KARTLÄGGNING AV BRIST PÅ VITAMIN B12 HOS METFORMINBEHANDLADE PATIENTER MED TYP 2 DIABETES MELLITUS PÅ TENSTA VÅRDCENTRAL RIFAT ROB ST-läkare TENSTA VÅRDCENTRAL E-mail: rifat.rob@sll.se Tfn: 073-772 43 63 Handledare: Vetenskaplig handledare: Marina Taloyan, PhD i medicinsk vetenskap, CeFAM Klinisk handledare: Muleta Bekele, Distriktsläkare, Tensta Vårdcentral 2011
Innehållsförteckning Sammanfattning... 3 Bakgrund... 4 Syfte... 6 Frågeställning. 6 Material och metod. 6 Etiska överväganden... 9 Resultat... 10 Diskussion.. 11 -Styrkor och svagheter.. 12 -Framtida studier.. 13 Slutsatser.. 13 Referenser. 14 Bilagor... 15 2
SAMMANFATTNING Bakgrund: Diabetes mellitus är en folksjukdom som drabbar omkring 5 procent av befolkningen i Sverige. Metformin anses vara en av hörnstenarna vid diabetesbehandling och är förstahandsmedel till patienter med typ 2 diabetes och är det diabetesläkemedel med starkast evidens för minskad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. En vanlig komplikation vid diabetes mellitus är diabetesneuropati vilket drabbar cirka 30 % av alla diabetespatienter. En annan orsak till neuropati är brist på vitamin B12. Vid tidig upptäckt av detta kan symtomen gå i regress med B12 substitution, i värsta fall vid långvarig obehandlad brist på B12 blir det irreversibla skador. Syfte: Syftet med studien var att kartlägga förekomsten av brist på vitamin B12 hos metforminbehandlade diabetespatienter på Tensta vårdcentral (TVC) och hur de behandlades. Metod: Detta var en retrospektiv tvärsnittsstudie av journalmaterial från TVC. Resultat: Av totalt 269 patienter med typ 2 diabetes mellitus har 71,4 % (192 patientfall) metforminbehandling. Av 192 patienter med metforminbehandling har 19,3% (37 patienter) utretts för brist på B12 under studie perioden, samtliga patienter med verifierad B12 brist får substitutionsbehandling och ingen statistiskt signifikant könsskillnad ses. Totalt 14.6% (28 patienter) får substitutionsbehandling för B12 bland metforminbehandlade gruppen jämfört med 10.4% (8 patienter) bland icke metforminbehandlade gruppen men ingen statistiskt signifikant skillnad föreligger mellan grupperna (P värde 0,336). Slutsatser: Vi påvisar en icke signifikant högre andel B12 substituerade bland metforminbehandlade diabetiker än bland de med annan behandling. Fynden stöder Läkemedelsverkets riktlinjer om kontroll av B12 före insättning av metformin och regelbundet under behandlingsperioden. 3
BAKGRUND: Diabetes mellitus är en folksjukdom som drabbar omkring 5 procent av befolkningen i Sverige [1]. Personer som är ovetandes om sin sjukdom kan gå odiagnostiserade under en längre tid och mörkertalet beräknas därför vara hög. Sjukdomen ökar i hela världen år 1994 fanns det 111 miljoner människor med diabetes mellitus, år 2000 var frekvensen 175 miljoner, den extrapolerade siffran för år 2010 är 240 miljoner och för år 2030 beräknas den öka till 380 miljoner [1]. Man räknar med att det finns 50 000-100 000 odiagnostiserade patienter med typ 2 diabetes i Sverige och befolknings undersökningar har visat att cirka 10-15% av alla över 70 år har diabetes mellitus [2]. En vanlig komplikation vid diabetes mellitus är diabetesneuropati vilket drabbar cirka 30 % av alla diabetespatienter [3]. Diabetesneuropati, vare sig i tidigt skede eller i sent skede, är ett allmänt känt sjukdomstillstånd där det inte finns någon behandling för att upphäva symtomen. En annan orsak till neuropati är brist på vitamin B12 [3]. Vid tidig upptäckt av detta kan symtomen gå i regress med vitamin B12 substitution, i värsta fall (långvarig obehandlad brist på B12) blir det irreversibla skador [4, 5]. Metformin anses vara en av hörnstenarna vid diabetesbehandling och är förstahandsmedel till patienter med typ 2 diabetes och är det diabetesläkemedel med starkast evidens för minskad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet, vilket är den största dödsorsaken hos diabetespatienter [6-8]. En av nackdelarna med metforminbehandling är att detta ökar risk för brist på vitamin B12 [8, 9]. Metformin interfererar med absorptionen av vitamin B12 vilket leder till minskad koncentration av vitamin B12 som i sin tur ökar risken för brist [8-11]. Enligt FASS drabbas cirka 1/10 000 [11]. Även Läkemedelsverket har uppmärksammat denna biverkning och år 2010 kom det nya rekommendationer för behandlingsstart av metformin där B12 värde bör kontrolleras och följas upp för att förhindra utveckling av neuropati [6]. Det finns ingen tydlig definition av brist på vitamin B12. Enligt uppgifter från en webbsida riktad till svensk sjukvårdspersonal talar ett B12 värde på mindre än 100 pmol/l i blodet för brist och vid ett B12 värde över 300pmol/l råder det ingen misstanke om brist [12]. När ett B12 värde mellan 100-300 pmol/l uppmätts i blodet är det otydligt om brist föreligger, därför är det viktigt med klinisk anamnes som stödjer misstanken tillsammans med laboratorieanalys av Homocystein (P-tHcy) och/eller Metylmalonsyra (MMA), där höga halter stödjer 4
misstanken [12]. Kriterierna ovan används som definition av B12 brist i det här projektet (se Tabell 1). På Tensta Vårdcentral (TVC) har vi lagt märke till flera fall av brist på vitamin B12 hos metforminbehandlade patienter med typ 2 diabetes mellitus vilket väckt ett intresse att göra en studie för att se om metforminbehandling kan vara en möjlig orsak till detta. TVC är en av de största primärvårdsverksamheterna inom Stockholms kommun och har cirka 14500 listade patienter för närvarande. Majoriteten av Tenstas befolkning har utländsk bakgrund och representerar i stort sett hela världen. En stor andel kommer från Mellanöstern, södra Asien och Somalia. Enligt Wändell et als granskning av 17 vetenskapliga artiklar som handlar om typ 2 diabetes i Norden, är risken för typ 2 diabetes 10 gånger större i invandrargrupper med icke-europeisk bakgrund främst från Mellanöstern och södra Asien, med relativ högre risk hos kvinnor, i synnerhet jämfört med den inhemska befolkningen [13]. 5
SYFTE Syftet med studien var att kartlägga förekomsten av brist på vitamin B12 hos metforminbehandlade diabetespatienter på TVC och hur de behandlades. FRÅGESTÄLLNINGAR: Avseende patienter med journalförd typ 2 diabetes mellitus på TVC under perioden 2009-07-31 2010-07-30 1. Hur stor andel är insatta på behandling med Metformin? 2. Hur stor andel av de Metforminbehandlade patienterna har utretts för B12 brist? 3. Hur stor del av de Metforminbehandlade patienterna med verifierad B12 brist får substitutionsbehandling för detta? 4. Föreligger skillnad i andel män/kvinnor bland de Metforminbehandlade patienterna som får substitutionsbehandling? 5. Hur stor andel behandlas med B12 av de med Metforminbehandling jämfört med de utan Metforminbehandling? MATERIAL OCH METOD Detta var en retrospektiv tvärsnittsstudie av journalmaterial från TVC. Journaluppgifterna plockades fram med hjälp av dataprogrammet RAVE 3, som är ett sökverktyg för att få fram statistik. Programmet RAVE 3 nåddes via Internet (SLSO/insidan) och det krävdes lösenord för att kunna använda programmet vilket erhölls av verksamhetschefen på vårdcentralen. Inklusionskriterier: Alla patienter med journalförd typ 2 diabetes mellitus som besökt TVC under perioden 2009-07-31 2010-07-30 ingick i studien. Exklusionskriterier: Patienter med andra kända orsaker till brist på B12 till exempel strikta veganer, atrofiskgastrit/brist på intrinsic faktor/perniciös anemi, Celiaki, Alkoholberoende/alkoholism, Mb Krohn, kirurgiskt ingrepp i magsäcken/tarmen och eventuella fel journalförda diagnoser. Det var totalt 281 patientfall med journalförd typ 2 diabetes mellitus men 12 patienter exkluderades enligt kriterierna ovan: 5 fall med fel journalförda diagnoser, 3 patienter med 6
alkoholism, 2 patienter som utfört kirurgiskt ingrepp i magsäcken, 1 patientfall med tarmcancer och 1 avliden. Således 269 patienter uppfyllde kriterierna för att vara med i studien (se flödesdiagram i figur 1). Samtliga journaler granskades manuellt i minst 3 år retrospektivt inklusive studieperiodens tid utifrån frågeställningarna och svaren infördes i ett protokoll (bilaga 1). Informationen från protokollet användes sedan för beräkningar så att frågeställningarna kunde besvaras. Verifierad B12 brist konstateras utifrån det senast tagna provsvar som noteras i journalen enligt Tabell 1. Tabell 1: Definitions kriterier för B12 brist i denna studie. Brist Grå zon Ej brist B12 < 100pmol/L 100-300pmol/L > 300pmol/L P-tHcy > 16mmol/L Ej definierat 16mmol/L S-MMA > 0,34 mmol/l Ej definierat 0,34 mmol/l Klinisk anamnes för Ej nödvändig Mycket viktigt Ej nödvändigt fastställning av brist Statistisk analys gjordes i form av beräkning av andelar och procentsatser samt Pearson chi2 test med hjälp av ett statistiskt program- STATA där p-värde <0,05 ger statistisk signifikans. 7
Patienter med typ 2 Diabetes (n = 269) Metformin: ja (n =192) Metformin: nej (n = 77) Utredd B12 (n = 37) B12 brist (n = 6) Substitution (n = 28) Substitution (n = 6) Män (n =10) Kvinnor (n = 18) Substitution (n = 8) Figur 1: Flödesdiagram av studien. 8
ETISKA ÖVERVÄGANDE: Projektet är en kvalitetsgranskning via genomläsning av patientjournaler vilket innebär integritets intrång gentemot både patienter och läkare/vårdgivare. Patienters identitet kommer inte att avslöjas utan varje individ kodas direkt till en siffra. När hela uppsatsen är godkänd kommer denna kodlista att förstöras. Tystnadsplikt enligt Hälso- och sjukvårdslag gäller. Försökspersoner garanteras anonymitet vid presentation av resultaten. Det kodade materialet kommer endast att hanteras av studieledaren. Materialet är endast åtkomligt av studieledaren. Journalförande läkare kommer inte att presenteras eller enskilt utvärderas eller bedömas. Kollegorna informerades om studien. Verksamhetschefen på TVC har gett sin tillåtelse för genomförande av denna studie. Förhoppningsvis kan projektet leda till ökad kunskap om denna grupp patienter och eventuellt till ett förbättrat omhändertagande i framtiden. 9
RESULTAT: Av totalt 269 patienter med typ 2 diabetes mellitus har 71,4 % (192 patientfall) metforminbehandling (se figur 1). Av 192 patienter med metforminbehandling har 19,3% (37 patientfall) utretts för brist på B12 under studie perioden (se Tabell 2 nedan). Tabell 2. Andel patienter som utretts avseende B12 brist. Metformin (n=192) Ej Metformin (n=77) Chi2 test Utretts 19,3% (37 patienter) 27,3% (21 patienter) p-värde 0,179 Ej utretts 80,7% (155 patienter) 72,7% (56 patienter) Samtliga patienter (6 patientfall) med verifierad B12 brist får substitutionsbehandling. Sammanlagt 28 patienter (inklusive 6 patientfall med verifierad B12 brist under studietiden) bland metforminbehandladegruppen får substitutionsbehandling för B12. Av de 35.7 % (10 patientfall) är män och 64.3% (18 patientfall) är kvinnor och dessa skillnader är inte statistiskt signifikanta (P värde 0,06). Totalt 14.6% får substitutionsbehandling för B12 bland metforminbehandlade gruppen jämfört med 10.4% bland icke metforminbehandlade gruppen (se Tabell 3 nedan). P-värde 0,336, ej statistiskt signifikant. Tabell 3: B12 substitution bland metforminbehandlade- och icke metforminbehandladegrupp. B12 substitution: Metformin (n=192) Ej Metformin (n=77) Ja 14,6% (28 patienter) 10,4% (8 patienter) Nej 85,4% (164 patienter) 89,6% (69 patienter) 10
DISKUSSION: Resultaten visar att den största delen av patienter med typ 2 diabetes står på metformin men få av dem är utredda för brist på B12. De som är utredda och har brist får substitution. Statistiskt finns det inte någon skillnad i förekomsten av brist på B12 mellan metformin- och icke metforminbehandlade patientgrupperna vilket jag hade förväntat mig. Med tanke på att drygt åttio procent av de metforminbehandlade patienterna inte har utretts så kan det finnas ett mörkertal med brist. Det föreligger en sifferskillnad mellan könen i form av fler kvinnor än män som får substitutionsbehandling för B12, dock är den inte statistiskt signifikant. Det visar sig att fyra av fem bland metforminbehandlade diabetespatienterna inte är utredda för brist på B12 under ett års tid på TVC. Vilket inte är förvånande då studien är retrospektiv från år 2010 och större delen består av patienter från tiden innan rekommendationen från Läkemedelsverket kom om att man även bör utreda avseende brist på B12 vid metforminbehandling [6]. Ett överraskande bifynd i denna studie är att antalet utredda fall bland icke metforminbehandlade gruppen är högre jämfört med metforminbehandlade patienterna, dock finner vi ingen statistisk signifikant skillnad mellan grupperna. Detta kan innebära att man på TVC inte är uppmärksammad gällande risken för brist på B12 vid metforminbehandling eller att det inte finns någon tydlig implementerad rutin kring denna patientgrupp angående utredning om brist på B12. Även om det inte finns någon statistisk signifikans i denna studie så är procentandelen patienter som behandlas för brist på B12 större i metforminbehandlade gruppen så som andra studier påvisat [9, 10]. En del av patienterna står på B12 substitution enligt läkarordination där ingen labbverifierad B12 status har gjorts. Detta leder till funderingar kring om överbehandling kan förekomma gällande brist på B12 särskild när de står på metformin. Tidigare studier har påvisat att brist på B12 är vanligare hos långtidssjukskrivna invandrare och man rekommenderar tidig och rutinmässig diagnostik av B12 status vid utredning av nedsatt arbetsförmåga, inte minst hos invandrare [14, 15]. Då denna patientgrupp är mycket stor här på TVC kan det bidra till att det inte finns någon statistiskt signifikant skillnad mellan 11
metformin- och icke metformin-behandlade grupperna i förekomsten av brist på B12 i studien. När det gäller könsskillnad visar det sig att B12 substitution hos kvinnliga patienter är mycket vanligare än hos män, vilket andra studier har påvisat [16]. Kan det bero på att kvinnor överbehandlas? Eller är det männen som underbehandlas? Dessa frågor återstår att besvara i framtida studier. TVC har flera fall av brist på B12 hos de metforminbehandlade diabetespatienterna än det som anges i FASS (1/10 000 drabbas av brist på B12 vid metforminbehandling) [11]. Orsaken kan inte bara bero på metforminbehandling då icke metforminbehandlade patientgruppen också har ganska hög siffra med brist på B12. Möjligtvis kan det bero på andra faktorer till exempel att vi har flera långtidssjukskrivna och invandrargrupper i det här området, vilket tidigare konstaterats som högriskgrupp [14, 15]. Studien indikerar att det finns fler faktorer att ta hänsyn till vad gäller uppkomsten av B12 brist. Fler frågor uppstår och ger nya tankar och idéer om studier på detta område. Styrkor och Svaghet: Styrkan av denna studie är att studien är baserad på ett primärvårdscenter med stort upptagningsområde där patienterna representerar i stort sett hela världen. Samtliga patienter som uppfyllde kriterierna har valts ut i studien. Data har tagits från journaler. Det finns flera svagheter, för det första, detta är en liten studie vilket kan vara orsaken till att statistisk signifikans inte kan påvisas. Undersökningen är enbart gjord på en vårdcentral och därför är det svårt att generalisera till primärvården i ett större område. För det andra, man har inte tagit hänsyn till hur lång tid patienterna stått på metformin och det fanns inte någon möjlighet att ta blodprov eller följa upp patienterna som inte var utredda labbmässigt. För det tredje, under studietiden bytte TVC journalsystem vilket försvårat insamling av information. För det fjärde, det saknas en allmän fastställd definition av brist på B12, eller en tydligare diagnos kod som skulle kunna underlätta sökandet av patienter i journalsystemet. 12
Framtida studier: Metformin är en av de viktigaste medicinerna gällande typ 2 diabetes, för att säga att metformin kan leda till brist på B12 behöver man göra ytterligare större studier där även andra faktorer som till exempel livsstil vägs in. Slutsatser: Vi påvisar en icke signifikant högre andel B12 substituerade bland metforminbehandlade diabetiker än bland de med annan behandling. Fynden stöder Läkemedelsverkets riktlinjer om kontroll av B12 före insättning av metformin och regelbundet under behandlingsperioden. 13
Referenser: 1. Olsson, M. and A. Nilsson, Allmänläkarpraktikan: Diabetes och andra endokrina sjukdomar.2010, Lund: Studentlitteratur. 2. Steiner, H., Allmänmedicin.2007, Lund.: Studentlitteratur. 3. Haslett, C., et al., Davidson's Principles and Practice of MEdicine.2002, Edinburgh. 4. Nilsson-Ehle, H., Anemi, B12- och folatbrist [databas på nätet]. Tillgänglig på: http:www.internetmedicin.se/dyn_main.asp.page=318. 5. Ödman, B., Vitamin B12-brist [databas på nätet]. 2011, Tillgänglig på: http://www.viss.nu/handlaggning/vardprogram/mage-tarm/vitamin-b12-brist/. 6. Läkemedelsverket., Läkemedelsbehandling vid typ II diabetes - ny rekommendation. 2010(1): p. 10-11. 7. Personne, M., Oroande ökning av antalet intoxikationer med metformin. Läkartidningen., 2008. 105: p. 994. 8. de Jager, J., et al., Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ, 2010. 340: p. c2181. 9. Vidal-Alaball, J. and C.C. Butler, Reduced serum vitamin B-12 in patients taking metformin. BMJ, 2010. 340: p. c2198. 10. Tomkin, G.H., et al., Vitamin-B12 status of patients on long-term metformin therapy. British medical journal, 1971. 2(5763): p. 685-7. 11. FASS, FASS för föreskrivare [databas på nätet]. 2011, Tillgänglig på: http://www.fass.se/lif/produktfakta/artikel_produkt.jsp?npid=1996092700004 1&DocTypeID=3&UserTypeID=0.. 12. Nilsson-Ehle, H., B12- och folatbrist utan anemi [databas på nätet]. 2011, Tillgänglig på: http:www.internetmedicin.se/dyn_main.asp.page=794.. 13. Wandell, P.E., A. Carlsson, and K.H. Steiner, Prevalence of diabetes among immigrants in the Nordic countries. Current diabetes reviews, 2010. 6(2): p. 126-33. 14. Wikland, B. and J. Linder, B12-brist vanlig hos långtidssjukskrivna invandrare. Läkartidningen., 2004. 101: p. 404. 15. Norberg, B., Brist på vitamin B12 och folat underskattat hos långtidssjukskrivna? Läkartidningen., 2004. 101: p. 1322. 16. Loikas, D., B. Wettermark, and e. al., Stora könsskillnader i användningen av läkemedel. Läkartidningen., 2011. 108: p. 1957-62. 14
Bilaga 1 Protokoll I Kön: Metformin Utredd B12 B12 brist B12- D Man = 1 Ja = 1 Ja = 1 Ja = 1 substitution Kvinna = 2 Nej = 2 Nej = 2 Nej = 2 Ja = 1 Oklar = 0 Nej = 2 15