orsaker och utlösande moment samt eventuella pålagrade psykiska eller kroppsliga sjukdomar (prioriteringsgrad 1). Översyn av farmakologisk behandling. Överväg utsättning av läkemedel med potentiellt negativ effekt på centrala nervsystemet och insättande av behandling för förbättring av den kognitiva förmågan. Tidigt insatt behandling mot Alzheimers sjukdom kan minska risken för utveckling av BPSD. Optimerad vårdmiljö och bemötande Först vid otillräcklig effekt av ovannämnda punkter, ta ställning till farmakologisk behandling. SSRI-preparat är förstahandsval vid depressiva symtom, irritation, agitation och oro (prioriteringsgrad 3). Memantin kan ha effekt vid främst agitation och aggressivitet vid Alzheimers sjukdom (i undantagsfall), (prioriteringsgrad 6). Vid psykotiska symtom och aggressivitet som orsakar lidande för patienten eller utgör en potentiell fara för patient eller andra kan risperidon (max 1,5 mg/dygn) prövas (prioriteringsgrad 7), och i undantagsfall haloperidol (prioriteringsgrad 8). Restriktiv användning rekommenderas på grund av en ökad risk för allvarliga biverkningar som stroke och ökad dödlighet. Vid behov av akut sedering kan oxazepam prövas under kort tid och med adekvat övervakning (undantagsfall vid oro, ångest (prioriteringsgrad 6)). Om dämpande läkemedel som neuroleptika eller anxiolytika sätts in planeras i första hand en (i undantagsfall) kort behandlingstid med utvärdering inom 2 veckor. Ställningstagande till utsättning och dosminskning skall göras regelbundet. Orostillstånd hos äldre Äldre får ofta symtom av oro och ångest vilka kan uppstå episodiskt eller långvarigt/kroniskt. Samtidigt uppträdande symtom som sömnstörning, rastlöshet, nedstämdhet och irritabilitet är vanligt förekommande. Underliggande depression och somatiska sjukdomar kan vara bakomliggande orsaker hos äldre. Därför skall den primära utredningen baseras på samtal med och iakttagelser av patienten. Detta bör ofta kompletteras med en medicinsk utredning. Anhörigas iakttagelser bör efterfrågas och om eventuella utlösande faktorer eller situationer går att identifiera. Somatiska orsaker till ångest som smärta, sömnstörning, hypoglykemi, lung- och hjärtsjukdomar och vissa läkemedel (kortikosteroider, neuroleptika, bensodiazepiner, betablockerare) är vanligare hos äldre. Bakomliggande sociala och existen- 225

226 tiella problem bör även identifieras. Hos äldre multisjuka patienter kan oro och ångest vara symtom på konfusion, depression och psykos. Före ställningstagande till behandling är en noggrann kartläggning av symtomen till hjälp för behandlande läkare och patient. En strukturerad bedömning av dygnsvariation och intensitet med en mätskala motsvarande VAS är en bra utgångspunkt inför utvärdering av behandlingseffekter. Även bedömningsinstrument för depression kan ge bra riktlinjer för behandlingsalternativ, exempelvis GDS (Geriatric Depression Scale) se www.skane.se/lakemedelsradet/aldre. Icke-farmakologisk behandling Icke-farmakologisk behandling utgörs av samtal, empati, trygg miljö, social aktivering samt inte minst regelbunden fysisk aktivitet, t ex promenader. Eventuella ångestframkallande levnadsfaktorer och somatiska problem måste identifieras och åtgärdas. Det är inte uteslutet att även äldre kan ha effekt av kognitiv beteendeterapi (KBT). Kontinuitet i vårdteamet är en förutsättning för god behandlingseffekt. Ett viktigt komplement till icke-farmakologisk behandling är genomgång av aktuell läkemedelsbehandling med ställningstagande till utsättning, preparatbyte och/eller dosjustering av läkemedel som kan inverka negativt. Farmakologisk behandling Förutom individuellt stöd och information kan läkemedel med antidepressiv effekt som adjuvans övervägas. Även vid ångest är SSRI-preparat förstahandsvalet. Behandlingstid före utvärdering bör vara minst 12 veckor. Förutom SSRI har bensodiazepiner använts sedan länge. Vid tillfällig oro kan medellångverkande bensodiazepin av typen oxazepam (Sobril) ges med individuell dosering baserad på biverkningsrisk och känslighet. Långverkande bensodiazepiner skall helt undvikas till äldre då halveringstiden flerdubblas med ökad risk för biverkningar och toleransutveckling. Biverkningar för samtliga bensodiazepiner är sedering, yrsel, försämrad koncentration och koordination, muskelsvaghet med ökad fallrisk samt emotionell och intellektuell avtrubbning vilka bör tas i beaktande. Kortvarig behandling skall eftersträvas då längre tids behandling (troligen redan efter två veckor) ökar risken för ackumulering, biverkningar och tillvänjning. Kronisk behandling, även i låg dos, har visats ge negativ påverkan på kognitiva funktioner som minne, inlärning och koncentrationsförmåga. Vid utsättning av bensodiazepiner efter en längre tids användning (det är individuellt hur snabbt tillvänjningen uppstår) kan kraftiga abstinenssymtom ses varför långsam uttrappning bör ske med patienten medverkande. Vid tillfällig svår ångest, särskilt nattetid, har klometiazol (Heminevrin) prövats med effekt på sömn och oro enligt lång klinisk erfarenhet men risken för hypotoni, tillvänjning, fall och konfusion är stor. Användning av klometiazol bör enbart ske kortvarigt och med noggrann övervakning. Ångest och oro kan vara en del av en samtidig depression och förstahandsvalet är då antidepressiv behandling med SSRI. Behandlingen startas med en låg dos. Observera att den rekommenderade maximala dosen är lägre hos äldre och att utsöndringen av SSRI-preparat är beroende av njurfunktionen. Som anxiolytiskt

tillägg i det initiala skedet av en antidepressiv behandling, högst 1-2 veckor, kan oxazepam prövas. Svårbehandlad ångest motiverar kontakt med specialistklinik. Sömn och äldre Sömnstörningar hos äldre är vanligt då åldrandet ofta medför försämrad sömnkvalitet med ändrat sömnmönster såsom längre tid till insomning, fler uppvaknande och ytligare sömn. Från olika studier rapporteras att 30-60 % har sömnproblem. Epidemiologiska studier har visat på ökad mortalitet hos personer med sömnrubbningar. Även om sömnmönstret ändras hos äldre skall andra orsaker till sömnrubbningar hos äldre utredas och om möjligt behandlas. Trötthet dagtid kan medföra ökade förväntningar på att förbättrad nattsömn skall lindra, varför läkemedel ofta efterfrågas. Äldre tillbringar fler timmar i sängen än yngre, men andelen sovtimmar är färre. Andelen personer i Sverige som behandlas med hypnotika ökar exponentiellt med åldern. Vid utredning av sömnstörningar ingår en noggrann kartläggning av sömnmönstret under hela dygnet. I en sömndagbok skall sovstunder dagtid räknas in och läggas till nattens timmar. Hur sömnen har varit under personens aktiva liv bör penetreras och det är givet att åldrandet och comorbiditet inte förbättrar nattsömnen. Somatiska sjukdomar kan ge upphov till sömnstörning, t ex smärta, hjärt-kärlsjukdomar, urininkontinens, njursvikt, kraftig övervikt och även psykiska sjukdomar som depression. Generell klåda och ofrivilliga benkramper nattetid är vanligare hos äldre. Det är av största vikt att patienten är optimalt behandlad för att eliminera dessa orsaker till sömnbesvär. Vissa läkemedel, exempelvis betablockerare (metoprolol, propanolol), propiomazin och vissa antidepressiva, kan försämra sömnen genom att ge biverkningar som mardrömmar, insomningssvårigheter, restless legs och fler uppvaknanden. Icke-farmakologisk behandling I första hand skall icke-farmakologiska behandlingsåtgärder föreslås patienten och prövas. Daglig fysisk aktivitet och utevistelse kan förbättra sömnen hos äldre. Optimerad behandling av symtom av somatiska sjukdomar och genomgång av pågående medicinering skall också åtgärdas inledningsvis. Icke-farmakologisk behandling: Åtgärda sömnstörande somatiska och psykiska problem Daglig fysisk aktivitet Utomhusvistelse Strukturerad aktivitet dagtid Uppmuntra ritualer inför sänggåendet Diskret nattlig tillsyn vid institutionsboende Undvik intag av kaffe, the, nikotin m.m. Kognitiv beteendeterapi 227

Farmakologisk behandling: Se över aktuell medicinering (undvik exempelvis betablockerare och diuretika) Eftersträva intermittent behandling, inte kontinuerlig behandling med sömnmedel Väg nyttan av behandlingen mot riskerna för äldre personer Utvärdera effekt med lämplig uppföljning 228 Även om hypnotika i korttidsstudier har visat måttlig initialt förbättrande effekt på tiden till insomning (cirka 15 minuter) har effekten i de flesta fall försvunnit efter 5-6 veckors behandling. Riskerna med behandlingen hos äldre är oftast större än effekten, speciellt efter 60 års ålder. Riskerna ökar med ålder, comorbiditet, kognitiv dysfunktion och polyfarmaci. Vid behov av hypnotika skall preparat med lång eller extremt kort halveringstid undvikas. Långverkande medel ökar falltendensen och kortverkande ökar risken för nattliga konfusionsepisoder. I första hand rekommenderas att prova insomningsmedel för att minska risken för trötthet dagen efter. Till äldre bedöms zopiklon och oxazepam ha fördelaktigare halveringstid och metabolism. Vid utsättning ses inga större skillnader mellan traditionella bensodiazepiner och de nyare bensodiazepinanalogerna (zopiklon, zolpidem), abstinenssymtom fås i lika hög grad. Vid abrupt utsättning av sömnmedel ses reboundfenomen med ökad insomni. Långsam nedtrappning rekommenderas och vi hänvisar till detta avsnitt i FAS-UT 3 (Lundgren, CF. FAS UT 3. Att utvärdera, ifrågasätta och skonsamt avsluta läkemedelsbehandling. Läkemedelskommittén i Västerbottens läns landsting; 2010). Långtidsstudier saknas för samtliga sömnmedel och enbart kortvarig intermittent behandling kan rekommenderas. Alla sederande läkemedel ökar risken för fall, kognitiva störningar, yrsel och ostadighet och äldre personer är generellt mer benägna att drabbas av dessa läkemedelsbiverkningar. Olämpliga preparat är långverkande medel (flunitrazepam, nitrazepam, diazepam, propriomazin), högdosneuroleptika (t ex levomepromazin, och antikolinergt verkande läkemedel såsom sederande antihistaminer (hydroxizin, alimemazin, prometazin) m fl.). Ett sömnmedel med hög användning hos äldre är propiomazin (Propavan), ett fentiazinderivat som klassificeras som antihistamin i ATC-systemet men är närmast besläktat med antipsykotiska läkemedel. Propiomazin verkar dämpande på det centrala nervsystemet men är ofullständigt kartlagt och studerat. Propiomazin är relativt långverkande och ger förutom trötthet dagen efter även biverkningar som muntorrhet, hypotoni, yrsel och dyskinesier. Depression hos äldre Depressiva tillstånd hos äldre är vanliga (prevalens ca 15% för gruppen 65 år och äldre) och uppvisar ofta en annan symtombild än hos yngre. Inslag av oro, rädsla, rastlöshet, irritation och sömnstörningar liksom minnes- och koncentrationssvårigheter kan vara mer framträdande, medan nedstämdheten märks mindre. Depressionsrecidiv hos äldre är vanligt förekommande, men kan förhindras med fortsatt behandling. I vissa fall bör profylaktisk långtidsbehandling övervägas redan efter en episod. Depression i ålderdomen har en tendens att bli kronisk.

Den farmakologiska effekten av antidepressiva inträder senare hos äldre, samtidigt som äldre är generellt känsligare för biverkningar och har svårare att förmedla sina besvär. Man bör därför ge en lägre, oftast halverad, startdos. Upptitrering och optimering av behandlingen tar därmed längre tid än hos yngre. Då polyfarmaci är vanligt förekommande hos äldre, liksom andra psykiska och somatiska sjukdomar, bör hänsyn tas till interaktioner och potentiering av biverkningar. Insättning av behandling kräver en korrekt diagnos, men behandling omfattar också ett kontinuerligt omprövande av om indikation fortfarande kvarstår. Dålig följsamhet eller abrupt avbrytande av behandlingen medför risk för utsättningssymtom. Rekommendationer kring utsättning finns beskrivet i FAS-UT 3. Starkt stöd finns för att antidepressiv farmakologisk behandling är bättre än placebo. Det är ingen skillnad i effekt mellan olika antidepressiva preparat vid lindrig till måttlig depression. Äldre individer är mindre studerade än yngre och studier på patienter över 80 år saknas nästan helt. Vid farmakologisk depressionsbehandling rekommenderas SSRI. På listan rekommenderas citalopram och sertralin. Skillnaderna mellan de olika SSRI-preparaten är små, men ses framför allt på interaktionsbenägenheten. Sertralin är nytillkommet på rekommendationslistan då preparaten ses som likvärdiga. Hyponatremi är en biverkan som har rapporterats för både SSRI och SNRI hos äldre, framför allt hos kvinnor och vid samtidig diuretikabehandling. Kombinationen av SSRI, venlaflaxin eller klomipramin med antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) ökar markant risken för gastrointestinala blödningar. Underlaget för behandling med andrahandspreparat eller kombinationsbehandling hos äldre är litet. Kontakt med psykiatrisk expertis föreslås. Dock kan, speciellt vid depression med stora inslag av ångest och oro, mirtazapin vara ett värdefullt alternativ. Mirtazapin har biverkningar i form av sedation och viktuppgång. Ickefarmakologisk terapi innefattar KBT och elektrokonvulsiv behandling (ECT). Förutsättningen för KBT är att den äldre är kognitivt intakt. ECT kan med fördel användas då det ibland kan vara svårt att genomföra en medikamentell terapi. Äldre och fysisk aktivitet Regelbunden fysisk aktivitet och träning kan förebygga och reducera olika åldersrelaterade fysiska och psykiska förändringar. Högt upp i åren kan såväl kondition som uthållighet, styrka, balans och rörlighet förbättras. Konditionsträning påverkar riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom. Styrketräning ger ökad muskelmassa och muskelstyrka och en förbättrad funktionsförmåga. Fysisk aktivitet och träning påverkar också benmassan liksom balans, koordination och rörlighet, vilket tillsammans minskar risken för fallolyckor och frakturer. Fysisk aktivitet och träning är ett effektivt sätt att bibehålla en hög aktivitetsnivå och hög grad av självständighet hos äldre. Äldre personer som är fysiskt aktiva rapporterar högre hälsorelaterad livskvalitet än mindre aktiva personer. Fysisk träning har visat sig befordra positiva tankar och känslor, ge ökad tilltro att klara av saker, ge ökat självförtroende och förmåga till självkontroll. 229

230 Konditionsträning rekommenderas minst 2-3 gånger per vecka under minst 20 minuter per gång. Styrketräning bör bedrivas 1-2 gånger per vecka och innefatta kroppens större muskelgrupper i både övre och nedre extremiteterna. Lämpliga aktiviteter är raska promenader, dans, gymnastik, simning, skidåkning, joggning, cykling och styrketräning. Farmakologiska förändringar i åldrandet Äldre patienter är generellt sett känsligare för läkemedels effekter än yngre. Detta förklaras till stor del av skillnader i sjukdomsförekomst och läkemedelsbehandling. Viktiga skillnader mellan yngre och äldre personer är farmakokinetiska, d v s förändringar i kroppens förmåga att ta upp, omsätta och utsöndra läkemedel. Det finns stora biologiska variationer mellan individer, men vissa generella farmakokinetiska åldersförändringar sker och störst betydelse har den minskade eliminationen via njurarna. Absorptionen kan förlångsammas av nedsatt syrasekretion och störd tarmmotilitet. Dessa förändringar är oftast små och har sällan någon klinisk betydelse. Distributionen påverkas av ändrad kroppssammansättning med lägre andel vatten och högre andel fett, vilket kan medföra ackumulation av fettlösliga läkemedel. Exempel på fettlösliga läkemedel är bensodiazepiner. Metabolismen kan påverkas av minskad storlek och genomblödning av levern. Eliminationen via njurarna försämras. Detta är den vanligaste och viktigaste farmakokinetiska förändringen med ökad ålder och påverkar eliminationen av en lång rad läkemedel. Hos en frisk 80-åring kan filtreringsförmågan ha sjunkit till 60 %. Äldre patienter med sjukdomar som påverkar njurarna (exempelvis diabetes, hypertoni) kan drabbas av ännu mer uttalad nedsättning av njurfunktionen. Äldres njurfunktion Observera att plasmakreatinin är ett otillförlitligt mått på äldres njurfunktion, kreatininclearance är bättre. Normalvärde för kreatininclearance är > 80 ml/min. Lätt nedsatt njurfunktion 49-80, måttligt nedsatt 10-49 och < 10 tyder på gravt nedsatt njurfunktion. Hjälp med beräkning av kreatininclearance finns att få på www.fass.se, eller så kan följande formel användas: för kvinnor: 1,04 x (140 ålder) x vikt i kg / P-kreatinin för män: 1,23 x (140 ålder) x vikt i kg / P-kreatinin Man kan även få glomerulär filtrationshastighet (GFR) uträknat enkelt med provet Cystatin C. Samtliga laboratorier i Skåne som analyserar Cystatin C tillhandahåller automatiskt omräkning till GFR (CC-estimat). Elimination av Cystatin C sker via glomerulär filtration och är inte beroende av muskelmassa, ålder eller kön. Förslag inom Region Skåne är att vid behov av non-invasiv estimering av GFR kan man initialt beräkna värdet baserat både på kreatinin och Cystatin C och om värdena ligger nära eller överensstämmer kan njurfunktionen fortsatt följas med kreatinin-beräkning. Om värdena avviker från varandra skall patientrelaterade förklaringar såsom låg muskelmassa (ger lågt kreatinin-beräknat GFR) eller intramus-

kulär behandling med glukokortikoider (ger lågt Cystatin C-baserat GFR) avgöra vilken mätmetod som skall användas. Start low and go slow För äldres läkemedelsbehandling rekommenderas att förskrivaren eftersträvar lägsta effektiva dos genom att ge låg startdos, långsam upptrappning och längre doseringsintervall. Som grundregel bör onödig läkemedelsbehandling undvikas och icke-farmakologiska behandlingsmetoder. Det är viktigt att göra en individuell bedömning med beaktande av den äldres livskvalitet, varvid extra vikt ska läggas på risk-nytta bedömning analys för den aktuella behandlingen; utvärdera effekt, biverkningar, ta hänsyn till nedgången i njurfunktion samt möjliga negativa interaktioner med övrig medicinering. För att minska risken med multimedicinering hos äldre skall förskrivaren vid nyinsättning av läkemedel ta ställning till om annan medicinering kan avslutas. Det är lika viktigt att avsluta en läkemedelsbehandling som att påbörja den. Principer för läkemedelsbehandling av äldre Läkemedelsbehandling får inte vara ersättning för bristande resurser i sjukvård och omsorg. Aktuell medicinering granskas för ställningstagande till utsättande och dosjustering. Detta bör ske med lämpliga intervaller samt vid klinisk bedömning. Grundlig information till patientens anhöriga och vårdpersonal förbättrar medverkan. Observera etiska och juridiska problem om patienten inte kan lämna samtycke och att tvångsmedicinering endast får ske inom ramen för psykiatrisk tvångslagstiftning. Mätning av blodtryck i liggande och stående (eller sittande) rekommenderas före och under medicininställning som kan påverka blodtrycket. Polyfarmaci Med polyfarmaci avses intag av fem eller fler läkemedel dagligen. En annan definition är the prescription and administration of more medicines than are clinically indicated to a given patient. Polyfarmaci är ett ökande problem hos äldre, och många tar mer än tio läkemedel dagligen. Vi är bra på att sätta in en behandling, men har svårt att avsluta den. Det kan bl a bero på att man inom svensk sjukvård jobbar utifrån ett sjukdomsorienterat arbetssätt, varför riktlinjer och rekommendationer anpassas till detta. För en multisjuk äldre där den vanligaste behandlingsformen är läkemedel, passar inte detta arbetssätt. Rekommenderad behandling med bl a läkemedel för varje diagnos kan innebära en medicinsk risk. Situations- och individanpassade insatser är troligen ett bättre sätt att förhålla sig på. Risker med polyfarmaci Risken för biverkningar ökar med antalet preparat Risken för läkemedelsinteraktioner ökar Patientens följsamhet till ordination minskar med antalet förskrivna preparat Kassation av läkemedel ökar 231

Några vanliga orsaker till polyfarmaci: Flera förskrivare på olika enheter Dokumentation sker i olika journalsystem Flera läkemedel med liknande namn, generisk förskrivning och utbyte på apotek Bristande dokumentation av läkemedelsfakta Bristande informationsöverföring mellan vårdenheter och ansvariga Svårtolkade ordinationsunderlag Byte av vårdande enhet/läkare Läkemedelsordination utan omprövning Förskrivningskaskaden Symtombehandling utan diagnos Telefonordinationer utan patientundersökning Vid behovsmedicinering Svårigheter att avsluta läkemedelsbehandling Hur förebygger man polyfarmaci hos äldre? Ta hänsyn till patientens hela sjukdomsbild och medicinering Ny förskrivning föregås av en risk-nyttabedömning. Före insättning ompröva pågående läkemedelsbehandling och överväg utsättning Råd vid utvärdering och avslutning av läkemedelsbehandling Varje läkemedelsbehandling bör ha en klar indikation och en plan för utvärdering, uppföljning och behandlingsduration. Utvärdering av effekt och biverkningar bör genomföras regelbundet. All läkemedelsbehandling bör utvärderas, även långtidsbehandling vid kronisk sjukdom. Sjukdomen kan ha ändrat karaktär eller andra sjukdomar kan ha tillkommit, som gör att aktuell behandling behöver korrigeras eller avslutas. När läkemedelsbehandling avslutas föreligger risk för utsättningsbesvär av olika slag. Vid utsättning av läkemedel kan många preparat sättas ut direkt medan andra får trappas ut över en kortare eller längre tidsperiod. Hänsyn måste tas till risken för reboundeffekter, utsättningsreaktioner så som abstinenssymtom, upphörd interaktionseffekt, risk för händelse och återfall i sjukdomen. Frekvent använda preparat som SSRI, centralt verkande analgetika, neuroleptika och protonpumpshämmare (PPI) bör trappas ut etappvis med hänsyn tagen till halveringstid och beroendeproblematik. För mer detaljer rekommenderas boken FAS UT 3. För SSRI har det rapporterats om utsättningssymtom som kräkningar, illamående, sömnproblem, ångest, yrsel och dimsyn. PPI kan ge en kompensatorisk ökning av gastrinnivåer och reboundfenomen i upp till 2 månader, och bör därför trappas ut i flera steg med flera veckors intervall. 232

Indikatorer för läkemedelsterapi hos äldre Äldres behandling med läkemedel har i ett flertal rapporter och under många år visats ha brister vilka kan medföra risk för äldres hälsa. Över- och underbehandling, olämpliga dos- och behandlingsregimer samt användning av olämpliga preparat har beskrivits. För att mäta, jämföra och åtgärda problemen behövs enhetliga mått för lämplig respektive olämplig läkemedelsbehandling för äldre, s k kvalitetsindikatorer. I SBU-rapporten kring äldres läkemedelsanvändning från 2009 (Äldres läkemedelsanvändning hur kan den förbättras?) bedöms flera av dessa kvalitetsindikatorer ha ett starkt vetenskapligt stöd. De av Socialstyrelsen 2004 framtagna indikatorerna för utvärdering av kvaliteten i äldres läkemedelsbehandling har reviderats under 2010. Indikatorerna indelas i läkemedels- och diagnosspecifika, där huvudsakligen de läkemedelsspecifika indikatorerna används. Dessa omfattar preparat, kombinationer och doseringar som generellt bör undvikas till äldre. Se exempel i faktaruta 1 och 2. I de reviderade indikatorerna har man även tagit med läkemedel som kan ge symtomgivande ortostatism, ökar risken för fall samt läkemedel som kan orsaka kognitiva störningar, faktaruta 3. Nytt är även en indikator för läkemedel som behöver dosjusteras vid nedsatt njurfunktion, faktaruta 4. Faktaruta 1: Preparat som bör undvikas om inte särskilda välgrundade skäl finns Användning av dessa läkemedel leder i hög grad till biverkningar. Nyttan av behandlingen skall vägas mot riskerna och medicineringen bör fortlöpande omprövas. Bensodiazepiner med långverkande effekt Risker: Dagtrötthet, kognitiva störningar, muskelsvaghet, balansstörningar, fall Preparaten bör undvikas för nyinsättning. För patienter som redan står på långtidsbehandling skall risken för abstinenssymtom vid utsättning beaktas. Preparat: Diazepam (Stesolid) Nitrazepam (Nitrazepam, Mogadon, Apodorm) Flunitrazepam (Flunitrazepam, Fluscand) Läkemedel med betydande antikolinerg effekt Risker: Kognitiv nedsättning, konfusion, urinretention, muntorrhet, obstipation. Preparat: Högdosneuroleptika, läkemedel mot urininkontinens, tri- och tetracykliska antidepressiva, vissa antihistaminer och anxiolytika. Se även sidan 237. Tramadol Risker: Illamående, konfusion och epileptiska kramper. Preparat: Gemadol, Tramadol, Tradolan, Tiparol, Nobligan. Propiomazin Risker: Dagtrötthet och extrapyramidala symtom som restless legs. Preparat: Propavan. 233

Faktaruta 2: Olämplig dygnsdosering till äldre Högre doser än de angivna medför för äldre betydande risker för biverkningar som överstiger vinsten/nyttan med behandlingen. Preparat Dygnsdos, högsta Acetylsalicylsyra i lågdosberedning >75 mg Haloperidol (Haldol) > 2 mg (när indikation finns) Risperidon (Risperdal, Risperidon) > 1,5 mg (när indikation finns) Oxazepam (Sobril, Oxascand) > 30 mg Zopiklon (Imovane, Zopiclone, Zopiklon) > 7,5 mg Faktaruta 3: Läkemedel och läkemedelsgrupper som ökar risken för fall Behandling med dessa läkemedel bör omprövas när falltendens iakttagits hos patienten. Opioider Antipsykotiska medel Lugnande medel Sömnmedel och lugnande medel Antidepressiva medel Läkemedel som kan orsaka ortostatism/blodtrycksfall nitrater, antihypertensiva, diuretika, betablockerare, kalciumantagonister, ACE-hämmare/ARB, medel vid prostatahyperplasi (alfa-1-receptorblockerare), dopaminerga medel, antipsykotika, antidepressiva m fl Faktaruta 4: Läkemedel och njurfunktion En normal följd av åldrande är att njurfunktionen successivt sjunker så att vid 80 års ålder kan en halvering av njurfiltrationen ha skett. Vid behandling med läkemedel som till stor del utsöndras via njurarna skall njurfunktionen följas (med egfr) och dosjusteringar göras. Både vid insättning och vid regelbunden uppföljning skall doserna anpassas. Speciell observans rekommenderas när kombinationer av dessa läkemedel ges. De vanligaste använda läkemedlen som behöver anpassas efter njurfunktionen är: Metformin Kalcium Digoxin Kaliumsparande diuretika Atenolol ACE-hämmare ARB Simvastatin Opioider I Region Skånes folder Läkemedel och Äldre Hjälpreda för att minska ogynnsamma effekter av läkemedel hos äldre finns en sammanställning av en del av kvalitetsindikatorerna. Hjälpredan uppdateras regelbundet och finns också tillgänglig på hemsidan: www.skane.se/lakemedelsradet/aldre 234

Läkemedelsorsakad kognitiv konfusion Äldre drabbas oftare av konfusion eller annan kognitiv störning som minnesrubbning, bl a för att känsligheten för läkemedel ökar. Läkemedel som leder till minskad genomblödning av hjärnan (t ex blodtryckssänkande medel) och läkemedel som dämpar hjärnans nervfunktioner (t ex neuroleptika, antikolinerga medel, bensodiazepiner och antiepileptika) kan orsaka förvirringstillstånd. Men även opioider, glukokortikoider och dopaminerga preparat vid Parkinson kan orsaka alltifrån lättare minnesstörningar till demensliknande tillstånd. Således är läkemedel en vanlig utlösande orsak till förvirringstillstånd hos äldre och studier visar att i 10-30% är så fallet. Risken att drabbas av konfusion ökar med åldern och med antalet läkemedel. Ofta finns multipla orsaker till konfusionstillstånd, vilka alla behöver beaktas och åtgärdas. Vanligt är infektioner, dehydrering, läkemedel och elektrolytrubbningar. Många läkemedel kan orsaka konfusion speciellt hos personer med flera sjukdomar, hög ålder, samtidig behandling med flera läkemedel och kognitiv dysfunktion som demens. Det är viktigt att konfusionstillstånd hos dessa patienter bedöms av läkare. Telefonordination är i dessa sammanhang alltid sämre än en läkarbedömning på plats. Om utlösande faktor/er åtgärdas så är konfusionstillståndet oftast snabbt övergående. Antikolinerga läkemedel Läkemedel med antikolinerg verkan kan ge upphov till psykiska biverkningar som minnesstörningar och akut konfusion även vid relativt låga doser. Risken att drabbas av dessa biverkningar ökar med stigande ålder, vid demenssjukdomar och vid kombination av flera preparat med antikolinerga effekter. En hypotes som delvis förklarar bakgrunden till biverkningarna tros vara blockering av kolinerg transmission i centrala nervsystemet. Vid normalt åldrande minskar antalet muskarinreceptorer i hjärnan påtagligt och vid Alzheimers sjukdom minskar acetylkolinhalten i hjärnan kraftigt. Detta förklarar även varför konfusionsrisken ökar när en kombination av antikolinergt verkande läkemedel användes. Ett akut förvirringstillstånd kan utvecklas efter 2-4 veckors behandling med antikolinerga läkemedel och uppträder ofta med desorientering, agitation och hallucinos. Denna fördröjning av biverkningarna gör att sambandet mellan läkemedelsinsättningen och konfusionstillståndet inte alltid upptäcks. Konfusionen uppstår ofta sent på dygnet med svår ångest, motorisk oro, feber, ataxi, minnesstörning och desorientering. Symtom som kan föregå förvirringen är trötthet, takykardi och ökad svettningsbenägenhet. Dessutom ses antikolinerga effekter som förstoppning, miktionssvårigheter, dimsyn och muntorrhet. Vanliga antikolinergt verkande läkemedelsgrupper är urologiska spasmolytika, neuroleptika (speciellt av högdostyp ), tricykliska antidepressiva och vissa parkinsonmedel m fl. 235

Lista över vanliga läkemedel med betydande antikolinerga effekter (registrerade varunamn): Läkemedel mot urininkontinens: Detrusitol, Ditropan, Emselex, Kentera, Oxybutynin, Toviaz, Vesicare Neuroleptika av högdostyp: Nozinan, Truxal, Leponex, Clozapine Vid parkinsonism: Pargitan, Akineton Lugnande medel : Atarax Antidepressiva: Anafranil, Klomipramin, Ludiomil, Maprotilin, Saroten, Sensaval, Tryptizol Antihistaminer: Amosyt, Calma, Lergigan, Stemetil, Theralen, Torecan Opioider i kombination med spasmolytika: Spasmofen, Ketogan (suppositorier) Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/aldre Expertgrupp Läkemedel och äldre 236

Äldres läkemedelshantering i kommunal hemsjukvård I den kommunala hemsjukvården, både i ordinärt boende och på särskilt boende, kan läkemedelshanteringen och ansvaret för denna variera beroende på vilken hjälp den enskilde patienten behöver. I SOSFS 2001: 17*) om läkemedelshantering i hälso- och sjukvården, inledningen av allmänna råd står: Den som förskriver läkemedel kan vid förskrivningstillfället behöva ta ställning till om patienten klarar av att själv hantera sina läkemedel. Vidare skall utgångspunkten, enligt Socialstyrelsens läkemedelsenhet, vara att den enskilde själv ansvarar för sina läkemedel så långt det är möjligt. I SOSFS 2009: 6, 4. Hälso- och sjukvårdspersonalens ansvar för bedömning, Hur en bedömning ska göras, anges att: Det är den behandlande legitimerade yrkesutövaren inom hälso- och sjukvården som inom sitt ansvarsområde ska göra en bedömning av, om en hälso- och sjukvårdsåtgärd kan utföras som egenvård. När bedömningen görs i samband med vårdplanering ska den vårdplanerande läkaren göra en bedömning av, om åtgärden kan utföras som egenvård. Om en patient själv har ansvaret för att hantera sina läkemedel, skall föreskrifterna inte tillämpas. Detta gäller även om patienten behöver viss praktisk hjälp som kan bestå av olika former av assistans i samband med intagandet av medicinerna, medan patienten själv fortfarande har ansvaret för att det är rätt läkemedel som intas på föreskrivna tider. Enligt ovannämnda författning skall förskrivaren dokumentera i patientjournalen när patienten inte själv kan ansvara för sina läkemedel. Bedömer läkaren att patienten är i behov av hjälp skall denne, i samråd med patient, anhöriga och ansvarig sjuksköterska i hemsjukvården, ta ställning till vilket hjälpbehov som finns. Beslutet skall dokumenteras i respektive huvudmans journal och en vårdplan skall upprättas. Dessutom skall en ordinationshandling upprättas. Denna betraktas som journalhandling och skall förvaras i sjuksköterskans journal. Läkemedelshanteringen kommer därmed att ske under medicinskt yrkesansvar. Den hälso- och sjukvårdspersonal som förskriver läkemedel är ansvarig för ordinationer, råd och information till den enskilde patienten, eller dennes företrädare, samt för att följa upp effekterna av ordinerade läkemedel. I SOSFS 2001: 17 anges följande: Inom annan hälso- och sjukvård än slutenvård skall den sjuksköterska eller läkare, som ansvarar för vården av en patient, svara för att aktuella läkemedelsordinationer finns samlade på ett ordinationskort eller på annan ordinationshandling. Kortet skall signeras och det skall framgå vem som ordinerat respektive läkemedel. Sjuksköterskan i den kommunala hemsjukvården får genom delegering överlåta åt annan befattningshavare att iordningställa och/eller administrera läkemedel under förutsättning att det är förenligt med god och säker vård. 237

Läkemedelsförråd kommunal hemsjukvård Läkemedelshanteringen i kommunala hemsjukvården är att betrakta som öppen vård (SOSFS 2000:1), d v s läkemedlen ska till den enskilde patienten förskrivas på vanligt recept eller s k dosrecept (ApoDos). I tillägg till Hälso- och sjukvårdslagen framgår att: Landstinget får erbjuda den som får hälso- och sjukvård i hemmet (hemsjukvård) läkemedel utan kostnad (Lag (2002:163). Detta gäller även för patienter i s k särskilt boende. Sedan 2006 finns ett eller flera s k läkemedelsförråd i samtliga Skånes kommuner. Dessa innehåller de viktigaste och vanligaste läkemedlen som patienten kan behöva i akuta situationer. Uttag ur förråden begränsar behovet av akutbesök under jourtid samt minskar antalet akuta ordinationsändringar i ApoDos. Detta innebär fördelar för patienten och sparar både pengar och miljö. Av bland annat säkerhetsskäl är innehållet i de kommunala läkemedelsförråden harmoniserat över hela Skåne. Beställningarna görs tills vidare i Apoteket Farmacis e-handelssystem av de sjuksköterskor som ansvarar för de respektive förråden. Beställningar från listan bekostas av Region Skåne. Om man önskar utöka förråden med andra produkter kommer kostnaden för dessa att belasta beställande förskrivares arbetsplats. Från och med hösten 2011 skall beställningarna göras från av Region Skåne upphandlad leverantör av rekvisitionsläkemedel. Övergripande ansvarig för beslut om nya läkemedelsförråd respektive rutiner för hantering och beställning är den medicinskt ansvariga sjuksköterskan (MAS). Beslut om nya förråd tas i samråd med Läkemedelsrådet i Region Skåne. Läkemedel från läkemedelsförråden skall användas till patienter med stadigvarande insatser från hemsjukvården och när sjuksköterska övertagit läkemedelshanteringen. Uttag kan ske enligt generella direktiv och/eller skriftlig ordination av läkare. Läkemedel lämnas ut till patienten i avvaktan på receptexpediering på apotek eller insättning på ApoDos. När det gäller läkemedel som skall sättas in på ApoDos lämnas dessa ut tills nästa ordinarie dospåsar levereras. Antibiotika lämnas ut i hel kur vid akuta infektioner då läkaren bedömt att behandling måste påbörjas samma dygn. Recept skall då inte utfärdas. Registrering av ordinationen skall ske på dosreceptet i enlighet med apotekets anvisningar. I fältet för Akut skrivs LF (Läkemedelsförråd). Innehållet i beställningslistan revideras årligen av Läkemedelsrådet i Region Skåne. Läkemedelsbeställningarna till förråden följs upp speciellt av Läkemedelsrådet i Region Skåne. Kontaktpersoner: Ingela Löfberg, Hörby kommun, Åsa Lundbladh, Ystads kommun, Titti Gohed, Bjuvs kommun, Mari Eriksson, Kristianstads kommun, Gunilla Marcusson, Vellinge kommun (ledamot i Läkemedelsrådet, Region Skåne) 238

Läkemedelsförrådslista Preparat Aciklovir* tabl. 800 mg 1) Amoxicillin* tabl. 500 mg 1) Betapred tabl. 0,5 mg Ciprofloxacin* tabl. 500 mg 1) Diklofenak* supp. 50 mg 1) Doxyferm tabl. 100 mg Epipen inj 0,3 mg/dos Furadantin tabl 50 mg Furosemid* inj. 10 mg/ml 1) Furosemid*/Impugan tabl. 40 mg 1) Glucagon Novo Nordisk pulv. o. vätska t. inj., endosspruta Glytrin sublingualspray 0,4 mg/dos Haldol inj 5 mg/ml Heparin LEO 100E/ml Heracillin tabl. 500 mg Instillagel Kloramfenikol CCS ögondr. endos 5 mg/ml Klyx klysma Kåvepenin tabl. 1 g 1) Loperamid*/Dimor kaps. 2 mg 1) Microlax rektallösning Natriumklorid inj. 9 mg/ml plastamp. luerlock Nezeril näsdr. endospipetter 0,5 mg/ml Novorapid FlexPen 100E/ml Panodil supp. 1 g 1) Panodil tabl. 500 mg 1) Primperan supp. 20 mg Ranitidin* tabl. 150 mg 1) Risperidon* tabl 0,25 mg 1) Robinul inj 0,2 mg/ml Selexid tabl 200 mg. 1) Sterilt vatten 20 ml Tavegyl tabl. 1 mg Tranexamsyra* tabl. 1) 239

Narkotika grupp II-V Diazepam Desitin klysma 5 mg 1) Heminevrin kapslar 300 mg Morfin Meda inj. 10 mg/ml Morfin Meda tabl. 10 mg Morfin-Skopolamin Meda inj. (10 + 0,4) mg/ml Sobril/Oxascand tabl. 5 mg 1) Stesolid inj 5 mg/ml Zopiklon* tabl. 5 mg 1) Förslag på läkemedel att använda för palliation vid terminalvård inom primärvården Haldol inj 5 mg/ml Morfin Meda inj. 10 mg/ml Morfin-Skopolamin Meda inj. (10 + 0,4) mg/ml Robinul inj 0,2 mg/ml Stesolid inj 5 mg/ml 1) Substansen finns med på Läkemedelsverkets lista över utbytbara läkemedel. Olika leverantörer kan förekomma under året. * ) Avser produkter med generiskt namn (substansnamn + företagsnamn) För information om Läkemedelsrådets rekommendationer för Generella direktiv, se www.skane.se/lakemedelsradet/generelladirektiv 240

Ögon ÖGON Bakteriell konjunktivit vuxna samt barn över 2 år I första hand vatten I andra hand fusidinsyra Fucithalmic kloramfenikol Chloromycetin salva kloramfenikol Kloramfenikol CCS droppar Bakteriell konjunktivit barn under 2 år I första hand vatten I andra hand kloramfenikol Chloromycetin salva kloramfenikol Kloramfenikol CCS droppar Torra ögon hypromellos Artelac karbomer Viscotears Se Bakgrundsmaterialet. Akut bakteriell konjunktivit Vuxna samt barn över 2 år Behandling Tvättning av ögonlockskanter flera gånger dagligen med kranvatten. God handhygien viktig på grund av smittsamhet. Byte av örngott och användning av engångshanddukar rekommenderas! Om inte förbättring inträtt efter en vecka bör behandling med fusidinsyra i endospipetter eller kloramfenikol ges. Odling från konjunktiva tas vid samtidig impetigo eller svåra fall. Observera att virala konjunktiviter ej skall behandlas med antibiotika. Barn under 2 år Vid recidiverande konjunktiviter kan tårvägsstenos föreligga. Odling tages på alla barn under 2 månaders ålder samt äldre barn med anamnes på infektion sedan födelsen. Tänk på klamydia respektive gonokockinfektion. Behandling av barn i nyföddhetsperioden Antibiotika efter odlingssvar. Obs smittskyddslagen! Behandling av barn efter nyföddhetsperioden upp till 2 år Tvättning av ögonlockskanter flera gånger dagligen med kranvatten. God handhygien viktig på grund av smittsamhet. Om ingen förbättring inträtt efter en vecka bör behandling med kloramfenikol insättas. Odling tas vid samtidig impetigo, recidiverande fall samt svåra fall. Kommentarer om läkemedelsbehandlingarna Fusidinsyra är en lättflytande salvdroppe som oftast ej ger lokal irritation. Den har en verkningstid på ca 12 timmar och ges därför 2 gånger per dygn. Kloramfenikol finns som salva eller droppe. Droppen har en kort verkningstid, salvan en något längre. Antalet behandlingstillfällen varierar på grund av sjukdomens svårighetsgrad. 241

Torra ögon Receptförskrivning av tårsubstitut är motiverat för patienter med sjukligt torra ögon eller där det av andra skäl är medicinskt motiverat att substituera tårar. Exempel på sådana tillstånd är keratokonjunktivitis sicca, filiform keratit, facialispares, recidiverande kornealerosion (2 mån behandling), andra tillstånd med kraftigt nedsatt tårproduktion eller allvarliga tecken på korneapåverkan. Behandling Ögondroppe Artelac flera gånger dagligen Ögongel Viscotears flera gånger dagligen Följande tillstånd motiverar inte receptförskrivning: Åldersbetingade torra ögon eller torra ögon p g a kontaktlinsanvändning. Terapigruppen Ögon/SPESAK 242

Öron ÖRON Extern otit vuxna och äldre barn där trumhinnan är synlig betametason Diproderm örondroppar Extern otit där trumhinnan inte är synlig samt till yngre barn hydrokortison + Terracortril med antimikrobiellt Polymyxin B örondroppar Kronisk otit, plaströrsflytning I första hand hydrokortison + Terracortril med antimikrobiellt Polymyxin B örondroppar I andra hand ciprofloxacin Ciloxan örondroppar Extern otit, kronisk otit och plaströrsflytning Betametason-droppar (Diproderm), som innehåller en grupp III-steroid, är lättflytande. Det är ingen risk för lockkänsla eller hörselpåverkan, men en nackdel är att dropparna svider, varför de kan vara mindre lämpliga till små barn. Diproderm rekommenderas ännu inte vid trumhinneperforation i Sverige då de anses ototoxiska. I en publicerad systematisk översikt visades att Diproderm var klart effektivare än Terracortril med Polymyxin B (TPB) droppar vid extern otit. TPB örondroppar har använts av alla otologer sedan 60-talet. De innehåller en grupp I-steroid (hydrokortison) samt oxytetracyklin och polymyxin B som är verksamt även vid pseudomonasinfektioner även om ökad resistens för den senare komponenten föreligger. De flesta Pseudomonasstammar är resistenta mot oxytetracyklinkomponenten. Det finns inga belägg för att de är ototoxiska. Dropparna är relativt trögflytande och en nackdel är att övergående lockkänsla och hörselpåverkan kan upplevas. Candida kan odlas i TPB-droppar, varför de inte är lämpliga vid svamporsakade externa otiter. Det finns evidens för att ciprofloxacin örondroppar (Ciloxan) enbart eller i kombination med dexametason (en grupp III-steroid) bättre läker ut plaströrsflytningar än perorala antibiotika. Ciloxan örondroppar verkar framför allt mot pseudomonas men även mot stafylokocker d v s de vanligaste hörselgångspatogenerna. Ciloxan örondroppar ger en sådan kraftig koncentrationsökning lokalt att resistensutveckling anses obefintlig. Behandling Vid behandling av extern otit hos vuxna och äldre barn, där trumhinnan kan visualiseras, bör Diproderm vara förstahandsmedel då det finns evidens som visat bättre utläkning med dessa än med TPB-droppar. De är också verksamma mot svamporsakade externa otiter. Vid behandling av extern otit samt vid behandling av kronisk otit och plaströrs- 243

flytning hos små barn eller där trumhinnan inte säkert kan ses är TPB-droppar fortfarande förstahandsvalet. En SBU rapport från 2008 fastslår att behandling med örondroppar (TPB) primärt är att föredra vid plaströrsflytning än perorala antibiotika. Ciloxan örondroppar rekommenderas som andrahandsmedel vid plaströrsflytningar särskilt vid odlingsverifierad pseudomonasväxt. Detta är vanligt vid badorsakad plaströrsflytning. För Terapigrupp Antibiotika/infektioner i öppen vård Referenser www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/oron 244

Måltal för läkemedel i Region Skåne 2011 Måltal har i flera år använts för att underlätta uppföljning och för att i viss mån balansera effekterna av en historiskt baserad budget. Måltalen har definierats inom läkemedelsgrupper där Skåne har en avvikande förskrivning och/eller det finns stora prisskillnader utan motsvarande medicinska skillnader. En indelning har gjorts i kvalitetsmåltal för läkemedelsbehandling hos äldre, måltal samt klyftiga kvoter. De senare har mindre ekonomisk betydelse på Skånenivå, men kan beroende av verksamhetens inriktning ha en relativt större betydelse på en enskild enhet. De klyftiga kvoterna kan betraktas som tips från Läkemedelsrådet till intresserade verksamhetschefer på terapiområden där det finns möjlighet till besparingar utan att göra avkall på den medicinska kvaliteten. Både måltal och klyftiga kvoter utgår från Skånelistans rekommendationer och är förankrade med Läkemedelsrådets terapigrupper. Kvalitetsmåltal för läkemedelsbehandling hos äldre (75 år och äldre) I Socialstyrelsens Indikatorer för god läkemedelsterapi hos äldre (www.sos.se) listas läkemedel med hög risk för biverkningar hos äldre. Dessa preparat bör undvikas om inte särskilda skäl föreligger: Bensodiazepiner med lång halveringstid (diazepam, nitrazepam samt flunitrazepam). Förenade med risk för dagströtthet (hangover), kognitiva störningar, muskelsvaghet, balansstörningar och fall. Preparaten bör undvikas vid nyinsättning. Om patienten redan använder ett sådant preparat bör man dock bedöma risken för abstinensbesvär vid utsättning. Läkemedel med betydande antikolinerga effekter (t ex medel mot inkontinens, hydroxizin (Atarax), levomepromazin (Nozinan), tricykliska antidepressiva, se www.sos.se för förteckning). Kan framkalla kognitiva störningar, som kan yttra sig som alltifrån lättare minnesstörningar till förvirring (konfusion). Tramadol. Ökad risk hos äldre för illamående och centralnervösa biverkningar såsom förvirring. Tramadol bör inte kombineras med andra läkemedel som påverkar signalsubstansen serotonin, såsom SSRI-preparat, på grund av ökad risk för serotonergt syndrom. Propiomazin (Propavan). Kan ge dagtrötthet hos äldre och framkalla extrapyramidala symtom, bland annat restless legs. Enligt Socialstyrelsens rapport bör andelen individer som använder dessa läkemedel vara så låg som möjligt. Det ska finnas en välgrundad och aktuell indikation för att använda läkemedlet och ordinatören ska ha bedömt att den förväntade nyttan med läkemedlet står i rimlig proportion till riskerna. Slutligen bör behandlingen följas upp och omprövas regelbundet med täta intervall. 245

Kvalitetsmål för medel vid alkoholberoende Det föreligger en betydande omotiverad underanvändning av förebyggande medel mot alkoholberoende i klinisk praxis. Undersökningar har visat att alkoholberoende i jämförelse med depression underbehandlas medikamentellt förebyggande 50-100 gånger! Läkemedelsrådet önskar se en ökad användning av dessa preparat (disulfiram, acamprosat, naltrexon), som kan och bör förskrivas inom alla specialiteter där alkoholberoende patienter förekommer. Lokalt kan kvalitetsmålet formuleras som att förskrivningen av dessa medel bör öka år från år på varje vårdenhet. Förväntade behandlingseffekter vid god compliance är helt jämförbara med andra medicinska behandlingar. För att förbättra compliance rekommenderas att behandlingen kombineras med aktiva stödinsatser samt att det regelbundna medicinintaget i fallet med Antabus (disulfiram) sker övervakat. Disulfiram (Antabus) har fortfarande sin plats inom behandlingen av alkoholberoende även om det mesta av den vetenskapliga dokumentationen är av äldre datum. Preparatet är dock kliniskt mycket väl beprövat. Antabus får aldrig ges utan patientens vetskap. Patienten bör noga informeras om verkningsmekanismen och riskerna vid samtidig alkoholkonsumtion. Behandling fungerar bäst om patienten hämtar medicin hos vårdgivare eller någon utomstående. Den kan påbörjas redan under abstinensen så snart nollpromillenivå nåtts. I underhållsbehandling är doseringen av Antabus individuell, i normalfallet räcker det med intag två gånger per vecka i doseringen 200-400 mg vid varje tillfälle. Enskilda patienter kan behöva högre och tätare dosering. Acamprosat (Campral) kan i kombination med andra behandlingsåtgärder minska risken för återfall i alkoholberoende. Ett annat medel som också påverkar sug och merbegär efter alkohol hos alkoholberoende individer är naltrexon (Naltrexon Vitaflo), en opioidantagonist. Medlen fungerar bäst om de kombineras med strukturerade motiverande och stödjande psykosociala åtgärder, men kan fungera även med enklare, mera begränsade stöd- och motivationsinsatser tillgängliga i primärvården. Det är möjligt att kombinera acamprosat och naltrexon och behandling förutsätter ej heller total avhållsamhet från alkoholbruk. 246

Måltal Protonpumpshämmare Ingen ökning i volym (DDD) jämfört med föregående år. Statiner 75% av förskriven volym av medel som påverkar serumlipidnivåerna (ATC-kod: C10) mätt i antal tabletter, ska vara generiskt simvastatin (ATC-kod: C10AA01 minus Zocord). RAAS-blockad 75% (DDD) av medel som påverkar renin-angiotensinsystemet (ATC-kod: C09) ska vara ACE-hämmare (ATC-kod: C09A och C09B). Diabetesläkemedel Andel metformin (A10BA02) och sulfonureider (A10BB) av alla diabetesläkemedel exkl insuliner (A10B) ska vara minst 85% (DDD). Gäller utanför sjukhus. Smärtläkemedel Andel morfin (N02AA01) av morfin (N02AA01) och oxikodon inkl Targiniq (N02AA05 + N02AA55) ska vara minst 60% (DDD perorala beredningar). Medel vid obstruktiv luftvägssjukdom (astma och KOL) Inom denna läkemedelsgrupp finns skäl att anta att såväl under- som överbehandling föreligger. Läkemedelsrådet föreslår ökat fokus i uppföljningen på denna grupp innefattande kvalitetsuppföljning och utvärdering av insatt terapi. Måltal för medel vid obstruktiv luftvägssjukdom (ATC-kod: R03) är bibehållen kostnad jämfört med föregående år. Klyftiga kvoter Andel perorala beredningar av långverkande opioider bör vara minst 70%. Andel peroralt morfin (N02AA01) plus oxikodon (N02AA05, N02AA55) av peroralt morfin plus oxikodon plus plåsterberedningar av fentanyl (N02AB03) plus plåsterberedningar av buprenorfin (N02AE)). Andel NPH-insulin (A10AC01) och mixinsulin (A10AD) av NPH-insulin (A10AC01) + mixinsulin (A10AD) + insulin glargin (A10AE04) + insulin detemir (A10AE05) bör vara hög. Minst 85% av volym. Gäller i primärvård. Andel simvastatin med tablettstyrka 20-40 mg av allt simvastatin (C10AA01) bör vara minst 90%. Räknat i antal tabletter. Andel atorvastatin med tablettstyrka 40-80 mg av allt atorvastatin (C10AA05) bör vara minst 90%. Räknat i antal tabletter. Andel generiskt alendronat av perorala bisfosfonater bör vara minst 75%. (M05BA04 minus Fosamax, Fosamax mite samt Fosamax veckotabl)/ (M05BA01+M05BA04+M05BA07+ M05BB). Andel peroralt sumatriptan av triptaner bör vara hög. Minst 80% av volymen. N02CC01 (enbart perorala beredningar) av N02CC (alla beredningsformer). Andel generiskt gabapentin (ej Neurontin) av gabapentin bör vara hög. Minst 80% av den totala gabapentinförskrivningen skall vara generika (N03AX12 minus Neurontin). 247

Andel generiskt lamotrigin (ej Lamictal) av lamotrigin bör vara hög. Minst 80% av den totala lamotriginförskrivningen skall vara generika (N03AX09 minus Lamictal). Andel generiskt alfuzosin (ej Xatral OD) av alfuzosin bör vara hög. Minst 90% av den totala alfuzosinförskrivningen skall vara generika (G04CA01 minus Xatral OD). Andel generiskt loratadin och cetirizin av antihistaminer bör vara minst 75%. (R06AX13 minus Clarityn samt Clarityn-S samt R06AE07 minus Zyrlex av allt R06A). Antibiotikauppföljning i Hälsovalet 1. Totalt behandlingstryck med antibiotika definieras som antal recipe (varurader) J01 utom J01XX05 (Hiprex) per 1000 listade personer. Alla åldrar resp barn 0-6 år. 2. Behandling av barn 0-6 år andel penicillin V av luftvägsantibiotika (pcv, makrolider, cefalosporiner, amoxicillin) ska vara hög definieras som: täljare antal recipe J01CE02, nämnare J01CE02, J01CA04, J01CR02, J01FA01, J01FA06, J01FA09, J01FA10, J01DB01, J01DB05, J01DC02, J01DC08, J01DD14 till barn 0-6 år. Egen förskrivning. 3. Behandling av kvinnor (18-79 år) andel kinoloner av urinvägsantibiotika (ciprofloxacin, norfloxacin, pivmecillinam, trimetoprim, nitrofurantoin) ska vara låg definieras som: täljare antal recipe J01MA02, J01MA06, nämnare J01MA02, J01MA06, J01CA08, J01EA01, J01XE01 till kvinnor från 18-79 år. Egen förskrivning. Maj Carlsson Koncernkontoret Region Skåne 248

Läkemedelsrådet & terapi-/expertgrupper 2010-12-01 Läkemedelsrådet Hallgårde, Ulf (ordf.), Koncernkontoret, Region Skåne. E-post: ulf.hallgarde@skane.se Berglund, Per, Östra Läkargruppen, Kristianstad Carlsson, Maj, Koncernkontoret, Region Skåne Höglund, Peter, Centrum för klinisk forskning och läkemedelsprövning, Skånes Universitetssjukhus, Lund Jigmo, Kerstin, Vårdcentralen, Skurup Linnersten, Lars, Koncernkontoret, Region Skåne Ljungberg, Bengt, VO Infektionssjukvård, Skånes Universitetssjukhus, Lund Löfdahl Per, VO Akutcentrum, Helsingborgs lasarett Marcusson, Gunilla, Socialförvaltningen, Vellinge kommun Nellgård, Bengt, Sjukhusledningen, Skånes Universitetssjukhus, Malmö Nilson Stefan, Medicinkliniken, Centralsjukhuset, Kristianstad Schultz, Lars, Beroendecentrum, Malmö, Psykiatri Skåne Sülau, Thomas, Vårdcentralen, Sjöbo Adjungerade: Andersson, Ann-Christin, Koncernkontoret, Region Skåne Bondesson, Åsa, Koncernkontoret, Region Skåne Landgren, Maria, Koncernkontoret, Region Skåne Persson, Jesper, Medicinska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö Tibell, Cecilia, Koncernkontoret, Region Skåne Terapi- och expertgrupper: Allergi/Obstruktiv lungsjukdom Hansson, Lennart (ordf.), Lung- och allergikliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund. E-post: lennart.hansson@skane.se Ahlström Emanuelsson, Cecilia, Öron- näsa- och halsklinik, Lund-Malmö Lilja, Katarina, Koncernkontoret, Region Skåne Meyer, Peter, Barn- och Ungdomsdivisionen, Skånes Universitetssjukhus, Lund Olsson, Per, Vårdcentralen, Sjöbo Werner, Sonja, Lung- och allergikliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund Antibiotika/Infektioner i öppen vård Karlson, Mikael (ordf.), Vårdcentralen, Sjöbo. E-post: mikael.x.karlsson@skane.se Groth, Anita, Lund Landgren, Maria, Koncernkontoret, Region Skåne Ljungberg, Bengt, VO Infektionssjukvård, Skånes Universitetssjukhus, Lund Nilsson Wimar, Percy, Barn- och Ungdomscentrum, Skånes Universitetssjukhus, Malmö Odenholt, Inga, Infektionskliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö Diabetes Lager, Ibe (ordf.), Medicinkliniken, Centralsjukhuset, Kristianstad. E-post: ibe.lager@skane.se Kanter, Tomas, Vårdcentralen, Anderslöv Larsson, Dick, Vårdcentralen, Degeberga Löndahl, Magnus, Endokrinologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund Nilsson, Anders, Medicinkliniken, Ängelholms sjukhus Olsson, Gun, Verksamhetsområde Medicin, Lasarettet, Trelleborg Persson, Lena, Koncernkontoret, Region Skåne Gastroenterologi Tobiasson, Lars-Olof (t f ordf.), Vårdcentralen, Sjöbo E-post:Lars-Olof.Tobiasson@skane.se Nilson, Stefan, Medicinkliniken, Centralsjukhuset, Kristianstad Johnsson, Folke, VO Kirurgi, Skånes Universitetssjukhus, Lund Persson Lena, Koncernkontoret, Region Skåne Gynekologi Ekström, Per (ordf.), Kvinnokliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö. E-post: per.ekstrom@skane.se Rampe, Sylva, VO Kvinnosjukvård, Skånes Universitetssjukhus, Lund Wågström, Jolanta, Apoteket Farmaci AB Hjärt- och kärlsjukdomar Hansen, Ole (ordf.), Kardiologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö. E-post: ole.hansen@skane.se Berglund, Per, Östra Läkargruppen, Kristianstad Kornhall, Björn, VO Hjärtsvikt och klaffsjukdom, Skånes Universitetssjukhus, Lund Landgren, Maria, Koncernkontoret, Region Skåne Lindeberg, Staffan, Vårdcentralen S:t Lars, Lund/ Centrum för primärvårdsforskning, Lunds Universitet Pantev, Emil, VO Internmedicin, Helsingborgs lasarett Svensson, Peter, Koagulationscentrum, Skånes Universitetssjukhus, Malmö Hud Svensson, Åke (ordf.), Hudkliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö. E-post: ake.svensson@skane.se Carlsson, Maj, Koncernkontoret, Region Skåne Kogan, Michael, VO Huvud-Hals-Hud, Helsingborgs lasarett Lundquist Ylva, Vårdcentralen Delfinen, Höganäs Persson, Bertil, VO Hud, Skånes Universitetssjukhus, Lund Neurologi Petersson, Jesper (ordf.), Neurologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö. E-post: jesper.petersson@skane.se Lundgren, Anders, VO Neurologi, Skånes Universitetssjukhus, Lund 249

Odontologi Götrick, Bengt (ordf.), Oral diagnostik, Odontologiska fakulteten, Malmö Högskola E-post: bengt.gotrick@mah.se Borgström, Margareta, Barn- och ungdomstandvård- Pedodonti, Malmö, Folktandvården Skåne Rolf Liedholm, Käkkirurgi, Odontologiska fakulteten och Skånes Universitetssjukhus, Malmö Osteoporos Åkesson, Kristina (ordf.), Ortopediska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö. E-post: kristina.akesson@med.lu.se Dudarenko, Beata, Rehabiliterings- och geriatriskt Centrum, Ängelholms sjukhus Kragh Ekstam, Annika, Ortopedkliniken, Hässleholm- Kristianstad Saad Elgzyri, Targ, Endokrinologisk klinik Malmö-Lund Wågström, Jolanta, Apoteket Farmaci AB Psykiatri Schultz, Lars (ordf.), Beroendecentrum, Malmö, Psykiatri Skåne. E-post: lars.schultz@skane.se Al-Omar, Nadia, Apoteket Farmaci AB Briggmar, Hans, Vuxenpsykiatri, Lund, Psykiatri Skåne Hultgren, Anna, Beroendecentrum, Malmö, Psykiatri Skåne Movahed Rad, Pouya, Neuropsykiatrisk klinik, Ängelholms sjukhus Thernlund, Gunilla, Barn- och ungdomspsykiatri Lund, Psykiatri Skåne Törnros, Roland, Vårdcentralen Planteringen, Helsingborg Smärta Petersson, Ingemar (t f ordf.), VO Ortopedi, Skånes Universitetssjukhus, Lund. E-post: ingemar.petersson@morse.nu Biörklund, Janne, Rehabiliteringskliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund Lilja, Katarina, Koncernkontoret, Region Skåne Schöller, Tommy, Geriatrik och Rehabilitering, Lasarettet, Ystad Stenberg, Marianne, Skånes Onkologiska klinik, Lund Urologi Malmberg, Lars (ordf.), Urologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö-Lund. E-post: lars.malmberg@skane.se Bergkvist Christensen, Anna, Koncernkontoret, Region Skåne Björk, Thomas, Urologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö-Lund Uvelius, Bengt, Urologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö-Lund Willén, Marianne, Slottsstadens läkarhus, Malmö Ögon/SPESAK Ögon Sidestam, Roger (ordf.), Ögonkliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö-Lund Beding-Barnekow, Britt, Ögonkliniken, Skånes Universitetssjukhus, Malmö Bergström, Anders, Ögonkliniken, Skånes Universitetssjukhus, Lund Brenner, Lena, VO Huvud-Hals-Hud, Helsingborgs lasarett Felix, Anders, Ögonkliniken, Centralsjukhuset Kristianstad Makila, Robert, Ögonmottagningen, Lasarettet, Landskrona Neller, Anders, Aleris Specialistvård, Ängelholm Stjernquist, Håkan (kontaktperson läkemedel), Ögonmottagningen, Lasarettet i Ystad. E-post: hakan.stjernquist@skane.se Expertgrupp Läkemedel och Äldre Kragh Ekstam, Annika (ordf. ), Ortopedkliniken, Hässleholm-Kristianstad. E-post: Annika.KraghEkstam@skane.se Johansson, Per, Neuropsykiatrisk klinik, Ängelholms sjukhus Klüft, Vibecke, Vårdcentralen Sorgenfri, Malmö Marcusson, Gunilla, Socialförvaltningen, Vellinge kommun Rekman, Ewa B., Apoteket Farmaci AB Schöller, Tommy, Geriatrik och Rehabilitering, Lasarettet, Ystad Sjöholm, Anders, Carema Specialistvård, Lund 250

Sökordsregister Sökord (indikation/patientgrupp etc) Se kapitel, sidan Abstinens (alkohol)... Psykiatri, 165 Abstinens (nikotin)... Tobaksberoende, 209 Aftös stomatit... Munhålan, 129 Akne... Hud, 82 Aktinska keratoser... Hud, 82 Akuta hud- och mjukdelsinfektioner... Infektionssjukdomar, 94 Akut-P-piller... Gynekologi, 54 Alkoholberoende... Psykiatri, 165 Allergenspecifik immunterapi (ASIT)... Allergi, 5 Allergisjukdomar, allmänt... Allergi, 5 Alzheimers sjukdom... Äldre, 220 Anafylaxibehandling... Allergi, 5 Anemi... Matsmältningsorgan, 117 Angina pectoris... Hjärta & kärl, 63 Antibiotikaprofylax vid tandvård... Munhålan, 129 Antikoagulantia efter stroke och TIA... Neurologi, 137 Antikoagulantia vid hjärtsjukdom... Hjärta & kärl, 63 Antikonception... Gynekologi, 54 Antiseptiska medel för lokal behandling... Munhålan, 129 ApoDos... Äldre, 220 ApoDos... Äldre, 220 Artros... Smärta, 190 Astma... Astma & KOL, 10 Atrofisymtom, urogenitalt... Gynekologi, 54 Bentäthet (BMD)... Osteoporos, 153 Bipolär sjukdom... Psykiatri, 165 Blodsockermätare... Diabetes, 24 Body Mass Index (BMI)... Fetma, 46 Borrelia... Infektionssjukdomar, 94 Candidos, oral... Infektionssjukdomar, 94 Candidos, vulvovaginal... Gynekologi, 54 Centralt antikolinergt syndrom... Äldre, 220 Centralt förändrad smärtmodulering... Smärta, 190 Demenssjukdomar... Äldre, 220 Depression... Psykiatri, 165 Diabetesneuropati... Smärta, 190 Dosering av antibakteriella medel... Infektionssjukdomar, 94 Dyslipidemi vid diabetes... Diabetes, 24 Dyspepsi... Matsmältningsorgan, 117 Egenmätning av blodsocker... Diabetes, 24 Eksem, se inflammatoriska hudsjukdomar... Hud, 82 Endokarditprofylax... Munhålan, 109 Endoskopi... Matsmältningsorgan, 117 Epilepsi... Neurologi, 137 Erektil dysfunktion... Urologi, 210 Erysipelas... Infektionssjukdomar, 94 Fibromyalgi... Smärta, 190 Flatlöss... Hud, 82 Frakturrisk... Osteoporos, 153 Förmaksflimmer... Hjärta & kärl, 63 Förstoppning... Matsmältningsorgan, 117 251

252 Sökord (indikation/patientgrupp etc) Se kapitel, sidan Gikt... Smärta, 190 Glukosmetabol kontroll... Diabetes, 24 Gravida... Infektionssjukdomar, 94 Graviditetsdiabetes... Diabetes, 24 HDL... Lipidrubbning, 114 Helicobacter pylori... Matsmältningsorgan, 117 Herpes labialis... Munhålan, 109 Herpesvirusinfektioner... Infektionssjukdomar, 94 Hjälpmedel för insulinbehandling... Diabetes, 24 Hormonell Terapi... Gynekologi, 54 Hud- och mjukdelsinfektioner... Infektionssjukdomar, 94 Huvudlöss... Hud, 82 Huvudvärk... Neurologi, 137 Hyperkolesterolemi... Lipidrubbning, 114 Hypertoni... Hjärta & kärl, 63 Hypertoni vid diabetes... Diabetes, 24 Hypertriglyceridemi... Lipidrubbning, 114 Hypoglykemi... Diabetes, 24 Illamående av opioider... Smärta, 190 Illamående, postoperativt (PONV)... Smärta, 190 Impetigo... Hud, 82 Impetigo... Infektionssjukdomar, 94 Infektionsprofylax vid KAD... Infektionssjukdomar, 94 Inflammatorisk tarmsjukdom... Matsmältningsorgan, 117 Inflammatoriska hudsjukdomar... Hud, 82 Inkontinens, trängningar... Urologi, 210 Irritable Bowel Syndrome (IBS)... Matsmältningsorgan, 117 Ischemisk hjärtsjukdom... Hjärta & kärl, 63 Karies... Munhålan, 109 Klamydia-cervicit... Hud, 82 Klamydia-epididymit... Hud, 82 Klamydia-uretrit... Hud, 82 Klimakteriella symtom... Gynekologi, 54 Klåda, kronisk... Hud, 82 Kolesterol... Lipidrubbning, 114 Kolpit... Gynekologi, 54 Kommunal hemsjukvård... Äldre, 220 Konfusion, läkemedelsorsakad... Äldre, 220 Konjunktivit... Ögon, 241 Konjunktivit, allergisk... Allergi, 5 Kreatinin-clearance, beräknat... Äldre, 220 Kronisk hjärtsvikt... Hjärta & kärl, 63 Kronisk obstruktiv lungsjukdom... Astma & KOL, 10 Kroniskt smärtsyndrom... Smärta, 190 Kvalitetsindikatorer för läkemedelsbehandling av äldre... Äldre, 220 LADA... Diabetes, 24 LDL... Lipidrubbning, 114 Lokal smärtlindring i munhålan... Munhålan, 109 Lokala smärttillstånd... Smärta, 190 Läkemedelsförråd... Äldre, 220 Läkemedelshantering... Äldre, 220 Löss... Hud, 82

Sökord (indikation/patientgrupp etc) Se kapitel, sidan Mask... Infektionssjukdomar, 94 Megaloblastanemier... Matsmältningsorgan, 109 Migrän... Neurologi, 137 Miljöaspekter... Infektionssjukdomar, 94 (Kinoloner) Miljöaspekter... Smärta, 190 (ang smärtplåster) MODY... Diabetes, 24 Munsår... Munhålan, 109 Muntorrhet... Munhålan, 129 Munvinkelragader... Munhålan, 129 Mykoser... Hud, 82 Måltal... Måltal för läkemedel i Region Skåne 2011, 245 Neuropsykiatriska sjukdomar... Psykiatri, 165 Nykturi... Urologi, 214 Obstipation av opioider... Smärta, 190 Obstipation, se förstoppning... Matsmältningsorgan, 117 Obstruktiv lungsjukdom... Astma & KOL, 10 Opiatberoende... Psykiatri, 165 Oral candidos... Munhålan, 129 Oral lichen planus... Munhålan, 129 Osteopeni... Osteoporos, 153 Osteoporos... Osteoporos, 153 Otit... Infektionssjukdomar, 94 Otit, extern... Öron, 243 Otit, kronisk... Öron, 243 Parkinsons sjukdom... Neurologi, 137 Parodontit... Munhålan, 129 Perioral dermatit... Hud, 82 Plaströrsflytning... Öron, 243 Pneumoni... Infektionssjukdomar, 94 Postherpetisk neuropati... Smärta, 190 P-piller... Gynekologi, 54 Premenstruell tension (PMS)... Gynekologi, 54 Preparatförändringar... Nytt på Skånelistan 2011, 4 Proktit... Matsmältningsorgan, 117 Prostatacancer... Urologi, 214 Prostatahyperplasi (BPH)... Urologi, 214 Protesstomatit... Munhålan, 129 Psoriasis... Hud, 82 Psykotiska symtom... Psykiatri, 165 Reflux... Matsmältningsorgan, 117 Rektala besvär... Matsmältningsorgan, 117 Restless Legs Syndrome (RLS)... Neurologi, 137 Reumatoid artrit (RA)... Smärta, 190 Rinit, allergisk... Allergi, 5 Rosacea... Hud, 82 Saliversättning... Munhålan, 129 Salivstimulering... Munhålan, 129 Scabies... Hud, 82 Sekundärprofylax efter ischemisk stroke och TIA... Neurologi, 137 Silverbehandling av svårläkta sår... Hud, 82 Sinuit... Infektionssjukdomar, 94 Stroke... Neurologi, 137 253

Sökord (indikation/patientgrupp etc) Se kapitel, sidan Strålningsinducerad oral mucosit... Munhålan, 129 Svampinfektioner i munhåla och svalg... Infektionssjukdomar, 94 Svettningar... Gynekologi, 54 Sårbehandling... Hud, 82 Sömnstörning... Psykiatri, 165 Tandabscess... Munhålan, 129 Testosteronsubstitution... Urologi, 214 Tobaksberoende... Tobaksberoende, 209 Tonsillit... Infektionssjukdomar, 94 Torr hud... Hud, 82 Torra ögon... Ögon, 241 Trigeminusneuralgi... Smärta, 190 Triglycerider... Lipidrubbning, 114 Trombocythämning vid hjärtsjukdom... Hjärta & kärl, 63 Trombocythämning vid ischemisk stroke och TIA... Neurologi, 137 Tromboflebit... Hjärt- och kärlsjukdomar, 63 Trombosprofylax vid kirurgi... Hjärt- och kärlsjukdomar, 63 Typ 1 diabetes... Diabetes, 24 Typ 2 diabetes... Diabetes, 24 Ulcus... Matsmältningsorgan, 117 Urinvägsinfektioner hos gravida... Infektionssjukdomar, 94 Urinvägsinfektioner hos män... Infektionssjukdomar, 94 Urinvägsinfektioner, okomplicerade... Infektionssjukdomar, 94 Urtikaria... Allergi, 5 Urtikaria, kronisk... Hud, 82 Utsättning... Psykiatri, 165 Utsättning... Smärta, 190 Vaginala infektioner... Gynekologi, 54 Venös tromboembolism... Hjärt- och kärlsjukdomar, 63 Viktminskning... Fetma, 46 Vårdprogram dyspepsi... Matsmältningsorgan, 117 Vänsterkammardysfunktion... Hjärta & kärl, 63 Värmevallningar... Gynekologi, 54 Whiplash associated disorder (WAD)... Smärta, 190 Xerostomi... Munhålan, 129 Ångest, tillfällig... Psykiatri, 165 Ångestsyndrom... Psykiatri, 165 Äldre, depression... Äldre, 220 Äldre, olämpliga läkemedel... Äldre, 220 Äldre, orostillstånd... Äldre, 220 Äldre, psykofarmaka... Psykiatri, 165 Äldre, smärta... Smärta, 190 Äldre, sömn... Äldre, 220 Överaktiv blåsa... Urologi, 214 254

255

256