NEUROENDOKRINA TUMÖRER (NET)

NEUROENDOKRINA TUMÖRER (NET) 1. BILDDIAGNOSTIK Radiologisk bilddiagnostisk tillsammans med nuklearmedicinska undersökningar spelar en avgörande roll i diagnostik och behandling av gastro-entero-hepatiska neuroendokrina tumörer (NETs). 1.1. Ultraljud, datortomografi och MRT Ultraljud (Ulj), datortomografi (DT), och magnetisk resonanstomografi (MRT) med bildrekonstruktion i valfria plan och optimalt utnyttjade av intravenöst tillförd kontrastmedel, s.k. trefasundersökning, används för bedömning av tumörens anatomiska läge, dess utbredning och svar på behandling, dvs. monitorering av tumörsjukdomen (1,2). Dynamisk kontrastmedelförstärkning är av betydelse för att påvisa och karakterisera dåligt vaskulariserade lesioner (3) men också i fall med fett- och fibrosomvandlat leverparenchym efter behandling med alfa-interferon, radionucleider och kemoterapi (4). 1.1.1. Datortomografi DT av levern efter intravenös kontrasmedelsttillförsel och med trefasteknik rekommenderas för diagnostisk utredning av NETs inte minst då metastaser från dessa tumörer ofta drabbar levern. DT väljs i första hand då denna diagnostiska metod har hög tillgänglighet inom sjukvården och lämpar sig både för eftergranskning och för jämförelse med tidigare resp. senare utförda undersökningar. Trefas DT förfinar bedömningen av tumörengagemanget före radiofrekvensablation och hepatisk arterärembolisering. Metoden bör också användas i den preoperativa bedömningen inför potentiell resektion av både primärtumör och metastaser i levern. I uppföljningsperioden erbjuder förnyad utredning med trefas DT av levern utmärkt möjlighet att följa sjukdomsutveckling, aktuellt status och svar på given behandling. 1.1.2. Ultraljud 1.1.2.1 Transabdominellt ultraljud De flesta publicerade riktlinjer för diagnostisk och behandling av NET rekommenderar att transabdominellt ultraljud används för detektion och monitorering av NET (5, 6). Ultraljud fungerar som ett komplement för karakteristik av lesioner med oklar bild på DT, för bedömning av tumörvolym före och efter radiofrekvensablation och hepatisk artärembolisering.

1.1.2.2. Endoskopiskt ultraljud (EUS) EUS har hög sensitivitet för att påvisa och pankreastumörer och tumörer lokaliserade i vägglager i esofagus, ventrikel och duodenum samtidigt som metastaser i lokala lymfkörtlar kan påvisas (7) 1.1.2.3 Intraoperativt ultraljud Intraoperativt ultraljud används för att upptäcka små tumörer som utgår från pankreas och duodenum samt för diagnostik av metastaser i lymfkörtlar och lever men också för att bedöma resektabilitet. Avancerad leverpankreas-gallvägskirurgi kräver idag tillgång till intraoperativt ultraljud. 1.1.3. Magnetresonanstomografi MRT av hög kvalité erhålls vid undersökning av ett begränsat kroppsavsnitt. Samtidigt har MRT låg sensitivitet för diagnostik av lungmetastaser vilket sammantaget gör MRT mindre lämplig för helkroppsundersökning även om helkroppsalgoritmer finns tillgängliga idag. MRT har hög sensitivitet för MEN med 74% 100% sensitivitet för NET i pankreas, (8,9). MRT rekommenderas dock inte som rutinmetod för att upptäcka gastro-entero-hepatiska NET. Metoden kan dock användas för att karakterisera leverlesioner före kirurgi om diagnosen är oklar, och ifall det diagnostiska utfallet med ultraljud och DT inte stämmer överens eller är oklart. MRT väljs lämpligen till patienter med leversteatos eller överkänslighet mot jodkontrastmedel, och som därför inte bör undersökas med DT. Då MRT har högre grad av upplösning jämfört med DT-lever bör MRT av levern väljas inför leverresektion eller kirurgi som endast avser minska tumörbördan, s.k. tumour-debulking surgery. 1.2. Skintigrafiska tekniker Andra bilddiagnostiska tekniker, såsom 111 In-somatostatinskintigrafi (Otreoscanscintigrafi) och metaiodobenzyl-guanidine-skintigrafi (MIBG) kan bidra till att påvisa, stadiebedömma och följa upp NET efter peptidreceptor radionuklidterapi. Positron-emission tomografi (PET) har ännu begränsad roll i diagnostiken av patienter med NET.

1.2.1. 111 In-Somatostatinreceptorskintigrafi 111 In-somatostatinreceptorskinitigrafi (SRS) är den enskilt viktigaste undersökningsmetoden för att identifiera och stadieindela gastro-entero-hepatiska NETs. En 111 In-märkt somatostatinanalog, pentetreotide, som har samma somatostatinreceptor-bindande profil som octreotide, koncentreras i tumörer med ökat uttryck av somatostatinreceptorer av subtyperna 2 och 5, dvs. de som är vanligast förekommande i denna tumörtyp (10, 11). Somatostatinreceptorer finns i 80 90% av alla NETs (12). Tumörer som saknar eller har få av dessa receptorer kan undgå upptäckt, t ex benigna insulinom som ofta är negativa. Samma gäller små tumörer, 1 1.5 cm, särskilt om de är lokaliserade till områden med naturligt högt fysiologiskt upptag som i levern. SRS kan påvisa lesioner med ökat uttryck av somatostatinreceptorer varhelst i kroppen de finns. Metoden erbjuder därför ett utmärkt supplement vid stadieindelning, preoperativ bedömning, övervakning (surveillance), och monitorering av tumörsvar efter given terapi (10). SRS utföres efter intravenös injektion av en somatostatinanalog enligt internationella riktlinjer (11, 13). Undersökningen skall omfatta helkroppsundersökning samt SPECT/CT över aktuella områden. Baserat på planara bilder 24 timmar efter injektion graderas upptaget i tumör enligt en 4-gradig skala (14, 15): grad 1: upptag lägre än normalt leverupptag grad 2: upptag i nivå med normalt leverupptag grad 3: upptag högre än i normalt leverupptag grad 4: upptag högre än normalt upptag i mjälte/njure Generellt rekommenderas utsättning av somatostatinanaloger före undersökning, men av praktiska skäl får en individuell bedömning av inremitterande göras. Vid upprepade undersökningar är det dock av vikt att dessa görs under samma förutsättningar. Somatostatinreceptorer uttrycks också i icke NET-vävnad, t ex vid inflammation, sårläkning, infektion och i maligniteter av annat än endokrint ursprung. Vid dessa tillstånd finns således risk för falskt positiv SRS.

1.2.2. MIBG Scintigrafi Meta-iodobenzylguanidine, MIBG, som har strukturella likheter med noradrenalin koncentreras i gastroenterohepatiska NET, och 123 I- or 131 I-märkt MIBG kan bidra till stadieindelning, övervakning och preoperativ utvärdering, särskilt i fall där en 111 In-somatostatinreceptorskintigrafiundersökning utfallit negativt eller med osäker diagnos (17). Scintigrafi med radioisotopmärkt MIBG kan också användas för att identifiera patienter som lämpar sig för terapi med radioisotopmärkt MIBG (16, 18-20). 123 I- eller 131 I-MIBG-scintigrafi utföres efter intravenös injektion av MIBG enligt internationella riktlinjer (21). Undersökningen skall omfatta helkroppsundersökning samt SPECT/CT över aktuella områden. Det är också viktigt att remitterande läkare och patienter anger aktuell medicinering då antihypertensiv behandling med beta-blockerare (labetalol), tricykliska antidepressiva och opiater såsom t ex cocaine kan ge falskt negativa resultat genom att interferera med MIBG-upptaget. Cirka 10% av patienter med negativ 111 In-somatostatinreceptorskintigrafi har en positiv MIBG-scintigrafi. MIBG-scintigrafi rekommenderas därför i de fall 111 In-somatostatinreceptorskintigrafin utfallit negativt och i de fall patienten är kandidat för 131 I-MIBG-terapi. 1.2.3. Positron-emission tomografi Bilddiagnostik med 18 F-FDG-PET rekommenderas inte som rutinmetod pga. den låga metabola aktiviteten i högt differentierade tumörer, men kan användas i de fall där andra diagnostiska metoder är motstridiga eller svårtolkade (16, 20, 22). Allt eftersom neuroendokrint specifika markörer, t ex F-DOPA, för feokromocytom och paragangliom samt 68 Ga-DOTA-TOC och 68 Ga-DOTA-NOC (som har mycket hög affinitet för somatostatinreceptorer av subtyp 2) blir tillgängliga kommer PET-metoden att bli mer sensitiv (23). Det har redan delvis i en Europeisk studie visats att de diagnostiska resultaten med dihydroxyphenylalanine, F-DOPA var jämförbar med konventionella bilddiagnostiska metoder (24). PET-CT med 68 Ga-DOTA-TOC eller 68 Ga- DOTA-NOC ger i jämförelse med 111 In-somatostatinreceptorskintigrafi en högre upplösning, bättre farmakokinetik och prognostisk information (25, 26). Metoderna finns dock ännu inte allmänt tillgängliga.

1.3. Rekommendationer Inledande bilddiagnostik görs med en eller flera DT av levern efter i.v. kontrast med trefasteknik. 111 In-somatostatinreceptorskintigrafi eller MIBG-skintigrafi vid negativ 111 In-somatostatinreceptorscintigrafi är indicerat om patienten är kandidat för MIBG terapi. Bilddiagnostisk bedömning efter operation och av metastaserande sjukdom görs lämpligen med den metod som visat sig mest känslig vid primärdiagnostiken. Då den kliniska bilden av NET varierar starkt liksom valet av terapi, varierar också policyn avseende bilddiagnostisk uppföljning med de kliniskt uppsatta målen för terapin och intenstiteten i vald behandling.

Neuroendokrina tumörer datortomografiprotokoll Primär diagnostik och uppföljning två kontrastmedelsfaser Förberedelser Neutralt kontrastmedel med eller utan Sorbitol (20 ml i 1 liter vatten) eller Moveprep, en påse som blandas i 1 liter vatten. Kontrastmedel 500 mg I/kg (max dosvikt 80 kg = 40 gram jod), injektionstid 25 sekunder doshastighet 20 mg I/kg/sekund. Nativ fas Krävs ej rutinmässigt. Kan t.ex. vara till nytta vid utveckling av fettlever under behandlingen om metastaser är svåra att identifiera i kontrastmedelsfaserna. A/ Endast buk begärd Sen leverartärfas/porta inflödesfas ( Buk fas 1): Undersökningsområdet bestäms av grundsjukdomen; enbart övre buk eller hela buken. Bolus-triggning* (BT) med ROI ( region of interest = mätområde) placerad i aorta descendens och 15 sekunders fördröjning till skan-start från det att kontrastmedlet nått tröskelvärdet (t.ex. 100-150 HU) i ROIpunkten. Oftast tillräcklig för att också bedöma artäranatomin; annars tillägg av tidig artärfas (BT+5 sek) om det krävs preoperativt. Venös-/leverparenkymfas (Buk fas 2). Undersökningsområdet bestäms av grundsjukdomen; enbart övre buk eller hela buken. Denna tidsfas definieras som injektionstid + 15 sekunder efter BT. Således med föreslagen 25 sekunder injektionstid blir fördröjningen 40 sekunder från det att kontrastmedlet nått tröskelvärdet (t.ex. 100-150 HU) i ROI-punkten B/ Thorax och buk begärd Thorax+buk i kranio-kaudal riktning i sen leverartärfas: BT med ROI i aorta descendens, 15 sekunders fördröjning minus skantid i thorax (t.ex. 10 sekunders fördröjning om 5 sekunders skan-tid i thorax). Buk i leverparenkymfas: Samma fördröjning som under Buk fas 2. *Observera att vissa fabrikat, t.ex. Siemens, arbetar med fördröjning mellan olika faser som relateras till slutet av föregående fas medan t.ex. Philips alltid relaterar fördröjning till bolus-triggningen.

Undersökning av tunntarm (CT-enterografi) Förberedelser 1) Fastande från midnatt 2) Toilax (Orion Pharma AB), enterotabletter 5 mg och rektalsuspension 10 mg/5 ml. a. Vid lunchtid dagen före undersökningen intas två enterotabletter b. Samma dags kväll intas ytterligare två tabletter c. På undersökningsdagens morgon appliceras 1 tub Toilax rektalsuspension i ändtarmen 3) Nedläggning av duodenalsond. Sonden bör ligga med sin spets i höjd med Treitz ligament 4) Laxabon (Astra Zeneca), 2 påsar löses i två liter ljummet vatten och rör ordentligt tills allt pulver är löst. 5) Venflon för injektion av a. kontrastmedel (500 mg I/kg, max dosvikt 80 kg, 25 sekunders injektionstid) och b. Buscopan 20 mg i.v. <60 kg, 60 kg 40 mg c. Glucagon (som alternativ till Buscopan), 1 mg i.v., effekt efter 1 minut Undersökning 1. Undersökningsområde: diafragmavalvet symfysen 2. Ge 200 ml av Laxabonlösningen med 30 ml/min och öka sedan till 90 ml/min och ge totalt c:a 1,3 liter innan topogrammet tas. 3. Tag ett provsnitt i höjd med crista iliaca för att se om cecum är fylld. Om cecum är fylld, ge Buscopan och gör undersökningen med i.v. kontrast direkt. Se till att ha kontinuerlig infusion av Laxabon-lösningen under hela bildtagningen. 4. Bolustriggning med ROI i distala aorta descendens och 20 sekunders fördröjning sedan tröskelvärdet (100-150 HU) nåtts.

1.4. Referenser 1. Thoeni RF, Mueller Lisse UG, Chan R, Do NK, Shyn PB. Detection of small, functional islet cell tumors in the pancreas: Selection of MR imaging sequences for optimal sensitivity. Radiology 2000;214:483 90. 2. Dromain C, de Baere T, Lumbroso J, Caillet H, Laplanche A, Boige V, et al. Detection of liver metastases from endocrine tumors: A prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, computed tomography, and magnetic resonance imaging. J Clin Oncol 2005;23:70 8. 3. Mork H, Ignee A, Schuessler G, Ott M, Dietrich CF. Analysis of neuroendocrine tumour metastases in the liver using contrast enhanced ultrasonography. Scand J Gastroenterol 2007;42:652 62. 4. Sundin A, Vullierme MP, Kaltsas G, Plockinger U. ENETS Consensus Guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: Radiological examinations. Neuroendocrinology 2009;90:167 83. 5. Öberg K, Astrup L, Eriksson B, et al. on behalf of the Nordic NE Tumour Group Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (including bronchopulmonary and thymic neoplasms). Part II specific NE tumour types. Acta Oncol. 2004; 43: 626 36. 6. Ramage JK, Davies AH, Ardill J, et al. on behalf of the UK NETwork for Neuroendocrine Tumours Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut. 2005; 54(suppl 4): iv 1 16. 7. Rappeport ED, Hansen CP, Kjaer A, Knigge U. Multidetector computed tomography and neuroendocrine pancreaticoduodenal tumors. Acta Radiol 2006;47:248 56. 8. Ichikawa T, Peterson MS, Federle MP, et al. Islet cell tumor of the pancreas: biphasic ct versus mr imaging in tumor detection. Radiology. 2000; 216: 163 71. 9. Vick C, Zech CJ, Höpfner S, Waggershauser T, Reiser M. Imaging of neuroendocrine tumours of the pancreas [German] Radiologe. 2003; 43: 293 300. 10. Reubi JC. Somatostatin and other peptide receptors as tools for tumor diagnosis and treatment. Neuroendocrinology. 2004; 80(suppl 1): 51 6. 11. Society of Nuclear Medicine: Society of Nuclear medicine Procedure Guideline for Somatostatin Receptor Scintigraphy wirh In 111 Pentetreotide. SNM Procedure Guidelines manual June 2002 version 1.0 approved February 21 2001. Accessible via SNM home page. 12. Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Scheidhauer K, Lewington V, Lebtahi R, Grossman A, et al. ENETS Consensus Guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: Somatostatin receptor imaging with (111)Inpentetreotide. Neuroendocrinology 2009;90:184 9. 13. Bombardieri E, Ambrosini V, Aktolun C, et al; Oncology Committee of the EANM. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37(7):1441 8.

14. Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Kam BL, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003 Mar;30(3):417 22. 15. Kwekkeboom DJ, Teunissen JJ, Bakker WH, et al. J Clin Oncol. 2005 Apr 20;23(12):2754 62. 16. Öberg K, Kvols L, Caplin M, et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumours of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol. 2004; 15: 966 73. 17. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumours. Endocr Rev. 2004; 25: 458 511. 18. Le Rest C, Bomanji JB, Costa DC, Townsend CE, Visvikis D, Ell PJ. Functional imaging of malignant paragangliomas and carcinoid tumours. Eur J Nucl Med. 2001; 28: 478 82. 19. Kaltsas G, Korbonits M, Heintz E, et al. Comparison of somatostatin analog and meta iodobenzylguanidine radionuclides in the diagnosis and localization of advanced neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 895 902. 20. Öberg K, Eriksson B. Nuclear medicine in the detection, staging and treatment of gastrointestinal carcinoid tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 265 76. 21. Bombardieri E, Giammarile F, Aktolun C, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010 Dec;37(12):2436 46. 22. Gibril F, Jensen RT. Comparative analysis of diagnostic techniques for localization of gastrointestinal neuroendocrine tumours. Yale J Biol Med. 1997; 70: 509 22. 23. Irene Virgolini, Valentina Ambrosini, Jamshed B Bomanji, Richard O Baum, Stefano Fanti, Michael Gabriel, Nikolaos D Papathanasiou, Giovanna Pepe, Wim Oyen, Clemens De Cristoforo, Arturo Chiti Procedure guidelines for PET/CT tumor imaging with 68 Ga DOTA TOC, NOC and TATE. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010 37:2004 2010. 24. Koopmans KP, de Vries EG, Kema IP, et al. Staging of carcinoid tumours with 18 F DOPA PET: a prospective diagnostic accuracy study. Lancet Oncol. 2006; 7: 728 34. 25. Buchman I, Henze Mm Engelbrecht S, Eisenhut M, Runz A, Schäfer M et al. Comparison of 68 Ga DOTATOC PET and 111 In DTPAOC (Octreoscan) SPECT in patients with neuroendocrine tumors. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34(10):1617 26. 26. Kowalski J, Hence M Schumacher J, Maecke HR, Hofmann M, Haberkorn U. Evaluation of positron emission tomography imaging using 68 Ga DOTA D Phe1 Tyr3 octreotide in comparison to 111In DTPAOC SPECT. First results in patients with neuroendocrine tumors. Mol Imaging Biol 2003;5:42 8. 27. Öberg K, Castellano D. Current knowledge on diagnosis and staging of neuroendocrine tumors. Cancer Metastasis Rev. 2011;30(suppl 1):3 7.