Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer (ej skivepitelcancer) med återfall eller progress efter tidigare kemoterapi och performance status 0 2 Åtgärd: Pemetrexed Rad: D8 Granskad: 2010-011 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i 3 RCT, Hanna et al 2004, Ohe et al 2008 och Cullen et al 2008. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A - överlevnad 1 Hanna m fl, RCT 2004 [1] Scagliotti m fl, 2009 [2] (subgruppsanalys med avseende på histologi) 571 pat med NSCLC och återfall/progress efter en tidigare linje med kemoterapi, PS 0-2. 52% adenocarcinom. 399 patienter hade annan tumörtyp än skivepitelcancer. I = pemetrexed 500 mg/m 2 var tredje vecka K = docetaxel 75 mg/m 2 var tredje vecka till progression, oacceptabel toxicitet eller till avbrott på patientens eller läkarens önskan HR 0,99 (KI 0,82 1,2). Medianöverlevnad 8,3 resp. 7,9 månader i totalmaterialet. Subgruppsanalyser med avseende på histologi (ingick ej i ursprunglig studiedesign): Icke skivepitelcancer HR 0,78 (KI 0,61 1,0), median 9,3 resp 8,0 månader Skivepitelcancer HR 1,56 (KI 1,08 2,26) Storcellig cancer HR 0,27 (KI 0,11 0,63) Adenocarcinom HR 0,92 (KI 0,69 1,22) Annan och ospecificerad NSCLC HR 0,57 (KI 0,27 1,20) Effektmått B - livskvalitet Mätt med Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) en gång i veckan. Ingen skillnad i livskvalitet mätt som ASBI (Average Symptom Burden Index) ingen skillnad i fatigue, anorexi, hosta, dyspné, hemoptys eller smärta. Uppgifterna gäller hela patientmaterialet. Ej separat analyserat för skivepitelcancer och övriga typer. Effektmått C - toxicitet Febril neutropeni hos 1,7 (I) resp 12,7 (K) procent (P<0,001). Siffrorna gäller hela patientmaterialet. Alopeci (alla grader) hos 6,4 (I) resp. 37,7 (K) procent (P<0,001). Risk för förhöjda värden på ALAT (alla grader) 7,9 (I) resp. 1,4 (K) procent (P=0,028). Övrig toxicitet likartad. Övrigt Prognosfaktorer ej lika fördelade mellan histologiska typer. Analysen av överlevnad efter histologisk typ använder justerade beräkningar där man korrigerat för sådana skillnader. 95-procentiga konfidensintervall. 3
2 Ohe m fl, 2008 [3] RCT 244 pat med NSCLC och återfall/progress efter en eller två linjer med kemoterapi, PS 0-2, stadium III-IV. 72% av 225 patienter som fick minst en dos pemetrexed hade adenocarcinom. I = pemetrexed 1000 mg/m 2 var tredje vecka K = pemetrexed 500 mg/m 2 var tredje vecka till progression, oacceptabla biverkningar, långa behandlingsuppehåll, otillåten konkomitant medicinering eller patientens önskan att avsluta behandlingen Sekundärt effektmått evaluerat hos 216 patienter (ej ITT) när 58 % var avlidna. Medianöverlevnad I = 12,6 mån, K = 16 mån (P=0,14, log ranktest), HR ej angivet Dålig redovisning, sannolikt ingen skillnad. Inga signifikanta skillnader frånsett mer anorexi grad 3-4 med den högre dosen (10,8 resp. 2,6%, P = 0,0284) Responsfrekvens primärt effektmått. Studien har kvalitativa brister (ingen ITT-analys, torftig livskvalitetsanalys, alltför tidig analys av överlevnad) 3 Cullen m fl, 2008 [4] RCT 588 patienter med NSCLC och återfall/progress efter tidigare platinabaserad kemoterapi (högst en linje för metastatisk sjukdom), PS 0-2, stadium III-IV. Ingen uppgift om histologiska typer. I = pemetrexed 900 mg/m 2 var tredje vecka K = pemetrexed 500 mg/m 2 var tredje vecka till progression, oacceptabel toxicitet eller avbrott på patientens önskan eller efter läkarens beslut Överlevnad analyserad när 72 % var avlidna. HR 1,01, KI 0,84 1,23 för K vs. I. Medianöverlevnad I: 6,9 mån, K: 6,7 mån Ej undersökt Inga signifikanta skillnader. 95-procentiga konfidensintervall. 4
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Överlevnad jämfört med behandling med docetaxel generellt och i histologiska undergrupper (subgruppsanalys som inte ingick i studiens design). Ökning av dosen från standard 500 mg/m 2 var tredje vecka till 900 eller 1000 mg/m 2 medför ingen överlevnadsvinst. För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Livskvalitet tunt beskriven i den primära studien och inte redovisad separat i histologiska undergrupper. Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ja Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Effekten på överlevnad i gruppen icke skivepitelcancer är statistiskt signifikant bättre med pemetrexed än med docetaxel. I den största gruppen, adenocarcinom, är skillnaden kvantitativt sett ganska blygsam och inte statistiskt signifikant. Effekten på biverkningar är övertygande och både statistiskt och kliniskt signifikant. Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Överlevnad i studien som helhet analyserad när 28,4% av patienterna fortfarande var i livet vilket öppnar för att resultat kan förändras vid längre uppföljning. Effekt på överlevnad relaterad till histologisk typ baseras på efterhandsanalys av en studie som inte primärt är utformad för att undersöka betydelsen av histologi. Normalt brukar sådana subgruppsanalyser betraktas som hypotesgenererande, inte som tillräcklig grund för definitiva slutsatser. Stöd för att effekten av pemetrexed på NSCLC har en relation till histologisk typ kan hämtas från andra studier, som dock inte gäller behandling vid recidiv (ej citerade här). Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Har diskuterats ovan. Överlevnadseffekt jämfört med best supportive care svår att bedöma eftersom jämförelse har skett med docetaxel, som har en ganska tunn dokumentation som andra/tredje linjens behandling. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja 5
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Värdet av pemetrexed vid återfall efter tidigare kemoterapi hos patienter med NSCLC och PS 0-2 där histologin inte domineras av skivepitelcancer. Patientpopulation: NSCLC, en tidigare regim med cytostatika för avancerad sjukdom, PS 0-2 Vårdmiljö: Ej närmare beskriven Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Överlevnad 1 studie, 571 patienter, varav 399 hade annan tumörtyp än skivepitelcancer Medianöverlevnad 8,0 Månader i kontrollgruppen Medianöverlevnad 9,3 månader i interventionsgruppen (8,0-9,3=) 1,3 månader HR 0,78 (KI 0,61 1,00) vilket innebär 22% lägre dödlighet under studerad tid. Måttlig 71,6% avlidna vid tidpunkt för överlevnadsanalys B Livskvalitet 1 studie, 474 (av 541 som fick minst en cykel med behandling) patienter ASBI (Average Symptom Burden Index) bättre hos 21,5 % (gäller hela patientmaterialet) ASBI bättre hos 21,2% (21,5-21,2=) 0,3 procentenheter Ingen skillnad Låg C Toxicitet 1 studie, 541 patienter som fick minst en cykel Mediantid utan toxicitet grad 3-4 0,4 månader (gäller hela patientmaterialet) Mediantid utan toxicitet grad 3-4 1,2 månader (0,4,2=) 0,8 månader HR 0,6 (KI 0,50 0,72) vilket innebär 40% lägre risk att utveckla toxicitet grad 3-4 under studerad tid. Hög 6
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Överlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Ja Antal studier: 1 Antal pt: 571, vid efterhandsanalys uppdelade i skivepitelcancer (n=172) och icke skivepitelcancer (n=399) Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Randomiseringsmetoden är inte beskriven Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Att jämförelsen är gjord med docetaxel, som har relativt tunn dokumentation, medför att effekten på överlevnad jämfört rent palliativ behandling är svårvärderad. 7
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: I den mer detaljerade subgruppsanalysen med avseende på histologiska typer blir vissa grupper påfallande små. Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Ej relevant eftersom det bara finns en studie. Studier av pemetrexed i andra kliniska situationer ger stöd för att histologisk typ är av betydelse för effekten. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Ingen annan känd liknande studie genomförd. 8
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Det grundläggande problemet är att man vid värdering av överlevnadseffekt gjort en subgruppsanalys i efterhand av en studie som inte var utformad med tanke på den frågeställningen. Normalt sett brukar resultat av sådana analyser enbart anses som hypotesgenererande. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 9
Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Livskvalitet Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 474 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Randomiseringsmetoden är inte beskriven Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Livskvalitet har inte redovisats för skivepitelcancer vs. övriga tumörtyper, endast för patientgrupperna av alla histologiska typer 10
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Det finns bara en studie Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering Ingen annan känd studie med samma frågeställning. 11
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Redovisningen av livskvalitetsdata är mycket torftig, tillsammans med övriga mindre brister motiverar det nedgradering två steg till låg evidens. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 12
Evidensformulär för effektmått C Effektmått: toxicitet Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 541 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Randomiseringsmetoden ej beskriven Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Biverkningar ej rapporterade specifikt för patienter som inte har skivepitelcancer utan för både denna grupp och patienter med skivepitelcancer. I publikationen (Scagliotti 2009) uppges biverkningarna vara likartade oavsett histopatologisk typ men inga data presenteras. 13
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 14
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Låg toxicitet är ett genomgående fynd i andra studier (fas II-studier, fas III-studier av primär kemoterapi, ovan nämnda studier av dosnivå), vilket motiverar bedömningen av hög evidens trots vissa mindre brister (randomiseringsförfarande, subgruppsrapporter) i granskade studier. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått C Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 15
Dokumentation av litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: f Ämne: Person med icke småcellig lungcancer, som ej domineras av skivepitelcancer, med recidiv/progress efter tidigare kemoterapi och performance status 0 2 Pemetrexed (rad D5) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Recurrence 2. MeSH Disease Progression explode 3. FT "second-line":ti,ab,kw or "second line":ti,ab,kw or "thirdline":ti,ab,kw or "third line":ti,ab,kw or (relapse*):ti,ab,kw 4. 1.OR 2. OR 3. 5. MeSH Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/DT,TH (drug therapy, therapy) 6. MeSH Carcinoma, Non-Small-Cell Lung 7. MeSH Drug Therapy explode 8. FT (pemetrexed):ti,ab,kw or (ly231514):ti,ab,kw or (alimta):ti,ab,kw 9. 7. OR 8. 10. 6. AND 9. 11. 5. OR 10. 12. 4. AND 11. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade 16
Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 201009 Ämne: Person med icke småcellig lungcancer, som ej domineras av skivepitelcancer, med recidiv/progress efter tidigare kemoterapi och performance status 0 2 Pemetrexed (rad D5) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. FT second-line OR second line[tiab] OR third-line OR third line[tiab] OR relapse* 2. MeSH "Recurrence"[Mesh] 3. MeSH "Disease Progression"[Mesh] 4. 1.OR 2. OR 3. 5. MeSH ("Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/drug therapy"[mesh] OR "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/therapy"[Mesh]) 6. MeSH "Carcinoma, Non-Small-Cell Lung"[Mesh] 7. MeSH/FT "Drug Therapy"[Mesh] OR "pemetrexed"[substance Name] OR "pemetrexed"[all Fields] OR "ly231514"[all Fields] OR "alimta"[all Fields] 8. 6. AND 7. 9. 5. OR 8. 10. 4. AND 9. AND Limits: English, French, German, Italian, Danish, Norwegian, Portuguese, Swedish *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= söker i title- och abstractfälten 17
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 18
Referenser 1. Hanna, N, Shepherd, FA, Fossella, FV, Pereira, JR, De Marinis, F, von Pawel, J, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 2004; 22(9):1589 97. 2. Scagliotti, G, Hanna, N, Fossella, F, Sugarman, K, Blatter, J, Peterson, P, et al. The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: a review of two Phase III studies. Oncologist. 2009; 14(3):253 63. 3. Ohe, Y, Ichinose, Y, Nakagawa, K, Tamura, T, Kubota, K, Yamamoto, N, et al. Efficacy and safety of two doses of pemetrexed supplemented with folic acid and vitamin B12 in previously treated patients with non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4206 12. 4. Cullen, MH, Zatloukal, P, Sörenson, S, Novello, S, Fischer, JR, Joy, AA, et al. A randomized phase III trial comparing standard and high-dose pemetrexed as second-line treatment in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2008; 19(5):939 45. 19