Glaukom - Behandling lönar sig Nya stora glaukomframsteg Dags att reformera glaukomvården Professor Anders Heijl Universitetssjukhuset MAS, Malmö FFS studiedagar Kalmar 27 Under de första åren av 2-talet har kunskapen om glaukom ökat på mycket betydelsefulla sätt Vi vet därför idag mycket bättre hur vi borde sköta patienter med glaukom Glaukomsjukvården bör förändras baserat på våra nya kunskaper De flesta av dessa förändringar ligger framför oss och får ses som nödvändiga utmaningar för glaukomsjukvården Osäkerhet om glaukom Ögontrycket - Historik Under 3 år har det rått stor osäkerhet kring glaukom Diagnos - vad gör vi med ögontrycket? Behandling - fungerar den över huvud taget? Vad är bakgrunden till denna osäkerhet? Normalvärden för ögontrycket fastställdes först på 195-talet Övre normalgränsen definierades som medelvärdet + 2SD = 2.5 mmhg Detta ledde till en överbetoning av ögontrycket - och förhöjt ögontryck blev detsamma som Men varför är då inte förhöjt ögontryck och glaukom samma sak? Ögontryck inte samma som glaukom Hollows & Graham genomförde den första populations- undersökningen avseende glaukom på 196-talet För det första: Från 196-talet och senare har epidemiologiska studier visat: Att normaltrycksglaukom är mycket vanligare än vad man tidigare trodde Att okulär hypertension är mycket vanligare än glaukom % 1. 1..1 = Synfältsdefekter 5 1 15 2 25 3 35 IOP (mmhg( mmhg)
IOP hos patienter med nyupptäckt glaukom och normala i Malmö Eye Survey (n = 32,918) Prevalens av Glaukom och Okulär Hypertension i Malmö Eye Survey Glaukompatienter Friska screenade % 4. #patienter 2 18 16 14 12 #normala 16, 14, 12, 1, 3.5 3. 2.5 2. Okulär Hypertension Glaukom 1 8 6 4 2 1 2 3 4 5 6 7 8, 6, 4, 2, IOP (mmhg) 1 2 3 4 5 6 7 1.5 1..5 n = 32918 57-58 59-6 61-62 63-64 65-66 67-68 69-7 71-72 73-74 75-76 ålder Förhöjt tryck leder inte alltid till glaukom Vad gällde nu när trycket inte längre dög? Ett stort antal studier har sedan slutet av 6-talet visat att bara en liten del av patienterna med okulär hypertension utvecklar glaukomskador även om man lämnar dem obehandlade under lång tid. Den tidigare uppfattningen som inte tydligt skilde mellan förhöjt ögontryck och glaukom blev omodern och efterföljdes av en lång period präglad av osäkerhet rörande effekten av glaukombehandling. Studier startade Första studier: Okulär hypertension Mot denna bakgrund var det logiskt att flera randomiserade studier startade under tidigt 8-tal för att utvärdera effekten av ögontryckssänkning på glaukomskador. Detta förhållande studerades först indirekt genom undersökningar av effekten på tryck- reduktion vid okulär hypertension. Fyra sådana randomiserade studier startades, en i Malmö 1981.
Början av 199-talet Tre av de randomiserade OH-studierna När EMGT först planerades cirka 199 hade flera randomiserade studier pågått under lång tid, där man jämförde timolol med ingen behandling hos patienter med okulär hypertension. Studierna hade fortfarande inte givit något tydligt besked att glaukomskador kunde förhindras genom sådan tryckreducerande behandling. Systematisk litteraturöversikt Rossettis systematiska litteraturöversikt 1993 utförde Rossetti och medarbetare den första moderna systematiska litteraturöversikten inom ögonområdet. De konkluderade att: Practicing ophthalmologists should be aware that the effectiveness of pressure-lowering agents in the treatment of primary open angle glaucoma is still to be determined,, och framhöll att det nu verkligen behövdes kontrollerade studier med synrelaterade endpoints och med tillräcklig duration. Arch Ophthalmol - vol111, januari 1993 Konsekvenser av osäkerheten Osäkerheten avseende effekterna av tryckbehandling hade stora negativa effekter: Försvårade beslut avseende handläggning av glaukom Gjorde det omöjligt att rekommendera screening Ledde till omtiverat stort intresse för glaukom- riskfaktorer som inte var relaterade till ögontrycket EMGT The Early Manifest Glaucoma Trial Den första väldesignade studien för att kunna svara på frågan om glaukombehandling med ögontrycksänkning fungerar Isåfall - hos vilka patienter? Hur stora effekter? Vad händer utan behandling (naturalhistoria)? Vad är riskfaktorerna för försämring Vad är nackdelarna med behandling?
EMGT - huvudsyfte EMGT Studieorganisation EMGT startade 1992. Huvudsyftet var att studera effekten av tryck- sänkande behandling genom att jämföra sjukdomsprogress i s.k. Randomiserad studie, där patienterna lottades - antingen till konventionell behandling - eller till en obehandlad kontrollgrupp. Satellit klinik Ögonkliniken Helsingborg National Eye Institute Data Safety and Monitoring Committee Styrelse Kliniskt centrum Ögonkliniken Universitetssjukhuset MAS, Malmö Disc Photography Reading Center Datacenter Avd för Preventiv Medicin Stony Brook, NY USA Klinik- Koordinator, Malmö Inklusionskriterier Exklusionskriterier Nyupptäckt och obehandlat öppenvinkelglaukom (simplexglaukom, normaltrycksglaukom, exfoliationsglaukom) Reproducerbara synfältsdefekter med datorperimetri,, förenliga med glaukom och inte förklarade av andra orsaker Avancerade synfältsdefekter (MD -16dB eller sämre) eller fixationskvot Medel IOP >3 mmhg eller något IOP >35 mmhg i endera ögat Synskärpa <.5 i endera ögat Faktorer som förhindrar pålitliga synfält eller fundusfotografering (t ex linsgrumlingar mer än nivå 1 enligt LOCS II) studiebehandling eller uppföljning Recruitment 63,65 in Population Study Studiekontroller participation för en for patient one patient 44,243 Screened Screening or other detection Post-screening and baseline examination Follow-up examinations 144 Without Manifest Glaucoma 8 With Manifest Glaucoma but Not Eligible 2 Refused to Participate 4 Died before First Postscreening Visit 2,252 With a Positive Screen 2,24 Assessed for Eligibility 255 Randomized 2 From Other Sources 1498 Without Manifest Glaucoma 392 With Manifest Glaucoma but Not Eligible 59 Refused to Participate 2 4-6 weeks weeks ALT + betaxolol No treatment 3 months Increased therapy End point
Objektiv definition av sjukdomsprogress Pattern Deviation Glaucoma Change Probability Maps EMGT Definitiv progress EMGT misstänkt progress HR född 1924 Höger öga - minst 3 signifikant försämrade punkter (i samma position) vid 2 konsekutiva undersökningar HR född 1924 Höger öga - minst 3 signifikant försämrade punkter (i samma position) vid 3 konsekutiva undersökningar Studieallokering och uppföljning 255 Randomized 129 Allocated to Intervention 128 Received Intervention as Allocated 1 Did Not Receive Laser Trabeculoplasty 3 Lost to Follow-up 15 Died 6 Received Laser Trabeculoplasty but Discontinued Medication 129 Analyzed Excluded from Analysis 126 Controls Received Intervention 3 Lost to Follow-up 7 Died 6 Received Later Treatment Before Progression 126 Analysed Excluded from Analysis Arch Ophthalmol - vol 12, October 22 Progress hos alla patienter Resultat Positiva behandlingseffekter sågs i alla behandlingsgrupper men behandlingseffekterna varierade mellan grupperna och var störst hos patienter med: högre IOP senare sjukdomsstadier högre ålder exfoliationsglaukom
Riskfaktorer för Progress (Cox proportional hazard model) (vs. control) (vs. <21 mmhg) (vs. none) (vs. 1 eye) (vs. better than 4 db) (vs. <68 years) Mycket stora behandlingseffekter 1-13% mindre progress för varje mmhg trycksänkning FACTOR Initial IOP reduction (baseline IOP minus 3 mo. IOP) First follow-up IOP ( 3 mo. IOP) Mean follow-up IOP (all follow-up visits) RESULT 1% Decrease per mmhg 11% Increase per mmhg 13% Increase per mmhg HAZARD RATIO (95% conf. Interval).9 (.86,.94) 1.11 (1.6, 1.17) 1.13 (1.7,1.19) p- value <.1 <.1 <.1 Konklusioner Konklusioner EMGT var den första kontrollerade behandlings- studien som jämfört progressen mellan behandlat och obehandlat glaukom hos patienter med simplexglaukom, normaltrycksglaukom och exfoliationsglaukom - och visade en positiv behandlingseffekt. Studien bekräftar inte bara tidigare förmodanden att trycksänkning är av värde men ger också ny kunskap om sjukdomens progresshastighet, med och utan behandling, och hos patienter med olika karakteristika. Resultaten visar överraskande stor variation i sjukdomsprogress mellan olika patienter. Behandlingen resulterade i ökad kärnkatarakt. Bra synfältsteknik finns EMGT:s synfältskriterium var känsligt och specifikt och kunde upptäcka progress som enbart mot- svarade 2 db:s försämring av MD. Direkta bevis för pos behandlingseffekter Tre olika randomiserade studier visar att trycksänkning är bra Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT) - alla glaukom Collaborative Normal Tension Glaucoma Study (CNTGS) - lågtrycksglaukom Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS) - patienter med okulär hypertension
Mycket stor variation mellan pat Progresshastigheten varierar mycket starkt mellan olika patienter: Flera EMGT-patienter visade definitiv progress redan inom första året 1/3 av de obehandlade patienterna har fortfarande inte progredierat efter en medeluppföljningstid på 14 år Nya kliniskt viktiga kunskaper Stora behandlingseffekter - 1% riskreduktion per mmhg trycksänkning Positiva effekter vid alla glaukomtyper Naturalhistorien känd! Mycket stor inter-individuell variation Viktigaste riskfaktorerna för progress kända Kliniska implikationer Vi vet nu med säkerhet att trycksänkning har positiva effekter Sjukdomsförloppet är dock synnerligen individuellt Resultaten betyder inte att alla glaukom- patienter skall behandlas maximalt. Istället är det lämpligt med en noggrannare uppföljning under de första åren efter diagnos än vad som hittills varit vanligt. Man bör då möta skador (synfält) och inte bara IOP. Behandlingen bör individualiseras mer än tidigare. Frågan om populationsscreening blir åter aktuell, men måste utredas noggrant Praktiska konsekvenser Individuell behandling - inte alla över en kam Initial behandling - tänk på risk faktorer (dom få som gäller!) och patientens ålder Kosta på noggrann uppföljning initialt - synfält Rätta senare behandling efter rate of progression Glesa ut kontrollerna när patienten följts länge och läget är under kontroll Kvarvarande problem Slutligt synstatus- bästa ögat Många glaukompatienter får allvarliga skador Svagsynthet (VA<.3): 9% (8/91) Blindhet (VA<.1) 2% (2/91)
Slutligt synstatus- sämsta ögat Kvarvarande problem Många glaukompatienter får allvarliga skador Det tas för få synfält Läkarna förstår inte synutvecklingen - ser för mycket på trycket och vaknar alltför sent Det finns en tendens att dra alla patienter över en kam Synsvaghet (VA<.3): 36% (33/91) Blindhet (VA<.1) 19% (17/91) Vad måste göras? Vi måste följa synen (synfältet) noggrannare Vi måste utveckla lättbegripliga metoder som gör att läkarna kan avgöra synutvecklingen hos varje patient och ingripa i tid Patientvården måste individualiseras Vi har enorm utbildningsuppgift framför oss Vi har redan nu de nödvändiga kunskaperna för att åstadkomma en mycket bättre glaukomvård - nu gäller det att få detta gjort