Välkomna till momentet klinisk farmakologi!

Vad är klinisk farmakologi? Verktyg för rationell läkemedelsterapi farmakokinetik, farmakodynamik, TDM, rationell förskrivning, biverkningar, interaktioner, läkemedelsutveckling och klinisk prövning Therapeutics optimal behandling för specifika sjukdomar/tillstånd Therapeutics Generella Principer

Klinisk farmakologi i samhället Myndigheter: sv läkemedelsverket MPA, europeiska läkemedelsverket EMA, socialstyrelsen SoS, statens beredning för medicinsk utvärdering SBU, etikprövningsnämnd EPN, tandvårdsoch läkemedelsförmånsverket TLV Läkemedelsutveckling: universiteten, läkemedelsindustrin, sjukvården Sjukvården: läkemedelskommittéer, fortbildning, kliniska prövningar, läkemedelsanalys, konsultationsservice Akademi: forskning, utbildning Eva Wikström Jonsson Klinisk Farmakologi Solna

Vilka läkemedel köper Stockholmarna? Statistik framtagen av leg. Apotekare Elin Dahlén, hälso- och sjukvårdsförvaltningen

Genomsnittssvenskarna Han heter Fredrik Johansson Hon heter Anna Andersson Bor i villa med dator och internet Kör en silvergrå Volvo, årsmodell 1999 Arbetar inom industrin resp. i vård och omsorg Båda motionerar minst en gång i veckan Ingen av dem röker Källa: SCB, Statistisk Årsbok för Sverige 2014 5

Genomsnittsstockholmaren Är yngre Tjänar mer Har högre utbildning Är mer trångbodd Är ensamboende Källa: Rapport Storstadsfenomen 2, RTK 2005 6

Hälsotillstånd i Stockholm, 16-84 år 77% bedömer sitt hälsotillstånd som gott 13% har svåra besvär av långvarig sjukdom 16% har svår värk i nacke, axlar, rygg, leder 28% har sömnbesvär 23% har besvär av ängslan, oro eller ångest 39% har BMI>25 15% röker dagligen 39% har besökt läkare senaste tre månaderna innan undersökningen Källa: ULF-undersökningen 2006 7

Miljarder kronor 9 KOSTNADSUTVECKLING FÖR LÄKEMEDEL FÖRSÄLJNING TOTALT (ÖPPEN & SLUTENVÅRD) I SLL 1977-2008 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007

Hur många olika läkemedel fick Stockholmare 2014?

Antal DDD/ 1000 invånare och dag 6 000 Läkemedel på recept per ålder och kön i SLL 2014 5 000 Männ 4 000 Kvinnor 3 000 2 000 1 000 0 '0-6 '7-14 '15-44 '45-64 '65-74 '75-84 '85-w Ålder

Förskrivning per specialitet i SLL 2014 Allmänmedicin Allmänpsykiatri Allmän internmedicin Kardiologi Primärkommunala institutioner (SÄBO) Gynekologi MVC Ögonkirurgi Endokrinologi Fysiologi Reumatologi Njurmedicin Barnmedicin Neurologi Ungdomsmottagning Allmänkirurgi Geriatrik Onkologi Lungmedicin Ortopedi - 100 200 300 400 500 600 Miljoner DDD

SLL-kostand (miljoner kr) 1 200 Förskrivning av läkemedel per atc1 i SLL 2014 1 000 800 600 400 200 -

Läkemedel som flest stockholmare köpte ut på recept under 2014 Paracetamol Fenoximetylpenicillin Omeprazol Naproxen Metoprolol Simvastatin ASA (lågdos) Mometason (nasalt) Zopiklon Kodein kombinationer Desloratadin Levotyroxinnatrium Cocillana-Etyfin Enalapril Cyanokobalamin (B12) Amlodipin Mollipect Mjukgörande krämer Makrogol komb. (bulkmedel) Kalcium+ vitamin D - 50 000 100 000 150 000 200 000 250 000 Antal patienter

Antal recept/1000 invånare Antibiotikaförskrivning per kommun/stadsdel i SLL 2012-2014 600 500 2 012 2 013 2 014 400 300 200 100 -

Antal förpackningar 2 500 000 Mest sålda receptfria läkemedel i SLL 2014 2 000 000 1 500 000 1 000 000 500 000 -

Läkemedelscentrum 17

Eva Wikström Jonsson Klinisk Farmakologi Solna

Att välja läkemedel

Klinisk Prövning & GCP

Vad är en Klinisk Prövning? Systematisk tillförsel av läkemedel (vanliga läkemedel, radioaktiva läkemedel, naturläkemedel) eller användning av en medicinteknisk produkt eller ett hjälpmedel, i syfte att att upptäcka eller bekräfta dess effekter, biverkningsmönster, farmakokinetik m.m. Lemne C, Handbok för Kliniska Prövare

James Lind 1716-1794 Royal Navy första kliniska prövningen Skeppet Salisbury 1747 12 sjömän, sårigt tandkött, små blåmärken, slöhet, svaga knän Sex olika behandlingar: 1) Cider 2) vitriol elexir 3) vinäger 4) havsvatten 5) apelsin och citron 6) tandköttssirap 1795 infördes citronsaft i sjömännens dagliga ranson Eva Wikström Jonsson Klinisk Farmakologi Solna

Regelverk Helsingforsdeklarationen Personuppgiftslagen Sekretesslag ICH-GCP EU-direktiv Läkemedelslagen Biobankslag Läkemedelsverkets föreskrifter Etikprövningslagen Sjukvårdens regelverk

GCP (Good Clinical Practice) En samling rekommendationer, regler och riktlinjer om hur god klinisk forskning skall bedrivas Syftet är att: skydda deltagande patienters intressen säkerställa att klinisk forskning bedrivs högkvalitativt I stort sett gemensamma för Europa, Amerika och Japan Styr allt man gör i en klinisk prövning Det mesta handlar dock om sunt förnuft!

Skydda patienten Med avseende på... Rättigheter Säkerhet Välbefinnande

Säkerställa hög kvalitet på data Genom... En tydlig beskrivning av målet med studien En väl genomtänkt studiedesign Ett i detalj dokumenterat sätt att genomföra studien En korrekt analys av studiedata En noggrann rapportering av data och biverkningar

Den Kliniska Prövningens faser

Fas I Första stadiet av tester på människa Vanligen ett litet antal friska, frivilliga försökspersoner (10-50 st.) Vanligen inneliggande på prövningsenhet Studerar säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik Används ibland också för dose-ranging (hitta rätt dos) SAD (single ascending dose). Ökande doser ges till olika grupper till fördefinierade mål nås, eller biverkningar ses

Fas II Större studier med 20-300 deltagare (försökspersoner eller patienter) Här studeras doseringsstrategi (doseranging) samt hur väl läkemedlet förefaller fungera Fas IIa dose-ranging -studier Fas IIb Hur väl fungerar läkemedlet (positiva effekter, biverkningar)

Fas III Stora (ofta) multicenter studier (300-10.000 patienter) Vanligen randomiserade och kontrollerade (placebo alt. bästa tillgängliga behandling) Definitiva studierna för att visa att läkemedlet i aktuell dos och patientpopulation är mer effektivt/lika effektivt som behandlingen det jämförs med Beroende på terapiområde kan studiernas längd variera från veckor till något år Många patienter följs under lång tid => komplicerade & dyra

Fas IV Efter godkännande Säkerhetsstudier Självständigt På uppdrag från myndigheter (EMEA, FDA, TLV) Studier att använda i marknadsföringen

Vilka ger tillstånd? Läkemedelsverket Etikprövningsnämnden Lokala biobanksföreträdare Strålskyddskommittén (i tillämpliga fall) Datainspektionen (i tillämpliga fall) Patienten/försökspersonen

Läkemedelsverket Granskar produkten & prövningen ur ett säkerhetsperspektiv med patienten/försökspersonen i fokus Kvalitet (tillverkning) Säkerhetsdata (prekliniska & humandata) Värderar risker och väger risk mot nytta Val av jämförelsebehandling & doser Studiens design (produkt & patienter) Studien i förhållande till riktlinjer & regelverk Godkänner inte prövningar som inte genererar ny information

Etikprövningsnämnden Forskningshuvudmannen (huvudprövaren) är sökande Prövar om studien uppfyller de etiska kraven i Helsingforsdeklarationen Är studien vetenskapligt hållbar? Räcker prövarens kompetens för att genomföra studien? Står riskerna i proportion till den potentiella nyttan? Väljs patienterna/försökspersonerna ut och informeras på ett korrekt sätt? OBS! Projektet får endast utföras av sökande forskare

Biobankslagen Tillämpas för alla prover som tas i klinisk prövning Primär provsamling inom hälso- & sjukvård Sekundär provsamling på ev. företag Avtal för hantering av prover i kliniska prövningar (utlämnande till företag)

Informerat samtycke Lämnas av patient/försöksperson Skall få skriftlig och muntlig information Skall ha tid att överväga sitt deltagande Skall ha fått chans att ställa frågor Skall känna att de förstått vad som sagts/skrivits Om de då vill vara med i studien skriver de på ett informerat samtycke I princip det viktigaste dokumentet i hela studien Informerat samtycke skall noteras i journalen

Information till patienten Bakgrund & syfte Studiens längd & antal patienter Behandlingsalternativ Försöksprocedurer Patientens ansvar Risker & fördelar Frivillighet & rätt att avbryta Försäkringar Ersättning/kostnader Direkt tillgång till journal Konfidentialitet Biobank och PUL

Helsingforsdeklarationen The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new method should be tested against those of the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic methods. This does not exclude the use of placebo, or no treatment, in studies where no proven prophylactic, diagnostic or therapeutic method exists

Varför behövs Kliniska Prövningar? För att på ett systematiskt sätt värdera läkemedels effekter och biverkningar Krävs för registrering av ett läkemedel

Vad styr förskrivningsmönstret? Behov - demografi Marknadsföring LM-industri Efterfrågan Politiska beslut Producentobunden läkemedelsinfo Ekonomiska incitament 41

Hur ser läkemedelsföretagens marknadsföring ut?

Reklam styr förskrivning Rapporten FDA Oversight of Direct-to-Consumer Advertising has Limitations anger att industrins utgifter för forskning och utveckling (US$ 30,3 miljarder) ännu överstiger utgifterna för marknadföringen ($19,1 miljarder). Under perioden 1997-2001 ökade utgifterna för marknadsföring med 145%, medan utgifterna för forskningen ökade med 59%.

Läkare förskrev 34% mer recept 1999 jfr 1998 för 25 läkemedel marknadsförda direkt till allmänheten. Endast 5% mer recept för alla andra läkemedel

Annat som styr Utbildning Erfarenhet Attityder Kollegor & opinionsbildare Ledarskap på kliniken Organisatoriska faktorer 45

Hur många läkemedel kan man välja bland? Ca 1200 substanser i FASS Ca 8000 preparat i FASS Kloka Listan omfattar ca 250 substanser 100-listan En läkare ordinerar normalt <50 olika lm

Är den här informationen producentobunden? Är den här informationen värderad?

Hur vet vi att läkemedel fungerar och är säkra

Nya och gamla läkemedel Hur lätt är det att få en rättvisande information? Vilken tillgång har sjukvården till genomförda kliniska studier vid godkännandet av ett nytt läkemedel?

Inte så mycket! Cipralex Zyban Vioxx Synagis Subutex Sonata Reminyl Relenza Nexium Celebra Avandia 0 10 20 30 40 50 Antal Publicerade Kliniska studier

Undanhållande av information 100 80 Utläkning % 60 40 20 0 4 veckor 8 veckor Nexium 40 mg Losec 20 mg

Nexium 40 mg vs Losec 20 mg vid refluxesofagit tre studier 100 80 Utläkning Den här studien tar vi % 60 40 20 0 studie 1 studie 2 studie 3 Nexium 4 veckor Losec 4 veckor Nexium 8 veckor Losec 8 veckor

Konsekvenser av publikationsbias Felaktig bild av effektstorleken Effekt, trots att den saknas Felaktig bild av biverkningsspektrum Negativa studier upprepas av andra forskare/företag

Stockholms läns läkemedelskommitté Stockholms läns landstings expertorgan i läkemedelsfrågor

2015 Stockholms läns läkemedelskommitté 1996 Lag om läkemedelskommittéer 1 I varje landsting skall det finnas en eller fler läkemedelskommittéer. 3 En läkemedelskommitté skall genom rekommendationer till hälso- och sjukvårdspersonalen eller på annat lämpligt sätt verka för en tillförlitlig och rationell läkemedelsanvändning inom landstinget. 4 Om kommittén finner att det förekommer brister i läkemedelsanvändningen inom verksamhetsområdet ska kommittén göra de påpekanden som behövs och vid behov erbjuda hälso- och sjukvårdspersonalen utbildning för att av hjälpa bristerna. Stockholms läns läkemedelskommitté

2015 Stockholms läns läkemedelskommitté Läkemedelskommittén är ett rådgivande expertorgan i läkemedelsfrågor med huvuduppdrag att verka för en säker, rationell och kostnadseffektiv läkemedelsanvändning. Stockholms läns läkemedelskommitté

Stockholms läns läkemedelskommitté ska bland annat: Utarbeta rekommendationer för tillförlitlig och rationell läkemedelsanvändning Kloka Listan samt policies och rekommendationer för introduktion och uppföljning av nya läkemedel. Ansvara för förslag till landstingets policy i viktiga läkemedelsfrågor. Stimulera utveckling av uppföljning och kvalitetsarbete kring läkemedel. Verka för kommunikation av ny kunskap. Medverka till att tydliggöra alternativa behandlingar till läkemedel, som t ex förändrade levnadsvanor, inom vården. Stockholms läns läkemedelskommitté 2015

Stockholms läns läkemedelskommitté 2015

Stockholms läns läkemedelskommittés 21 expertråd Allmänmedicin Analgetika och reumatologiska sjukdomar Anestetika, vätsketerapi och nutrition Endokrinologiska och metabola sjukdomar Gastroenterologiska sjukdomar Geriatriska sjukdomar Hjärt-kärlsjukdomar Hud- och könssjukdomar Infektionssjukdomar Luftvägs- och allergisjukdomar Medicinska njursjukdomar Neurologiska sjukdomar Obstetrik och gynekologi Onkologiska och hematologiska sjukdomar Plasmaprodukter och vissa antitrombotiska läkemedel Psykiatriska sjukdomar Radiologiska läkemedel Särläkemedel Urologi Vaccinationer Ögonsjukdomar Stockholms läns läkemedelskommitté 2015

Expertrådens uppdrag Rekommendationer och riktlinjer Fortbildning Omvärldsanalys/nya läkemedel Kontakter med läkemedelsindustrin Stockholms läns läkemedelskommitté 2015

Expertrådens sammansättning Expertrådet skall vara allsidigt sammansatt och besitta god klinisk, vetenskaplig, farmakoterapeutisk, klinisk farmakologisk och farmacevtisk kompetens inom terapiområdet. Stockholms läns läkemedelskommitté 2015

Stockholms läns läkemedelskommitté Kloka Listan Kloka Listan innehåller läkemedel som rekommenderas för behandling av vanliga sjukdomar. Rekommendationerna är grundade på vetenskaplig dokumentation avseende effekt och säkerhet, farmacevtisk ändamålsenlighet, kostnadseffektivitet och miljöaspekter. 2015

Stockholms läns läkemedelskommitté Kloka Listan Stockholms läns läkemedels-kommittés 21 expertråd ger förslag på rekommenderade läkemedel inom sina respektive terapiområden. Expertrådens förslag presenteras för läkemedelskommittén som fastställer läkemedels-rekommendationerna. 2015

Läs mer på www.janusinfo.se Stockholms läns läkemedelskommitté 2015

Drugs don t work in patients who don t take them C. Everett Koop, M.D. 13th Surgeon General of the United States, 1982-1989

Värdering av effekt och biverkning

Läkemedelsbiverkning - definition en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel som inträffar vid doser som normalt används vid profylax, diagnos, behandling av sjukdomar eller för att påverka fysiologiska funktioner Läkemedelsverkets författningssamling, 1996:17

Nyheter i EU-lagstiftningen från juli-2012 Biverkningar inkluderar även skadliga och oavsedda reaktioner pga Överdosering (jmf med produktresumé) Felanvändning (indikation, illegalt överkommet) Missbruk Medicineringsfel (förväxlingar, feladministrerat ) Exponering i arbetet ---------------------------------------------------------------------------------- Bristande effekt (spec. vacciner, antikonception, livsnödvändig medicinering)

LVFS 2012:14 Rapportering från hälso- och sjukvården 19 Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet ska rapporteras. Rapporterna ska lämnas elektroniskt på av Läkemedelsverket anvisat sätt. Rapporterna kan även i undantagsfall lämnas på annat sätt. Även de eventuella ytterligare uppgifter som behövs för utvärderingen av biverkningsrapporterna ska på begäran tillhandahållas Läkemedelsverket.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Märkning i FASS-text, bipacksedel och produktresumé Läkemedel för vilka mer data kring ev. biverkningar behövs nyligen godkänd aktiv substans biologiska läkemedel, begränsad erfarenhet villkorligt godkännande, exceptionella förhållanden beslut om ytterligare säkerhetsstudier efter godk. www.lakemedelsverket.se

Vilka organ drabbas av biverkningar? Rapporteringsfrekvens för biverkningsrapporter till LV: 1. Huden 2. Allmänsymtom (trötthet, yrsel, feber etc.) 3. Blod- och benmärg 4. Centrala och perifera nervsystemen 5. GI-kanalen 6. Psykiatriska /psykiska symtom 7. Levern 8. Hjärta-kärl, muskler leder mm.

Biverkningsrapporter i Sverige http://www.lakemedelsverket.se/upload/om-lakemedelsverket/publikationer/arsredovisning_2014.pdf

Hela riket - Vem har rapporterat under 2014? Hälso/sjukvård : 5 430 Läkare 4 363 Sjuksköterska 728 Farmaceut 289 Tandläkare 49 Övriga 1 ----------------------------------------------- Konsumenter 1 392 (eget formulär) Ref: Utlämnat av LV, april 2015

De mest spontanrapporterade läkemedlen från hälso- & sjukvården 2014 Allvarliga reaktioner Icke allvarliga reaktioner Läkemedel Antal rapporter Läkemedel Antal rapporter Waran 142 Vaccin mot dif./tet./polio/kikhosta 153 Enalapril 92 Enalapril 62 Rivaroxaban 80 Pappillomvirusvaccin 60 Infliximab 68 Warfarin 59 Alendronsyra 68 Metylfenidat 56 Influensavaccin 61 Vaccin (som ovan + hem.inf B+ Hep.B) 50 Paracetamol 56 Infliximab 48 Metylfenidat 55 Etanercept 47 Etanercept 46 Rivaroxaban 45 Oxazepam 43 Simvastatin 43 Ref: Rapport från LV: Inrapporterade biverkningar 2014.

www.lakemedelsverket.se/hälso och sjukvård/rapportera biverkningar www.janusinfo.se /rutiner/ biverkningsrapportering www.fass.se/läkemedelsfakta/ fakta för förskrivare/blanketter Blanketter via TC

Utmaningar Ökande mängd nya läkemedel Liten kunskap om långtidseffekter vid snabb introduktion Stort informationsflöde Behov av information till patienten Krav på kostnadseffektivitet Etiska aspekter

Momentets övergripande mål Inhämta kunskap om läkemedel och läkemedelsbehandling I ett hållbart perspektiv kunna förskriva läkemedel till största nytta för patienten!

Hur kan du uppnå målen? Fristående moment i medicinkursen (se även kurswebben) Delvis integrerat med momentet åldrande Dag 0. Introduktionsföreläsningar Receptlära med primärvården Medtag gärna egen laptop! Kursvecka Fältstudie under VFU geriatrik/invärtesmedicin redovisning under kursveckan Momentet avslutas med en examination sök information reflektera diskutera