1(2) Läkemedel: omalizumab (Xolair) Företag: Novartis Tilläggsbehandling med omalizumab endast för ett fåtal patienter med svår allergisk astma I oktober 2005 godkändes omalizumab (Xolair) för behandling av svår allergisk astma. Följande mars beslutade LFN att preparatet skall ingå i läkemedelsförmånen. Villkoret är att företaget ska informera om att utvärdering av behandlingssvaret är viktigt för en kostnadseffektiv behandling. De ska också svara för att en uppföljning av användningen i klinisk praxis samt utvärdering av effekt och biverkningar efter längre behandlingstid än sex månader görs. I de kliniska prövningar som lämnades in till FDA har en högre cancerfrekvens i omalizumab-gruppen än i kontrollgruppen samt några beskrivna anafylaktiska reaktioner i samband med användning av preparatet visat sig. Dessutom sågs trombocytopeni hos cynomolgus apor. I godkännandet anges att behandling skall påbörjas av läkare med erfarenhet av diagnosticering och behandling av svår allergisk astma, men inga villkor ställs angående förskrivarens kompetens. De studier som ligger till grund för registreringen är nu publicerade. Förutom de studier som redan redovisats i utvärderingen av omalizumab november 2003 har ett par studier tillkommit. En av dessa involverade 246 patienter i 12-75 års ålder med svår astma [1]. Efter 16 veckors tilläggsbehandling med omalizumab eller placebo trappades inhalationssteroiden, i detta fall flutikason, ned under ytterligare 16 veckor. Primärt effektmått var procentuell minskning av flutikasondosen efter 32 veckors behandling. Skillnaden blev tämligen blygsam: 57,2 procent för omalizumabgruppen och 43,3 procent för placebogruppen (P = 0,003). En större andel av patienterna i omalizumabgruppen fick dock en kliniskt signifikant förbättring av astmaspecifik livskvalitet mätt med Juniper s Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ): 58 procent i omalizumabgruppen och 39 procent i placebogruppen (P < 0,01). Ny studie på svårbehandlad astma Innovate-studien har också publicerats [2]. Den är en randomiserad, placebokontrollerad klinisk prövning på 419 patienter med svårbehandlad astma, det vill säga patienter som inte uppnått adekvat sjukdomskontroll trots behandling med inhalationssteroider och långverkande luftrörsvidgare. Patientunderlaget i Innovate torde i stor utsträckning likna de patienter som har indikation enligt EMEA:s godkännande. Omalizumab minskade i denna population exacerbationer (0,24 vs 0,48, P = 0,002) och akutbesök (0,24 vs 0,43, P = 0,038) signifikant. Vid en kritisk granskning av placebokontrollerade studier med omalizumab har noterats att medelskillnaden i konsumtion av inhalationssteroider på gruppnivå är av tveksamt kliniskt värde [3]. Noteras bör också att effekterna i placebogrupperna ofta är relativt stora. Detta motsäger dock inte att vissa individer kan få stor effekt av behandlingen. Liten målgrupp I en poolad analys [4] har höga doser inhalationssteroider, frekventa akutbehandlingar och låg lungfunktion visat sig kunna predicera svar på behandling med omalizumab. En hälsoekonomisk analys [5] baserad på data från ett par av de tidigare kliniska prövningarna har gett vid handen att omalizumab är kostnadseffektivt om det ges Granskning av nya läkemedel Hämtat från www.janusinfo.se Tillägg, publicerat 2006-07-05
2(2) till en liten, selekterad grupp patienter med svår astma och mer än fem sjukhusinläggningar per år eller mer än sju besök på akutmottagningar per månad. Det har emellertid framförts att den beräkningen underskattar läkemedlets kostnadseffektivitet [6]. I den europeiska indikationen anges, förutom krav på IgE-medierad astma och reaktion på perennt luftvägsallergen, att lungfunktionen, mätt som FEV1, skall vara mindre än 80 procent, samt att patienten skall ha frekventa symtom dagtid eller nattliga uppvaknanden trots intensiv farmakologisk behandling. Således är det en mycket liten grupp astmatiker som bör komma ifråga för behandling med omalizumab. Dessa patienter bör rimligen hanteras av en specialist eller specialkunnig läkare. I juni 2006 kostar omalizumab drygt 3690 kr för 150 mg. Dosering enligt Fass 2006 är 75-375 mg varannan till var fjärde vecka, beroende på kroppsvikt och IgE-nivåer. Eva Wikström Jonsson Birgitta Norstedt Wikner ST-läkare Bitr.överläkare Paul Hjemdahl Professor Avd för klinisk farmakologi Karolinska universitetssjukhuset, Solna Referenser 1. Holgate ST, Chuchalin AG, Hébert J, Lötvall J, Persson GB, Chung KF et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy 2004;34:632-638. 2. Humbert M, Beasley R, Ayres J, Slavin R, Hebert J, Bousquet J et al. Benefits of omalizumab as addon therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005; 60(3):309-16. 3. Walker S, Monteil N, Phelan K, Lasserson TJ, Walters EH. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Review 2004;(3):CD003559. 4. Bousquet J, Wenzel S, Holgate S, Lumry W, Freeman P, Fox H. Predicting Response to Omalizumab, an Anti-IgE antibody, in Patients With Allergic Asthma. Chest 2004;125:1378-1386. 5. Oba Y, Salzman GA. Cost-effectiveness analysis of omalizumab in adults and adolescents with moderate-to-severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2004;114:265-9. 6. Asche CV, Brixner DI, Oderda GM. Has the cost-effectiveness of Xolair (omalizumab) been underestimated? J Allergy Clin Immunol 2005;1095. Granskning av nya läkemedel Hämtat från www.janusinfo.se Tillägg, publicerat 2006-07-05
Läkemedel: omalizumab (Xolair) Företag: : Novartis Godkänt för försäljning: Ej godkänt I Sverige Publicerat på Janus webb: 2003-11-05 Utlåtande från expertgruppen för luftvägs- och allergisjukdomar Omalizumab (Xolair) kan vara ett värdefullt tilläggspreparat till en liten grupp av patienter med svår och svårbehandlad allergisk astma och nedsatt lungfunktion, förutsatt att biverkningsprofilen fortsättningsvis är acceptabel. En nackdel är att behandlingen är i injektionsform. Expertgruppen rekommenderar att behandling med omalizumab sköts av allergolog/barnallergolog. (2006-06-12) Antikroppen omalizumab minskar exacerbationer av allergisk astma Sammanfattning Studier på allergiska astmatiker med måttlig till svår sjukdom visar att anti-ige antikroppen omalizumab minskar exacerbationer och möjliggör minskning av steroiddoser. I hittillsvarande prövningar har biverkningarna varit på placebonivå, men få patienter är studerade och nyttan med behandlingen måste vägas mot risken för eventuellt allvarliga biverkningar (trombocytopeni?, immunkomplex?, överkänslighetsreaktioner?) och mot kostnaden för och obehaget av den återkommande injektionsbehandlingen. Prissättningen blir avgörande för den hälsoekonomiska bedömningen och möjligheterna att erbjuda patienterna behandlingen. Bakgrund Omalizumab är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp som bildar komplex med fritt IgE, en så kallad anti-ige antikropp. Tanken är att omalizumab, genom komplexbildningen med IgE, skall blockera dess interaktion med mastceller och basofiler. Preparatet är godkänt för astmabehandling i Australien, Venezuela och USA. Novartis har tidigare lämnat in ansökan om godkännande för preparatet, på indikationerna rinit och allergisk astma även i Europa. När trombocytopeni upptäcktes under prövningarna drogs ansökan avseende Europa tillbaka år 2001. Efter ny ansökan räknar tillverkaren med en lansering i Europa år 2005.
2 Tänkt indikation och dosering Med tanke på biverkningsrisken har man beslutat sig för att endast söka indikation för svår allergisk astma. I Australien är målgruppen patienter med måttlig allergisk astma som har förhöjt S-IgE och redan tidigare behandlas med inhalationssteroider. Omalizumab har injicerats subkutant i doser om 150-300 mg var 4:e vecka eller 225-375 mg varannan vecka, beroende på kroppsvikt och basal IgE-nivå (1). Vid rinit har 300 mg var 3:e 4:e vecka använts beroende på basala IgE-nivåer (1). Doseringen kräver således kontroll av S-IgE-nivåerna. Farmakologiska data Omalizumab binder till fritt IgE vid FcεRI-bindningsplatsen, det vill säga blockerar bindning till högaffinitetsreceptorn för IgE, men binder inte till IgE som är bundet till mastceller eller basofiler, eller till IgA eller IgG (2). Efter 1 mg/kg i v har en plasmakoncentration på cirka 31 mg/l uppmätts (1) och efter 0,15 mg/kg s c beräknas maximal plasmakoncentration >2 mg/l nås inom 14 dagar (1). Distributionsvolymen motsvarar plasmavolymen, och halveringstiden för elimination är 1-4 veckor (1). I studier på cynomolgus apor har inget specifikt upptag i något organ/vävnad noterats (1), och den huvudsakliga eliminationen sker via njurarna (2). Singeldoser av omalizumab har visats sig minska den fria IgE-koncentrationen med 95 procent hos patienter med allergisk astma (3-5). Interaktioner Interaktioner redovisas inte i de hittills förekommande arbetena. Klinisk prövning Tre dubbelblinda, placebokontrollerade studier på astmatiker finns publicerade, varav två på vuxna astmatiker och en på barn. Vuxenstudier En dubbelblind, placebokontrollerad fas III prövning med 525 patienter mellan 12 och 75 års ålder med svår allergisk astma som kräver inhalationssteroider dagligen genomfördes vid centra i USA och Storbritannien (6). Vid inklusionen hade 70 procent av patienterna andra steroider än beklometason. Dessa fick då byta till beklometason, som dosjusterades under run-in perioden för att tidigare erhållen astmakontroll skulle återfås. Inhalationssteroiddoserna hölls därefter stabila under de inledande 16 veckorna, varpå man under 12 veckor trappade ner steroiddoserna. Under de inledande 16 veckorna resulterade behandling med omalizumab i lägre antal astmaexacerbationer per person (0,28 vs 0,54, p=0,006), och färre som fick en exacerbation (14,6 % vs 23,3 %, p=0,009, NNT=11), jämfört med behandling med placebo. Detta gällde även under steroidnedtrappningsfasen (0,39 vs 0,66 p= 0,003 och 21,3 % vs 32,3%, p=0,004, NNT=9,1). Reduktionen av beklometasondipropionat var signifikant större i omalizumabgruppen jämfört med i placebogruppen (median 75 % vs 50 %, p<0,001), och fler slutade helt med beklometason dipropionat
3 i omalizumabgruppen (39,6 % vs 19,1 %, p<0,001, NNT=4,9). Förbättringar sågs med avseende på astmasymtom, lungfunktion och minskad användning av beta-2-stimulerare vid behov. 460 patienter från denna studie (245 i omalizumabgruppen och 215 i placebogruppen) fortsatte därefter i en 24 veckor lång, dubbelblind förlängning av denna studie (7), vars resultat återspeglar de i den inledande studien. De omalizumabbehandlade patienterna i studien uppvisade också i högre utsträckning än placebogruppen kliniskt signifikant förbättring i sjukdomsspecifik hälsorelaterad livskvalitet, mätt med Asthma Quality of Life Questionnaire (8). I en annan randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 546 allergiska astmatiker mellan 12 och 76 år hölls steroiddosen stabil under 16 veckor, varefter den trappades ner under åtta veckor, för att sedan hållas stabil på den nya nivån i ytterligare fyra veckor (9). Omalizumabgruppen hade 0,28 exacerbationer per patient under den inledande fasen jämfört med placebogruppens 0,66 exacerbationer per patient (p<0,001). Under steroidnedtrappningsfasen hade omalizumabgruppen 0,32 exacerbationer per patient jämfört med placebogruppens 0,75 (p<0,001). Samtidigt kunde omalizumabgruppens patienter sänka sin steroiddos mer (p<0,001). Av de ursprungligen 546 patienterna fortsatte 483 patienter sedan i en 24 veckor lång dubbelblind förlängning av studien (10). Under förlängningen tilläts byte till andra inhalationssteroider, som räknades om till beklometassonekvivalenter vid sammanställningen. I omalizumabgruppen kunde 33,5 slutföra studien utan inhalationssteroider jämfört med 13,5 procent i placebogruppen (NNT=5). 76 procent av patienterna i omalizumabgruppen var exacerbationsfria, jämfört med 59,4 procent i placebogruppen (NNT=6,0). Studie på barn I en annan randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (11) inkluderades 334 barn mellan 6 och 12 års ålder med måttlig till svår allergisk astma som stod på inhalationssteroider. 109 barn fick placebo och 225 fick omalizumab. Steroiddosen hölls stabil under 16 inledande veckor, trappades ner under 8 veckor och hölls stabil på den nya nivån under de sista fyra veckorna i studien. Medianreduktionen av beklometason var 100 procent i omalizumabgruppen jämfört med 66,7 procent i placebogruppen (p=0,001). I omalizumabgruppen kunde 55 procent av patienterna helt sluta med beklometason, jämfört med 39 procent i placebogruppen (p=0,004). Omalizumab minskade också incidensen (18,2 % vs 38, 5 %, P<0,001) och frekvensen (0,42 vs 2,72, P<0,001) av astmaexcerbationer som krävde ytterligare steroidbehandling. Inga större effekter sågs på astmasymtomscore eller spirometrivärden, men viss effekt noterades i form av minskad användning av beta-2-stimulerare vid behov i omalizumabgruppen. Metaanalys En metaanalys har publicerats (12) omfattande två av de ovan refererade studierna (6, 9) samt en studie som endast publicerats i abstractform (13). Författarna selekterade ur den sammanlagda populationen på 1 412 patienter en subgrupp på 254 patienter som utifrån baseline asthma history ansågs ha hög risk för allvarlig astmarelaterad sjuklighet och dödlighet. Primärt effektmått i metaanalysen var antal signifikanta astmaexacerbationer under den steroidstabila studiedelen, men omräknat till antal/år. Författarna räknade ut att omalizumab minskade antalet exacerbationer i den utvalda subgruppen med 56 procent (p=0,007), från 1,56 till 0,69 per patientår. Biverkningar I ett par studier på astmatiker över 12 års ålder (6, 9) angavs biverkningsprofilen vara på placebonivå. Även i förlängningen av en av dessa studier med behandling under 52 veckor (10), var
4 biverkningsfrekvensen på placebonivå. Ingen omalizumabbehandlad patient utvecklade antiomalizumabantikroppar. I en studie på astmatiska barn (11) noterades biverkningar som var vanligare i omalizumabgruppen än i placebogruppen, och därför betraktades som relaterade till behandlingen, hos 6,2 procent i omalizumabgruppen jämfört med 0,9 procent i placebogruppen (p=0,029). Bland dessa biverkningar var urtikaria vanligast, och sågs hos 1,3 procent i omalizumabgruppen. Anafylaxi har setts i de kliniska prövningarna som lämnades in till FDA (14). Där noterades också en incidens av nyinsjuknande eller recidiv i cancersjukdom på 0,5 procent i omalizumabgruppen, jämfört med 0,2 procent i kontrollgruppen (14). Skillnaden var inte signifikant, men har föranlett önskemål om ytterligare studier. Eftersom IgE-molekylens funktioner är ofullständigt kända, föreligger en osäkerhet beträffande vilka funktioner som kan störas av behandlingen. Den trombocytopeni som försenat preparatets registrering finns inte omtalad i dessa publikationer. Graviditetsdata Preparatets användningsområde gör det sannolikt att det kommer att användas av kvinnor i fertil ålder, vilket gör data beträffande graviditet och amning intressanta. För närvarande finns dock inget sådant underlag. Hälsoekonomi Omalizumab minskade skolfrånvaron och antalet akutbesök i vården jämfört med placebo i en studie på barn med astma (11). Man såg dock ingen statistiskt signifikant effekt på vårdnadshavarens frånvaro från arbetet. Vad behandling med preparatet kommer att kosta är inte känt för närvarande, men kostnaderna för behandling med andra humaniserade antikroppar har varit mycket höga. Eva Wikström Jonsson Birgitta Norstedt Wikner Paul Hjemdahl Leg.läk, med.dr Specialistläkare Verksamhetschef Avd för klinisk farmakologi, Karolinska sjukhuset
5 Referenser 1. Easthope S, Jarvis B. Omalizumab. Drugs 2001;61(2):253-260. 2. Barnes PJ. Anti-IgE therapy in asthma. rationale and therapeutic potential. Int Arch Allergy Immunol 2000;123:196-204 3. Boulet L, Chapman K, Cote J, Kalra S, Bhagat R, Swystun V. Inhibitory effects of an anti-ige antibody E25 on allergen-induced early asthmatic response. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1835-1840. 4. Corne J, Djukanovic R, Thomas L, Warner J, Botta L, Grandordy B. The effect of intravenous administration of a chimeric anti-ige antibody on serum IgE levels in atopic subjects: efficacy, safety and pharmacokinetics. J Clin Invest 1997;99:879-887. 5. Fathy J, Fleming H, Wong H, Liu J, Su J, Reimann J. The effect of an anti-ige monoclonal antibody on the early- and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1828-1834. 6. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Della Cioppa G, et al. Omalizumab, anti- IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108:184-190. 7. Lanier BQ, Corren J, Lumry W, Liu J, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalizumab is effective in the longterm control of severe allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;91:154-159 8. Finn A, Gross G, van Bavel J, Lee T, Windom H, Everhard F, et al. Omalizumab improves asthma-related quality of life in patients with severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;111:278-84. 9. Solèr M, Matz J, Townley R, Buhl R, O'Brien J, Fox H, et al. The anti-ige antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001;18:254-261. 10. Buhl R, Solèr M, Matz J, Townley R, O'Brien J, Noga O, et al. Omalizumab provides long-term control in patients with moderate-to-severe allergic asthma. Eur Respir J 2002;20:73-78. 11. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics 2001;108(2). 12. Holgate S, Bousquet J, Wenzel S, Fox H, Liu J, Castellsague J. Efficacy of omalizumab, an Antiimmunoglobulin E antibody, in patients with allergic asthma at high risk of serious asthma-related morbidity and mortality. Current medical Research and Opinion 2001;17(4):233-240. 13. Holgate S, Chuchalin A, Hebert J, Lötvall J, Chung K, Bousquet J. Omalizumab (Xolair, rhumab-e25), a novel therapy for severe allergic asthma [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(Suppl):A812. 14. Scrip 2003;2861(June 25th):21. Granskning av nya läkemedel en tjänst på www.janusinfo.se På uppdrag av Läksak redovisar och kommenterar avdelningen för klinisk farmakologi på Karolinska sjukhuset den tillgängliga dokumentationen för nya läkemedel. Läksaks expertgrupper granskar utredningarna och bedömer läkemedlens kliniska värde. Tjänsten drivs av specialistläkare Birgitta Norstedt Wikner i samarbete med redaktionen för Janus webb. Ansvarig utgivare är professor Lars L Gustafsson, ordförande i Läksak.