Farmakologisk behandling vid Ångestsyndrom

Farmakologisk behandling vid Ångestsyndrom Klassiska Ångeststörningar Panikångest PTSD OCD Tord Ivarsson Docent, överläkare Farmakokinetik och dynamik Pharmacokinetics may be simply defined as what the body does to the drug, as opposed to Pharmacodynamics which may be defined as what the drug does to the body. Farmakokinetik berør jag inte Wikipedia 2012 1

Farmakodynamik - SSRI effekt på hjärnan + SSRI hämmar återupptaget av serotonin in i den presynaptiska cellen så att halten 5-HT ökar i synaps- spalten med ökad aktivering av postsynaptisk receptor nedreglering av serotonin 5-HT 2A receptorn (sker parallellt med att den antidepressiva effekten etableras) modifierar serotonin/receptor kvoten - hög serotonin halt aktiverar presynaptiska autoreceptorer (cellens feedback sensor) Minskar serotoninproduktionen Leder småningom till nedreglering av autoreceptorernas sensitivitet Wikipedia 2012 Farmakodynamik - SSRI effekt på hjärnan Serotoninreceptorerna på cellytan kopplas via G-protein på insidan G-protein aktiverar eller hämmar second messengers som påverkar transkriptionsfaktorer Transkriptionsfaktorer är proteiner som ansluter till en gen för att den ska transkriberas så att syntes av ämnen påbörjas Leder till långsamt insättande neurofysiologiska anpassningar av hjärnan efter flera veckor uppkommer den antidepressiva effekten Anses förklara varför ökad ångest är en vanlig biverkan under de första veckorna Cycliskt AMP aktivering i det postsynaptiska neuronet leder till ökad produktion av Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). BDNF enhances the growth and survival of cortical neurons and synapses Wikipedia 2012 2

Ett ångestsyndrom har olika symptomkomponenter Två huvudkomponenter vid Ångestsyndrom Affekt Rädsla/ (falskt) alarm Amygdalasyst* Kognition Bekymmer/farhågor Antecipatorisk oro CSTC-loopar Kognition Baciller (ex.) Social missl. Separationer Social skam Typ av Utlösande Situationer Andra Symptom Toa-knopp Handtag Handtvätt tvivel, överdrivet ansvar Prestera vard. interaktion m kamr. Magont Sömn, spänd, Irritabel, LF Skoldags Barnvakt HV, Utbrott, vädja, HV, magont Sömn, ensam Tala i klassen Tala m främling Undvika, HV, magont, utbrott SDR OCD* GAD SAD SocAnx Klassiska å-sdr Amygdala en kärna att räkna med OFC Amygdala-systemet finns hos däggdjur Direkt information om hot från Thalamus minnen om hot lagrat i generna Information om hot från corticala strukturer - inlärt (Orbitofrontal cortex (OFC) reglerar Amygdala Kontakt med stort antal subkortikala och centrala funktioner Kroppsliga funktioner påverkas på ett genom-gripande sätt Stahl 2008 3

Amygdala en kärna att räkna med Amygdala-systemet finns hos däggdjur Minnen om hot man erfarit aktiveras i Situationer som påminner om hotet/faran Livsnödvändig i Environment of Evolutionary Adaptedness Den kärna där betingning sker Kontakt med stort antal sub-kortikala och centrala funktioner = Alarm Påverkas av flertalet transmittorer/stresshormon Serotonin (SSRI effekt på alarm) hämmar GABA (fasisk BZP: tonisk ej BZP) Alkohol, uppskattat anxiolytikum S R/S R S R- CSTC-kretsar - Indirect path (OFC) No GO Direct Path GO OCD-symptom/GAD uttrycks genom CSTC-kretsar (Stahl 2009, 2013) 1. Bekymmer 2. Obsessioner 3. Ältande Kompulsioner? Unvikande/freeze hardwired Olika Affekter (rädsla, äckel, kännas rätt, förlora/behöva) Andra områden som reglerar looparna? 4

SSRI verkningsmekanismer Serotonerga neuron verkar hämmande (??) på alla nivåer av CSTC-loopar överaktiva loopar - positivt ex. obsessioner, oro, bekymmer, antecipatorisk ängslan, älta... underaktiva loopar - negativt ex. planering, mål i framtiden mm. Oklart om/hur loop (ant. Insula putamen-talamus-insula) påverkas Neg effekt på DLPFC-S-T-DLPFC? Stabiliserare? ANL? Stahl (2009, 2013) Psykofarmakologi Praktikaliteter 5

Val av läkemedel Typ av läkemedel SSRI (fluoxetin, sertralin, fluvoxamin) Alfa-adrenerga agonister (guanfacin, clonidin) Benzodiazepiner Benzodiazepin/Zolpidem Propiomazine H1 blockad (antihistamine) ½ tid 8 tim. Målsymptom Alarm/rädsla i Situationer (S) Bekymmer/oro inför S Tvångstankar/tvångshandlingar Depression (MDD-typ) Hög arousal, stirrig, lättskrämd, (analogi med PTSD) Rädsla, oro, muskelspänning Insomningssvårigheter Klassiska ångeststörningar, vilket SSRI? 1. Fluoxetin 10 40 mg/d 1. Flest studier evidens A 2. Måttlig effektstorlek låga doser? 2. Sertralin: flexibel dos 50 200 mg (m=150 mg) 1. 2 studier, varav CAMS ++ - evidens A 2. Måttlig god effektstorlek 3. Fluvoxamin 50-200 (300 adolesc) mg/d 1. En högkvalitativ studie RUPP evidens (A) 2. God effektstorlek 6

Insättning av SSRI Vilka målsymptom vill man påverka Hur ska man utvärdera nyttan av läkemedlet Hur ska man utvärdera biverkningarna Insättningen av ett SSRI Hur tänker man värdera cost/benefit Vilken psykopedagogik ska man tillämpa Insättningsperioden Tiden då symptomen ska påverkas Underhållsbehandlingen Utsättningen Insättning av SSRI Vilka målsymptom vill man påverka Hur ska man utvärdera nyttan av läkemedlet Hur ska man utvärdera biverkningarna Insättningen av ett SSRI Hur tänker man värdera cost/benefit Vilken psykopedagogik ska man tillämpa Insättningsperioden Tiden då symptomen ska påverkas Underhållsbehandlingen Utsättningen 7

Insättning av SSRI vid klassiska ångestsyndrom och OCD Målsymptom Alarm/akut rädsla Bekymmer/oro/älta Sekundära symptom: aggressivitet, undvikande,.. Symptom som är samsjuklighet/biproblem kan påverkas positivt eller negativt av SSRI Kommentar Social fobi, SepÅngest, Obsessioner GAD, obsessioner Effekt kommer först efter det att alarm och oro minskat Yngre barn/adhd aktivering Depression/demoralisering positiv Insättning av SSRI Hur ska man utvärdera nyttan av läkemedlet PARS: känslig för förändringar, översättning ej normerad SCARED: översättning ej normerad, validering pågår (Jarbin, Ivarsson m.fl.) MASC: har använts för utvärdering av behandling, är normerad (Ivarsson (2008), se också Wei (2013) CY-BOCS: psykometri är något problematisk men är guldstandard i alla studier och i praktiskt arbete CGI, CGI-I: standard i RCT och lätt att använda i vardagskliniken/art of disciplined reasoning. OBS! avser ett syndrom CGAS Anna Lundh avhandling, ett bra mått som tar hänsyn till ärendets komplexitet Om man inte använder objektiva(are) hjälpmedel kommer man att vara helt i händerna på godtyckliga och subjektiva faktorer 8

Insättning av SSRI Vilka målsymptom vill man påverka Hur ska man utvärdera nyttan av läkemedlet Hur ska man utvärdera biverkningarna Hur tänker man värdera cost/benefit Insättningen av ett SSRI Vilken psykopedagogik ska man tillämpa Insättningsperioden Tiden då symptomen ska påverkas Underhållsbehandlingen Utsättningen Monitorera biverkningar Psykiska biverkningar Skilj från det sdr du behandlar Ångeststegring hos många efter 3-4 veckor under ca 3-7 dagar/signal om effekt Kroppsliga biverkningar Även ångestpatienten kan ha sexuella biverkningar Använd biverkningsformulär signalerar omsorg och professionalitet Diskussion om biverkningar minskar risken att man avbryter psykofarmakabehandling 9

Grupper: Comb Ser CBT PBO All Headache % 18 21 12 6 Biverkningar CAMS-studien Interrupted sleep % 6 6 2 2 Fatigue % 3 8 0 3 ser/cbt.003 Sedation % 0 6 0 1 ser/cbt.001 Rastlöshet % 5 5 0 3 ser/cbt.03 Suic Idea % 5 0 5 1 ser/cbt.06 Suic Att % 0 0 0 0 Walkup J et al. N Engl J Med 2008;10.1056/NEJMoa0804633 Biverkningar POTS-studien 10

Monitorering/åtgärder av biverkningar Psykiska biverkningar måste särskiljas från det syndrom du behandlar Ångeststegring hos många efter 3-4 veckor under ca 3-7 dagar/signal om effekt Nedstämdhet/suicidalitet Ovanliga men allvarliga biverkningar i synnerhet de som kommer sent syns inte i RCT på 3 månader Koncentrationsproblem/Minnesproblem ovanlig men besvärlig biverkan Sent utvecklad demoralisering/ depression kan vara demotivationssyndromet* Murphy, T. K., Segarra, A., Storch, E. A., & Goodman, W. K. (2008). SSRI adverse events: how to monitor and manage. I nt Rev Psychiatry, 20(2), 203-208. Cost-Benefit analys SSRI Akut skede Full dos Underhållsdos Utsättningsfas Efter behandling Risk/Cost Ökad suicidalitet Trötthet mm Tillväxt, (urkalkning) Utsättningsreaktioner (Tillväxt, urkalkning) Neurologisk påverkan? Benefit symptomlindring remission remission och ett fungerande liv utveckling norm-as Normal utveckling Avstå från farmaka Kvarstående symptom minska risk/cost vid SSRI 11

Insättning av SSRI Vilka målsymptom vill man påverka Hur ska man utvärdera nyttan av läkemedlet Hur ska man utvärdera biverkningarna Hur tänker man värdera cost/benefit Insättningen av ett SSRI Vilken psykopedagogik ska man tillämpa Insättningsperioden Tiden då symptomen ska påverkas Underhållsbehandlingen Utsättningen Anx OCD Insättning av SSRI Start Low Sertralin 25 mg Fluoxetin 10 mg Fluvoxamin 25 mg Doshöjning var 3 7 dag (Robust eller känslig)? Anamnes på biverkningar tidigare psyfarm? till dos som kan ge effekt barn lägre/adolesc högre Sertralin 75-125 mg Fluoxetin 30-50 mg Fluvoxamin 75-125 mg Slutdos CAMS m = 135-146 mg Slutdos RUPP m = 4.0±2.2 mg/kg (12 år 40 kg => 160 mg) Genomsnittlig dos POTS m = 170 mg (medianen 200 mg!?) 12

Start low, go slow, BUT GO! Använd den lägsta dygnsdos som tolereras och som ger tillräckligt god symptomlindring Lindring SDR kvarstår Remission SPT kvarstår men diagnosen kan inte ställas (<=10 på CY-BOCS) Frisk Inga symptom Ofta måste maxdosen användas Enstaka gånger måste doser över maxdosen användas eftersom patienter kan skilja sig åt farmakodynamiskt och farmakokinetiskt Varför sikta på full remission? Kvarstående symptom felutvecklar hjärnan/ diabolic learning Kvarstående symptom ökar risk för återfall Psykiska symptom innebär ett lidande Försämrad funktion under viktiga år kan skada utvecklingen Insättning av SSRI Vilka målsymptom vill man påverka Hur ska man utvärdera nyttan av läkemedlet Hur ska man utvärdera biverkningarna Hur tänker man värdera cost/benefit Vilken psykopedagogik ska man tillämpa Insättningsperioden Tiden då symptomen ska påverkas Underhållsbehandlingen Utsättningen 13

Insättning av SSRI psykopedagogiska aspekter och tema Insättningsperioden Evidensen att symptomlindring är trolig Verkningsmekanism och latens till verkan vad vet vi? Varför får vi biverkningar och varför hänger effekt och biverkningar samman så intimt Risk med psykofarmakabehandling vs risker vid obehandlad psykopatologi Rationalen bakom upptrappningsschemat Rationalen bakom dosanpassning Varaktighet av behandling, kriterier för när utsättning kan ske Tiden (4-8 v) då symptomen börjar påverkas Hög dos, liten effekt och mycket biverkningar ett ofrånkomligt dilemma Höjd ångestnivå är vanlig skilj på ångest som biverkan och försämring av meds; patientens och föräldrarna som observatörer Insättning av SSRI psykopedagogiska aspekter Underhållsbehandling Rationalen bakom skiftet från fulldos till underhållsdos Skifte av mål för behandlingen (fulldos fokus på symptomlindring: underhållsdos fokus på livet) Att upprätthålla motivationen för tillräckligt lång underhållsbehandling Underhållsdos - När ANX/OCD i remission/sub-klinisk Anx: motsvarande 50 100 mg sertralin OCD: motsvarande 75 125 mg sertralin CBT-booster? Vissa patienter behöver lång underhållsbehandling/ängsligt temperament? 14

Hur länge ska vi behandla med LM? LM hjälper minska ångest och bekymren Under pågående ångest/ocd störning tror barnen att detta är jag När bättre lära om hur jag är Om ångestsjukdomen varat X år hur lång tid tar omlärningen? LM ska inte sättas ut av ideologiska skäl Vissa patienter vill inte sluta LM Läkare glömmer planera utsättning LM ska inte vara livslång Utsättningen Rationalen bakom kriterier för utsättning Rädslor kring utsättning Risker med utsättning Fördelar med utsättning Walkup AACAP 2008 När ska vi sätta ut LM? LM innefatta minst ett år av gott svar Full remission/subklinisk Inte symptom som tränger igenom Ej försämring under del av året CBT under/efter utsättning vid tröskeldoser Förlägg utsättning så att ev. återfall kan hanteras Långsam nedtrappning > 3 månader Monitorera utsättningsreaktioner Kontrollera _>1 år efter utsättningen Walkup AACAP 2008 15

Behandlingsrefraktär klassisk Anx HAR KBT med exponering genomförts Byta SSRI (FLVX ->FLX (Walkup 2002)) SSRI -> SNRI/Venlafaxin (March 2007, Rynn????) SSRI -> GABA-RI som augmentering av SSRI ANL som augmentering av SSRI Stress-Sårbarhets perspektivet Finns samsjuklighet som försämrar KBT-resultat Finns samsjuklighet som försämrar SSRI-resultat Rynn AACAP 2012 Behandlingsrefraktär OCD Har KBT med E/RP genomförts? Finns samsjuklighet som försämrar KBT-resultat Finns samsjuklighet som försämrar SSRI-resultat 1. Byt SSRI 2. SSRI -> SRI (Watson 2008, jfr Ivarsson 2013 (submitted) 3. ANL som augmentering av SSRI 1. Risperidone Fitzgerald (1999), Thomsen (2004); Dos: 0.5 3.0 mg/d 2. Aripiprazole Storch (2008), Murphy* (2009), (Masi 2010): Dos: 3-5 mg/d 4. SSRI + CMI Figueroa (1998) anpassad dos av bägge Fluvoxamine (hämmar enzymen CYP1A2 och CYP2C19) ej övr SSRI pga påverkan på CMI nedbrytning (ex. sertralin omvandlar klomipramin till en SNRI (desmetylklomipramin) 5. Spec Familje OCD Tx (Peris 2012), Attentional Retraining (Rieman 2013) 6. Om inget hjälpt nya strategier (ex. SSRI+5HT3 antagonist) efter kontakt med superspecialist Målgrupp TS varav 50% OCD 16

Ångest algoritm Anx av klinisk valör AACAP practise parameter (2007) KBT 10-20 sessioner Återfall Utvärdera - + (KBT)+SSRI Uppföljning Återfall Utvärdera - + (KBT)+SSRI 2 Utvärdera - + ANL augm Uppföljning underhållsdos Utsättning >= 6 (12) mån remission OCD algoritm OCD av klinisk valör KBT 10-20 (24) sessioner Återfall Utvärdera - + Uppföljning (KBT)+SSRI 1 Återfall Utvärdera - + (KBT)+SSRI 2 ev klomipramin Uppföljning underhållsdos Utsättning >= 6 (12) mån remission ANL augm Utvärdera - + March (1997), NICE (2005), AACAP practise parameter (2011) 17

Panikångest Panikångest Låg prevalens 0 3% median 0.1% (Costello 05) Underdiagnosticerad i B&U? Annan presentation? 1 KBT/RCT studie (Pincus 2010) Öppna studier n Substans Dos effekt Renaud 1999 12 SSRI? 75% CGIimp 5-6 Fairbanks 1997 5 FLX 24/40 3 improved Masi 2000 18 PAX 5-40 mg 83% CGI=1 Ingen RCT (2013-08-28) Slutsats: Evidens B, Använd SSRI i första hand om farmaka är nödvändigt. 18

RCT pilotstudie av Panic Control Treatment (PCT) vid PD PCT eleven 50-min weekly sessions control condition an 8-week selfmonitoring condition 20 to 30 min/2 week to discuss self-monitoring of panic and anxiety - WL 26 adolescents (19 girls, 6 boys), Age 14 to 17 (M=15.75 years) Random Tx allocation Pincus 2010 RCT pilotstudie av PCT vid PD 1.09 Kontrollbehandling halvaktiv WL ES för CSR, CASI och MASC är stor (jfr ES= ca 1 vid CBT/OCD och stimulantia/adhd Bevisläget svagt replikation krävs Starkare stöd än för farmaka (Farmaka ej studerade i RCT (MedLine-sökning 2013-08-28)) Pincus 2010 19

PTSD Farmaka vid PTSD symptom Farmaka Typ Effekter Prazosin alfa1-adrenerg blockad Intrusioner, hyperarousal Clonidin alfa2-adrenerg agonist re-enactment spt Guanfacin α 2A receptor agonist Intrusioner, hyperarousal Propranolol beta-blockare hyperarousal Quetiapin ANL (DA, Ser och adrenerg TSCC poäng, ångest, depre- antagonist, antihistamine) ssion, vrede Risperidon ANL (ser recept antagon, intrusioner, hyperarousal DA recept antagon, ALFA1,2 adrenerg antag mm) Referenser se: Strawn (2010) Psychopharmaco-logic treatment of posttraumatic stress disorder in children and adolescents: a review. J.Clin.Psychiatry 71 (7):932-941, 2010. Evidensnivå IV fallserier för samtliga farmaka Strawn (2010) TSCC = en PTSD spt skala 20

Farmaka vid PTSD symptom Farmaka Typ Effekter Carbamazepin stabiliserar Voltstyrda-grindar okänt Na-porer i inaktiv form Divalproex som ovan + Ca-porer okänt Sertralin SSRI Ingen 2 neg. RCT Citalopram Cyproheptadin antihistamin, antikolinerg, Intrusioner fr.a. antiserotonerg, lokalanestisk mardrömmar Benzodiazepin allosterisk GABA stimulerare okänt Referenser se: Strawn (2010) Psychopharmaco-logic treatment of posttraumatic stress disorder in children and adolescents: a review. J.Clin.Psychiatry 71 (7):932-941, 2010. Evidensnivå IV fallserier för samtliga farmaka Strawn (2010) TSCC = en PTSD spt skala Farmaka vid PTSD symptom: Slutsatser Mycket dålig evidens jämfört med KBT Vid dålig KBT respons och PTSD spt som behöver behandlas kan alfa adrenerga agonister, propranolol, quetiapin och risperidon prövas beroende på målsymptom Vilka biverkningar man behöver bruka (ex sömnförbätttring, minska aggressivitet etc.) SSRI bara om samsjuklighet som kan behandlas med SSRI: depression med fluoxetin GAD, SocFobi, SepÅ och OCD med sertralin, fluvoxamin, (fluoxetin) Strawn (2010) 21

Gille de la Tourettes syndrom (TS) Behandling Tics/Tourette farmakologisk behandling Alfa 2 agonister: sänka arousal/vakenhet Effekt både på tics och ADHD Biv: trötthet, sedation, BLTR-fall Dopaminblockad: Direkt effekt på tics i Striatum DA stimulerar motorik; Biv. trötta, kognitivt dämpade, sega 22

Efficacy of Alpha-2 Agonists for TICS Stratified by ADHD Bloch (2011) AACAP Tourette SIG Efficacy of alpha-2 Agonists for TICS stratified by % ADHD in sample Bloch (2011) AACAP Tourette SIG 23

Tics Tics och samsjuklighet Behandlingsalgoritm OCD more Impairing ADHD more Impairing tics interference/pain CBIT Treat OCD then assess Tic severity Treat ADHD then assess Tic severity Effective Clonidine or Guanfacine Effective Monitor Intolerable side effects Inadequate benefit Coffey AACAP 2010 modiferad Ivarsson 2010 Om lindrig-måttligt svår Monitor Effective Monitor ANL-Monitor 2:nd line non-da Receptor blocking meds 3:rd line DA Receptor blocking meds Evidensen OCD Klassiska ångestsyndromen: separationsångeststörning, GAD/OAD och social fobi Tics/Tourettes syndrom Följande bilder finns för bredvidläsning/kännedom och för snabb genomgång i mån av tid 24

Klassiska ångestsyndromen Evidensen för psykofarmakologisk behandling INFÖR NÄSTA BILD Vad är Effektstorlek (ES)? ES = (Behandling kontroll-placebo)/standardavvikelse för mätmetoden Ex. ES stimulantiabehandling vid ADHD = ca. 1 25

RCT med PBO för SSRI Author Treatment Demogr Diag. Results Birmaher et al 2003 FLX (10-20mg/d) N =74, 7-17 SoP,(GAD) FLX > PLC SAD FLX = PLC Black & Uhde 1994 FLX (12-27 mg/d) N =15, 6-11 SM/SoP, AD FLX > PLC Beidel et al. 2007 FLX (-> 40 mg) N 139, 7-17 SoP FLX > PLC Rynn et al 2001 SER (50mg/d) N=22, 5-17 GAD SER > PLC RUPP 2001 FLV (50-250 mg/d C, N = 128, 6-17 SoP, SAD, FLV > PLC (max 300 mg/d GAD Wagner et al. 2004 PAX (10-50 mg/d) N= 319, 8-17 SoP PAX > PLC Walkup et al. 2008 SER (-> 200 mg) N=488, 7-17 SAD, GAD SER, CBT>PLC CBT/CBT+SER/PLC SoP CO>SER,CBT Rynn et al. SER (50-200 mg/d) N=51, 5-17 GAD SER>PBO In prep AD, avoidant disorder; GAD, generalized anxiety disorder; OAD, overanxious disorder; PLC, placebo; SM, selective mutism; SAD, separation anxiety disorder; SoP, social phobia. RCT med PLC för TCA/SNRI/BZD Author Treatm. Demogr Diag. Results Berney et al 1981 CMI (40-75 mg/d) n = 51, 9-14 School refusal CMI = PLC Klein et al 1992 IMIP (75-275 mg/d) n = 21, 6-15 SAD +-Sch.phob. IMIP = PLC Gittleman-K 1971 IMIP (100-200 mg/d) n = 35, 6-14 School phobia w. IMIP > PLC & Klein Anx. Dis. Bernstein et al 1990 Alpraz (0.75-4.0 mg/d) IMIP (50-175 mg/d) n = 24,7-18 School refusal, Alpraz = SAD IMIP = PBO Graae et al 1994 Clonaz (0.5-2.0 mg/d) n = 15, 7-13 SAD Clonaz = PBO* Simeon et al 1992 Alpraz (0.5-3.5 mg/d) n = 30, 8-17 OAD, AD Alprazolam = PBO* Rynn et al. 2007 Venlaf (37.5-225 mg/d*) n=320, 6-17 GAD Venlaf>PBO March et al 2007 Venlaf (37.5-225 mg/d*) n=293, 8-17 SoP Venlaf>PBO 26

CAMS en Benchmark -studie Ångest sdr Relativt stor placeborespons ~ 30% Påverkar ES storlek 13 poäng och mer = måttlig ångestnivå och en ångestdiagnos föreligger Walkup J et al. N Engl J Med 2008;10.1056/NEJMoa0804633 Walkup J et al. N Engl J Med 2008;10.1056/NEJMoa0804633 Primary outcomes CAMS 26 week follow up Responders in all groups got maintenance = booster monthly for 6 months PBO subjects were give preferred active study treatment 26 week outcome data include all receiving active treatment COMBO/CBT ¾ of sample Sertraline 73% PBO 7% 27

Primary outcomes CAMS post Tx to 26 36 weeks follow up % CGI/ 1-2 Post TX 26 weeks 36 weeks# Sertraline 55 > 69 -> 73 CBT 60 > 74 -> 74 COMBO 81 > 87 -> 87 Placebo 24 > 50* -> 68*, # COMBO > CBT = Sertraline = PBO *OBSERVERA Aktiv behandling i PBO-gruppen Child/Adolescent Anxiety Multimodal Extended Long-term Study (CAMELS) 56% av CAMS kohorten M ålder = 16.7 år; FU-tid M=16.7 år; 45% pojkar 60 50 40 30 20 10 47% CAMELS REMITTERS - Procent 53% 39% Responders i CAMS akut behandling har större sannolikhet (Fisher s Exakta test p=.03 vara i remission CAMELS REMITTERS - Procent Nästan 50% hade fått återfall Vi behöver både bättre och/eller längre behandling 0 CAMS Total CAMS Responder CAMS Non-Responder 28

Evidens vid ångestbehandling Tillstånd Behandling Evidens Studie Ångeststörning (GAD/SoP/SAD) KBT A Kendler 96, Shortt 01, m.fl. Social fobi A Beidel 00, 07, Walkup 08 GAD/SP/SepÅ PsDPsT D (-*) Inga studier GAD/SoP/SAD SSRI A RUPP 01, Beidel 06, Birmaher 03, Walkup 08 Rynn 01 GAD resp SoP SNRI (A) Rynn 07, March 07 BZD C 0 enl. Bernstein 90 TCA C 0 enl. Bernstein 90, + enl. Gittelman-Klein 71 PTSD KBT A Cohen 96 m.fl. PsyFarm B-D poster SpFob KBT (A) Öst 01 Enligt AHCPR (A=RCT; B= bra öppna studier; C=nat.klin studie; D-F= *B. Weiss, et al. J Consult Clin Psychol. 1999; Cartwright Br. J. psychol 2004 Vad bör vi jämföra psykofarmakologisk behandling med? 0.25 0.77 0.39 0.53 0.79 Reynolds (2012) 29

Effektstorlek SSRI SoP + GAD + SAD i alla kombinationer (utom 4 och 7) 1. KBT med Exponering för S av anständigt god kvalitet 2. KBT non-responders KBT+SSRI, men vilket SSRI? Läkemedel ES Studie Dos 1. Fluvoxamine 1.1 RUPP 2001 2. Fluoxetine 0.4 Birmaher 2003 3. Fluoxetine 0.67 Black&Uhde 94 4. Fluoxetine (0.4) Beidel 2007 5. Sertraline 1.9 Rynn 2001 6. Sertraline 0.45 Walkup 2008 7. Paroxetine (0.3) Wagner 2004 50-200 20 mg fix 12-27 anp ->40 mg 50 mg fix -> 200 mg 10-50 mg ES = (pre post)/sd Långtidsuppföljningar 1 RUPP (FLVX) 6 månader 2 FLX 12 månader (n=42) vs No meds (n=10) Utfall 94% bibehöll förbättring Signifikant FLX>No Meds 3 CAMS > 5 år Responder Non-Responder 53% 39% P=.03 1 Walkup 2002, 2 Clark et al 2005, 3 Compton 2013 30

OCD Behandling/CBT/Kontrollerade N Design Result ES De Haan 1998 22 CBT vs CMI CBT>CMI 1.58/1.45 Barrett 2004 77 Ind/Fam CBT vs Ind=Fam CBT 2.5 Wait > Wait - March 2004 112 CBT vs Ser Combo>CBT=.97 POTS vs CBT+Ser vs Ctr Ser>Pbo - Asbahr 2005 40 CBT vs SER likartat respons - Freeman 2008 42 CBT vs PsyPBO CBT>PsyPBO.53, n.s. Bolton 2011 96 CBT vs CBT s vs Wait CBT=CBT s >Wait 2.2/1.6 Piacentini 2011 71 CBT+Fm vs PsyPBO CBT>PsyPBO 2.37/1.8 Watson & Rees 2008 CBT 1.45 31

Behandling/SSRI/Kontrollerade N Design Result ES Flament 1985 38 CMI vs PBO (crss) CMI>PBO DeVeaugh G 92 60 CMI vs PBO CMI>PBO.85 Riddle 1992 13 FLX vs PBO FLX>PBO Geller 2001 103 FLX vs PBO FLX>PBO.51 Liebowitz 2002 43 FLX vs PBO FLX>PBO Riddle 2001 120 FLV vs PBO FLV>PBO.31 Geller 2003 193 PAX vs PBO (withdr) PAX>PBO Geller 2004 203 PAX vs PBO PAX>PBO.44 March 1998 187 SER vs PBO SER>PBO March 2004 112 CBT vs Ser Combo>CBT=.47 POTS vs CBT+Ser vs Ctr Ser>PBO Watson & Rees 2008 ES pooled/lm CBT 1.45 Olika (S)SRI vs KBT Watson & Rees, 2008 JCPP, 49:5 (2008) 32

Serotonin -återupptagshämmande läkemedel effekt: mean differance mot placebo * * Ivarsson et al. submitted Serotoninåterupptagshämmande läkemedel effekt: mean difference mot KBT Ivarsson et al. In progress 33

Weekly Adjusted Intent-to-Treat CY-BOCS Score, by Treatment Group Copyright restrictions may apply. The Pediatric OCD Treatment Study (POTS) Team, JAMA 2004;292:1969-1976. KBT gentemot SSRI per behandlingsenhet Sertraline Duke > Sertraline Penn p=.02 KBT Penn > KBT Duke p=.05 Combo Duke = Combo Penn KBT Penn >> PBO Penn effect size= 1.6 Combo Penn >> PBO Penn effect size= 1.5 KBT Duke > PBO effect size=.51 Combo Duke >>PBO effect size= 1.21 Sertraline Duke >>PBO effect size= 0.8 34

E. H. Cook, K. D. Wagner, J. S. March, J. Biederman, P. Landau, R. Wolkow, and M. Messig. Long-term sertraline treatment of children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. J Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry 40 (10):1175-1181, 2001. E. H. Cook, K. D. Wagner, J. S. March, J. Biederman, P. Landau, R. Wolkow, and M. Messig. Long-term sertraline treatment of children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. J Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry 40 (10):1175-1181, 2001. 35

Kort- samt långtidsresultat vid KBT Barrett el al. 2004 samt uppföljning 2005 Väntelista nocebo Individuell=grupp OCD Svårighetsgrad samt familjedysfunktion predicerade sämre resultat Liten återfallsrisk efter avslutad terapi 30 25 20 15 10 5 0 Före KBT Efter KBT 12 m FU 18 m FU Individuell Grupp Väntelista POTS II SSRI non- och partiella responders är ett väsentligt kliniskt problem USA >> Europa = Sverige Kan en psykofarmakolog med stöd/handledning ge KBTinstruktioner av en sådan kvalitet att det motsvarar KBT hos kunnig KBT OCD behandlare? 36

Figure 2. Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) Scores During 12 Weeks of Acute Treatment Franklin, M. E. et al. JAMA 2011;306:1224-1232 Copyright restrictions may apply. POTS II slutsats Symptomreduktionen av CBT mindre än i POTS I CBT-instruktioner i tillägg till meds ger begränsad nytta Optimering av SSRI kan ge ytterligare begränsad symptomlindring 37

Slutsatser från RCT Expert Consensus Guidelines (March 1997) håller fortfarande 1. KBT är förstahandsbehandling 2. SSRI när KBT otillräcklig behandling 3. SSRI nr 2 om SSRI nr1 otillräcklig 4. Behandlingsrefraktär OCD när KBT + SSRI inte räcker Inga RCT - Fåtal öppna studier Inferenser från vuxenstudier Vilket SSRI? 1. Fluoxetin 10 40 mg/d 1. Flest studier evidens A 2. Måttlig effektstorlek låga doser? 2. Sertralin: flexibel dos 50 200 mg (m=150 mg) 1. 2 studier, varav POTS ++ - evidens A 2. Måttlig god effektstorlek 3. Fluvoxamin 50-200 (300 adolesc) mg/d 38

Evidens för behandling vid Tourettes syndrom Behandling Evidens Studie CBIT/HR (A) Piacentini JAMA 2010 (Verdellen 08, Wilhelm 03) Alfa 2 agonister Effekt både på tics och ADHD, trötta Clonidin B Leckman 91 Guanfacine B Scahill 2001 DA-blockad Effekt på tics, trötta, dämpning Risperidon A 3 RCT Aripiprazol C öppna, Seo, Murphy Pimozid A 3 RCT 5HT3 ant./ondansetron (A-) 1 RCT Rang Enligt International Psychopharmacology Algorithm project: A >= 2 RCT; B = 1 RCT; C = öppna studier; fallstudier, nat.klin studie 1 2 2 3 4 5? Svagheter i aktuell behandling och evidens 39

Begränsad nytta Läkemedelsrespons är partiellt Korttidsstudier Respons Remission Klassiska Ångestsyndrom (CAMS 1,2 ) 54.9 45.9% OCD (POTS 3 ) ca 50% 39.3% Långtidsbehandling Klassiska Ångestsyndrom 5 73% 6 32% OCD (Open FU 4 ) 72% 47% Dilemman respons och remission definieras olika i olika studier 1 Walkup 2008, 2 Ginsburg 2011, 3 POTS 2004, 4 Wagner 2003, 5 AACAP 2009, 6 Clark 2005 Psykoterapi vid ångestsyndrom KBT av generell/generisk typ för de tre klassiska ångestsyndromen prototyp: Coping Cat (Kendall 1994, 1997) KBT specifik för en typ av ångeststörning (separationsångeststörning (Separation Anxiety Family Therapy (SAFT) (Schneider 2011) ej med i Reynolds) social fobi (social effectiveness training) (Beidel 2000, 2007) OCD KBT Icke KBT-baserade psykoterapiformer Metaanalys*: 55 RCT med 2434 B&U med ångestsyndrom och 1824 kontroller varav (n=33) med specifik ångeststörning 16 PTSD, 7 social fobi, 5 OCD, 3 specifik fobi och 2 skolängslan 22 blandade ångesttillstånd *Reynolds (2013), SBU-rapport 2005, Riktlinjer Socialstyrelsen 2010 40

INFÖR NÄSTA BILD Vad är Effektstorlek (ES)? ES = (Behandling kontroll-placebo)/standardavvikelse för mätmetoden Ex. ES stimulantiabehandling vid ADHD = ca. 1 Evidensen för psykoterapi vid ångestsyndrom - 0.65 0.68 0.02 0.25 0.66 0.77 0.39 0.53 Jfr m obeh ktr-grupp 1.68 0.79 Reynolds (2013) 41

KBT vid OCD CY-BOCS Genomsnittlig skillnad Tx vs kontroll KBT mot väntelista 11.2* Barrett (2004) 15.7* Bolton (2011) 13.8* Storch (2011) 7.40* Williams (2010) 7.5* KBT mot Pill placebo (POTS (2004) 7.5* KBT mot Psykologisk placebo 3.3* Freeman (2008) 2.7^ Piacentini (2011) 3.9^ KBT öppen NordLOTS red. i genomsnitt 14.1 ES=1.68 för CBT vid OCD hög pga design med väntelista * Statistiskt säkerställd skillnad; ^ ej statistiskt signifikant POTS placeboarm Barrett väntelista - 2.7 poäng +2.9 poäng Skarphedinsson (2013) Pågående arbete Vad önskar/kan man kontrollera för i en RCT?? Väntelista Med Placebo Psyk Placebo KBT Extern + Tx förväntan + Ospec Tx + Specifik Tx Extern= yttre faktorer (tiden, soc.eko, samsjukl, mm.) Tx förväntan = tilltron till förbättring av behandlingen Ospec Tx = Terapirelationen + generella förhållningssätt Spec Tx = Exponeringsövningar, responsprevention, kognitivt arbete. Tx = Terapi (psykoterapi eller läkemedel Frank (1971); Krupnick (1996) 42

Tack för i dag! Ni har väl inte missat Bahr Weiss fantastiska utvärdering av klassisk barnpsykoterapi (1) inklusive utvärdering av Sleeper effekten? (2) Bra att ha vid diskussion i teamet. Utmärkt forskningsmetodik Följer postulat i psykodynamiskt tänkande 1. B. Weiss, T. Catron, V. Harris, and T. M. Phung. The effectiveness of traditional child psychotherapy. J Consult Clin Psychol. 67 (1):82-94, 1999. 2. B. Weiss, T. Catron, and V. Harris. A 2-year follow-up of the effectiveness of traditional child psychotherapy. J Consult Clin Psychol. 68 (6):1094-1101, 2000. 43