Bör kolesterolet sänkas mera aggressivt?

Bör kolesterolet sänkas mera aggressivt? Nyttan av statiner i högdos bör ifrågasättas. I TNT-studien sågs biverkningar hos fler i högdos- än i lågdosgruppen, och man kan anta att biverkningarna är fler i klinisk vardag än i studier. Biverkningarna anses sällsynta eller ovanliga idag, men hur blir det om doserna höjs åtta gånger? UFFE RAVNSKOV docent, Lund ravnskov@tele2.se De flesta som förespråkar statinbehandling menar att behandlingseffekten huvudsakligen beror på kolesterolsänkningen. Denna syn avspeglas i nya amerikanska riktlinjer, enligt vilka det gäller att sänka LDL-kolesterolet så mycket som möjligt [1], en syn som delas av svenska forskare [2]. Att patienter vars kolesterol minskat blott en smula har lika stor nytta av behandlingen som patienter vars kolesterol sänkts maximalt talar emellertid emot att en ytterligare sänkning skulle göra nytta. Det menar dock Anders G Olsson i en medicinsk kommentar i Läkartidningen 18 19/2005 (sidorna 1393-4). Han baserar sin uppfattning på en ny studie där man jämfört låg- och högdosbehandling med samma statinpreparat [3]. TNT-studien Drygt 10 000 patienter med koronarsjukdom behandlades under fem års tid, hälften med 10 mg, hälften med 80 mg atorvastatin dagligen. I lågdosgruppen, där LDL-kolesterolet sjönk med 34 procent, fick 548 patienter stroke eller hjärtinfarkt. I högdosgruppen, där LDL-kolesterolet sjönk med hela 49 procent, insjuknade blott 434 patienter. Omedelbart förefaller detta resultat som ett stöd åt Olsson. Då man som vanligt inte beräknat dos responsförhållandet kan effekten emellertid lika väl bero på andra av atorvastatinets effekter. Någon kanske invänder att det inte spelar någon roll; huvudsaken är att högdosbehandling är bättre än lågdosbehandling. Men är den det? I sina beräkningar har författarna endast inkluderat hjärtinfarkter som var»icke-ingreppsrelaterade«. Kan det bero på att det var fler ingreppsrelaterade infarkter i högdosgruppen? Hade författarna exkluderat dem om det varit tvärtom? Det är även anmärkningsvärt att den totala mortaliteten i högdosgruppen var lika stor som i lågdosgruppen trots den åtta gånger högre dosen; i lågdosgruppen dog 282 och i högdosgruppen 284. Den kardiovaskulära dödligheten var lägre i högdosgruppen, men det var fler som dog av andra orsaker, i första hand cancer. Den uteblivna effekten på totalmortaliteten bagatelliseras av författarna och av Olsson med argumentet att studien var alltför liten. Antalet patienter var emellertid mer än dubbelt så stort som i 4S-studien, där den totala dödligheten minskade signifikant. Vinst och förlust Om en behandling inte sänker den totala dödligheten måste man analysera och redovisa alla biverkningar i detalj då det inte är självklart att de positiva effekterna överväger de negativa. Som bekant överlever många patienter en hjärtinfarkt eller en stroke utan några större men. Biverkningar noterades hos 406 patienter i högdosgruppen och hos 289 i lågdosgruppen; bl a muskelvärk (241 respektive 234 patienter) och transaminashöjning (60 respektive 9 patienter), allt korrekt refererat av Olsson. Vad Olsson inte nämner är att en transaminasstegring ansågs föreligga endast om minst två på varandra följande värden var tre gånger högre än övre normalgräns. Hur många som fick en måttlig stegring, och vilka andra biverkningar som uppträdde, får vi inte veta. Man har dessutom rapporterat blott biverkningar som ansågs bero på behandlingen. Till dessa räknades inte fem fall av rabdomyolys. Motiveringen för detta gavs inte, och vi får inte heller veta vilka andra biverkningar som ansågs irrelevanta. Hur vanliga är biverkningarna? Det finns anledning betvivla att biverkningarna efter statinbehandling i den kliniska vardagen är lika sällsynta som i statinstudierna. Sinzinger och O Grady publicerade förra året en studie av 22 professionella idrottare med familjär hyperkolesterolemi på statinbehandling, av vilka 16, alltså 73 procent, avbröt behandlingen på grund av muskelproblem [4]. Toppidrottsfolk är sannolikt mer känsliga för muskelbesvär, men även lindriga symtom kan bli tuvan som stjälper lasset hos äldre individer med svaga muskler. Försöksledarna har dessutom på oklara grunder gallrat bort ett stort antal försökspersoner före starten. Olsson skriver att 5 461 fick uteslutas under den inledande fasen då de inte uppfyllde studiens kriterier, men detta är inte ens halva sanningen. Redan före TNT-studiens start exkluderades mer än 3 000 patienter, några på grund av statinöverkänslighet, andra på grund av transaminasförhöjning eller på grund av cancer eller andra sjukdomar associerade med en begränsad livstid, och 1 176 patienter uteslöts»av andra orsaker«. Därefter startade man en 1 8 veckor lång inkörningsperiod där alla fick en låg dos atorvastatin. Efter detta test uteslöts ytterligare 5 429 patienter, de flesta därför att de inte uppfyllde randomiseringskriterierna, men 193 togs bort på grund av biverkningar, 69 på grund av bristande följsamhet, 212 på grund av kardiovaskulär händelse och 373»av andra orsaker«. Av totalt 18 468 screenade patienter medtogs således blott 10 003 i själva experimentet, alltså en selektion av betydligt tåligare patienter än de som behandlas i den kliniska vardagen. Inga uppgifter lämnas om hur många det var som Om en behandling inte sänker den totala dödligheten måste man analysera och redovisa alla biverkningar i detalj då det inte är självklart att de positiva effekterna överväger de negativa. Läkartidningen Nr 37 2005 Volym 102 2583

inte fullförde behandlingen; endast att 5,3 procent respektive 7,2 procent avslutade på grund av behandlingsrelaterade biverkningar. I andra statinstudier har upp till en fjärdedel av patienterna slutat ta sin medicin i förtid utan att anledningen till detta redovisats. Ovanliga biverkningar kan bli vanliga Många obehagliga biverkningar har beskrivits efter statinbehandling. Muskelvärk och leverpåverkan är välbekanta; mindre kända är perifer polyneuropati [5],»kort stubin«, aggressivt beteende, suicidala impulser [6], demens [7] samt minnesstörningar, som i värsta fall kan leda till total amnesi [8]. I PROSPER neutraliserades minskningen av antalet hjärtdöda av ett signifikant större antal cancerdöda [9]. Nämnda biverkningar anses vara ovanliga eller sällsynta, men kommer de att förbli så om vi höjer statindoserna åtta gånger? * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Inga uppgivna. 1. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-39. 2. Stenestrand U, Olsson A. Ju lägre LDL-kolesterol desto bättre! Läkartidningen 2004;101:3246-7. 3. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear S, Barter P, Fruchart J, Gotto AM, et al; for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-35. 4. Sinzinger H, O Grady J. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscular problems. Br J Clin Pharmacol 2004;57:525-8. 5. Gaist D, Jeppesen U, Andersen M, Garcia Rodriguez LA, Hallas J, Sindrup SH. Statins and risk of polyneuropathy: a case-control study. Neurology 2002; 58:1333-7. 6. Golomb BA, Kane T, Dimsdale JE. Severe irritability associated with statin cholesterol lowering. QJM 2004;97:229-35. 7. King DS, Wilburn AJ, Wofford MR, Harrell TK, Lindley BJ, Jones DW. Cognitive impairment associated with atorvastatin and simvastatin. Pharmacotherapy 2003;23:1663-7. 8. Wagstaff LR, Mitton MW, Arvik BM, Doraiswamy PM. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature. Pharmacotherapy 2003;23:871-80. 9. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PRO- SPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:1623-30. Replik: Kontrollerade kliniska prövningar ger bästa svaret Kontrollerade, randomiserade studier av statiners effekt på kranskärlssjukdom har varit mycket entydiga och övertygande om att statiner har en skyddande effekt på aterosklerotisk hjärt kärlsjukdom. Registerstudier har på senare år kommit att bli ett värdefullt komplement till randomiserade kontrollerade behandlingsstudier. Den kloke klinikern bör därför tillgodogöra sig resultaten av såväl kontrollerade kliniska prövningar som registerstudier. ANDERS G OLSSON professor, institutionen för medicin och vård, internmedicin, Berzelius Science Park, Universitetssjukhuset, Linköping andol@imv.liu.se Uffe Ravnskov ifrågasätter resultaten och min tolkning av studien Treating to New Targets (TNT) [1], som av mig refererades i Läkartidningen [2]. Det är naturligtvis viktigt att noga studera resultaten i studier där väsentligt högre dos av ett läkemedel använts än brukligt, i synnerhet så beträffande biverkningar. Jag välkomnar därför Ravnskovs kritiska syn. Det finns dock skäl att bemöta några av argumenten. I ett kort referat av en stor studie måste man begränsa informationsmängden, och den intresserade läsaren hänvisas givetvis till originalpublikationen. Ingreppsrelaterad hjärtinfarkt Som delkomponent i det primära effektmåttet användes»icke dödlig, icke ingreppsrelaterad hjärtinfarkt«. Ravnskov misstänker nu att författarna med denna definition söker dölja att ingreppsrelaterad hjärtinfarkt förekom oftare i den patientgrupp som behandlades med atorvastatin 80 mg (högdosgruppen). Det är viktigt att erinra sig att dessa jättestudier, enorma till antalet deltagare, tids- och arbetsåtgång och därmed också kostnader, måste vara helt vattentäta vad gäller trovärdighet i resultatredovisning. Ett av många krav för att garantera detta är att studiens design ska vara publicerad innan behandlingskoden bryts. En sådan artikel är publicerad [3]. Av denna framgår att ingreppsrelaterad hjärtinfarkt är en del av det sekundära effektmåttet. I Tabell II [1] ingår ingreppsrelaterade händelser i kategorin»any Figur 1. Icke-kardiovaskulär och kardiovaskulär död i de sekundärpreventiva statinstudierna. (P) = placebogrupp, (S40) = simvastatin 40 mg, (P40) = pravastatin 40 mg, (A10) och (A80) = atorvastatin 10 och 80 mg. 2584 Läkartidningen Nr 37 2005 Volym 102

ANNONS

ANNONS

Att konstatera att studien är alltför liten för att visa signifikanta effekter på dödlighet är inte att bagatellisera utan att konstatera att detta är del i den statistiska förutsättningen att visa på effekter. coronary event«, och denna kategori är högeligen statistiskt säker till 80 mg-dosens favör. Den oberoende diagnoskommittén»endpoint committee«i TNT föreslog i studiens planeringsstadium att ingreppsrelaterad hjärtinfarkt inte skulle ingå i det primära effektmåttet. Orsaken till detta förslag var osäkerhet i infarktdiagnostiken, eftersom ingreppet som sådant kan åstadkomma förändringar i enzymläckage osv som är nödvändiga i en säker infarktdiagnostik. Detta förslag godtogs av styrkommittén. Personligt meddelande från TNTs styrkommittéordförande John LaRosa upplyser om att 20 patienter på atorvastatin 10 mg hade 21 ingreppsrelaterade hjärtinfarkter, och 25 patienter på atorvastatin 80 mg hade 25 ingreppsrelaterade hjärtinfarkter. Om man räknar icke dödliga icke-ingreppsrelaterade hjärtinfarkter så hade 308 patienter på atorvastatin 10 mg 381 händelser och 243 patienter på atorvastatin 80 mg 285. Låg total dödlighet I min kommentar ventilerade jag bekymret med att det numeriskt var fler dödsfall i atorvastatin 80-gruppen än i atorvastatin 10-gruppen. Att konstatera att studien är alltför liten för att visa signifikanta effekter på dödlighet är inte att bagatellisera utan att konstatera att detta är del i den statistiska förutsättningen att visa på effekter. Figur 1 visar på hur låg totaldödligheten är i TNT och även hur låg den icke-kardiovaskulära dödligheten var i jämförelse med andra sekundärpreventiva studier. TNT är den första sekundärpreventiva studien där antalet icke-kardiovaskulära dödsfall är högre än de kardiovaskulära. Den låga totala dödligheten i jämförelse med andra sekundärpreventiva studier framgår av Figur 1. Bortfallet Ravnskov tar också upp ett problem med välkontrollerade fleråriga, randomiserade behandlingsstudier, nämligen bortfallet initialt av alla patienter som av olika skäl inte kan vara med. Detta kan innebära att resultaten kan avvika från vad man sedan ser i klinisk praxis, inte minst vad gäller biverkningsfrekvens. På senare år har man därför i allt högre grad publicerat studier från register som tillskapats för att mäta vårdkvalitet etc. En sådan studie över statinernas effekt på ettårsöverlevnad efter hjärtinfarkt har refererats av mig i Läkartidningen [4]. Kontrollerade, randomiserade studier Styrkan hos registerstudierna är just att de innefattar samtliga patienter i en rutinmässig vårdsituation. Nackdelen är svårigheter att kontrollera för selektioner av olika slag. För detta kan kompenseras med statistiska knep, t ex korrektion för benägenhetsgrad för en viss behandling [4]. Ändå har registerstudier uppvisat kraftigt divergerande resultat exempelvis av den kliniska effekten av statinbehandling vid akuta koronara syndrom [5, 6]. Kontrollerade, randomiserade studier av statiners effekt på kranskärlssjukdom har däremot varit mycket entydiga och övertygande om att statiner har en protektiv effekt mot aterosklerotisk hjärt kärlsjukdom. Detta vetenskapliga instrument är trots vissa tillkortakommanden den överlägset bästa metoden att mäta en behandlingseffekt. Den kloke klinikern torde därför tillgodogöra sig resultaten av både kontrollerade kliniska prövningar och registerstudier. 1. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, et al; for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005:352:1425-35. 2. Olsson AG. TNT-studien ger skjuts i debatten om högdos statiner. Läkartidningen 2005;102:1393-4. 3. Waters DD, Guyton JR, Herrington DM, McGowan MP, Wenger NK, Shear C. Treating to New Targets (TNT) Study: does lowering low-density lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical benefit? Am J Cardiol 2004;93:154-8. 4. Olsson AG. Statiner ska sättas in akut på sjukhus. Läkartidningen 2001;98:2704-6. 5. Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001;285:430-6. 6. Newby L, Kristinsson A, Bhakpar M, Aylward P, Dimas A, Klein W, et al. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA 2002;287:3087-95. Korrespondens Redaktör: jan.lind@lakartidningen.se Låt glukosamin få säljas som tidigare Debatten om huruvida endast apoteken skall få sälja läkemedel har hittills handlat om god och säker läkemedelshantering, hög tillgänglighet i hela landet, låga priser samt farmaceutisk kompetens hos dem som säljer läkemedlen. Detta sammanfattas väl i Elisabet Ohlins intervju med Eva Nilsson Bågenholm i Läkartidningen 23/2005 (sidan 1796). Glukosamin klassat som läkemedel Glukosamin i form av tabletter Glucosin (glukosaminsulfatnatriumklorid) har sedan årtionden sålts av hälsokosthandeln och använts för behandling av artros. I slutet av år 2002 fann Läkemedelsverket i kontrollerade vetenskapliga studier att glukosamin har den påstådda effekten på artrosbesvär. Det blev då klassat som läkemedel och får nu endast säljas av apotek. Läkemedelsverket valde då tabletter Artrox (glukosaminhydroklorid) från Pfizer AB, som kom först med sin ansökan. En litteraturgenomgång visar dock att glukosaminsulfat (Glucosin) är långt mer väldokumenterat än glukosaminhydroklorid (Artrox) [1-3]. Glucosin var en produkt som köptes av många, och kunderna var mycket nöjda. Tillåt försäljning som tidigare Ett stort antal av dessa har nu klagat över att Artrox inte alls har samma goda effekt. Jag har själv haft patienter som gjort samma erfarenhet. Gångsmärtor i t ex knäna försämrar livskvaliteten för många människor. Därför bör man snarast tillåta att Glucosin på nytt får säljas som tidigare. Att öka livskvaliteten för människan är ju en av läkekonstens/medicinens främsta uppgifter. Glukosamin kan också tas upp i debatten om generisk förskrivning [3]. Erik Lindberg leg läkare, Stocksund noomi.lindberg@home.se 1. Läkemedelsverket. Läkemedelsmonografi. Artrox. Information från Läkemedelsverket 2002;13(6). 2. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Lejeune E, Bruyere O, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001; 357:251-6. 3. Hughes R, Carr A. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of glucosamine sulphate as an analgesic in osteoarthritis of the knee. Rheumatology (Oxford) 2002;41:279-84. 4. Iwarson S, Carlsten A, Edward M. Rapport från Genvägen-projektet i Västra Götaland. Positiv inställning till generisk förskrivning. Läkartidningen 2005;102: 1911-3. Läkartidningen Nr 37 2005 Volym 102 2587