Adrenala incidentalom klinisk översikt Med stigande frekvens genomförda datortomografiundersökningar ökar också frekvensen bifynd av till exempel binjureförändringar. Andreas Muth, endokrinkirurg på Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg, som skrivit en avhandling i ämnet 2011, ger oss här en översikt i modern handläggning av dessa bifynd. ANDREAS MUTH andreas.muth@vgregion.se Göteborg De senaste decenniernas utveckling inom radiologisk bilddiagnostik har förändrat den kirurgiska verksamheten. Datortomografi (DT) är den undersökningsmodalitet som ökar mest i användning och står nu för majoriteten av strålbelastningen vid diagnostisk radiologi. Strålskyddsmyndigheten uppskattar att 810 000 datortomografier utfördes i Sverige 2012 1. Med användande av DT eller magnetresonanstomografi (MRT) rapporteras ofta bifynd, definierade som oväntad information upptäckt under undersökning eller medicinsk vård (ncbi.nlm.gov/ mesh/68033162). I den enskilda situationen och för den enskilde patienten kan bifyndet vara oväntat, men givet den ökande användningen av högupplöst radiologisk diagnostik är bifynd att förvänta 2, och sjukvården bör ha beredskap för att hantera dessa. Accidentellt upptäckt binjuretumör Ett av de vanligaste bifynden vid radiologiska undersökningar av buken är binjureförändringar, så kalllade adrenala incidentalom (AI). AI kan definieras som binjureförstoring/tumör som visualiserats, vanligen med ultraljud, DT eller MRT, under utredning av icke-binjurerelaterat symtom 3. Oftast undantas patienter som genomgår stagingundersökningar för cancer. Termen AI är således inte en diagnos utan en beskrivning av en distinkt klinisk situation, där en radiolog har beskrivit en binjureförändring och en kliniker har bedömt den vara utan betydelse för patientens aktuella besvär. Är adrenala incidentalom vanliga? I prevalensstudier rapporteras AI i mellan 0,4 5 procent i DT-undersökta populationer 4-7. I den kartläggning som gjordes i Västsverige i början av 2000-talet rapporterades AI i 0,9 procent av gjorda undersökningar. Vid systematisk eftergranskning av DT utförda i klinisk rutin i samma population var frekvensen binjureförändringar 4,5 procent och variationen mellan sjukhus var 0 7 procent 8. I obduktionsstudier är binjuretumörer ovanliga före 30 års ålder och ökar därefter i frekvens upp till sex sju procent vid 70 års ålder (figur 1). Varför den rapporterade frekvensen AI varierar så mycket är oklart, men kan bero på skillnader i sammansättning av undersökta grupper. Förbättrad upplösning och tunnare snitt kan förväntas öka antalet fynd. Den enskilde radiologens bedömning av fyndets kliniska relevans kan också påverka rapporteringsfrekvensen. Varierande etiologi AI utgörs i 71 97 procent av fallen av godartade, icke hormonproducerande binjurebarkstumörer, men hormonproducerande och/eller elakartade, primära eller metastatiska, tumörer förekommer också 4,9-12. I en svensk rapportstudie som drevs av Medicinska Forskningsrådets Planeringsgrupp för endokrina buktumörer (MFR-studien) inkluderades 381 patienter mellan 1996 och 2001, 24 procent opererades vid detektion eller under första årens uppföljning, 3,4 procent hade elakartade och 5,4 procent hade hormonproducerande tumörer 10,13. Två nyligen publicerade svenska studier talar dock för en låg frekvens av operationskrävande tumörer hos patienter med AI. I den Västsvenska binjureincidentalomstudien skedde inklusionen direkt vid detektion på röntgenavdelningen och 226 patienter med AI följdes. Av dessa blev 6,6 procent opererade på misstanke om hormonproducerande och/eller elakartad tumör, och hormonproducerande tumörer diagnosticerades i 3,1 procent av fallen 14. I en studie från Södra sjukvårdsregionen undersöktes 228 patienter med AI, 198 SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 4 2014
Figur 1. Frekvensen binjureförändringar relaterad till ålder. Binjureförändringar är ovanliga före 30 års ålder men ökar därefter i frekvens upp till >5 procent vid 70 års ålder. Sammanställning av data från fem obduktionsstudier (n=53520) 35-39. Figur reproducerad från författarens avhandling 40. sju procent opererades på misstanke om hormonproducerande eller elakartad tumör 15. I ingen av studierna hittades någon primär binjuremalignitet, vilket står i kontrast till litteraturen där binjurebarkscancer anges i upp till 4,7 procent av AI 9. Utredning av patienter med AI syftar till att identifiera och behandla de med (1) elakartade och/eller (2) hormonproducerande tumörer. Utöver klinisk bild används radiologisk karaktäristik för att värdera malignitetsrisk och biokemisk screening för att värdera hormonöverproduktion. Radiologiska tecken vid malignitet Radiologisk karaktärisering av binjureförändringen syftar i första hand till att detektera binjurebarkscancer. Storlek är en etablerad riskfaktor för malignitet vid AI, med ökad risk för större tumörer 16,17. Är binjureförändringen >4 cm i transaxiellt tvärsnitt är kirurgisk excision grundregeln, såvida förändringen inte har ett utseende typiskt för godartade lesioner som till exempel myelolipom eller tunnväggiga cystor. Binjuretumörens karaktäristik över tid skall också beaktas, då elakartade binjuretumörer växer. Inte sällan kan man hos patienter med AI återfinna binjureförändringen på tidigare radiologiska undersökningar, är den då oförändrad över tid talar det starkt för att förändringen är godartad, oavsett karaktäristika i övrigt (figur 2.) Majoriteten binjurebarksadenom skiljer sig från andra tumörer i binjurarna genom ett högt fettinnehåll. Halten fett i tumören är omvänt proportionell till attenueringen vid DT 18, och attenuering (mätt i Hounsfield Units) <10 vid DT utan kontrast har en sensitivitet och specificitet på 71 respektive 98 procent för att detektera ett barkadenom 19. Dock är cirka 30 procent av barkadenomen fettfattiga och kan inte skiljas från elakartade lesioner vid DT utan kontrast. Upprepade fall-kontroll-studier har visat att man radiologiskt med stor säkerhet kan särskilja fettfattiga adenom (attenuering >10 HU vid DT i nativ fas) från andra binjureförändringar genom att utnyttja det faktum att såväl godartade som elakartade binjureförändringar laddar röntgenkontrast, men barkadenom, både fettrika och fettfattiga, utsöndrar kontrast snabbare än elakartade förändringar (figur 3). Genom att utföra en binjureinriktad DT med tunna snitt och bilder utan kontrast samt efter kontrastinjektion i venfas och i sen fas (15 30 min) kan graden av kontrastutsöndring (washout) beräknas som absolut procentuell washout enligt (HU venfas HU sen fas)/(hu venfas HU nativ fas) eller relativ procentuell washout (HU venfas HU senfas)/hu venfas. En absolut washout >60 procent talar starkt för godartat barkadenom, <40 procent talar för malignitet medan washout mellan 40 och 60 procent är en gråzon 20. I en situation med låg prevalens av positiva fynd (elakartade binjuretumörer) har washout-beräkningar ett högt negativt prediktivt värde (förmåga att utesluta elakartade förändringar) medan det positiva prediktiva värdet är lägre. Washoutberäkningar tillför inget vid förändringar som i nativ fas attenuerar <10 HU. Magnetresonanstomografi med chemical shift-teknik har jämförbara resultat med DT utan kontrast för att skilja fettrika adenom från andra binjureförändringar. Hormonproducerande tumörer Vid upptäckt av AI bör man ge akt på kliniska tecken på hormonproducerande tumör samt genomföra en biokemisk screening (figur 2). Förekomst av autonom kortisolproduktion undersöks med 1 mg dexametasonhämningstest. Subkliniskt Cushing syndrom (autonom kortisolproduktion från binjuretumör utan klara Cushingstigmata) har angetts förekomma i 5 30 procent av AI och vara associerat med hypertoni, obesitas, försämrad glukostolerans och ökad förekomst av osteoporosfrakturer 21. Tillståndet är dock svårdefinierat och den kliniska betydelsen är omdebatterad. Det är rimligt att tänka sig att excision av ett kortisolproducerande adenom vid subkliniskt Cushingsyndrom skulle förbättra metabola parametrar och kardiovaskulär riskprofil, men det har varit svårt att övertygande visa detta 22. I avvaktan på ytterligare data får därför handläggningen individualiseras. Feokromocytom är ofta associerade med (paroxysmal) hypertoni, hjärtklappning, huvudvärk, svettningar SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 4 2014 199
och blekhet (vasokonstriktion), men asymptomatiska tumörer förekommer också. Patienter med obehandlat feokromocytom har en ökad kardiovaskulär dödlighet 23. Screening för feokromocytom görs genom kontroll av nedbrytningsprodukter av katekolaminer (metoxykatekolaminer) i plasma (stickprov) eller urin (dygnsmängd) beroende på vad som finns tillgängligt. Normala värden utesluter sjukdomen. Aldosteronproducerande barktumörer är i regel mindre än två cm i diameter och vid AI associerade med hypertoni och/eller hypokalemi. Föreligger hypertoni och/eller hypokalemi rekommenderas screening med aldosteron/reninratio. Detta kan utföras som ett stickprov efter korrektion av hypokalemi. Risk att utveckla malignitet över tid Uppföljning av patienter med AI har setts som en möjlighet att finna och behandla lokaliserad binjurebarkscancer. Malign utveckling av ett AI över tid är mycket ovanligt, endast enstaka fall av elakartade tumörer Figur 2. Adrenala incidentalom handläggningsalgoritm. *Binjureexpansivitet upptäckt hos vuxen patient utan känd malignitet som genomgått utredning utan att misstanke om binjuresjukdom förelegat. Observera att handläggningen bör individualiseras med beaktande bland annat av patientens önskemål, ålder, allmäntillstånd och eventuella komplicerande sjukdomar. Förslag framtaget av en arbetsgrupp inom Planeringsgruppen för Endokrina Buktumörer. 200 SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 4 2014
Figur 3. Binjureinriktad datortomografi med washout-beräkning. Vänstersidig binjuretumör (svart pil) upptäckt som bifynd vid utredning av akuta bukbesvär hos 64-årig man, sju år efter operation för högersidig njurcancer. Tumören har centrala nekrotiska partier och vid washoutberäkning (se text) attenuerar den i nativ fas (A) 20 HU, venfas (B) 55 HU och senfas (C) 43 HU, vilket ger en absolut washout på (55-43)/ (55-20) = 48 procent talandes för en malign tumör. upptäckta under uppföljning av AI är rapporterade 11,24,25. I den Västsvenska binjureincidentalomstudien ökade inte heller uppföljning under två år sensitiviteten för elakartade tumörer jämfört med baslinjeundersökningen 14. I MFR-studien 10,13 diagnostiserades 2,6 procent av patienterna med binjurebarkscancer vid inklusion, inget ytterligare fall har diagnosticerats under uppföljning till och med 2011 (opublicerade data). Binjurebarkscancer är en ovanlig cancerform med en incidens i Sverige på ett två fall/miljon invånare/ år. Binjurebarkscancer är ofta spridd vid diagnos och har då en mycket dålig prognos, möjlighet till bot finns om cancern upptäcks då den fortfarande är lokaliserad och kan avlägsnas kirurgiskt. Om uppföljning av AI vore effektiv för att förbättra prognosen för binjurebarkscancer skulle man, med ökad användning av datortomografi, förvänta sig antingen en ökad upptäckt (stigande incidens), och/eller tidigare upptäckt (vid lägre stadium) och därmed en förbättrad prognos. Incidensen binjurebarkscancer i Sverige har dock varit konstant sen 1970-talet 26. I en nyligen publicerad analys av 4 275 fall av binjurebarkscancer registrerade i den amerikanska SEER-databasen 1985 2007 sågs ingen tendens till minskad tumörstorlek, förändring av tumörstadium eller förbättrad prognos över tid 27. Ökad användning av radiologisk diagnostik och uppföljning av AI tycks således inte ha förbättrat utfallet vid binjurebarkscancer. Binjuretumör vid annan malignitet Binjuretumörer hos patienter med annan malignitet inkluderas inte i definitionen av AI, men är ett inte ovanligt (bi)fynd vid utredning och uppföljning av cancerpatienter (figur 3). Binjuremetastaser ses vid obduktion i 13 27 procent av patienter med disseminerad cancer 28,29, men isolerade binjuremetastaser är ovanliga 30. De vanligaste primärtumörerna är lung-, gastrointestinal- och njurcancer 30. Godartade barkadenom är dock inte ovanliga hos patienter med extraadrenal cancer, och noggrann utredning av binjureförändringen kan för dessa patienter vara viktig, speciellt om den är det enda tecknet på möjlig spridd sjukdom. I den Västsvenska binjureincidentalomstudien utgjordes 74 procent av binjuretumörer hos patienter med tidigare behandlad malignitet av godartade barkadenom, motsvarande siffra för patienter som var under utredning eller behandling för en lokaliserad malignitet var 53 procent, och vid disseminerad sjuka 25 procent 31. Metastaskirurgi vid binjuremetastaser är associerat med låg perioperativ morbiditet och mortalitet och kan övervägas i selekterade fall. Medianöverlevnaden efter kirurgi tycks ligga runt 23 30 månader 32-34. Faktorer associerade med förlängd överlevnad i Göteborgsmaterialet var ingen tidigare metastaskirurgi, radikal resektion utan annan detekterbar tumörväxt, och tumörtyp, med bättre prognos vid kolorektal cancer och njurcancer och sämre vid lungcancer och melanom 32. Sammanfattning Adrenala incidentalom kan ses som bifynd i cirka 4,5 procent av DTundersökningar av buken. Med en adekvat initial utredning kan de flesta fynd avskrivas och patienter med behandlingskrävande elakartade och/ eller hormonproducerande tumörer identifieras. I tveksamma fall överväges adrenalektomi eller observation i sex månader. Referenser 1. Frank A. Samlad strålsäkerhetsvärdering av hälso- och sjukvården. In; 2012. 2. Parker LS. The future of incidental findings: should they be viewed as benefits? J Law Med Ethics 2008;36(2): 341-351, 213. 3. Ahren B, Werner S. [Adrenal incidentalomas are a diagnostic dilemma. New guidelines for investigation and treatment. Medical Research Council]. Lakartidningen 1996;93(36): 3041-3045. 4. Herrera MF, Grant CS, van Heerden JA, Sheedy PF, Ilstrup DM. Incidentally discovered adrenal tumors: an institutional perspective. Surgery 1991;110(6): 1014-1021. 5. Bujawansa S, Bowen-Jones D. Low investigation rate for adrenal incidentalomas. Endocrine 2011;40(1): 134-136. 6. Bovio S, Cataldi A, Reimondo G, Sperone P, Novello S, Berruti A, Borasio P, Fava C, Dogliotti L, Scagliotti GV, Angeli A, Terzolo M. Prevalence of adrenal incidentaloma in a contemporary computerized tomography series. J Endocrinol Invest 2006;29(4): 298-302. 7. Song JH, Chaudhry FS, Mayo-Smith WW. The incidental adrenal mass on CT: prevalence of adrenal disease in 1,049 consecutive adrenal masses in patients with no known malignancy. AJR Am J Roentgenol 2008;190(5): 1163-1168. 8. Hammarstedt L, Muth A, Wangberg B, Bjorneld L, Sigurjonsdottir HA, Gotherstrom G, Almqvist E, Widell H, Carlsson S, Ander S, Hellstrom M. Adrenal lesion frequency: A prospective, cross-sectional CT study in a defined region, including systematic re-evaluation. Acta Radiol 2010;25: 25. 9. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, Osella G, Masini AM, Ali A, Giovagnetti M, Opocher G, Angeli A. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(2): 637-644. 10. Bulow B, Ahren B. Adrenal incidentaloma- -experience of a standardized diagnostic programme in the Swedish prospective study. J Intern Med 2002;252(3): 239-246. SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 4 2014 201
11. Barzon L, Sonino N, Fallo F, Palu G, Boscaro M. Prevalence and natural history of adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2003;149(4): 273-285. 12. Cawood TJ, Hunt PJ, O'Shea D, Cole D, Soule S. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol 2009;161(4): 513-527. 13. Bulow B, Jansson S, Juhlin C, Steen L, Thoren M, Wahrenberg H, Valdemarsson S, Wangberg B, Ahren B. Adrenal incidentaloma - follow-up results from a Swedish prospective study. Eur J Endocrinol 2006;154(3): 419-423. 14. Muth A, Hammarstedt L, Hellstrom M, Sigurjonsdottir HA, Almqvist E, Wangberg B. Cohort study of patients with adrenal lesions discovered incidentally. Br J Surg 2011;98(10): 1383-1391. 15. Olsen H, Nordenstrom E, Bergenfelz A, Nyman U, Valdemarsson S, Palmqvist E. Subclinical hypercortisolism and CT appearance in adrenal incidentalomas: a multicenter study from Southern Sweden. Endocrine 2012;42(1): 164-173. 16. Terzolo M, Ali A, Osella G, Mazza E. Prevalence of adrenal carcinoma among incidentally discovered adrenal masses. A retrospective study from 1989 to 1994. Gruppo Piemontese Incidentalomi Surrenalici. Arch Surg 1997;132(8): 914-919. 17. Sturgeon C, Shen WT, Clark OH, Duh QY, Kebebew E. Risk assessment in 457 adrenal cortical carcinomas: how much does tumor size predict the likelihood of malignancy? J Am Coll Surg 2006;202(3): 423-430. 18. Korobkin M, Giordano TJ, Brodeur FJ, Francis IR, Siegelman ES, Quint LE, Dunnick NR, Heiken JP, Wang HH. Adrenal adenomas: relationship between histologic lipid and CT and MR findings. Radiology 1996;200(3): 743-747. 19. Boland GW, Lee MJ, Gazelle GS, Halpern EF, McNicholas MM, Mueller PR. Characterization of adrenal masses using unenhanced CT: an analysis of the CT literature. AJR Am J Roentgenol 1998;171(1): 201-204. 20. Caoili EM, Korobkin M, Francis IR, Cohan RH, Platt JF, Dunnick NR, Raghupathi KI. Adrenal masses: characterization with combined unenhanced and delayed enhanced CT. Radiology 2002;222(3): 629-633. 21. Chiodini I. Clinical review: Diagnosis and treatment of subclinical hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(5): 1223-1236. 22. Toniato A, Merante-Boschin I, Opocher G, Pelizzo MR, Schiavi F, Ballotta E. Surgical versus conservative management for subclinical Cushing syndrome in adrenal incidentalomas: a prospective randomized study. Ann Surg 2009;249(3): 388-391. 23. Prejbisz A, Lenders JW, Eisenhofer G, Januszewicz A. Mortality associated with phaeochromocytoma. Horm Metab Res 2013;45(2): 154-158. 24. Cofield KR, 3rd, Cantley LK, Geisinger KR, Zagoria RJ, Perrier ND. Adrenocortical carcinoma arising from a long-standing adrenal mass. Mayo Clin Proc 2005;80(2): 264-266. 25. Libe R, Giavoli C, Barbetta L, Dall'Asta C, Passini E, Buffa R, Beck-Peccoz P, Ambrosi B. A primary adrenal non- Hodgkin's lymphoma presenting as an incidental adrenal mass. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006;114(3): 140-144. 26. Statistics Sweden. Cancer Statistics. In: Statistics Sweden: The Swedish National Board of Welfare; 2011. 27. Kutikov A, Mallin K, Canter D, Wong YN, Uzzo RG. Effects of increased crosssectional imaging on the diagnosis and prognosis of adrenocortical carcinoma: analysis of the National Cancer Database. J Urol 2011;186(3): 805-810. 28. Glomset D. The Incidence of Metastasis of Malignant Tumors to the Adrenals. Am J Cancer 1938;32(1): 57-61. 29. Abrams HL, Spiro R, Goldstein N. Metastases in carcinoma; analysis of 1000 autopsied cases. Cancer 1950;3(1): 74-85. 30. Lam KY, Lo CY. Metastatic tumours of the adrenal glands: a 30-year experience in a teaching hospital. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56(1): 95-101. 31. Hammarstedt L, Muth A, Sigurjonsdottir HA, Almqvist E, Wangberg B, Hellstrom M, Adrenal Study Group of Western S. Adrenal lesions in patients with extraadrenal malignancy - benign or malignant? Acta Oncol 2012;51(2): 215-221. 32. Muth A, Persson F, Jansson S, Johanson V, Ahlman H, Wangberg B. Prognostic factors for survival after surgery for adrenal metastasis. Eur J Surg Oncol 2010;36(7): 699-704. 33. Moreno P, de la Quintana Basarrate A, Musholt TJ, Paunovic I, Puccini M, Vidal O, Ortega J, Kraimps JL, Bollo Arocena E, Rodriguez JM, Gonzalez Lopez O, Del Pozo CD, Iacobone M, Veloso E, Del Pino JM, Garcia Sanz I, Scott-Coombes D, Villar-Del-Moral J, Rodriguez JI, Vazquez Echarri J, Gonzalez Sanchez C, Gutierrez Rodriguez MT, Escoresca I, Nuno Vazquez-Garza J, Tobalina Aguirrezabal E, Martin J, Candel Arenas MF, Lorenz K, Martos JM, Ramia JM. Adrenalectomy for solid tumor metastases: results of a multicenter European study. Surgery 2013;154(6): 1215-1222; discussion 1222-1213. 34. Strong VE, D'Angelica M, Tang L, Prete F, Gonen M, Coit D, Touijer KA, Fong Y, Brennan MF. Laparoscopic adrenalectomy for isolated adrenal metastasis. Ann Surg Oncol 2007;14(12): 3392-3400. 35. Russi S, Blumenthal HT, Gray SH. Small adenomas of the adrenal cortex in hypertension and diabetes. Arch Med Interna 1945;76: 284-291. 36. Commons RR, Callaway CP. Adenomas of the adrenal cortex. Arch Med Interna 1948;81(1): 37-41. 37. Devenyi I. Possibility of normokalaemic primary aldosteronism as reflected in the frequency of adrenal cortical adenomas. J Clin Pathol 1967;20(1): 49-51. 38. Hedeland H, Ostberg G, Hokfelt B. On the prevalence of adrenocortical adenomas in an autopsy material in relation to hypertension and diabetes. Acta Med Scand 1968;184(3): 211-214. 39. Russell RP, Masi AT, Richter ED. Adrenal cortical adenomas and hypertension. A clinical pathologic analysis of 690 cases with matched controls and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 1972;51(3): 211-225. 40. Muth A. Incidentally discovered adrenal tumours, adrenal metastases and pheochromocytomas. Clinical and epidemiological aspects. Göteborg: Göteborgs Universitet; 2011. 202 SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 4 2014