Farmakodynamik och Farmakokinetik Farmakodynamik Dosresponssamband EC50 (Effective concentration for 50 % of the response): Koncentrationen av ett läkemedel som gör hälften av maximalkraften. Visas i en sigmoidkurva med effekt på Y-axeln och log (koncentration) på X-axeln. Vänsterförskjutning = effektivare läkemedel. Högerförskjutning = behövs större koncentration Efficacy, potens och affinitet Efficacy Ligandens förmåga att ge maximal effekt eller maximal respons på receptor Potens Samma sak som EC50 värdet ---- > Koncentrationen för en ligand som ger maximal effekten eller halva maximala responsen. EC50 är ett värde på ligandense potens. Affinitet Ligandens bindningsförmåga till receptorn. Med vilken hastighet liganden binder till receptorn. En ligand med hög affinitet har hög potens. Eftersom potensen är hög så blir koncentrationen väldigt låg. Dvs man får ett väldigt lågt EC50 värde. Skillnad mellan efficacy och affinitet Efficacy har med effekten att göra medan affiniteten har med bindningsförmågan. Man kan exempelvis ha väldigt hög affinitet, då liganden binder in, men inte någon efficacy överhuvudtaget. Jämviktskonstant och reseptorreserv Den koncentration av lm som ger en ockupans på 50 % Maximal efficacy behöver inte nödvändigtvis betyda 100 % ockupansen. Den maximala effekten är relativ till det fysiologiska tillståndet. 100 % ockupans av lm kan betyda att man får en effekt på 150 %. Receptorreserven hälper lm med låga koncentrationer är att binda upp för att spara på signalmolekyler. Agonister Det finns fulla agonister och partiella agonister. En partiella agonist stabiliserar receptorn i både aktiv och inaktiv form medan en full agonist bara stabiliserar receptorn i aktiv form. Partiella agonister kan ha 100 % ockupans men fortfarande inte ge maximal efficacy. Antagonister Finns reversibla och irreversibla antagonister.
Kompetetiv. Antagonisterna bråkar med fysiologiska substanser med receptorn aktiva säte Icke-kompetetiva. Antagonister binder på andra platser än på det aktiva sätet. Leder till allosterisk reglering. Biverkningar Ligander är ofta selektiva för liknande receptortyper. En ligand som är oselektiv leder till biverkningar. Exempelvis adrenalin som binder på alla Beta receptorer. Farmakokinetik Farmakokinetikens faser 1) Absorption 2) Distribution 3) Elimination Absorption Beror på: Blodförsörjning vid absportionsställe Lipidlöslighet Administrering Biologisk tillgänglighet F= (Total dos 1:a passagemetabolism ej absorberad) / Total dos Ger ett värde på hur effektivt lm tas upp i kroppen. Ju mer mer man har kvar av läkemedlet ju sämre har det absorberats. Dvs den mängd som ej absorberats och fortfarande finns i blodet, ju högre den är ju svårare är det för kroppen att absorbera läkemedlet. Första passagemetabolism 1) Peroralt intag av lm 2) Magsäck --- > tunntarm 3) Metabolism av enzymer i tunntarmen och levern innan lm når ut till systemkretsloppet Distribution Syra-Basfällor Lm som är syra kommer avge sin vätejon i en basisk miljö som tunntarmen. Lm som är basisk kommer ta emot vätejon i sur miljö som exempelvis magsäcken. Proteinbindning Läkemedel kan transporteras av proteiner i blodet. Det finns en bunden fraktion i både vävnad och plasma samt en fri fraktion i vävnad och plasma. Hur som helst så påverkar ratiot mellan den bundna och den fria fraktionen distributionen.
Distrbutionsvolym och Compartments Påverkas av: Din fria fraktionen av lm (proteinbindning) Lipidlösligheten ph laddningen i miljön Blodförsörjningen till området Distributionsbarriärer som blod-hjärn och blodplacenta Den fria fraktionen av lm kan distruberas i kroppen. Distributionsvolymen beskriver spridningen av ett läkemedel i kroppen. Om läkemedlet har en distributionsvolym på 4L så finns det bara i plasman. 4L: Plasma 12L: Intersitiella rummet 24L: Intracellulära rummet 100L: spridning till fettvävnad (teoretiskt) Kompartmentering av lm kan ske i enmodell eller i tvårumsmodellen. Tvårumsmodellen är mer realistisk och beskriver hur läkemedlet kan befinna sig i exempelvis blodbanan och insterstitialväskan samtidigt. En stor disitributionsvolym leder till en långsammare eliminiationshastighet eftersom läkemedlet är överallt. Skenbar distributionsvolym Går ej a 1) Man ger läkemedlet. 100 mg 2) Mät plasmakoncentrationen. Den var 25 mg/l 3) Vi räknar originaldosen med den nya dosen för att räkna disitrbutionsvolymen. Blir 4L. a) Man ger samma läkemedel. 100 mg b) Mäta plasmakoncentration. Den var 0.25mg/l c) Distributionsvolym = 400L. Bara en teoretisk siffra som påvisar att lm sannolikt kommer kunna passera blodhjärn barriären osv. Den är väldigt väldigt fettlöslig eftersom den sprids så pass mycket. Elimination Eliminationen utgörs av två huvudsakliga processer: metabol elimination och utsöndring. Fettlösliga läkemedel går igenom levern för att bli vattenlösliga och åka till njurarna. Den metabola eliminationen. Metabolism Fas 1) Oxidation, reduktion eller hydrolys som gör molekyl reaktiv. Man kan få toxiska derivat ibland. Fas2) Det är viktigt att toxiska derivat konjugeras. Konjugering -- > vattenlöslighet Enterohepatiska kretsloppet Lm kan utsöndras via gallan till tunntarmen där det genomgår enzymatiska reaktioner, blir lipidlösligt igen och återanvänds. Typ östrogen, morfin.
Halveringstid Första ordningens kinetik Halveringstiden är proportionell mot koncentrationen. Koncentration Halveringstid Hastighet 100 mg -- > 50 mg 2h 25 mg/h 50mg -- > 2h 12.5mg/h Nollte ordningens kinetik Halveringstiden är konstant Koncentration Halveringstid Hastighet 100 mg --- > 90 mg 2h 5mg/h 90 mg -- > 80 mg 2h mg/h Steady state När man uppnår en jämvikt mellan intag, metabolism och elimination av läkemedel. Dvs man får samma koncentration av lm i kroppen hela tiden. Njurelimination 1) Glomerular filtration. Stora molekyler filtreras ej. 2) ATP pumpar in laddade lm till tubuli. 3) Passiv reabsorption av oladdade molekyler/lm. Sammanställning Potens Efficacy Affinitet Ockupans Biologisk tillgänglighet Distributionsvolym Skenbar distributionsvolym Fulla agonister och partiell agonister Komptetetiva och ickekompetetiva antagonister Kompartmentering Absorption Distribution Elimination Metabol elimination Enterohepatisk elimination Njurelimination Clearence är summan av den metabola eliminationen och njureliminationen som frigör blodplasma från läkemedel per tidsenhet. Första ordningens kinetik läkemedlet elimineras med en hastighet som är proportiornerlig mot
kocnentrationen. Dvs eliminationshastigheten förändras. Nollte ordningens kintetik begreppet halveringstid används ej. Eliminationshastigheten är helt enkelt konstant pga enzymer är mättade.