Lever och läkemedel. Rolf Olsson Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg

Lever och läkemedel Rolf Olsson Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg

Lever och läkemedel Leverskador framkallade av läkemedel Tillförsel av läkemedel till patienter med leversjukdom: Risk för leverskada vid tillförsel av läkemedel till patienter med leversjukdom Risk för ändrad läkemedelseffekt vid tillförsel av läkemedel till patienter med leversjukdom

Läkemedelsinducerad leverskada Toxisk leverskada Förutsägbar: - paracetamol, metotrexat - dosberoende Icke förutsägbar: - majoriteten - efter rekommenderade doser

Hur vanlig är DILI? Studie baserad på GP Reasearch Database i UK 1.6 miljoner personer 5-755 år 1994-1999 1999 Endast idiopatiska fall remitterade till consultant or hospital, med ALAT >2xULN, eller kombinerad ökning av ASAT, ALP o Bilirubin om någon av dessa >2xULN Current users: prescription ended within 15 days of index date Kontrollpopulation 5000: no prescription before the index date Crude incidence rate 2.4 per 100 000 personår

Hur vanlig är DILI? Adjusted Odds Ratio Chlorpromazin 416 Amoxicillin/clavulansyra 94.8 Flucloxacillin 17.7 Azathioprin 10.5 Makrolider 6.9 Tetracykliner 6.2 Metoclopramid 6.2 Diclofenac 4.1 Kombination av 2 hepatotoxiska preparat ökar risken med en faktor på 6 Brit J Clin Pharmacol 2004;58:71

Hur vanlig är DILI? Fransk studie: 81 000 invånare, 139 trained physicians, 1997-2000 ALAT >2xULN, eller kombinerad ökning av ASAT, ALP o Bilirubin om någon av dessa >2xULN Annual global rate : 13.9 per 100 000 personår = cirka 16 ggr högre än vad som rapporteras spontant till French regulatory authorities. Hepatology 2002;36:451

Hur vanlig är DILI? Analys av rapporter till SADRAC ALAT >2xULN, eller kombinerad ökning av ASAT, ALP o Bilirubin om någon av dessa >2xULN Annual reporting incidence i Sverige: 2.2 per 100.000 för individer >15 år, vilket är minst 2.4 ggr högre än i Frankrike (LM-förskrivningen i Frankrike är mer än dubbelt så hög som i Sverige) Hepatology 2003;38:531

De 10 mest frekvent rapporterade läkemedlen med ett säkert/sannolikt/möjligt samband till leverskada, inrapporterat till Läkemedelsverkets Biverkningskommitté 1993-2003 Heracillin AHF-koncentrat Zocord Voltaren Alvedon Cioproxin Octonativ Tegretol Antabus Losec 52 50 49 44 41 39 36 36 130 192 0 50 100 150 200

Antal rapporter relaterat till miljon DDD för de läkemedel som oftast rapporterats pga misstänkt samband till leverskada 1993-2003, och där samband bedömts som certain/probable/possible Octonativ Heracillin Ciproxin Antabus Tegretol Voltaren Zocord Losec Alvedon 2,29 1,17 0,51 0,3 0,11 0,09 0,07 4,86 23,6 0 5 10 15 20 25

Läkemedel Biotransformering Fas 1 Fas 2 Oxidering Acetylering Reduktion Konjugering Hydrolys I Metabolit Metylering CYP 1 Icke-toxisk metabolit CYP = (Cytochrom P 450) CYP 2 Toxisk reaktiv metabolit Detoxifiering t.ex via - glutation-bindning - metaboliten inaktiverar CYP 2 Icke-toxisk metabolit Reaktion mot av metaboliten modified self Reaktion mot icke modifierat self Kovalent bindning till hepatocytmolekyler Immunmodulering Direkt-toxisk skada t.ex. paracetamol Immunallergisk hepatit t.ex halotan Autoimmun hepatit t.ex. dihydralazin

Läkemedelsinducerad leverskada - mekanismer Det finns 22 identifierade CYP-isoenzymer CYP svarar för 80% av alla Fas I-reaktionerI 60% av de LM som rapporterats ge upphov till LM- inducerade leverreaktioner metaboliseras av CYP CYP kan induceras av etanol, fenemal, fenytoin och karbamazepin Läkemedel Biotransformering Fas 1 Fas 2 Oxidering Acetylering Reduktion Konjugering Hydrolys Metylering CYP 1 I Metabolit Icke-toxisk metabolit

Mekanismer bakom LM-inducerade leverskador

Läkemedels-inducerade mitokondrieskador LM kan via mitokondrieskada förorsaka mikrovesikulär steatos ibland fatal mjölksyra-acidos acidos Exempel på sådana läkemedel nukleosidanaloger, fialuridin salicylsyra, tetracykliner, kortikosteroider, NSAID:s amiodaron, perhexilin Kan ge såväl akut fulminant som mera långsamt debuterande leverskada

Toxisk LM-inducerad leverskada I Orsakas av toxiska, reaktiva metaboliter Är fr.a. lokaliserade centrilobulärt, för CYP är fr.a. lokaliserade centrilobulärt Glutathion-innehållet innehållet är lägst centrilobulärt Ingen eller nästan ingen inflammatorisk reaktion Brant stigande och snabbt sjunkande aminotransferaser Drug Fas 1 Fas 2 Oxidation Acetylation Reduction Conjugation Hydrolysis I Metabolite Methylation CYP = (Cytochrome P 450) Direct toxic damage e.g. paracetamol CYP 1 Covalent binding to hepatocyte molecules Biotransformation CYP 2 Toxic reactive metabolite Reaction against modified self Immune allergic hepatitis e.g. halothane Non-toxic metabolite Non-toxic metabolite Detoxification e.g. via - glutathion-binding - metabolite inactivates CYP 2 Reaction against non-modified self Auto immune hepatitis e.g. dihydralazin Immune modulation

Toxisk leverskada (paracetamol+ etyl) 80 60 ASAT 40 20 ALAT 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 tim

Dose-dependent drug- induced liver disease Paracetamol Tetgracykline Methotrexate Perhexiline Amiodarone Cyclosporine Cyclophosphamide Valproid acid? Oral contraceptives (adenomas) Aspirin (hypoaalbuminemia!) Niacin Pyrizinamide (?)

Paracetamolintoxikation vid terapeutiskt användande 67 fall av intox vid terapeutiskt användande i förening med alkohol 60% tog < 6g/d, 20% tog < 4 g/d Duration 1 dag 10%, 1-71 dagar 67% ASAT>ALAT i 84%, ASAT/ALAT-kvot 1.2-25! T 1/2 för ASAT 1/2-1 1 dygn Mortalitet 18% Zimmerman & Maddrey, Hepatology 1995;22:767

Toxisk läkemedelsinducerad leverskada II Dels förutsägbart,, vid överdos snabb reaktion (dagar) t.ex. efter långvarigt bruk, t.ex. vitamin A t.ex. paracetamol, vid normal dos, efter veckor - träning av enzymet ger Dels icke förväntat, vid normal dos, ökade mängder metabolit? Varför Varför drabbas inte alla?: mikrosomal enzym-induktion (andra LM / etyl)

Alkohol och paracetamol - vad är farligt? (Hepatology 2002;35:876) Kroniskt alkoholbruk = kvinnor >2 drinkar/dag, män >3 drinkar/dag = ökad risk för död vid paracetamolintoxikation (OR 3.5, 95% CI 1.8-7.0) Akut alkoholintag = mer än vanlig daglig konsumtion = protektivt hos alkoholmissbrukare (OR 0.08, CI 0.01-0.66) 0.66), ej hos övriga (OR 0.21,CI 0.03-1.67) 1.67). Cumulative survival rates for every time to NAC

Toxisk läkemedelsinducerad leverskada II Dels förutsägbart,, vid överdos snabb reaktion (dagar) t.ex. efter långvarigt bruk, t.ex. vitamin A t.ex. paracetamol, Dels icke förväntat, vid normal dos, efter veckor - träning av enzymet ger ökade mängder metabolit? Varför drabbas inte alla?: mikrosomal enzym-induktion (andra LM / etyl) genetiska variationer i enzymaktivitet/glutationhalt

Phenotypes and mutations Frequency Homozygous for Stop codons Deletions Deleterious missense SNPs Splice defects Heterozygous deleterious SNPs Unstable protein Conserved aa substitutions Promotor/3-5 SNPs Population based dosing Gene duplication Induction PM IM EM UM Enzyme activity/clearance

Toxisk läkemedelsinducerad leverskada II Dels förutsägbart,, vid överdos snabb reaktion (dagar) t.ex. efter långvarigt bruk, t.ex. vitamin A t.ex. paracetamol, Dels icke förväntat, vid normal dos, efter veckor - träning av enzymet ger ökade mängder metabolit? Varför drabbas inte alla?: mikrosomal enzym-induktion (andra LM / etyl) genetiska variationer i enzymaktivitet/glutationhalt proteinsvält, förorsakande reducerad glutationhalt befintlig leverskada associerad med låg glutationhalt

Immunallergisk läkemedelsinducerad leverskada Ej dosrelaterad Debut efter 1-61 6 veckors (månaders) terapi Feber, hudutslag, eosinofili (kan saknas) Regress inom veckor Snabb reaktion (dag - veckor) vid ny exposition Utgör den vanligaste typen av kolestatiska/mixed reaktioner och kroniska hepatiter

Korsöverkänslighet vid allergisk DILI Har observerats vid: Antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, fenemal) Halogenerade anestetika Fentiaziner ACA inhibitorer Erytromyciner Tricyklika

Riskgrupper av läkemedel Vissa NSAID:s ( ac attack ): diclofenak, sulindac, bromfenac Kloxacilliner: flukloxacillin, dikloxacillin, kloxacillin

Statiner och leverskada Meta-analys analys av 13 studier, 49,275 patienter OR jmf m placebo 1.26 CI 0.99-1.62 = NS Alla typer av leverreaktioner har beskrivits för alla tillgängliga statiner Risk för fulminant leversvikt har beräknats till 2 per million användare Av nära 16,000 levertransplantationer I USA var 3 på indikationen statin-alf Förhöjda transaminaser vid hyperlipidämi ingen riskfaktor för leverskada Inget vetenskapligt stöd för att statiner inte skulle kunna användas hos leversjuka

Tänk på läkemedel: Vid Vid allehanda typer av leverreaktioner

Formes of drug-induced liver disease Type of damage I Hepatocellular damage Acute hepatitis Granulomatous hepatitis Chronic hepatitis Centrilobular necrosis Steatosis Steatohepatitis II. Cholestatic liver disease Pure cholestasis Cholestatic hepatitis Biliary cirrhosis Cholangitis III. Liver fibrosis IV. Vascular damage Sinusoidal dilatation Perisinusoidal fibrosis V. Neoplasias Hepatocellular carcinoma Epitheloid hemangioma Angioma Angiosarcoma Example of causing drug halothane kinidin nitrofurantoin paracetamol valproate amiodaron oral conctraceptives erytromycin chlorpromazine hydralazin vitamin A oral contraceptives vitamin A oral contraceptives oral contraceptives metoklopramid anabola steroider

Tänk på läkemedel: Vid Vid allehanda typer av leverreaktioner Även Även om patienten stått lång tid på läkemedlet Även Även om patienten sedan någon tid avbrutit behandlingen med ett visst medel Även Även om levervärdena försämras efter utsättandet

Tänk inte på läkemedel Om levervärdena börjar sjunka innan LM hunnit elimineras

Normalisering av förhöjda aminotransferaser trots fortsatt Exempel: Heparin L-Dopa Troleandomycin Griseofulvin Isoniazid Amiodaron terapi

Normalisering av förhöjda aminotransferaser trots fortsatt terapi

SPORTIF III: : Individual time course by study drug continuation, diamond=last observation 25 20 15 10 5 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Continued Exanta, N=59

Algorithm for ALAT testing in Exanta clinical trials After randomisation, monthly tests performed If ALAT is >2x ULN but <3x ULN Weekly tests started If ALAT >3x ULN but <5x ULN Weekly tests performed Study drug withdrawn if not improved within 4 weeks If ALAT > 5 x ULN At any time, study drug to be discontinued

Exantha trials: Incidences of ALAT >3xULN Table: Estimated incidences 1 at end of study of ximelagatran patients with >3xULN for ALAT Study duration Incidence 1 SPORTIF III : 36 mg 12-25 mths 107/1704 = 6.3% SPORTIF II&IV: 20-60mg 5 years 2 13/ 187 = 7.0% THRIVE III : 24 mg 18 mths 37/ 612 = 6.0% THRIVE Treatment : 36 mg 6 mths 119/1240 = 9.6% ESTEEM : 24 mg 6 mths 20/ 307 = 6.5% 36 mg 6 mths 39/ 303 = 12.9% 48 mg 6 mths 38/ 311 = 12.2% 60 mg 6 mths 42/ 324 = 13.0% 1 The number of patients with ALAT>3xULN divided by the total number of patients in the ITT population. 2 Study ongoing, current follow-up approaching 4 years.

Number of new patients with ALAT>3xULN by month since randomisation (ITT population), All long-term studies combined 200 194 175 150 152 Ximelagatran Comparator No. Of patients 125 100 75 76 50 25 0 29 2325 21 8 8 5 6 2 42 53 54 5 1 2 3 33 4 11 1 1 1 1 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Month

SPORTIF III: : Individual time course by study drug discontinuation, time off drug indicated with green lines, diamond=last observation on 25 25 20 20 15 15 10 10 5 5 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Continued Exanta, N=59 Stopped Exanta, N=48

Ungefär samma halveringstid för normalisering av ALAT oavsett Exanta utsättes eller ej Medelvärdet för T 1/2 ALAT var 191 dagar för de 245 patienter som fortsatte på studiedrog, 180 dagar för de 286 patienter som avbröt medicineringen.

Tänk inte på läkemedel Om levervärdena börjar sjunka innan LM hunnit elimineras Vid Vid T1/2T ASAT 24-36 timmar (undantag = paracetamol - enbart?)

46 year old, previously essentially healthy woman. Since "some time" treated with Xanor Depot (alprazolam) because of fobias. Admitted with acute serious respiratory insufficiency, SaO 2 60, high fever, X-ray = pneumonia. After treatment rapidly "good oxygenation". Very high serum aminotransferases were detected on the fourth day after admission. Withdrawal of Xanor and, one day later, also of Abboticin. Reported to SADRAC as a suspect Xanor- or possibly erythromycin-induced liver damage. Xanor Depot Bensylpc Zinacef Abboticin Azitromax µkat/l 80 60 ASAT 40 20 ALAT 0 0 2 4 6 8 10 12 14days

Tänk inte på läkemedel Om levervärdena börjar sjunka innan LM hunnit elimineras Vid T1/2T ASAT 24-36 timmar (undantag = paracetamol - enbart?) Vid fluktuerande värden trots konstant behandling Vid lätta stegringar som inte progredierar trots fortsatt terapi (undantag = vitamin A, könshormoner,azatioprin azatioprin) Vid isolerad ALP-stegring (undantag = fenemal, fenytoin, karbamazepin) Vid isolerad bilirubinstegring (undantag = fucidinsyra, ciklosporin och kanske något ytterligare udda undantag)

Handläggning vid misstänkt läkemedelsinducerad leverskada I Vid oklar leverpåverkan: alltid noggrann anamnes om läkemedel och örtpreparat! - P-piller! Vitaminer! Hälsopreparat! - Tidigare exposition för nu aktuella läkemedel? - Starttid och Sluttid? Dosering?

Handläggning vid misstänkt läkemedelsinducerad leverskada II Vid fortsatt misstanke om läkemedel som orsak:: Seponera misstänkt(a) läkemedel Diagnostik: a. Associerade rubbningar? - Hudutslag? Feber? Lymfkörtelförstoring? - Blodstatus, Diff (eosinofili?), Urinsticka, Kreatinin b. Vid hepatocellulär reaktion: - anti-hav, HBsAg, anti-hcv, anti-ebv, anti-cmv - vid oklar duration respektive vid protraherat förlopp: ANF, SMA, IgG, IgA, IgM - vid tidigare ej dokumenterad reaktion: leverbiopsi

Handläggning vid misstänkt läkemedelsinducerad leverskada III c. Vid kolestatisk reaktion eller blandform: ultraljud vid protraherat förlopp: i första hand ERC, anti-hav, anti-ebv, anti-cm, AMA, IgG, IgA, IgM, i andra hand leverbiopsi. Provokationstest: Endast om svår sjukdom o/e likvärdigt behandlingsalternativ saknas Täta laboratoriekontroller, förslagsvis 2 prover första veckan 1 gång/vecka i 3 veckor varannan vecka i 1 månad

Drug-induced liver injury (DILI) - clinical importance DILI has become the major single cause of withdrawal of drugs from the market (Bakke et al Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 105) Is the most common cause of acute liver failure in the US and Sweden

Etiologies for 279 patients Etiologies for 279 patients with acute liver failure in Sweden 1994-2003 (Gu Wei et al, submitted) Etiology 140 120 100 80 60 40 20 0 Acetaminophen intoxication Other Drugs Indeterminate Ischemic Hepatitis Hepatitis B Autoimmune Hepatitis Hepatitis A Budd-Chiari Syndrome Cancer Mushroom poisoning Wilson's Disease Pregnancy Other causes

Hur vanlig är svår DILI? Spansk studie: Population 2.6 miljoner, 15 år, remitterade till ettdera av 12 sjukhus 1993-98 98 ALT 5xULN och/eller ALP 2xULN med samtidigt bilirubin 50µmol/l Incidens 0.74 per 100 000 personår Mest frekventa: NSAIDs, analgetika, antibakteriella medel Incidensen ökar med stigande ålder Case-fatality rate 11.9% J Hepatol 2002;37:592

Drug-induced liver injury (DILI) Which drugs are the most common causes of severe DILI?

International monitoring of fatal drug-induced liver injury Björnsson & Olsson. Dig Liver Dig Liver Disease 2005 All reports of suspected adverse drug reactions with fatal outcome received by the WHO collaborating Centre for Drug Monitoring 1968-2003 were identified

RESULTS A total of 4690 reports of suspected liver injury associated with fatal outcome were found in the database A total of 21 drugs were suspected to have caused at least 50 fatalities.

Top ten drugs associated with fatal outcome of liver damage Paracetamol Troglitazone Valproate Stavudine Halothane Lamivudine Didanosine Amiodarone Nevirapine Trimetroprim-sulfa 0 50 100 150 200 250 300 350

Other drugs associated with DRUG >50 fatalities Zidovudine HIV Clarithromycin Cyclophosphamide Cytarabine Diclofenac Flutamide Isoniazid Methotrexate Oxycodone Phenytoin Trovafloxacin INDICATION Infection Neoplasia Neoplasia Inflammation Prostatate Cancer Tuberculosis Inflammation Pain Epilepsia Infection

Most common types of drugs associated with fatal outcome reported 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Analgesics HIV drugs Anticonvulsants Anti-bacterial drugs

DILI - prognosis The risk of poor outcome is greater in non-predictable than in predictable DILI

Outcome according to etiology for the major etiological groups of acute liver Failure in Sweden (Gu Wei et al, submitted) 100% 90% 80% Transplantation-free survival Died without transplantation Transplantation 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% All patients Acetaminophen Other drugs Indeterminate Ischemic hepatitis

Drug-induced liver injury (DILI) - prognosis Can the risk of fatal outcome be assessed based on biochemical data?

Hy s rule Hyman Zimmerman in 1978 described that the combination of hepatocellular injury (HC) and jaundice induced by a drug indicated a serious lesion with a death rate of 10 (-50)%( 1975;69:289) 50)% (Gastroenterology Hy s rule has been advocated by regulatory authorities such as the FDA for use in the assessment of hepatotoxicity of newly developed drugs Hy s rule has never been validated

All reports of received by SADRAC (Swedish Adverse Drug Reactions Advisory Committee) ) 1970-2004 were reviewed Cases with serum bilirubin 2 Upper Limit of Normal (ULN) were analysed Causality assessment was performed by International Concensus Criteria (Danan & Benichou.. J Clin Epidemiol 1993; 11: 1323-1330 1330 Hepatology 2005;42:481

Klassificering av leverskadan Journal of Hepatology 1990; 11: 272-276 ALT 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Hepatocellular Mixed Cholestatic 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Hepatocellulär: ökning av ALAT >2ULN enbart, eller R 5, där R = ratio ALAT xuln/alp x ULN Kolestatisk: Ökning av ALP >2ULN enbart, eller R 2 Mixed: 2 < R < 5 ALP

Study population 4396 reports received by the SADRAC 1970-2004 878 (21.8%) with serum bilirubin two times ULN 784 cases with possible, probable or highly probable relationship according to the Consensus criteria were included in the analysis

Results To tal Hepa toce llula r Chol estatic Mixed Numbe r 784 407 (56%) 208 (26%) 169 (22 %) Age 58 (42-74) 55 (39-69) 71 (49-80) 59 (43-72) Gende r (F/M) 58/42 % 58/42 % 58/42 % 57/43 % Duration of 21 (10-55) 28 (10-62) 21 (10-35) 21 (10-35) treatment (day s) Ålder: signifikant högre vid kolestatisk Kön: Signifikant fler kvinnor i alla grupper

OUTCOME A total of 72 (9.2%) out of 784 died or underwent liver transplantation HC: 51 out of 455 (12.3%) CS: 18 out of 208 (8.7%) Mixed: 4 out of 169 (2.4%)

Number of deaths/transplantations in relation to total number of Ranitidin Naproxen Halothane Carbamazepine Diclofenac Trim/sulph Disulfiram Erythromycin Flucloxacillin cases Surviving Death/LT 0 50 100 150

Hepatocellular DILI: Independent predictors of death/transplantation AGE; p< 0.0001 AST ULN; p< 0.0001 BILIRUBIN ULN; p< 0.0001

Cholestatic/mixed DILI: Independent predictors of death/transplantation BILIRUBIN ULN; p< 0.0001 Duration of therapy; ; p=0.04

Prospektiv studie, 570 fall ALAT >2xULN, eller kombinerad ökning av ASAT, ALP o Bilirubin om någon av dessa >2xULN HC vanligast, 58% Mortalitet 11.7% vid ikterus, 3.8% utan ikterus

Hälsopreparat och leverskada Besök hos utövare av CAM (Complementary and Alternative Medicine) i USA steg från 36 till 46% 1990-1997, = fler än besök hos allmänläkare (kostnad cirka 27 miljarder dollar). Andelen individer som använde hälsopreparat steg från 2.5 till 12.5% (kostnad cirka 12 miljarder dollar). 40% av användarna avslöjade inte detta för sin läkare Hepatology 2001;34:595

Hälsopreparat och leverskada I Tyskland säljs silymarin för behandling av kronisk leversjukdom för 180 millioner dollar Ökad risk för leverskador av herbal drugs hos kvinnor (förklaras ej av ökad använndning) Utöver leverskador kan ett antal hälsopreparat, t.ex.salvia miltiorrhiza, Angelica sinensis,och Papaya (papain) motverka koagulationen och öka blödningsbenägenheten Journal of Hepatology 43 (2005) 901 910 910

Naturläkemedel involverade i rapporter till Biverkningsnämnden, Läkemedelsverket 1985-2003 angående misstänkt samband med leverskada Totalt 62 fall I 42 av dessa fall har patienten samtidigt tagit läkemedel som också skulle kunna vara ansvarigt Echinagard, Echinacea, Esberitox 10 Remifemin 5 Kanjang 3 Gerikomplex 3 UVA-E 2 Ginseng 2 Pre-Glandin 2 Pikasol 2

Leverskada av Örtpreparat Chaparral (stenek) - hepatit, levertransplantation (mot svamp, bakt, virus; USA) - kolestatisk hepatit - gallgångsstrikturer Jin Bu Huan (kinesiskt örtté) - hepatit (mot sömnlöshet, smärta, Ma-huang (kinesiskt örtté) - hepatit (mot övervikt) Syo-saiko-to (japanskt örtté) - hepatit (mot förkylning, dyspepsi) Teveronika/teärenpris (Germander) - hepatit, dödsfall (mot diarrhé, övervikt; Frankrike) Frossört (scullcap) - hepatit (mot stress) Mistel (mistletoe) - hepatit (bronkdilaterande; UK) Vallört (comfrey) - Veno Ocklusiv Disease (mot gikt, artrit,hämaturi,flebit m.m.) Pyrrolizidin-innehållande örter (tussilago-familjen) - Veno Ocklusiv Disease Remifemin (hormonfritt alternativ till östrogensubstit vid lindriga klimakteriebesvär) - kolestatisk leverpåverkan

Toxisk leverskada Arsenik (psoriasismedel -Fowler s solution) Veno-ocklusiv ocklusiv sjukdom Angiosarkom i levern Ger även hyperkeratos i handflator och fotsulor Kokain Hepatocellulära nekroser Även: hypotoni, DIC, feber, njursvikt, lungödem, hjärn- och hjärtinfarkt Ecstasy Akut: Mikrovesikulär steatos, nekrower, lobulär hepatit med kolestas Kronisk: Hepatit Amanita phalloides Hepatocelluolära nekroser

Läkemedel till leversjuka - ökad risk för leverskada? Ökad risk vid tillförsel av potentiellt direkt hepatotoxiska läkemedel? Paracetamol? Metotrexat? Östrogen?

Läkemedel till leversjuka - ökad risk för leverskada? Inget stöd för ökad risk för icke-förutsägbara leverreaktioner Ökad risk vid tillförsel av hepatotoxiska läkemedel? Paracetamol? Nej? Minskad CYP och ökad glutation vid cirrhos. 4 g/d i 2v till cirrhotiker påverkade ej LFT. Ja? Försiktighet vid dekompenserad cirrhos

Läkemedel till leversjuka - ökad risk för leverskada? Inget stöd för ökad risk för icke-förutsägbara leverreaktioner Ökad risk vid tillförsel av hepatotoxiska läkemedel? Paracetamol? Metotrexat? progress Nej? Fibros ej riskfaktor för accelererad av leverpatologi hos RA -psoriasispatienter

Methotrexatinducerad leverskada Invändningar mot bx- rekommendationer I en studie ingen progress av cirrhos hos 18 pat som förmodades ha fått cirrhos av MTX (4 år, 3 g), men som fick fortsätta med MTX i ytterligare 3 år Patienter med precirrhotisk PSC resp PBC som behandlats med MTX i 4-104 år har visat förbättrad histologi i 50%, oförändrad histologi i 50%

Monitoring MTX-induced hepatic fibrosis in patients with fibrosis: are serial liver biopsies justified? Guruprasad et al. Hepatology 2001 (Abstract) Eftergranskning av leverbiopsier från 69 psoriatriker (120 biopsier), 11% hade progress av fibros. Ingen utvecklade cirrhos Sannolikheten att utveckla avancerad fibros efter 1500 mg = 0%, 3000 mg = 1,5%, 5000 mg = 5,2% och 6000 mg =11% Biopsisvaret påverkade inte MTX behandlingen

Ökad risk för fibros hos psoriatriker med DM typ 2 KI-studie, 78 patienter 77% av psoriatriker med en identifierad riskfaktor för fibros (DM typ 2, övervikt,alkoholmissbruk, kron hepatit B/C) utvecklade leverfibros efter genomsnittl 1.9g, 48% av psoriatriker utan riskfaktorer efter genomsnittl 3.2g Avancerad fibros/cirrhos hos 37% efter 2g, resp hos 6% efter genomsnittl 8.4 g 100% av diabetiker resp 52% av icke-diabetiker utvecklade fibros Hepatology 2005;42, Suppl 1:511A

MTX-terapi - förslag till monitorering Bx före terapistart enligt JAAD Kontroll av leverstatus varannan månad första halvåret, därefter en gång per halvår Leverbiopsi efter 4-54 5 g, eller tidigare om patologiska leverprover uppkommer, hos patienter utan riskfaktorer Leverbiopsi efter 1.5 g, eller tidigare om patologiska leverprover uppkommer, hos patienter med riskfaktorer Normala levervärden har högt prediktivt värde för att utesluta utesluta steatos-fibros fibros- cirrhos-utveckling

Läkemedel till leversjuka - ökad risk för leverskada? Inget stöd för ökad risk för ickeförutsägbara leverreaktioner Ökad risk vid tillförsel av hepatotoxiska läkemedel? Paracetamol? Metotrexat? Östrogen? Nej? Ingen påverkan av LFT under 2 år hos PBC- patienter

Läkemedel till leversjuka - ökad risk för leverskada? Inget stöd för ökad risk för icke-förutsägbara leverreaktioner, förutom. Ökad risk för levertoxisk effekt av antiretroviral terapi hos HIV-patienter som är co-infekterade med hepatit B / C J Hepatol 2002;36:295, J Viral Hepatol 2002;9:1 Ökad risk för veno-ocklusiv ocklusiv sjukdom vid benmärgstransplantation på patienter med HCV- infektion och förhöjt ASAT Hepatology 1999;29:1893

Läkemedel till leversjuka - risk för ändrad läkemedelseffekt? Potentiellt ökad effekt av läkemedlet vid leversjukdom på grund av: Ökad biotillgänglighet till följd av - minskad första passage-metabolism vid PSS (Porto-Systemisk Shuntning) - endast vid cirrhos! Minskad proteinbindning till följd av - lågt S-albuminS - högt S-bilirubinS Minskad elimination till följd av - ökad distributionsvolym - endast vid cirrhos! - minskad metabolism i levern på grund av enzymbrist - endast vid cirrhos och mycket svår hepatit! - minskad biliär utsöndring på grund av gallstas- få läkemedel!

Läkemedel till leversjuka - hur förfara praktiskt? Analgetika? Narkotika - alla preparat är tillåtna men i försiktig dosering! Narkotika ökad biotillgänglighet, nedsatt elimination påvisad för flera narkotika Andra Andra analgetika Paracetamol - försiktig dosering vid mycket svår leverskada - även vid Gilberts syndrom? NSAID 3 ggr ökad risk för förstagångsblödning från oesophagusvaricer

Läkemedel till leversjuka - hur förfara praktiskt? Psykofarmaka? Bensodiazepiner - försiktig dosering Oxazepam: : normal elimination Varierande information om övriga Obs hypoalbumunemi! Övriga psykofarmaka - dosering försiktig Klometiazol (Heminevrin): 10 ggr ökad bioavailability Klorpromazin: : normal elimination men ökad CNS-känslighet Tricyklika: : ökad biotillgänglighet vid cirrhos SSRI: minskad elimination

Läkemedel till leversjuka - risk för ändrad läkemedelseffekt? Vasoaktiva droger? ß-blockerare - kraftigt ökad biotillgänglighet (gäller dock ej vattenlösliga atenolol och sotalol) Försiktig dosering! Verapamil - kraftigt ökad biotillgänglighet - Försiktig dosering! Diuretika Peroral absorption av spironolakton/loopdiuretika loopdiuretika/thiazider thiazider påverkas ej av samtidig ascites

Läkemedel till leversjuka - risk för ändrad läkemedelseffekt? Syrasekretionshämmare? Cimetidin: minskar levergenomblödning Cimetidin hämmar LM-metabolism spec hos leversjuka minskad elimination vid leversjukdom hämmar leverregenerationen hos djur Ranitidin: ökad biotillgänglighet, minskad elimination Ranitidin Famotidin: minskad elimination H2-blockare generellt generellt: : hög frekvens av non-response response : inget Protonpumpshämmare: inget negativt känt

Läkemedel till leversjuka - risk för ändrad läkemedelseffekt? Antibiotika? Metronidazol klart minskad elimination med risk för centralnervösa och perifera nerv-symtom Rifampicin stigande S-bilirubin S och S-rifampicin S när prep ges till patienter med S-bilirubin S >50 µmol/l Tobramycin kraftigt ökad relativ risk ( 32 ggr ) för njurpåverkan hos leversjuka ß-laktamantibiotika kraftigt ökad risk (23% vs 0%) för leukopeni ( 0,9-3,3 ) hos svårt leversjuka