Val av läkemedel och dos Jaran Eriksen Specialistläkare, Med dr. Jaran.eriksen@ki.se Karin Söderberg-Löfdal, Carl-Olav Stiller, Eva Wikström Jonsson Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset
Översikt - Val av preparat - Val av dos - Famakokinetik (och dynamik) - Behandlingsplan - Följsamhet till ordination - Utsättning 2
Hur väljer vi preparat? 3
Vilken dosering ska användas Enligt FASS Individuellt anpassat à Interaktioner à Förutsättningar à Organfunktion à Ålder 4
Hur väljer vi dos? Standarddoser enligt Fass, behandlingsprogram etc. à Återspeglar vanligen effekt på gruppnivå à Vanligen adekvat om patienten är som folk är mest Individualiserad dosering à Om dos-koncentration- eller koncentrations-effektsambandet avviker hos en enskild patient à Ibland finns dosrekommendationer i Fass, ibland inte 5 Rätt dos
Hur väljs doserna i Fass? En dos som hellre är säker än effektiv? En dos som ger bättre effekt än konkurrenten? En dos som ger mindre risk för biverkningar än konkurrenten? En dos som passar alla? 6 Rätt dos 6 Rätt dos
Poisons in small doses are the best medicines; and useful medicines in too large doses are poisonous Dr. William Withering (1741-1799) digitalis upptäckare 7 Rätt dos 7 Rätt dos
Dose-ranging Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer biverkningar (?), men gäller detta för alla patienter? 8 Rätt dos
Farmakologiska begrepp Farmakokinetik à Vad kroppen gör med läkemedlet à Dos-koncentrationssamband Koncentration Dos Farmakodynamik à Vad läkemedlet gör med kroppen à Koncentrations-effektsamband Effekt Koncentration 9 Rätt dos
Farmakokinetik: Absorption Födointag àmat kan öka eller minska absorptionen konsultera FASS Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd àförlångsammad absorption vid gastropares àminskad absorption vid diarré àminskad absorption vid avancerad hjärtsvikt Ödem i tarmslemhinnan 2017-05-03 10
Farmakokinetik: Absorption Status post GI-kirurgi àkort tarm àöverviktskirurgi Läkemedelsinteraktioner àkomplex (chelat)-bildningar med försvårad absorption Kalcium- eller järninnehållande läkemedel àtetracyklin àciprofloxacin àlevotyroxin 2017-05-03 11
Farmakokinetik: Distribution Fettlösliga läkemedel kan ackumuleras och få längre halveringstid àhos obesa àhos äldre (procentuellt högre andel fett) 2017-05-03 12
Proteinbindning Åldersförändringar àminskat serumalbumin à(ökad alfa1-glycoprotein) Exempel på läkemedel: Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos yngre. Valproat Warfarin
Farmakokinetik: Läkemedelsmetabolism Fas I: Enzymsystemet cytokrom P-450 i hepatocyter Viktigaste hepatiska systemet för nedbrytning av läkemedel och andra substanser Fas II àgör molekylen mer hydrofil för att möjliggöra utsöndring 2017-05-03 14
Farmakokinetik: Metabolism forts. CYP= isoenzymer i P-450 àstor interindividuell variation (alla CYP:ar) Genetisk polymorfism (ex. CYP 2D6, 2C9, 2C19) Inducerbara ex. CYP 3A4 àinduktion t.ex. vissa antiepileptika àhämning, t.ex. konazoler, erytromycin 2017-05-03 15
CYP2C9 Leverenzym som bl.a. metaboliserar S-warfarin, NSAID och vissa diabetesläkemedel Variant Aktivitet CYP2C9*1 100% CYP2C9*2 12% CYP2C9*3 <5% 16 Rätt dos
CYP2D6 Leverenzym som metaboliserar en rad läkemedel, t.ex. många psykofarmaka 7% av svenskarna saknar helt genen för CYP2D6 eller har förändringar i genen som gör CYP2D6 inaktivt (långsamma metaboliserare, PM) 92% har en eller två fungerande alleler (snabba metaboliserare, EM) 1% har extra genkopior, vilket gör att de producerar stora mängder CYP2D6 (ultrasnabba metaboliserare, UM) 17 Rätt dos
CYP2D6 forts. Långsamma metaboliserare får ofta höga koncentrationer av CYP2D6-substrat, med ökad risk för biverkningar Ultrasnabba metaboliserare kräver å andra sidan mycket höga doser för att få effekt av läkemedlen. Detta tolkas ofta felaktigt som bristande ordinationsföljsamhet. 18 Rätt dos
CYP2D6 forts 19 Rätt dos
Kodein och amning 20
Metabolism fler exempel där man kan förvänta sig avvikelser Leversjukdom (ffa uttalad cirros) àminskad första-passagemetabolism (FPM) Porta-blod shuntas förbi levern Störst betydelse vid àhöggradig levermetabolism ex. morfin, metoprolol àminskning av FPM från 95% till 90% fördubblar plasmakoncentrationen av läkemedlet 2017-05-03 21
Metabolism forts. Förutsägbara avvikelser Leversjukdom forts. àreducerat antal hepatocyter ger minskad CYPaktivitet àminskat S-albumin kan öka den fria (farmakologiskt aktiva) fraktionen av ett läkemedel 2017-05-03 22
Metabolism forts. Leversjukdom välj i första hand: Läkemedel med dokumentation kring nedsatt leverfunktion Renal utsöndring / ingen bioaktivering Extra försiktighet vid snäv terapeutisk bredd 2017-05-03 23
Levermetabolism Åldersförändringar àminskad storlek av levern àminskat leverblodflöde Förstärkt effekt av läkemedel vid àhjärtsvikt àleversvikt àmalnutrition àfeber Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella skillnader är större, rökning kan inducera nedbrytning.
Farmakokinetiska begrepp (1) Biotillgänglighet (F) à Andelen av givet läkemedel som absorberas och når systemkretsloppet Distributionsvolym (V D ) à Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt à Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet distribueras i kroppen à Stor V D innebär att läkemedlet i stor utsträckning distribuerats till vävnader utanför blodbanan 25 Rätt dos
Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt ökad mängd kroppsfett Fettlösliga läkemedel får en större distributionsvolym: tex diazepam, lidokain Fettlösliga läkemedel får en längre halveringstid Effekten för CNS läkemedel sitter i längre Risk för ansamling av läkemedel över tid
Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd extracellulärvätska Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin Vid bibehållen dos av ett vattenlösligt läkemedel ökar exponeringen påtagligt Laddningsdos ökar risken för koncentrationsberoende biverkningar
Farmakokinetiska begrepp (2) Clearance (CL) à Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från läkemedlet per tidsenhet. à Grundläggande mått på leverns (CL met ) och njurarnas (CL ren ) eliminationsförmåga C in =100 nmol/l 500 ml/min CL met =250 ml/min C ut =50 nmol/l 28 Rätt dos
Farmakokinetiska begrepp (3) Halveringstid (t ½ ) à Den tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen à Hög CL kort halveringstid à Stor V D lång halveringstid 29 Rätt dos
Koncentration vid jämviktsnivån C ss C ss = D x F τ x CL Doseringsintervall Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som man tillför under ett doseringsintervall. Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steadystate). Distributionsvolymen saknar betydelse. 30 Rätt dos
Njurfunktion En 80-åring har 50% av GFR jmf med en 40-åring 2017-05-03 31
Njurfunktion - Utsöndring Räkna med en avsevärd nedsättning av GFR hos äldre! Vattenlösliga läkemedel utsöndras vanligen via njuren Minskat Clearance av läkemedel som är beroende av utsöndring via njurar för göra sig av med läkemedlet exv. digoxin S-krea grovt njurfunktionsmått Beräknat Kreatinin Clearance (egfr) bättre (se även www.fass.se, www.janusinfo.se ) 2017-05-03 32
Njurfunktionen Exempel på läkemedel som kräver särskild observans: Digoxin ACE-hämmare Kaliumsparare Vissa betablockare Många antibiotika NSAID & COX2-hämmare P.o. Diabetesmedel Litium Opioider Lågmolekylärt heparin i.v. Röntgenkontrast 33
Farmakodynamik: Förändrade homeostatiska mekanismer hos äldre Kontrollmekanismer fungerar allt sämre: àminskad baroreceptor reflex, Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall àsämre kemoreceptorer CO 2 àsämre termoregulation àsämre svar på ökade glukosnivåer ànedsatt insulinfrisättning àsämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa => Ökad risk för biverkningar
Läkemedel till äldre - komplicerande faktorer 1. Ökad incidens av kroniska sjukdomar Påverkan på metabolismen av kroniska sjukdomar Njurfunktion Läkemedelsinteraktioner 2. Otillräcklig nutrition Högre relativ dos (mg/kg) Sämre produktion av plasmaproteiner 3. Sämre compliance (receptfria läkemedel?) Förvärras ytterligare om man behandlas med många läkemedel
Hur ska behandlingens effekt utvärderas? Individuella behandlingsmål Kommunikation Uppföljning 36
Att följa upp läkemedelsbehandling Behandlingsplanen Uppföljningsmetoder Ordinationsföljsamhet TDM att mäta läkemedelskoncentration Biverkningar och rapportering
Behandlingsplan
EURIKA Studien 2011, 12 länder Deskriptiva data Sverige Total n = 628 n = 7641 Ålder, medelvärde + SD 64,9 + 8,6 63,2 + 8,9 Män, % 50,2 48,4 Rökare, % 16,9 21,3 Ex rökare, % 34 27,1 Hypertoni, % 82,2 72,1 Hyperlipidemi 49,8 57,7 Typ II diabetes mellitus, % 26,1 26,8 Obesitas, % 37,5 43,5 Ej fysiskt aktiv, % 5,9 19,8 Hög kardiovaskulär risk, % 57,3 40,1
Uppfyllande av Mål Sverige Total Hypertoni, n 516 5559 Behandlas med läkemedel, % 96,3 94,2 God kontroll: systoliskt tryck < 140 mmhg och diastoliskt tryck < 90 mmhg, % 33,6 38,8 Sverige Total Typ II diabetes mellitus, n 164 2046 Behandlas med läkemedel, % 83,5 87,2 HbA1c < 6,5 % 23,4 36,7 Fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % HbA1c < 6,5 % och fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % 43,1 20 10,9 7,2
Ordinationsföljsamhet Compliance Concordance Adherence Therapeutic alliance Samsyn
Drugs don t work in patients who don t take them. C. Everett Koop, M.D. Ingen idé att höja dosen eller lägga till ytterligare läkemedel mot samma åkomma, om patienten inte följer ordinationen.
Data från USA 10% av förskrivna recept tas aldrig ut 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar) 26% tar sina läkemedel enligt ordination
Orsaker till dålig följsamhet
Uppföljning och utvärdering Lyssna på patienten! Kan effekten mätas? (Dosberoende) biverkningar? Kan läkemedlets koncentration mätas? 45
Läkemedelsspecifika indikatorer Olämpliga läkemedel (ex. långverkande bdz) Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI) Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid) Olämplig dosering (för hög dos psykofarmaka) Flera liknande preparat (ex. opioider och NSAID) Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner
När ska man överväga att avsluta behandling? Alltid - och särskilt om man tänker sätta in ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling - även om någon annan satt in läkemedlet!
Vad kan hända vid utsättning?
Rebound/Utsättningsreaktion Betablockerare (betareceptoruppreglering) PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion) Diuretika (sekundär aldosteronism) SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm) Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi, sömnsvårigheter, rebound-psykos ) Analgetika mot huvudvärk
Hur lång tid tar nedtrappningen? Metoprolol: 7-10 dagar SSRI: i minst två steg med 2-3 t 1/2 på varje steg PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng dosintervallet under några veckor
Risk för negativ händelse Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan den händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde den ha gjort även med behandlingen
Bedömning av risken för läkemedelsberoende Opioider Bensodiazepiner och liknande Nikotin Amfetamin och liknande Anabola androgena steroider?
Sammanfattning - Generella principer vid förskrivning av läkemedel 1. Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna grupp 2. Ta reda på sannolikheten för biverkningar 3. Diskutera risk och nytta med behandlingen med patienten 4. Fatta beslut angående individuell dosering 5. Hur skall behandlingen följas upp? à Monitorera effekt och biverkningar