Zikavirus - barn Folkhälsomyndighetens symposium om zikavirusinfektion 2016-10-04 Lars Navér Karolinska Universitetssjukhuset lars.naver@karolinska.se
Zikavirusinfektion hos spädbarn och barn Barn kan infekteras intrauterint, intrapartalt och postnatalt via myggbett. Virus har påvisats i bröstmjölk och saliv men dessa kroppsvätskor har inte rapporterats orsaka smitta Kliniska manifestationer hos spädbarn och barn med postnatal infektion liknar de som ses hos vuxna med zikavirusinfektion. Endast 1/5 infekterade verkar få symtom Symtomen är oftast milda. Vanligast är feber, huvudvärk, utslag, ledvärk, konjunktivit och allmän sjukdomskänsla. I allmänhet varar symtomen 2-7 dagar Hittills har ingen hjärnskada eller påverkan på psykomotorisk utveckling observerats hos i övrigt friska barn med postnatal zikavirusinfektion
Congenital Zika syndrome - CZS Mikrocefali och annan hjärnskada Ffa om infektion under första trimestern. 1/5 barn med misstänkt eller verifierat CZS hade HO inom referensintervall. CZS en teratogen sjukdom (Franca et al., Lancet 2016) Muskuloskeletala missbildningar Fetal akinesia deformation sequence FADS Oklart hur vanligt Ögonmissbildningar 30-70 % av de med misstänkt eller konstaterat CZS Missbildningar i genitalia och urinvägar Kryptorkism Hypospadi Övriga Lungmissbildningar Intrauterin tillväxthämning Anasarca En hel del gemensamt med TORCH (toxoplasma, rubella, cytomegalovirus & herpes simplex)
Definition av mikrocefali Ett sällsynt neurologiskt tillstånd där ett spädbarns huvud är betydligt mindre än huvudet på andra barn av samma ålder och kön Ingen enhetlig definition men vanligen anges det som huvudomfång (HO) vid födelsen < - 2 SD för graviditetslängden (eller mindre än 3:e percentilen) Ibland talar man om uttalad mikrocefali, < - 3 SD för graviditetslängden Baby with Microcephaly Från www.cdc.gov/zikz
Gomes Victora et al, Lancet 2016
Orsaker till medfödd mikrocefali Genetiska Isolerade Del i syndrom Infektiös TORCH, zika Intrauterin skada Stroke, IVH Maternellt missbruk FAS Övriga Strålning, malnutrition, hypothyroidism
Hur vanligt i Sverige
Populationsstudier, uppskattad risk för zikavirus orsakad mikrocefali Franska Polynesien 2013-2014. Risken för mikrocefali pga ZIKV infektion i den första trimestern var 0,95% (95% CI, 0,34-1,91) (def <- 2 SD mindre än normalt, justerat för gestationsålder och kön) (Cauchemez et al., Lancet 2016) Bahia Brasilien 2015. Den beräknade risken på grund av ZIKV infektion i den första trimestern varierade från 1 % till 13 % (Johansson et al., NEJM 2016) Colombia. 1850 gravida med PCR-verifierad ZIKV. 1:a trimestern 532 st, 2:a 702 st och 3:e 616 st. Inget barn med mikrocefali eller andra hjärnmissbildningar födda av de som hade infektion i 3:e trimestern. Övriga inte födda än (Pacheo et al., NEJM 2016) Puerto Rico modellstudie 2016-2017. 7800 kvinnor beräknas infekteras med zika under grav. 180 barn med mikrocefali, dvs ca 2 % risk (Ellington et al., JAMA pediatr 2016)
Congenital Zika virus syndrome in Brazil: a case series of the first 1501 livebirths with complete investigation 7830 fall med misstänkt mikrocefali hade rapporterats i Brasilien i juni, 2016. 1501 av dem utreddes ich delades in i fem kategorier utifrån neuroimaging och labresultat för Zika och andra infektioner 899 avskrevs Av kvarvarande 602 fall bedömdes 76 vara säkra, 54 högst troliga, 181 måttligt sannolika och 291 någorlunda sannolika CZS. Små skillnader sågs mellan de fyra grupperna vad gäller klinik, och överlevnad. De 899 avskrivna fallen hade större huvudomfång och lägre dödlighet under första veckan och i mindre grad hudutslag under graviditeten Av de säkra eller sannolika CZS fallen hade 1/5 huvudomfång i det normala intervallet 1/3 hade ingen historia av utslag under graviditeten 20 40 % av de misstänkta fallen var säkra eller sannolika CZS (300-600/1500) Franca et al., Lancet 2016
Mikrocefali och annan fetal hjärnskada Mikrocefali Hydrocefalus Micrencefali Lissencefali neuronal migrationsstörning som resulterar i bristande utveckling av hjärnans veck (gyri) och fåror (sulci) Polymikrogyri Pachygyri Breda fåror Agyri Avsaknad av fåror Holoprosencefali prosencephalon (framhjärnan av embryot) utvecklas inte till två hemispherer Ventrikulomegali Corpus callosummissbildningar Intracerebrala förkalkningar Alvarado & Schwarz, Arch Pathol Lab Med, 2016
Microcefali, cortical missbildning, och förkalkningar i hjärnan (A) Axial CT visar många små förkalkningar på gränsen mellan kortikala och subkortikala vita substansen (vita pilar) och påtaglig minskning av hjärnparenkymets tjocklek. (B) Sagittal T2 viktad. Bilden visar hypogenesi av corpus callosum (svart pil), förstorad cisterna magna (långa vita pilen), och pons hypoplasi (vit pil). (C) Axial T2 viktad. Bilden visar förenklat gyralt mönster (vita pilar), ventriculomegali (lång svart pil) mycket öppen fissura Sylvia samt utvidgning av subaraknoidalrummet (svart pil). (D)Coronal T2 viktad. Bilden visar pachygyria i frontalloberna (svarta pilar). (E and F) Notera den bilaterala kortikala tjockleken i den pachygyra frontalloben (svarta pilar), som visas på axiella och sagitala T2 viktade bilder. Clinical features and neuroimaging (CT and MRI) findings in presumed Zika virus related congenital infection and microcephaly: retrospective case series study, BMJ 2016
Mycket uttalad mikrocefali Clinical features and neuroimaging (CT and MRI) findings in presumed Zika virus related congenital infection and microcephaly: retrospective case series study BMJ 2016; A. Sagittal T1 viktad. Bilden visar en djup kraniofacial disproportion, påtagligt hypogen corpus callosum (kort vit pil), och hjärnstamm (långa vita pilen) och cerebellum hypoplasi (kort svart pil). Dessutom är cisterna magna förstorad (lång svart pil). B. Små dystrofa förkalkningar vita på T1 viktade bilden i frontalloben (svarta pilar) och extremt förenklat gyralt mönster. C. Axial T2 viktad bild. Uttalad ventriculomegali, främst bakre hornen och ventricular atrium (korta vita pilar). Notera utbuktande väggarna i ventrikeln, uppåt utvidgad tredje ventrikel (svart pil), och utvidgningen av subaraknoidalrummet (långa vita pilar). D. Axial T1 viktad bild. Visar tjocklek och ökning av frontala pachymeningier (svarta pilar). Bild C och D kan tyda på en blockering i cerebrospinalvätskans flöde och / eller minskad absorption
Neurologisk/psykomotorisk utveckling Mikrocefali är associerat med: Kramper Utvecklingsförsening Problem med tal Försenade eller frånvaro av andra utvecklingsmässiga milstolpar (som att sitta, stå och gå) Utvecklingsstörning mental retardation (inlärningsproblem, svårigheter i det dagliga livet) Problem med rörelse och balans Matningsproblem, svårighet att svälja Påverkad tonus Hyper- eller hypotonictet, spasticitet Hörselnedsättning Synnedsättning Stort spektrum från mild till allvarlig Svår mikrocefali kan också vara livshotande Svårt att förutsäga vid födseln vilka problem ett barn kommer att få pga mikrocefali noggrann uppföljning med regelbundna kontroller
Ögonmissbildningar 30-70 % av barn med mikrocefali och misstänkt eller verifierad zikavirusinfektion har i brasilianska fallstudier rapporterats ha olika grader av ögonmissbildningar Makulopatier Chorioretinal atrofi Påverkan på synnerven (n. Opticus) Ffa opticushypoplasi Kärlavvikelser Övirga Microphtalmi Mikrocornea Hemoragisk retinopati Colobom Linssubluxation
Bild av höger öga av ett spädbarn med CZS visar en opticushypoplasi, grova maculära pigmentfläckar och juxtafoveala korioretinala atrofiska skador João Rafael de Oliveira Diasand Philip J. Rosenfeld, 2016
Fetal akinesia deformation sequence - FADS Hjärnskada av zikavirus Minskad fosterrörlighet Kraniofaryngela avvikelser Missbildade extremiteter Artrogryfos Ledkontrakturer Lungmissbildningar Kryptorkism
Zikaassocierad artrogryfos Lederna verkar utvecklas normalt Arthrogryfos orsakas troligen av störning i nervsystemet Hypotes: påverkan på motoriska nervceller ansvariga för muskelkontroll leder till att extremiteter fixeras i vissa lägen, vilket leder till deformiteter (A) Kontraktur i knäleden (B) Översträckning av knät (knälluxation) (C) Klumpfot (D) missbildningar i 2: a, 3: e och 4: e fingret (E) ledkontrakturer i ben och armar, utan engagemang av bålen Van der Linden et al., Congenital Zika syndrome with arthrogryposis: retrospective case series study, BMJ 2016
Zikaassocierad artrogryfos A. MRI: bilateral dislokation av höfterna, epifyseal kärna (liten pil), och dysplastiska acetabulum (stor pil) B. 3D tomografi visar bilateralt dislokation av höfterna C. Anteroposterior röntgen: fynd som är kompatibla med dislokation av höften: avbrott i Shentons båge, epifysen hypoplastisk, mm D. Röntgenbild visar subluxation av knät (pilar) Van der Linden et al., Congenital Zika syndrome with arthrogryposis: retrospective case series study, BMJ 2016
Förslag på utredning och testschema vid möjlig kongenital zikavirusinfektion Verifierad zikavirusinfektion hos modern under graviditeten Noggrann barnundersökning Standardhörselundersökning Ultraljud hjärna Ögonundersökning Zikavirusdiagnostik Barn med tecken förenliga med kongenital zikavirusinfektion Barn utan tecken på kongenital zikavirusinfektion Konfirmerad eller misstänkt zikavirusinfektion Provtagning negativ för kongenital zikavirusinfektion Konfirmerad eller misstänkt zikavirusinfektion Provtagning negativ för kongenital zikavirusinfektion Utvidgat neonatalt uppföljningsprogram inkl. MRI och ABR Fortsatt utredning för andra orsaker till medfödda avvikelser Utvidgat neonatalt uppföljningsprogram inkl. MRI och ABR Standarduppföljning på BVC
Diagnos av barnets infektion Nyfött barn till kvinna som vistats i område med zikavirusutbrott: Säkerställ moderns infektion Om moderns infektion är säker: direktkontakt med laboratoriet rekommenderas Barnet: ta serum och urin för RT-PCR Serum: IgM/IgG för zikavirus Om lumbalpunktion utförs: CSF RT-PCR samt CSF tillsammans med serum: IgM/IgG zika virus om otillräcklig mängd likvor prioritera RT-PCR och CSF IgM