Läkemedelsinteraktioner Doc. Carl-Olav Stiller Avd för Klinisk Farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset-Solna
Många läkemedel ökar risken för 1. Biverkningar Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda riskfaktorn Risken ökar exponentiellt med antalet preparat. 2. Läkemedelsinteraktioner Ökad, minskad eller utebliven effekt 3. Nedsatt compliance Följsamheten sjunker drastiskt med antalet preparat. Källa: Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005 Medicinskt programarbete
Läkemedelsbehandling av äldre på medicinklinik Patienterna hade i genomsnitt 8-10 läkemedel 1/10 hade läkemedelskombination som bör undvikas p.g.a. interaktion Granskning av Socialstyrelsen 2006 (12 medicinkliniker), publ. 2007 20 äldsta pat./klinik senaste 3 mån, totalt 236 patienter
Läkemedelsinteraktioner oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a. kombination av minst två läkemedel Farmakokinetisk interaktion: Det ena läkemedlet ökar eller minskar plasmakoncentrationen av det andra. Farmakodynamisk interaktion: Det ena läkemedlet förstärker eller motverkar effekten av det andra.
Farmakokinetiska interaktioner Absorption Ökat gastrointestinalt ph Antacida, PPI, H2-blockerare Kan påverka joniseringsgraden minska absorptionshastigheten Exempel: Minskad absorptionen av ketokonazol och itrakonazol, ökad absorption av digoxin Minskad GI motilitet, ventrikeltömning Opioidanalgetika, antikolinerga läkemedel Följd: Fördröjt upptag av olika läkemedel Komplexbindning Antacida, kalcium (obs! mjölk) Följd: Sämre upptag av järn, tetracykliner, kinoloner, Levaxin
Farmakokinetiska interaktioner Absorption Absorption Tex: Kolestyramin Hämmar upptag av sura läkemedel, ex. : digoxin, warfain, tyroxin, pravastatin Påverkan på tarmflora Tex: Antibiotika (erytromycin, tetracykliner) Det enterohepatiska kretsloppet kan brytas, lägre konc av p-piller Toxiska effekter på tarmslemhinnan Tex: Cytostatika Sämre upptag av pga minskad upptagsyta
Farmakokinetiska interaktioner Absorption Hämning/induktion av transportproteinet P- glykoprotein ( PGP ) PGP Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i GI-kanalen, gallgångar, njurtubuli, BBB och placenta Efflux-pump kastar ut ämnen från cellerna PGP hämning: t.ex. verapamil (Isoptin) höjd digoxinnivå PGP induktion: t.ex. rifampicin, johannesört sänkt digoxinnivå
Farmakokinetiska interaktioner - Plasmaproteinbindning Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av lm. Bortträngning/ displacement Kompensationsmekanismer: fri fraktion clearance konstant fri konc. Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad Observandum vid Läkemedel med snäv terapeutisk bredd Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög albuminbindning) Liten distributionsvolym Ex: fenytoin och valproat
Farmakokinetiska interaktioner - metabolism Bäst dokumenterat för oxidativa processer som katalyseras av cytokrom P450-systemet Individuell variation Interaktioner Omgivningsfaktorer Monogen kontroll (polymorfism) CYP 2D6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI, flera beta-blockerare) CYP 2C9 (1 % av svenskarna långsamma:warfarin) CYP 2C19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam)
Proportion of drugs metabolised by the different CYPs CYP2D6 19% CYP3A4 36% CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6
Viktigaste läkemedelsmetaboliserande CYP-enzymer CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 Polymorf Polymorf Polymorf Induceras av Induceras rökning av antiepileptika
Polymorf läkemedelsmetabolism CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 7% långsamma 1% långsamma 3% långsamma antidepressiva S-warfarin omeprazol antipsykotika flera NSAID citalopram opiater fenytoin vissa TCA vissa antiarytmika tolbutamid proguanil tolterodin losartan diazepam tamoxifen
CYP2D6-polymorfism CYP2D6-aktivitet bimodalt fördelad i vita befolkningsgrupper och nästan helt genetiskt styrd indelning av populationen långsamma metaboliserare (7%) snabba metaboliserare (ca 90%) ultrasnabba metaboliserare (1-2%)
FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries Population UM Genotypes/Phenotypes ( Activity) Prevalence % (UM/Total n) African/Ethiopian 4 UM (active duplicate genes) 29% (35/122) African American 5, 6 UM (three duplicate genes) 3.4% (3/87) 6.5% (60/919) Asian 7, 8, 9 UM (active duplicate genes) 1.2% (5/400) 2% Caucasian 5, 6 UM (three duplicate genes) 3.6% (33/919) 6.5% (18/275) Greek 10 CYP2D6 * 2xN/UM 6.0% (17/283) Hungarian 11 UM (active duplicate genes) 1.9% Northern European 10, 12 UM (active duplicate genes) 1-2% Table 1. Prevalence of Ultra-rapid Metabolizers in Different Populations UM = ultra-rapid metabolizer; CYP2D6 = cytochrome P450 2D6
Läkemedel som metaboliseras av Antidepressiva CYP2D6 Antipsykotika amitriptylin fluoxetin haloperidol klomipramin fluvoxamin perfenazin imipramin paroxetin tioridazin nortriptylin mianserin zuklopentixol desipramin venlafaxin risperidon Betablockare Antiarytmika Övriga alprenolol enkainid kodein metoprolol flekainid dextrometorfan propranolol propafenon etylmorfin timolol tropisetron tolterodin
Enzyminducerare, ofta 2-3 v till maximal effekt Fenobarbital- fenemal (2B) Dexametason Karbamazepin - Tegretol Rifampicin Rifadin t.ex. (3A4) Johannesört Kolgrillad mat Tobaksrök (1A2) Kroniskt alkoholintag (2E1)
Enzymhämmare, t.ex. Ciprofloxacin (CYP 1A2) teofyllin Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol; (CYP 3A4) warfarin, terfenadin, calciumantag. Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6) Paroxetin (2D6)
Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring Renal utsöndring: Spironolakton (Aldactone) tubulär sekretion av digoxin Probenecid (Probecid) tubulär sekretion av penicillin salicylater tubulär sekretion av metotrexat NSAID litium, metotrexat m.fl. utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande till minskat renalt blodflöde och sänkt GFR
TDM -Therapeutic Drug Monitoring Läkemedelsanalys för terapikontroll När kan det vara aktuellt att mäta? Läkemedlet har smal terapeutiskt bredd- viktigt att patienten ligger rätt Effekter eller biverkningar är svåra att kvantifiera med enkla och robusta kliniska metoder Terapisvikt kan inte tolereras, tex vid immunosuppression efter transplantation
TDM Läkemedel som ofta analyseras i plasma Immunosuppressiva Digoxin Antiepileptika Litium Antipsykotiska läkemedel Antidepressiva Teofyllin
TDM - förutsättningar Vedertaget terapeutiskt konc. intervall fastställt samband mellan S-konc & effekt / biverkningar Provet taget vid koncentrationsjämvikt Nås efter 4-5 halveringstider Provet taget som dalvärde Precis före nästa dos
Farmakodynamiska interaktioner Antikolinerga biverkningar Antipsykotika (fentiaziner): perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil) Atypiska antipsykotika: klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa) Tricykliska antidepressiva: amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil) Antihistaminer: klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax), prometazin (Lergigan)
Cytostatika o. likn. Farmakodynamiska interaktioner GI-blödning & ulceration Fluorouracil, metotrexat m.fl. ASA, NSAID, warfarin, SSRI Immunsuppressiva medel: Kortikosteroider, t.ex.
Farmakodynamiska interaktioner Läkemedel som kan ge hypotension Antidepressiva Nitrater Antihypertensiva Antipsykotika Antiparkinson-medel
Farmakodynamiska interaktioner Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi ökad risk för digitalis-intox Hyperkalemi: ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika Hypoglykemi: Alkohol p.o. antidiabetika diuretisk, blodtryckssänkande effekt: NSAID - diuretika, -blockerare,ace-hämmare
Läkemedelsanamnesen ett arbetsverktyg Graviditet Läkemedel/naturläkemedel Överkänslighet Missbruk INTEraktioner
Klassificering av interaktioners kliniska betydelse (Sjöqvist 1997) A. sannolikt ingen klinisk betydelse B. klinisk betydelse ännu ej fastställd C..Kombinationen kan kräva dosanpassning. D..Kombinationen bör undvikas. (risk för utebliven effekt/allvarlig biverkan)
Hur undvika interaktioner? Kunskap om de viktigaste mekanismerna Kolla t.ex. www.janusinfo.se, www.fass.se Minimera antalet läkemedel Se över och ompröva terapin fortlöpande
www.janusinfo.se