AUTOIMMUN ENCEFALIT Klinik & behandling Rayomand Press Neurologiska kliniken Karolinska Universitetssjukuset
Autoimmun encefalit (AE) Encefalit Inflammation av hjärnan Incidens 2-3/10 5.år i norra Europa (Granerod et al., N Engl J Med, 2000) Ca 20% av encefaliterna (i UK) har en autoimmun genes (Granerod et al.) AE = inflammatoriskt angrepp mot limbiska och/eller extra-limbiska strukturer Två typer: Paraneoplastisk och icke-paraneoplastisk Förknippade med antikroppar mot cellmembran eller intracellulära strukturer Vanligaste symtom är beteendestörning, kognitiv påverkan, epilepsi, extrapyramidala symtom, ataxi och autonom dysfunktion Ibland symtom även från PNS: Sensoriska dorsalrotsganglier, autonoma nerver, jonkanaler i NM junction och muskler
Autoimmunt angrepp mot intracellulära eller synaptiska antigen Hu intracellulär färgning hippocampus NMDA-rec färgning på hippocampala neuron
Intracellulära, synaptiska och cellmembranantigen Paraneoplastisk Icke-paraneoplastisk > paraneopastisk Intracellulära antigen Hu, Yo, Ri, Ma2 T >B cell Synaptiskt intracellulär GAD65, amfyfisin Synaptiska cellmembran receptorer NMDA; AMPA; GABA b, LGI1, CASPR2, Gly-r B>T Encefalomyelit Ataxi: PCD paraneoplastisk cerebellär degeneration Sensorisk neuronopati GI dysautonomi Hypokinesi, rigiditet, korea Opsoklonus, epilepsi Myelopati Limbiska encefalit Stiff Person Syndrom Epilepsi Lancaster, E. & Dalmau, J. Nat. Rev. Neurol. 2012 Psykos Limbisk encefalit Dyskinesi, myoklonus Demens Krampanfall Dysautonomi Apné, sömnstörning
Spektrum av autoimmuna encefaliter Oftast paraneoplastisk Oftast idiopatisk /postinfektiöst Cerebellum hjärnstam Limbisk Kognitiv, beteendestörning motorikstörning, EP Intracellulära antigen Anti-Ri (ANNA2) Anti-Hu Anti-Yo Anti-Ma-2 Anti-Cv2 Synaptiska membranantigen Anti-VGKC (LGI1, CASPR2) Anti-NMDA rec Anti-AMPA rec Anti-GABA b rec Anti-Glycin rec Dålig Svar på immunterapi Bra
Översikt av paraneoplastiska encefaliter: antikroppar vs. cancertyp Autoimmune encephalitis - History & current knowledge. 2013. Finn E. Somnier. SSI Denmark
Vanligaste symtom vid autoimmuna encefaliter Antikropp Ålder/kön Vanligaste symtom Hu 50-60åå Konfusion, ataxi, depression AMPA-rec 50-70åå > Konfusion, EP, aggression NMDA-rec Unga Psykos, EP, katatoni, dysautonomi, apné VGKC-LGI1 40-50åå > Demens, psykos, insomnia, EP*, apati, Na TP0 (ENOLAS-1) 50-60åå > [SREAT] Konfusion, EP, psykos, tremor GABA b -rec 60åå (median) EP, konfusion, psykos Ma-2/Ta-2 Unga män Cerebellopati, hypersomni, konfusion, EP, OCD CV2/CRMP5 50-60åå Demens, ataxi, korea, depression, OCD GAD Barn-vuxna > Cerebellopati, SPS, EP^, demens, parkinsonism Glycin-rec 50åå (median), = [PERM] Spasticitet, myoklonus, dysautonomi 8 * Faciobrachial Dystonic Seizures SPS: Stiff Person Syndrome ^ Temporallobs EP PERM: Progressive Encefalopmyelit Rigidity & Myoclonus OCD Tvångssyndrom SREAT: Steroid Responsive Encefalopathia + Autoimmune Thyroditis
Autoimmunt angrepp mot glutamatreceptorn NMDA på postsynaptiska membran i CNS Drabbar främst unga (median ålder 23, range 5-75åå); kvinnor (90%) Idiopatiskt, paraneoplastiskt (ovarial/testis tumör), post-hsv encefalit, eller SLE-associerad Vanligt med skovvist förlopp Vanliga symtom (alltid subakut debut efter prodrom): Initialfas: Mellanfas: Sen fas: Anti-NMDAR encefalit Psykos, hallucinationer, apati, agitation, konfusion, epilepsi Hypersomni, medvetandesänkning - Extrapyramidala symtom: Stereotypa rörelser orofacialt/händer, dystoni, katatoni - Autonom dysfunktion (främst vuxna patienter) - Hypoventilation, central apné (främst vuxna patienter) Ibland långvarig invasiv ventilation (8-40m) 9
NMDA rec antikroppar funnits hos 3-10% av patienter som nyinsjuknat i psykos i Tyskland & Japan
NMDAR encefalit med parkinsonism och okontrollerat skrattande Sean Pittock, Mayo clinic: AAN 2014 with permission MRT: Högsignalerande förändringar i basalgangliområde CSF: Pleocytos NMDAR-ak pos i CSF+ blod Beh med: Solumedrol 1g x 1 x III, sedan 1g/v i 6 veckor
AE- Utredning MRI: Vid diagnostillfället pos hos ca 50% Ökad signal på FLAIR i mediala temporallober, men ibland även corpus callosum och hjärnstam. Kontrastuppladdning ibland kortikalt och meningealt EEG: Sensitivitet på 90%, specificitet 30% Långsam (delta /teta) rytm ses hos 75% Andra fynd: delta brush, anfallsaktivitet, status epileptikus CSF: Patol svar ses hos 80%, oftast isolerad pleocytos Ökad albumin hos 1/3. OCB hos 1/4 Kan vara neg i tidigt stadium, och bli pos först 1-3 månader efter debut PET: 18F FDG PET/CT är mer sensitiv än MRI. Kan visa AE hos MRI-neg fall I akuta fasen av AE, visar FDG-PET cerebral hypermetabolism anteriort, men diffus hypometabolism posteriort Malignitetsutredning: Guidas i viss mån beroende på antikroppstyp Antikroppsanalys i CSF och blod: Av patienter med pos ak fynd i CSF, är ca 15% blod-negativa vid diagnostillfället!
Intratekal NMDAR antikroppsyntes
42-åriga kvinna som blev dement på 1v Tidigare frisk lärare. Röker. Söker pga 1v anamnes på närminnessvikt På avd läser samma tidning gång på gång, känner inte igen personal på avd Närminnet räcker ca 1 min! Kognitiv screening: Svår nedsättning MRT: Högsignalerande områden medialt temporalt EEG 10d efter debut ua, men visade generell förlångsamning 30d efter debut LP: 31 mono. Övriga analyser inklusive virusserologier, JCV, cytologi/facs, prot 14-3-3 ua HIV och TBE ua Malignitetsutredning, inkl PET-CT neg Neuronala ak i blod + CSF ua på UAS, men pos för VGKC ak i blod på Wieslab Pat svarade ej på högdos steroider eller IVIg Svarade promt på plasmaferes. Därefter Prednisolon + azatioprin i ett år. 2 år efter debut återgått till arbete på 50%. Viss residual minnespåverkan. s-antikroppar 2 resp 3 år efter debut: saknas
Anti-VGKC komplex syndrom Spänningsberoende kalium (VGKC) komplex består av: Kv-subenheten samt associerade proteinkomplexen: CASPR2, LGI-1 och connactin-2 Immunangrepp mot pre-synaptiska VGKC komplexet i CNS och/eller NM junction >> Associerade tillstånd: - 30% neoplasi: SCLC, tymom, lymfom - Postinfektiös - Idiopatiskt S-ak mot LGI1 och/eller CASPR2 påvisas hos 40-50% av fallen med kliniska symtom LGL1: CNS CASPR2: PNS 15
Anti-VGKC komplex syndrom CNS manifestationer LGI1> CASPR2 Limbisk encefalit (Morvans Syndrom) Faciobrakiala dystoniska krampanfall Epilepsi, inkluisve myoklonus Snabbt progressiv demens: CJD-lik Sömnstörning: REM-sömn behaviour disorder (RBD); insomnia Koreoatetos SIADH (hyponatremi) Demografi: 30-80åå. 65% är kvinnor CSF: Patol hos <40%, varav hälften har OCB MRI: Patol hos ca 60% (ökad T2 signal i mesiala temporalloben) EEG: Epileptiforma potentialer temporallt, men kan vara ua
Irani et al., Ann Neurol 2011 Faciobrachial Dystonic Seizures (FBDS) kan föregå debut av anti-vgkc komplex (LGI1)-encefalit Anfall med dystoniskt ansiktssammandragning och ipsilateral armrörelse EEG: Iktal temporallobs epileptiform aktivitet Dåligt svar på AED Många patienter utvecklar så småningom limbisk encefalit med amnesi/konfusion Svarar på immunoterapi
Epileptiska anfall utan samtidig Limbisk Encefalit Ålder 16-70åå Kännetecknanden: Akut/subakut debut Minst 1 anfall var 3:e månad Multipla anfallstyper inkl faciobracial dystonic seizures, status epileptikus Resistent mot behandling med antiepileptiska LM Förekomst av autoimmuna sjd i familjen Tidigare eller nylig cancersjukdom Viral prodrome Bevis på neuroinflam: MRI (patol hos 50%) och/eller CSF patol (63%) vid debut Antikroppstyper: VGKC (LGI1) > GABA b > GAD-65 > CRMP-5 > NMDA-rec 80% svarar på immunterapi. VGKC-relaterad EP svarar bäst
Progressiv Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus Ålder: 5-70åå Subakut: Muskelstelhet (Stiff-Person) Myoklonus Stimulus-sensitiv muscle spasms Startle Cerebellär ataxi Autonoma symtom Kan vara skovvis Antikroppar mot Glycin receptorn, som medierar inhibitorisk neurotransmission Svarar bra på immunterapi Video Video: Hutchinson et al., Neurology October 14, 2008 vol. 71 no. 16 1291-1292
Diagnostik Akut eller subakut insättande encefalopati, enligt kliniska symtom + ev. EEG Bevis på neuroinflammation Minst en av följande: CSF, MRI, PET, hjärnbiopsi Vincent, JNNP 2012;83:638-645 Uteslutande av andra orsaker, såsom CNS vaskulit, SLE. OBS! Serum NMDA rec ak setts hos pat med MS & CJD VGKC ak setts vid ALS och MFS Serum/CSF antikroppstestning Autoimmun encefalit Malignitetsutredning Paraneoplastisk eller icke-paraneoplastisk AE
Algoritm för behandling av autoimmuna encefaliter beroende på förekomst av antikroppar mot intracellulära eller synaptiska antigen Lancaster E et al. Neurology 2011; 77: 179-189