T cells aktivering. Kursbok: The immune system Peter Parham Kapitel 6 Primary Immune response: First encounter of naive T cells with antigen on APC. This happens in the secondary lymphoid tissues. Priming = T cell aktivering Activation of naive T cells on initial encounter with antigen on the surface of an APC, which distinguish it from the responses of armed effector T cells to antigen on their target cells or the response of primed memory T cells. The co-stimulatory signal is an essential part of the priming process. Memory (Minne): Skapandet av minnesceller är inte riktigt förstått idag. Dessa celler skiljer sig från aktiverade celler genom att inte delta i försvaret vid första infektion. De kommer att likna naiva T celler och vara coola tills nästa infektion med samma patogen. Svaret kommer då att vara mycket mera effektiv och snabb. APC är nödvändiga för att aktivera minnesceller. 1
När de naiva T cellerna har fullföljt deras utveckling i tymus, går de vidare via blodet till de perifera lymforganerna. De recirkulerar mellan blodet och periferin tills de träffar på antigenet. För att kunna bekämpa patogen effektivt, måste naiva T celler proliferera och differentiera till mogna effektor celler (armed effector cells). Effektor celler kan antingen stanna kvar i lymfkörteln eller migrera till infektionen. Olika typer av effektor celler: 1) Peptider som kommer från patogen som förökar sig inom cytosolen kommer att presenteras på MHC klass I till CD8 T celler (cytotoxiska mördar celler), som dödar alla infekterade celler. 2) Peptider som kommer från patogen som förökar sig inom intravesikulära område, eller som kommer från fagocyterade bakterier eller toxiner, presenteras på MHC klass II till CD4 T celler som då differentieras till två olika typer av T hjälper celler. 2
Första mötet mellan de naiva T cellerna och antigen sker i de perifera lymforganerna. Infektion i periferin: lymfkörtlar Infektion i blodet: spleen (mjälte) Infektion i mukösa ytor: Peyer s patches Det viktigaste APC är DC (Dendritiska Celler). 3
Cell adhesion molecules: Möjliggör att T celler kommer in via HEV. Tillåter en bättre kontakt mellan T celler och APC. Stabiliserar kontakten mellan T-celler och target celler. 4
5
Aktivering av en T cell påverkar kraftfullt uttrycksnivåerna av olika molekyler på deras yta. LFA-1: Lymphocyte function associated antigen-1. ICAM: Intercellular adhesion molecule. 6
När lymfocytens TCR binder till APCs MHC, så förändras LFA-1 konformation, som får en starkare affinitet till sina ligander, ICAM-1 och ICAM-2. 7
T cells aktivering kräver 2 oberoende signaler 8
Varför 2 signaler?: Mest för att förminska riskerna för autoimmun igenkännande. Ifall en CD8 T cell blir primad av en APC för närvaro av ett virus, så kommer den att döda alla infekterade celler. Men ifall en CD8 T cell känner igen en MHC + self peptid utan att få en co-signal så kommer lymfocyten att bli ANERGISK. Den kan inte längre reagera till något och bli o-funktionell. Anergi innebär att lymfocyten inte kan producera IL-2. CTLA-4 s roll är att stänga av signalen för proliferation (efter en viss tid) 9
Signal Transduktion: Konversion från en form till den andra. Ytcells receptorer aktiverar intracellulära signaler. De översätter en extern signal till ett intracellulärt meddelande. Signalen är transformerad till en suite av biokemiska kontakter som delas ut i olika delar av cellen, underhålls och amplifieras tills det utmynnar i nukleus, där aktivering av olika transkriptionsfaktorer aktiverar genuttryck. Receptorer = transmembran proteiner eller protein komplex som länkar den yttre världen till den inre. Receptorn undergår en konformationsändring, den binder bättre eller sämre till molekyler inuti cellen. Konformationsändringen påverkar utseende på delar av den intracytoplasmiska delen av receptorn. Receptorn öppnar en kanal där olika joner kan glida igenom. Hur fungerar det egentligen för signal transduktion för sådana membran receptorer som BCR eller TCR? Den intracytoplasmiska delen av TCR eller BCR binds av receptor-associerade tyrosin kinaser. Src familjen spelar en central roll här. De blir aktiverade så fort som receptorn har bundit en ligand (MHC eller en patogen i B cellernas fall). Src molekylerna kommer att sätta igång en kaskad av intracellulära signaler hela vägen till nukleus. De två viktigaste medlemmar av Src familjen är SH2 och SH3 domäner (Src homology 2 eller 3 domains). Fosforylering är snabb och reversibel (proteinfosfataser plockar bort fosfatfrupperna). Fosforylering skapar ett nytt bindning område för andra proteiner som rekryteras från inuti cellen. Den första effekten är att alla kaskadens proteiner som binder på den fosforilerade delen av receptorn ansamlas på ett begränsat område: koncentration. 10
10 ITAMs Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif. Protein Tyrosin Kinaser (Fyn, ZAP-70). 11