Xenobiotikas öde i organismen Eva Lindström, univ.lektor Avdelningen för Läkemedelsforskning/Farmakologi Eva.Lindstrom@liu.se
Xenobiotikas öde i organismen (farmakokinetik) Xenobiotika främmande substans som kommer in i kroppen (xeno grek. främling)
beredningsform Dos administreringssätt Koncentration Farmakokinetik EFFEKT Cellulära verkningsmekanismer
Läkemedel Farmakodynamik ; vad drogen gör med kroppen Farmakokinetik; vad kroppen gör med drogen
Vad är farmakokinetik och toxikokinetik? Beskriver hur en substans kommer in i kroppen och vad som händer med den i kroppen. Fyra processer är involverade Absorbtion: Substans tas upp i kroppen Distribution: Substansen fördelar sig i kroppen Biotransformation: Ämnet omvandlas (transformeras) till nya föreningar Excretion: Substansen eller dess metaboliter lämnar kroppen
Biologiska membran Joner Stora polära molekyler Små polära molekyler Lipofila Na +, K +, H + Ca ++, Mg ++, Cl -, HCO 3 - Glukos Sackaros H 2 O, Urea O 2, N 2, narkosmedel
Absorptions vägar passage över cellmembran 1) Diffusion genom lipidskikt 2) Diffusion genom vatten kanaler 3)Transportprotein 4) Pinocytos
Passiv diffusion Beror på Koncentrationsgradient Substansens fysikalkemiska egenskaper Lipdlöslighet Jonisering Molekylvikt
Joniseringens ph-beroende Plasma ph 7.4 HA A _ [1000] Lipid mukosa barriär Magsaft ph 1.4 HA A _ [0.001] HA A - + H + Svag syra pka =4.4
Teoretisk fördelning i olika vätskefaser
Transportprotein Faciliterad transport Aktiv transport Mättnadsbar Kompetetiv inhibering Blod-hjärn barriären GI-kanalen Njurtubuli Gallgång Placenta
P-glycoprotein P-gp finns i Tarm epitelceller Hepatocyter Njuren proximala tubulära celler I endotelceller i blod-hjärn-barriären
Oral administrering
Samma dos olika beredningar Downloaded from: StudentConsult (on 31 August 2009 07:32 PM) 2005 Elsevier
Enteral administrering Sublingual/buccal Oral Rektal Direkt till systemkretslopp Via lever till systemkretslopp Direkt till systemkretslopp
Administrering genom inhalation
Parenteral administrering Para entero tillförsel som inte går via magen eller tarmen = bredvid tarmen
Faktorer som påverkar absorptionens hastighet och grad (fullständighet) Administreringsväg Beredningsform Substansens löslighet Substansens förmåga att passera biologisk membran Kroppsanknutna funktioner Interaktioner
Farmakokinetik Administrering Absorption Distribution Eliminering Metabolism Exkretion
Distribution Locus of action bound free Tissue Reservoirs bound free Systemic Circulation Absorption Free Drug Excretion Bound drug Metabolites Biotransformation
Plasmaproteinbindning Läkemedel + Protein Läkemedel-proteinkomplex Endast fria fraktionen kan distribueras till vävnader Protein som binder läkemedel: Albumin b- globulin Glykoproteiner
Distribution Fördelning Blodflöde Bindning till vävnad, protein mm Ansamling till fett Barriärfunktion
Läkemedelsdistribution Med skenbar distributionsvolym (V) menas förhållandet mellan totala mängden läkemedel i kroppen (D) och dess koncentration i plasma (C) vid samma tidpunkt V = D C
Biologisk tillgänglighet Biologisk tillgänglighet Den del av den givna dosen som nått systemkretsloppet i oförändrad form
Blodkoncentration Biotillgänglighetsanalys Läkemedel tillfört i.v. Läkemedel tillfört peroralt Tid (min)
Leverns biotransformations funktion
Biotransformation Leverns biotransformations funktion Bioaktivering prodrog Enalapril enalaprilat Kortison - hydrokortison Toxiska metaboliter Paracetamol N-acetyl-p-benzoquinon imine P450 isoenzym, CYP
Plasmakoncentration Plasmakoncentration över tid AUC Tid
Halveringstid; 1:a och 0:e ordn. 1:a ordningen Eliminationen är proportionell mot koncentrationen 0:e ordningen Eliminationen är konstant.
Koncentration Koncentrationsökning i plasma av ett Lm vid upprepad dosering Steady state Tid
Elimination Utsöndring av läkemedel kan ske via Njure Lungor Magtarmkanal Salivkörtlar Svettkörtlar Mjölkkörtlar
Elimination 1. Glomerulär filtration 2. Sekretion 3. Reabsorption
Clearance Clearance för ett läkemedel definieras som den volym plasma/blod som per tidsenhet fullständigt befrias från sitt läkemedelsinnehåll.
ph:s betydelse för clearance Downloaded from: StudentConsult (on 31 August 2009 03:36 PM) 2005 Elsevier
Faktorer som påverkar läkemedels kinetiken
Interaktioner Absorption Ex: Tvåvärt järn och antacida komplexbinder t.ex. vissa antibiotika. Distribution Ex: Kinidin (antiarytmikum) höjer plasmakoncentrationen av hjärtglykosiden digoxin genom en bortträngning från vävnadsbindningsställen. Plasmaproteinbindning Ex. Ett flertal sura farmaka kan påverka varandras binding till albumin. Metabolism Bioflavonoider i grapefruktjuice hämmar metabolismen av cisaprid (motilitetsstimulerande), ciklosporin, kalciumantagonister och terfenadin. Utsöndring Ex. Probenecid hämmar tubulär sekretion av penicillin.