Bakgrundsmaterial till Skånelistans rekommendationer

Bakgrundsmaterial till Skånelistans rekommendationer 2016 2016 Skånelistan Rekommenderade läkemedel Läkemedelsrådet i Region Skåne www.skane.se/skanelistan

Innehåll Förord... 2 Nytt på Skånelistan 2016... 4 Allergi... 5 Astma och KOL... 10 Endokrinologi... 30 Fetma... 57 Gynekologi... 62 Hjärt- och kärlsjukdomar... 75 Hud... 96 Infektionssjukdomar... 110 Lipidrubbning... 132 Matsmältningsorgan... 138 Munhålan... 153 Neurologi... 163 Osteoporos... 179 Psykiatri... 192 Smärta... 223 Tobaksberoende... 240 Urologi... 245 Äldre särskilda behandlingsrekommendationer, inkl kommunala läkemedelsförråd... 251 Ögon... 275 Öron... 277 Kvalitetsmåltal för läkemedel i Region Skåne 2016... 279 Goda råd är inte dyra... 283 Medlemmar i Läkemedelsrådet, terapi- och expertgrupper... 289 Sökordsregister... 293 Terapigruppsordföranden... 300 Läkemedelsrådet... 301 Tabell inhalatorer... 304 1

Förord En av flera viktiga uppgifter för Läkemedelsrådet i Region Skåne är att rekommendera de läkemedel som ska utgöra grunden för behandling av vanliga kliniska tillstånd. Skånelistan har sedan 1999 utgjort en kortfattad förteckning över dessa preparat. Listan uppdateras årligen och är nu reviderad för 2016 av Läkemedelsrådet och dess terapigrupper. Skånelistan täcker inte mer ovanliga behandlingar och nya preparat för relativt små patientgrupper med svåra sjukdomstillstånd, som handläggs inom specialistsjukvården. Skånelistan och Bakgrundsmaterialet har ändå stor betydelse i nästan alla skånska läkares dagliga arbete. Syftet är att förskrivningen till många patienter med vanliga sjukdomar, oavsett var behandlingen startar, ska följa Skånelistans rekommendationer. Därmed skapas gemensamma stabila behandlingsstrategier för alla inblandade patienter, anhöriga och läkare i såväl sluten- som öppenvård. Kontinuitet i rekommendationerna är viktigt och stora delar av Skånelistans preparatval är oförändrade jämfört med förra året. Förändringarna 2016 har sammanfattats i Bakgrundsmaterialets inledande avsnitt Nytt på Skånelistan. Den medicinska ändamålsenligheten i form av klinisk effekt är det viktigaste urvalskriteriet för preparat som tas upp på listan. När det funnits flera medicinskt likvärdiga alternativ har kostnadsaspekten varit avgörande. Hänsyn har även tagits till miljöpåverkan i de fall där dokumentation finns för sådan. Detta är den sjuttonde upplagan av boken Bakgrundsmaterialet till Skånelistan. Den syftar till att motivera de ställningstaganden som lett fram till Skånelistan 2016 och ge allmänna synpunkter på läkemedlen och behandlingen av flera viktiga sjukdomstillstånd som ryms under respektive terapiavsnitt. Bakgrunds materialet ger också ett stöd när förskrivaren i mer ovanliga kliniska situationer måste söka sig utanför listan, eftersom Skånelistan inte kan göras fullständigt täckande. I Bakgrundsmaterialet ingår även ett kapitel om fetma trots att specifika rekommendationer saknas på Skånelistan, samt ett separat avsnitt om Läkemedelsrådets kvalitetsmål för läkemedel. Nytt för i år är ett kapitel som handlar om hur man kan undvika onödiga läkemedelskostnader utan att det påverkar den medicinska kvaliteten för patienten; Goda råd är inte dyra. Vi har identifierat områden där det finns en omotiverad förskrivning av kostsam terapi som inte har några kliniska fördelar framför mer prisvärda alternativ. Självklart ska man utnyttja detta vid nyinsättning av läkemedel, men det finns god anledning att även se över patientens läkemedelslista för att hitta befintlig terapi där ett byte skulle resultera i mer kostnadseffektiva val. Läkemedelsrådet rekommenderar att man aktivt byter ut pågående terapi som är listad i Goda råd är inte dyra. Detta kapitel kommer endast att publiceras i nätversionen av Bakgrundsmaterialet, eftersom det är ett dynamiskt dokument som revideras beroende på aktuella förutsättningar. 2

Förord Läkemedelsrådet arbetar för en ändamålsenlig användning av såväl bas-, kliniksom rekvisitionsläkemedel. Skånelistan kompletteras därför av terapiriktlinjer kring flera sjukdomstillstånd och specifika riktlinjer för utvalda läkemedel. Dessa publiceras och uppdateras regelbundet på nätet under www.skane.se/lakemedelsriktlinjer Läkemedelsrådet i Skåne har i flera år arbetat för ett ordnat införande och strukturerad uppföljning av nya läkemedel. Vi ingår nu i ett samverkansprojekt, där alla landsting medverkar och väljer ut lämpliga läkemedel för nationellt ordnat in förande. Mer information finns på http://www.janusinfo.se/nationellt-inforande-av-nya-lakemedel/nationellt-inforande-av-nya-lakemedel/. Referenserna till Skånelistan och bakgrundsmaterialet finns på webbplatsen www.skane.se/skanelistan. Där hittar du även själva Skånelistan 2016 samt en sammanfattning av årets förändringar och budskap. Med hjälp av Skånelistan och Läkemedelsrådets riktlinjer kan vi tillsammans skapa såväl ökad patientsäkerhet som utrymme för nya läkemedel med effekt på överlevnad, livskvalitet och samhällskostnad! Bengt Ljungberg Ordförande i Läkemedelsrådet 3

Nytt på Skånelistan 2016 Avsnitt Ut från 2015 års lista Nytt på 2016 års lista Allergi Cetirizin Desonix Astma och KOL Spiriva Handihaler Striverdi Respimat Duaklir Genuair Spiolto Respimat Daxas Endokrinologi Levemir Lantus Abasaglar Gynekologi NorLevo Estrelen Donaxyl Munhålan Neurologi Natriumfluorid-klorhexidin APL Lamotrigin Ropirinol Osteoporos Recikalc-D forte Psykiatri Urologi Aripiprazol Nocutil Läs mer om preparatförändringar och budskap från terapigrupperna på Vårdgivare Skåne www.skane.se/skanelistan Teckenförklaring till Skånelistan Substanser på Läkemedelsverkets utbyteslista vars patent löpt ut är markerade med 1). För regler kring utbyte av läkemedel vid öppen vårds apotek hänvisas till www.tlv.se. * ) Rekommendationen avser i första hand produkter med generiskt namn. Riskläkemedel för äldre markeras med 75+. 4

Allergi ALLERGI l Generell behandling Antihistaminer loratadin 1) Loratadin* ) Glukokortikoider betametason Betapred prednisolon 1) Prednisolon* ) Adrenalin adrenalin Emerade l Organspecifik behandling Allergisk levokabastin Livostin konjunktivit natriumkromoglikat 1) Lecrolyn/Lomudal Allergisk rinit mometason 1) Mometason* ) Urtikaria/Angioödem Se Generell behandling ovan Atopiskt eksem Se avsnitt Hud 1) * ) Se sid 4. Läkemedel vid allergisjukdomar Allmänna synpunkter De allergiska sjukdomarna omfattar astma, allergisk rinit och konjunktivit, atopiskt eksem, kontakteksem, födoämnesallergi, urtikaria och angioödem, samt allergiska reaktioner orsakade av insektsstick och läkemedel. Allergisjukdomarna, framför allt luftvägsallergi och astma, hör till våra folksjukdomar och en stor del av patienterna måste med nödvändighet skötas i primärvården. Det är därför viktigt med samverkan mellan primärvård och specialistmottagningar såväl kring den enskilde patienten som kring olika former av service med utredning och utbildning. Allergisjukdomarna är kroniska och omgivningsfaktorer spelar ofta stor roll för sjukdomsutveckling och symtom. Patientinformation och instruktion, miljöåt gärder samt kontroll och uppföljning är mycket viktiga delar av behandlingen, ut över läkemedelsbehandlingen. Om symtomkontroll inte uppnås vid luftvägs allergi med rinokonjunktivit och/eller astmasymtom, eller efter allvarliga systemreak tioner vid bi- och getingallergi bör allergenspecifik immunterapi (hyposensibili sering) övervägas. Läkemedelsbehandlingen vid allergisk rinit och konjunktivit bygger på lokalbehandling till näsa och ögon samt peroral behandling med antihistamin. Preparaten kan ges var för sig eller i kombination, allt efter grad av besvär och patientpreferens. Antihistamintabletter, ögondroppar och nässpray finns att köpa 5

Allergi receptfritt i mindre förpackningar och kan med fördel användas för egenvård vid tillfälliga eller lindriga besvär. Det finns ett tydligt samband mellan sjukdomstillstånd i de övre och nedre luft vägarna. Många patienter med allergisk rinit har även mer eller mindre väl diagnosti serad astma, och vice versa. Det är viktigt att behandla både de övre och nedre luftvägarna för att få optimal effekt. Läkemedelsbehandlingen vid astma beskrivs under kapitlet Astma och KOL. Vid urtikaria och angioödem är antihistamin förstahandsmedel. Födoämnesöverkänslighet kan ge såväl svåra akuta allergiska reaktioner med anafylaktisk chock, astma och urtikaria/angioödem som mer sällsynta, kroniska besvär med gastrointestinala symtom, trötthet eller recidiverande urtikaria/angioödem. Vid risk för svåra allergiska systemreaktioner/anafylaxi, vid bi-/getingallergi och IgE-förmedlad födoämnesallergi, ska patienten förses med akutläkemedel i form av adrenalin i autoinjektor, s k adrenalinpenna, samt antihistamintabletter och peroralt kortison. Generell behandling Antihistamin Loratadin är en väl beprövad substans och är godkänd från 2 års ålder. Den har inga kliniskt relevanta interaktioner och få biverkningar. Vanliga tabletter är billigast men munsönderfallande tabletter eller mixtur är alternativ för barn samt för patienter som inte kan svälja tabletter. Vid behov av behandling av barn i åldern 1 2 år finns flytande beredning av desloratadin (Aerius mixtur) som är godkänd från 1 år. Tablett desloratadin, finns som generika men saknar dokumen terade fördelar jämfört med loratadin och är dyrare. Cetirizin har inga fördelar jämfört med loratadin och kan vid ökad dosering ge upphov till trötthet varför det tagits bort från listan. Äldre sederande antihistaminer (t ex Tavegyl) bör endast användas i de fall där sedering är önskvärd eller intramuskulär/intravenös tillförsel indicerad. Antihistamin vid graviditet och amning Loratadin är säkert att ta under graviditet och vid amning. Glukokortikoider Prednisolon (Prednisolon) och betametason (Betapred) har likvärdig effekt. Preparatval vid anafylaxibehandling Intramuskulär injektion av adrenalin har en omedelbar effekt och kan vara livräddande. Injektionen ska kompletteras med peroralt antihistamin, som har full effekt efter ca 30 60 minuter samt perorala steroider som har effekt först efter ett par timmar. Den kompletterande behandlingen ges för att förhindra allergiska senreaktioner. Emerade är den adrenalinpenna som rekommenderas på Skånelistan. Pennan finns i tre olika styrkor 150, 300 samt 500 µg och har två olika nållängder, 6

Allergi 16 mm för den lägsta styrkan resp 25 mm för de två högre styrkorna. Handhavandet av denna penna är säkert och enkelt. Den har en tydlig nålände med skyddslock där nålen kommer ut. Emerade behöver inte skyddas för ljus eller förvaras under temperatur 25 grader. Hållbarheten är 30 månader vilket gör den mer prisvärd än övriga pennor på marknaden. Alternativa adrenalinpennor, EpiPen och Jext, finns i styrkorna 150 resp 300 µg. Dessa pennor har bara en hållbarhet på 18 månader. Vid förskrivning av adrenalinpennor krävs en detaljerad användarinstruktion. Kan detta inte ombesörjas på den egna vårdinrättningen bör patienten remitteras till allergimottagning. Observera att patienten alltid ska utrustas med två pennor då injektionen kan behövas upprepas. För ytterligare information se www.medicininstruktioner.se och Anafylaxidokumentet 2014 på www.sffa.nu/dokument Lokal behandling vid allergisk konjunktivit Allergisk konjunktivit orsakas av pollen och av perenna allergen, pälsdjur och dammkvalster. Både svårighetsgraden och behandlingsbehovet varierar. Bäst behandlingseffekt uppnås vid daglig förebyggande behandling. Lokalbehandling är mer effektiv än behandling med antihistamintablett. Vid otillräcklig effekt kan behandlingssätten kombineras. För lokal behandling rekommenderas antihistaminögondroppar levokabastin (Livostin) alternativt natriumkromoglikat (Lecrolyn/Lomudal) som är en mastcellsstabiliserare. Livostin finns endast på flaska. Endospipetter med Lecrolyn/ Lomudal utan konserveringsmedel är dyrare men kan vara alternativ vid intermittent behandling. Olopatadin (Opatanol) kan övervägas som ett alternativ när effekten av annan behandling har varit otillräcklig. Dessa ögondroppar innehåller ett antihistamin med mastcellsstabiliserande egenskaper som i jämförande studier visat likvärdig eller bättre effekt och färre biverkningar (t ex sveda) jämfört med övriga antihistaminer. De dokumenterade fördelarna kan dock inte motivera det högre priset. Lokal behandling vid allergisk rinit Vid lindrig och kortvarig allergisk rinit rekommenderas perorala antihistaminer. Lokal steroidbehandling för näsan rekommenderas däremot till alla patienter med regelbundna besvär av måttlig till svårare karaktär. Vid otillfredsställande effekt kan nasala steroider och antihistamin kombineras. Nasala steroider Det finns flera nasala steroider på marknaden: bl a mometason, bude sonid (t ex Desonix), flutikason (Flutide Nasal) och flutikasonfuroat (Avamys). Det finns ingen kliniskt relevant skillnad i effekt mellan de olika nasala steroiderna. Triamcinolon (Nasacort) och beklometason (Becotide Nasal) innehåller äldre typer av steroider med potentiellt högre biverkningsrisk. Mometason har indikation för behandling av säsongsbunden allergisk och perenn rinit samt näspolypos. Mometason har hög fettlöslighet och ett lågt systemupptag, vilket gör det mer tilltalande vid behandling av barn. De godkända indikationerna, det låga systemupptaget samt prisbilden är anledningarna till att generiskt 7

Allergi mometason rekommenderas på Skånelistan. Mometason är godkänt från 3 års ålder. Vanligaste biverkan av nasala steroider är lokala symtom i form av torrhetskänsla, krustor och ibland näsblödning. I sällsynta fall kan slemhinneskador uppstå. Därför är spraytekniken viktig liksom användning av lägsta möjliga effektiva dos. Nasala steroider vid graviditet och amning Nödvändig terapi med lokal steroid ska även ges till gravida. Samma behandling kan fortsätta som före graviditeten. Mometasons lägre systemupptag borde vara till fördel vid behandling av gravida. Lokal antihistamin- och kombinationsbehandling Lokala antihistaminer i form av nässpray levokabastin (Livostin) och azelastin (Lastin) har sämre effekt på nästäppa än nasala steroider. Effekten är jämförbar med perorala antihistaminer. De är dyrare än nasala steroider och peroralt antihistamin, men kan vara ett alternativ vid lindrig allergisk rinit. Levokabastin (Livostin) har ingen åldersgräns och azelastin (Lastin) är godkänt från 6 år. Dymista är en kombinationsspray av antihistaminet azelastin och steroiden flutika son. Kombinationen har i studier visat sig vara mer effektiv än azelastin eller flutikason var och en för sig. Dymista är en dyrare behandling men ett alternativ då behandling med nasal steroid, ev i kombination med peroralt antihistamin, inte varit tillräcklig. I studier har framförallt effekten på ögonsymtom visat sig vara bättre än vid behandling med enbart nasala steroider. Terapisvikt vid rinokonjunktivit Vid bristfällig symtomkontroll trots optimal behandling och kontrollerad följsamhet bör remiss för allergenspecifik immunterapi (ASIT) övervägas. Vid uttalade symtom hos vuxna kan en kort peroral steroidkur ges, t ex Prednisolon 5 mg, 5 tabletter per dag i 3 5 dagar. Ett alternativ är att ge 1 3 tabletter de dagar under en pollensäsong då besvären är extra svåra, trots komplett basmedici nering. Intramusku lär steroidbehandling med metylprednisolon rekommenderas inte för behandling av rinokonjunktivit bland annat på grund av risk för biverkningar och bristfällig dokumentation av effekten. Peroral kortisontillförsel ger en betydligt större flexibilitet. Intramuskulär steroidinjektion ska inte heller ges på indikationen förebyggande behandling. Allergenspecifik immunterapi (ASIT) Allergenspecifik immunterapi (hyposensibilisering) är indicerad vid IgE-förmedlad luftburen allergi, d v s allergisk rinokonjunktivit eventuellt med lindrig astma orsakad av pollen, pälsdjur eller dammkvalster. Optimal farmakologisk behandling ska ha prövats med otillräcklig effekt. En annan indikation är bi- och geting allergi med allvarliga systemreaktioner. Behandlingen ges på specialistmottagning genom subkutan allergeninjektion (SCIT) var sjätte vecka i underhållsfas. Behandlingen bör pågå i minst 3 år. Mot gräsallergi kan hyposensibilisering (ASIT) även ges sublingualt (SLIT) i form av en frystorkad tablett, Grazax, som innehåller timotejallergen. Tabletten läggs 8

Allergi under tungan en gång dagligen. Denna behandling är godkänd till vuxna och barn över 5 år. Rekommenderad behandlingstid är minst 3 år. Indikationen är som för subkutan behandling, d v s säkerställd IgE-förmedlad allergi med betydande besvär och otillräcklig effekt av bästa möjliga symtomatiska terapi, prövad kontinuerligt under minst en säsong. Grazax är ett specialistpreparat och första tabletten ska intas på mottagning under övervakning. Kostnaden för tabletterna är hög, drygt 10 000 kronor per år. Fördelen med denna form av behandling jämfört med SCIT är framför allt att antalet sjukhusbesök minskar (kostnader + patienttid). Denna behandling är dock endast aktuell vid en dominant gräsallergi. Terapigrupp Allergi/Obstruktiv lungsjukdom Referenser Se www.skane.se/skanelistan 9

Astma och KOL ASTMA OCH KOL För fullständig översikt av inhalatorer, se inhalatortabell sidan 298 SABA: Kort/snabbverkande bronkvidgare (beta-2-agonist) SAMA: Kortverkande antikolinergika LABA: Långverkande bronkvidgare (beta-2-agonist) LAMA: Långverkande antikolinergika ICS: Inhalationssteroider LTRA: Leukotrienantagonist OCS: Orala kortikosteroider l Astma vuxna Behandling av vuxna enligt astmatrappan, se sid 15 i bakgrundsmaterialet: Steg 1: SABA salbutamol Airomir Autohaler Buventol Easyhaler Ventilastin Novolizer med andningsbehållare salbutamol Airomir inhalationsspray Från steg 2: ICS budesonid Giona Easyhaler Novopulmon Novolizer Från steg 3: LABA formoterol Formatris Novolizer ICS + LABA budesonid + formoterol Bufomix Easyhaler l Astma barn Behandling av barn och ungdomar, se sid 18 i bakgrundsmaterialet: Steg 1: SABA salbutamol Airomir Autohaler Buventol Easyhaler Ventilastin Novolizer med andningsbehållare salbutamol Airomir inhalationsspray Från steg 2: ICS budesonid Giona Easyhaler Novopulmon Novolizer med andningsbehållare flutikason Flutide Evohaler LTRA montelukast 1) Montelukast* ) Från steg 3: LABA formoterol Formatris Novolizer med andningsbehållare salmeterol Serevent Evohaler ICS + LABA budesonid + formoterol Bufomix Easyhaler med andningsbehållare flutikason + salmeterol Seretide Evohaler l Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL); FEV 1 /FVC < 0,7 Rökstopp/rökavvänjning ska alltid ingå vid behandling av KOL hos rökare. GOLD A; Lindriga eller sporadiska symtom, FEV 1 50% av förväntat SABA salbutamol Airomir Autohaler Buventol Easyhaler Ventilastin Novolizer med andningsbehållare Airomir inhalationsspray 10

Astma och KOL GOLD C; Lindriga eller sporadiska symtom, FEV 1 < 50% av förväntat. GOLD B; Betydande symtom, FEV 1 50% av förväntat. LAMA aklidinium Eklira Genuair tiotropium Spiriva Respimat eller LABA 12 tim formoterol Formatris Novolizer LABA 24 tim olodaterol Striverdi Respimat I andra hand LABA + LAMA formoterol + aklidinium Duaklir Genuair olodaterol + tiotropium Spiolto Respimat GOLD D; Betydande symtom, FEV 1 < 50% av förväntat Läkemedel som GOLD B/C med komplettering till LABA och/eller LAMA ICS budesonid Giona Easyhaler Novopulmon Novolizer ICS + LABA budesonid + formoterol Bufomix Easyhaler Exacerbationer 2 behandlade i öppenvård eller 1 sjukhusvårdad per år; Läkemedelsbehandling enligt GOLD D Om slemhosta, exacerbationer och FEV 1 < 50% av förväntat, tillägg av PDE4-hämmare roflumilast Daxas 1) *) Se sid 4. Obstruktiv lungsjukdom Obstruktiva lungsjukdomar indelas i två sjukdomstillstånd astma och kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL). Det gemensamma grunddraget är en varierande grad av luftvägsobstruktivitet som leder till nedsatt luftflöde i andningsvägarna. Astma förekommer i alla åldersgrupper och aktuella svenska prevalenssiffror anges till ca 10% hos barn och vuxna. Den dominerande patogenesen vid astma är inflammation dominerad av eosinofila leukocyter. Vid KOL utgörs sjukdomsprocessen till varierande delar av bronkiolit (d v s inflammatoriska förändringar i små luftvägar) och emfysem (destruktioner i lungparenkymet). KOL är mycket starkt relaterad till tobaksrökning och är nästan lika vanlig i den vuxna befolkningen som astma. Enstaka individer, särskilt rökande astmapatienter, kan ha en kombination av astma och KOL, ett tillstånd som brukar kallas astma-kolöverlappning (Asthma-Copd-Overlap Syndrome, ACOS). Under det senaste året har det skett en genomgång och uppdatering av riktlinjerna för vård vid obstruktiva lungsjukdomar. Socialstyrelsen publicerade 2014 remissversion av de Nationella riktlinjerna vid vård av astma och KOL, som kom i slutversion 2015. Där betonas framför allt den icke-farmakologiska behandlingen, symtombedömningen vid KOL samt det interprofessionella omhänder 11

Astma och KOL tagandet. Bakgrundsdokumentationen till det arbetet utgör även underlaget för Läke medelsverkets behandlingsrekommendationer vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) 2015. Under året har Läkemedelsverket även publicerat nya behandlingsrekommendationer för läkemedelsbehandling vid astma. Val av inhalatorer Modern läkemedelsbehandling av obstruktiv lungsjukdom baseras på inhalationsterapi. Effekten av inhalationsläkemedel är helt beroende av att läkemedlet deponeras i målorganet. För inhalation finns olika tekniska lösningar och patientens preferens för inhalations-utrustning är av största vikt för att få god adherence och optimal effekt, och därmed lägre doser och färre biverkningar. Det läkemedel som patienten verkligen inhalerar på ett korrekt sätt och i ordinerad dos är sannolikt också det mest kostnadseffektiva. Det är viktigt med noggranna och upprepade instruktioner till patienterna om inhalationsteknik. I första hand rekommenderas pulverinhalatorer. Under de senaste åren har det kommit flera helt nya inhalatorer inklusive flera kombinationsinhalatorer, vilket har medfört kraftiga prissänkningar. På sidan 298 i Bakgrundsmaterialet finns en översiktstabell med bilder på de inhalatorer som finns på den svenska marknaden och vilka substanser de innehåller. Tabellen innehåller både pulverinhalatorer och sprayer. Redan vid förra årets översyn av Skånelistan ersattes inhalatorerna Turbuhaler och Diskus av inhalatorer med flera fördelar och med lägre pris. Rekommenderade inhalatorer (för förkortningar se listan) Om patienten endast använder en SABA och en ICS rekommenderas Easyhaler eller Novolizer. Båda är enkla multidosinhalatorer som har tydliga räkneverk och kräver lågt inspiratorisk flöde. Easyhaler finns med SABA, salbutamol (Buventol Easyhaler) och med ICS, budesonid (Giona Easyhaler). Från 2014 finns kombinationen budesonid + formoterol (Bufomix Easyhaler), och vi rekommenderar ett aktivt byte från Symbicort Turbuhaler till Bufomix Easyhaler. Novolizer finns med SABA, salbutamol (Ventilastin Novolizer) och LABA formoterol (Formatris Novolizer) samt med ICS budesonid (Novopulmon Novolizer). Alla substanserna används vid både astma och KOL. Under senaste året har flera LAMA och kombinationer LABA + LAMA introducerats vid behandling av KOL. Det finns inga studier som visar att någon enskild inhalator har några stora fördelar och det finns inte heller några stora prisskillnader. Vi har tagit beslut att rekommendera enhetliga inhalatorsystem och rekommenderar därför pulverinhalatorerna Novolizer och Genuair och den sprayliknande inhalatorn Respimat. Vid KOL rekommenderar vi två LAMA; tiotropium (Spiriva Respimat) och aklidinium (Eklira Genuair). Pulverinhalatorn Genuair är mycket lik Novolizer, men har inte utbytbart pulvermagasin. Vi rekommen derar två olika LABA; en med 12 timmars duration, formoterol (Formatris Novolizer) och en med 24 timmars duration, olodaterol (Striverdi Respimat). På samma sätt rekommenderar vi två olika kombinationer av LABA + LAMA; Duaklir Genuair och Spiolto Respimat. 12

Astma och KOL Rekommenderade inhalationssprayer och andningsbehållare Inhalationssprayer finns med SABA, SAMA, LABA, LAMA, ICS och även som kombinationspreparat. Airomir, med SABA salbutamol, finns även som Airomir Autohaler som underlättar koordinationen, då den är inandningsaktiverad. I första hand används sprayer till förskolebarn, men kan användas vid alla åldrar, och gärna till de äldre. På Skånelistan rekommenderas inhalatorn Evohaler i form av LABA salmeterol (Serevent Evohaler), ICS flutikason (Flutide Evohaler) samt som kombination av ICS + LABA, i form av flutikason + salmeterol (Seretide Evohaler). Flertalet sprayer bör användas tillsammans med en andningsbehållare/spacer. Vi rekommenderar Aerochamber, OptiChamber Diamond, L espace och Vortex som är s k universalandningsbehållare och kan användas med alla inhalationssprayer. Den inandningsaktiverade inhalatorn Airomir Autohaler kan inte och ska inte användas med andningsbehållare. På hemsidan www.medicininstruktioner.se finns korta filmer med användarinstruktioner samlade från i stort sett alla företag som tillhandahåller inhalatorer och andningsbehållare. Dessa riktar sig både till patienter och till sjukvårdspersonal. Nebuliseringsterapi Läkemedel för nebulisering av inhalationsvätska finns tillgängliga för dels SABA (vanligen salbutamol), dels SAMA (ipratropium) samt kombinationsberedning av dessa. Patienter med låga respiratoriska flöden och hyperinflation kan ha åtminstone teoretiska fördelar med nebuliserade läkemedel men det finns lite evidens som stöder denna administreringsform. Sannolikt sker överförskrivning av nebuliseringsutrustning och kostnaden för utrustningen är hög. Nebulisering bör inte ges som underhållsbehandling utan endast vid behov och då hos patienter med svår KOL och frekventa exacerbationer. Utvärdering bör göras utifrån symtomlindring då spirometri inte är tillförlitligt vid låga flöden. Patienterna måste få instruktioner gällande handhavande och hygienrutiner av nebuliseringsutrustning. Nebuliseringsterapi ska endast förskrivas om patienten upplever tydlig symtomlindring som inte kan tillgodoses med andra billigare inhalationshjälpmedel. Det är därför viktigt att man före ordination av läkemedel för nebulisering försäkrat sig om att patienten erhållit noggranna instruktioner och utbildning gällande pulverinhalatorer och att denna behandling prövats och utvärderats. Fungerar inte terapi med inhalationspulver bör även spray med andningsbehållare testas före start av nebuliseringsterapi. 13

Astma och KOL Inhalerade bronkvidgare tillslagstid och effektduration Verkningsmekanism Substans Tillslagstid Effektduration Beta-2-agonist SABA salbutamol 1 5 min 4 6 tim terbutalin 1 5 min 4 6 tim LABA formoterol 1 5 min ca 12 tim indakaterol inom 5 min ca 24 tim olodaterol inom 5 min ca 24 tim salmeterol 10 20 min ca 12 tim vilanterol 15 20 min ca 24 tim Antikolinergika SAMA ipratropium ca 15 min ca 6 tim LAMA aklidinium ca 30 min ca 12 tim glykopyrron ca 5 min ca 24 tim tiotropium ca 30 min ca 24 tim umeklidinium ca 60 min ca 24 tim Dygnsdoser inhalationssteroider (vuxna) enligt Läkemedelsverket Låg dos Medelhög dos Hög dos beklometason-spray 100-200 µg > 200 400 µg > 400 µg budesonid 200 400 µg > 400 800 µg > 800 µg ciklesonid 80 160 µg > 160 320 µg > 320 µg flutikasonfuroat - 92 µg > 184 µg flutikasonpropionat 100 250µg > 250 500 µg > 500 µg mometason 100 200 µg > 200 400 µg > 400 µg Läkemedelsbehandling vid astma hos vuxna Målsättning vid astmabehandling: l Symtomfrihet l Ingen begränsning av dagliga aktiviteter l Att förhindra försämringsepisoder l Att förhindra försämring av lungfunktion l Inga störande biverkningar av behandlingen För att uppnå dessa mål krävs optimering av behandlingen, vilket förutsätter fortlöpande monitorering av astmasjukdomen, d v s lungfunktionstest (spirometri och PEF) samt någon form av symtomvärdering t ex ACT (Asthma Control Test). Farmakoterapin ska kontinuerligt omvärderas för att undvika såväl underbehandling med bristande sjukdomskontroll och sämre prognos, som överbehandling med risk för biverkningar och ökade kostnader. Astma och allergisk rinit är ofta samtidigt förekommande sjukdomar med lik artad patofysiologi. Vid utredning och behandling av astma är det därför viktigt att värdera eventuell förekomst av allergisk rinit och ta ställning till om behandling är indicerat. Se även kapitlet om allergi. I Läkemedelsverkets senaste behandlingsrekommendationer från 2015 har behandlingstrappan vid underhållshandling reviderats. Några stora övergripande föränd 14

Astma och KOL ringar har dock inte skett. Från och med steg 3 finns möjlighet att använda kombinationer av inhalationsteroid och formoterol som bronkvidgare vid behov och man behöver därmed inte någon kortverkande bronkvidgare (SABA). Tiotropium (Spiriva Respimat) har fått indikationen astma och kan prövas från och med steg 4. Vidare har en icke farmakologisk behandlingsmetod med temperaturreglerat laminärt luftflöde (TLA) introducerats under steg 5. TLA handläggs via specialistläkare vid i första hand allergimottagningar. Astma under graviditet och amning ska inte behandlas annorlunda än annan astma och tidigare insatt behandling ska fortsätta. Nytt är att man inte rekommenderar nyinsättning av leukotrienantagonist. Figur 2. Underhållsbehandling av astma. Alla Vid behovsbehandling Föredragen underhållsbehandling Alternativ underhållsbehandling + OCS Steg 5 Steg 4 Steg 3 + LTRA + tiotropium + Anti-IgE Steg 2 Låg/medelhög dos ICS + LTRA Hög dos ICS + LABA eller + TLA Medelhög dos ICS initialt eller periodvis Låg/medelhög dos ICS + LABA Medelhög hög dos ICS + LABA + LTRA Steg 1 Lågdos ICS SABA vid behov Vid behov: SABA alternativt ICS + formoterol Astmautbildning, kontroll av exponering, följsamhet till ordination Förkortningar SABA: Kort/snabbverkande bronkvidgare (beta-2-agonist) LABA: Långverkande bronkvidgare (beta-2-agonist) ICS: Inhalationssteroider LTRA: Leukotrienantagonist OCS: Orala kortikosteroider TLA: Temperaturreglerat laminärt luftflöde Vid otillräcklig effekt av givna läkemedel bör följande övervägas l Är diagnosen korrekt? l Har patienten rätt inhalationsteknik? l Följer patienten given ordination? 15

Astma och KOL l Steg 1 SABA Dessa används vid behov för snabb bronkvidgande och symtomlindrande effekt. På Skånelistan är pulverinhalatorerna Buventol Easyhaler och Ventilastin Novolizer med salbutamol förstahandsval. Salbutamol finns även som Airomir Autohaler vilken är en inandningsaktiverad spray som är billigare än pulverinhalatorer. Airomir inhalationsspray (inte Airomir Autohaler) rekommenderas om andningsbehållare ska användas. OBS! Underhållsbehandling med SABA eller LABA rekommenderas inte. l Steg 2 SABA Alltid som vid behovsmedicinering. ICS Tidig insättning av ICS vid astma är av största vikt för att dämpa inflamma tionen och minska den bronkiella hyperreaktiviteten. Den minskade morbidi teten i astma under de senaste decennierna beror sannolikt på införandet av denna behandlingsprincip. Det är viktigt att eftersträva lägsta möjliga underhållsdos och därmed minimera risken för biverkningar. I regel krävs endast låg dos men initialt kan medel hög dos behövas och dosen kan även behöva ökas vid exacerbationer. Vid nyinsättning rekommenderas pulverinhalatorerna Giona Easyhaler och Novopulmon Novolizer som båda innehåller budesonid. Pulverinhalatorerna Pulmi cort Turbuhaler, som innehåller budesonid och Flutide Diskus som innehåller flutikason har sedan förra året utgått som rekommenderade läkemedel på Skåne listan. Mometason (Asmanex Twisthaler) och ciklesonid (Alvesco) finns endast som inhalationssteroid i sina respektive inhalatorer och är därför inte första handsval. l Steg 3 SABA Alltid som vid behovsmedicinering. Om patienten behandlas med kombinationsinhalator med ICS och formoterol kan denna alternativt SABA användas vid behov. ICS Se steg 2. LABA Vid bristande symtomkontroll ges tillägg av LABA. I Sverige finns två substanser för inhalation, formoterol och salmeterol. Preparaten har snarlik duration, men formoterol har snabbt tillslag och dosresponsegenskaper som gör att preparatet kan användas även som vid behovsmedicinering (se ovan). Formatris Novo lizer med formoterol, är det enda rekommenderade preparatet. Inhalatorn erbjuder flera fördelar jämfört med Oxis Turbuhaler och Serevent Diskus, vilka har tagits bort från Skånelistan. LTRA Montelukast representerar en annan terapiprincip vid astma och verkar genom att hämma leukotrienmedierad bronkkonstriktion. Substansen har viss antiinflam 16

Astma och KOL matorisk effekt och det är potentiellt steroidsparande. Det finns ingen känd faktor som förutsäger terapisvar, varför behandlingen bör utvärderas förslagsvis efter fyra veckor, d v s man bör skriva ut en provförpackning. Effekt har visats vid lindrig till medelsvår astma. Montelukast är ett andrahandsalternativ på steg 3 efter LABA. Om symtomkontroll inte uppnås med kombinationen låg/medelhög ICS + LABA kan tillägg av LTRA vara ett alternativ till att öka ICS till högdos. Kombinationspreparat ICS + LABA Kombinationspreparat ska endast förskrivas till patienter som bedöms vara i behov av båda komponenterna för symtomkontroll. Kombinationen ICS + LABA kan öka följsamheten vad avser steroidbehandlingen. Bufomix Easyhaler rekommenderas på Skånelistan. Pulverinhalatorn innehåller en kombination av substanserna budesonid + formoterol. Variabel underhållsoch vidbehovsmedicinering vid astma är möjlig med Bufomix Easyhaler. Med detta menas att underhållsdosen höjs och sänks av patienten själv eller i samråd med läkare/astmasjuksköterska med ledning av astmans aktuella svårighetsgrad och desssutom tar patienten Bufomix Easyhaler vid behov av akut bronkvidgning. Pulverinhalatorerna Seretide Diskus och Symbicort Turbuhaler har båda utgått från Skånelistan. Till följd av prisskillnaderna rekommenderar terapigruppen ett aktivt byte från Symbicort Turbuhaler till Bufomix Easyhaler och inte enbart vid nyinsättning. Relanio Elpenhaler innehåller kombinationen flutikason + salmeterol. Inhalatorn kräver många handgrepp och är svåranvänd, speciellt för äldre. Under senaste åren har flera nya kombinationspreparat introducerats. DuoResp Spiromax innehåller budesonid + formoterol och inhaleras 2 ggr dagligen. Relvar Ellipta innehåller flutikasonfuroat + vilanterol. Den doseras en gång dagligen. Airflusal Forspiro innehåller flutikason + salmeterol och doseras två gånger dagligen. Det finns flera sprayer som innehåller kombinationer av ICS + LABA. Sedan tidigare finns Seretide Evohaler med kombinationen flutikason + salmeterol. Samma innehåll finns i Salmeterol/Fluticasone Cipla. Flutiform innehåller flutikason + formoterol, en kombination som inte finns i någon pulverinhalator. Innovair innehåller kombinationen beklometason + formoterol. Den genererar små partiklar med teoretiskt gynnsam deponering i perifera luftvägar och mindre orofaryngeala biverkningar. Läkemedlet finns bara i en styrka. Studier saknas som visar att detta har avgörande fördelar jämfört med traditionella inhalatorer vid behandling med inhalationssteroider vid astma. l Steg 4 ICS i medelhög-hög dos, för övrigt se steg 3. Antikolinergika kan prövas under steg 4. Inhalatorn Spiriva Respimat, som innehåller tiotropium, har indikationen astma men med en ganska snäv indikation. Den kan användas som tillägg hos vuxna patienter som redan har en underhållsbehandling med en kombination av ICS i medelhög-hög dos + LABA och som har haft en eller flera allvarliga exacerbationer under föregående år. 17

Astma och KOL l Steg 5 Se steg 4. Remiss till specialist för ställningstagande till behandling med anti-ige, OCS eller temperaturreglerat laminärt luftflöde (TLA). Anti-IgE Omalizumab (Xolair) finns som tilläggsbehandling vid svår allergisk astma (steg 5) hos patienter över 6 år. För förskrivning krävs verifierad persisterande allergi, nedsatt lungfunktion (FEV 1 < 80% av förväntat), frekventa symtom trots behandling med högdos ICS i kombination med LABA samt dokumenterade svåra exacerbationer. Xolair doseras utifrån kroppsvikt och total-ige och ges som subkutana injektioner med två fyra veckors intervall. Den snäva indikationen och höga kostnaden gör Xolair till ett utpräglat specialistpreparat. Temperaturreglerat laminärt luftflöde (TLA) TLA skapar en allergenreducerad zon runt patientens andningsvägar nattetid genom ett kontinuerligt flöde av allergenfri luft. Behandlingsprincipen minskar exponering för luftvägsallergen och därmed minskad allergenutlöst allergisk inflammation och förbättrad sjukdomskontroll hos patienter med luftvägsallergi. Indikationen är svår allergisk astma med kronisk icke åtgärdbar allergenexponering (kvalsterallergi). Behandlingen är en specialistangelägenhet och ska noggrant utvärderas. Läkemedelsbehandling vid astma hos barn och ungdomar Astmafenotypning hos barn saknar ännu ett vedertaget system men är viktig för individualisering av läkemedelsbehandlingen. I Läkemedelsverkets senaste behandlingsrekommendationer används samma som Barnläkarföreningens: Äkta astma som oftast är orsakad av luftvägsallergi och en eosinofil inflammation, ibland också med inslag av neutrofil inflammation. Äkta astma är den helt dominerande astmafenotyp från skolåldern, men finns även hos späd- och småbarn. Infektionsastma är vanligaste fenotypen hos småbarn och debuterar ofta före 1 års ålder och växer ofta bort före 3 4 års ålder. Symtomen kommer bara vid förkylningar och barnen har ingen luftvägsallergi. Symtomen är troligen ofta orsakad av medfödda trängre luftvägar med eller utan neutrofil inflammation. Antiinflammatorisk behandling är därför inte lika självklar som vid äkta astma eller blandformar. BPD-astma ses hos för tidigt födda, speciellt de som haft bronkopulmonell dysplasi (BPD). Hos denna fenotyp dominerars den kliniska bilden av bronkiell hyperreaktivitet med symtom vid ansträngning och förkylning, ofta utan eosinofil inflammation. Antiinflammatorisk behandling är därför inte heller självklar till denna fenotyp. Underhållsbehandlingens mål är besvärsfrihet och god astmakontroll. Vid lindriga och tillfälliga besvär används kort-/snabbverkande bronkvidgare, SABA. Antiinflammatorisk behandling, oftast inhalationssteroider, ICS, alternativt 18

Astma och KOL leukotrienantagonist, LTRA, används där underhållsbehandling är indicerad. För barn < 6 år gäller att infektionsastma dominerar och underlaget för underhållsbehandling är begränsat. Specificering av dygnsdoserna för ICS anges i tabell sid 20. Förkortningar SABA: Kort-/snabbverkande bronkvidgare (beta-2-agonist) LABA: Långverkande bronkvidgare (beta-2-agonist) ICS: Inhalationssteroider LTRA: Leukotrienantagonist OCS: Orala kortikosteroider Behandlingstrapporna är modifierade från Läkemedelsverket och uppdelade för barn under respektive över 6 år. Behandlingstrappa för barn < 6. Steg 1 Steg 2 Steg 3 Steg 4 Periodiska besvär enbart vid förkylning. Besvär mellan förkylningarna och/eller infektionsutlöst astma > 1 gång/ månad, och/eller svåra anfall. Vid bristande kontroll trots behandling enligt steg 2. Vid fortsatt bristande kontroll trots behandling enligt steg 3. Vid kortvariga och lindriga besvär används enbart beta-2-stimulerare, SABA vid symtom, helst som inhalation med spray och andningsbehållare/spacer. Vid svårare infektionsutlösta besvär kan man prova periodisk behandling med leukotrienantagonist, LTRA, 4 mg/dag i cirka 10 dagar eller inhalationssteroid, ICS (motsvarande flutikason 125 μg 1 x 4 de första 3 4 dagarna, därefter 125 μg 1 x 2 i ytterligare cirka 7 dagar). Regelbunden underhållsbehandling med inhalationssteroid, ICS i låg medelhög dos, eller vid lindrigare besvär enbart leukotrienantagonist, LTRA 4 mg/dag. Beta-2-stimulerare, SABA ges vid symtom. Kombination av inhalationssteroid, ICS i låg medelhög dos och leukotrienantagonist, LTRA 4 mg/dag. Långverkande beta-2- stimulerare, LABA kan provas från 4 års ålder (eventuellt som kombinationspreparat, ICS + LABA), men det vetenskapliga stödet för sådant tillägg är svagt i denna åldersgrupp. Beta-2-stimulerare, SABA ges vid symtom. Kombination av inhalationssteroid, ICS i hög dos och leukotrienantagonist, LTRA 4 mg/dag. Långverkande beta-2-stimulerare, LABA kan provas från 4 års ålder (eventuellt som kombinationspreparat, ICS + LABA), men det vetenskapliga stödet för sådant tillägg är svagt i denna åldersgrupp. Beta-2-stimulerare, SABA ges vid symtom. Behandlingsråden i steg 4 baseras huvudsakligen på expertutlåtanden I Skåne rekommenderade läkemedel till barn < 6 år: SABA salbutamol Airomir inhalationsspray LTRA montelukast Montelukast granulat/tuggtablett ICS flutikason Flutide Evohaler inhalationsspray LABA salmeterol Serevent Evohaler inhaltionsspray ICS+LABA flutikason och salmeterol Seretide Evohaler inhalationsspray 19

Astma och KOL Behandlingstrappa för barn 6. Steg 1 Steg 2 Steg 3 Lindriga och/eller sporadiska besvär. Återkommande ansträngningsutlösta besvär och/ eller behov av beta-2- stimulerare > 2 gånger/vecka. Vid bristande kontroll med behandling enligt steg 2. Snabb-/kortverkande beta-2-stimulerare, SABA vid symtom. Inhalationssteroid, ICS i låg medelhög dos. Vid lindriga besvär kan monoterapi med leukotrienantagonist, LTRA 5 10 mg per dag prövas. Snabb-/kortverkande beta-2-stimulerare, SABA ges vid symtom. Inhalationssteroid, ICS i låg medelhög dos i kombination med leukotrien-antagonist, LTRA 5 10 mg/dag och/eller långverkande beta-2-stimulerare (eventuellt som kombinationspreparat). Snabb-/kortverkande beta-2-stimulerare ges vid symtom. Steg 4 Steg 5 Vid bristande kontroll med behandling enligt steg 3. Bristande kontroll trots behandling enligt steg 4. Som steg 3 men med inhalationssteroid, ICS i högdos. Omalizumab, Airsonett, teofyllin, azitromycin, perorala steroider. För närmare beskrivning av dessa läkemedel, se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer Astmaläkemedel Det finns också erfarenhet av att använda tiotropium till barn med uttalad hyperreaktivitet och barn med BPD-astma. I Skåne rekommenderade läkemedel till barn 6 år: SABA salbutamol Airomir Autohaler, Buventol Easyhaler, Ventilastin Novolizer LTRA montelukast Montelukast tuggtablett/tablett ICS budesonid Giona Easyhaler, Novopulmon Novolizer LABA formeterol Formatris Novolizer ICS + LABA budesonid och formoterol Bufomix Easyhaler Det är viktigt att barnen får vara med och välja typ av inhalator. Dygnsdoser av inhalationssteroider till barn (μg) enligt Läkemedelsverket 2015 Barn 0 5 år Låg dos Medelhög dos Hög dos Budesonid pmdi1 200 400 > 400 Budesonid nebuliserat 500 1000 Beklometasondipropionat (HFA2) 100 200 > 200 Flutikasonpropionat 100 200 > 200 Barn 6 11 år Budesonid DPI3 200 400 > 400 Budesonid nebuliserat 500 1000 > 1000 Beklometasondipropionat HFA 50 100 > 100 200 > 200 Flutikasonpropionat DPI 200 200 400 > 400 Flutikasonpropionat HFA 200 500 > 500 Mometasonfuroat 100 < 400 400 Barn 12 år Se rekommendation för behandling av astma hos vuxna pmdi = Pressurized Metered Dose Inhaler, HFA = hydrofluoroalkan, DPI = Dry Powder Inhalers. 1 2 3 20

Astma och KOL Vilka barn som bör skötas av eller i samråd med barnmottagning beror på ålder och svårighetsgrad. Läkemedelsbehandlingen ska följas upp, omprövas och ev avslutas. Underhållsbehandling inleds vanligen på steg 2 och utvärderas och justeras efter 1 3 månader. Astmakontrollen utvärderas med t ex ACT (Asthma Control Test) från 4 års ålder och svårighetsgraden bör bedömas för alla åldrar se http://www.barnallergisektionen.se/stenciler_nya06/stencillista.html Behandling vid KOL KOL är en luftvägs- och lungvävnadssjukdom som kännetecknas av andnöd och kronisk obstruktivitet p g a främst rökning. Diagnosen KOL baseras på spirometri där kvoten FEV 1 /FVC är < 0,7 efter bronkvidgning (forcerad exspiratorisk volym under en sekund/forcerad vitalkapacitet). Användning av FVC vid beräkning av kvoten FEV 1 /FVC följer internationell praxis som endast rekommenderar mätning av FVC. Man har tidigare använt den s k 0,65/65 regeln, d v s att luftvägsobstruktion hos individer över 65 år föreligger först vid kvoten 0,65, men rekommenderas inte längre då den inte vilar på någon vetenskaplig grund. Icke-farmakologisk behandling vid KOL Rökstopp är den enda åtgärd som påtagligt kan minska lungfunktionsförsämring och mortalitet vid KOL. Nyttan av läkemedelsbehandling vid KOL är väsentligt mindre än vid astma och terapiprinciperna är mindre väl fastlagda. Läkemedelskonsumtionen är omfattande trots den begränsade effekten. Icke-farmakologiska behandlingar såsom rökavvänjning och sjukgymnastik/rehabilitering har stort värde. För mer information om vårdprogrammet Tobak, se kapitel Tobaksberoende. De nya nationella riktlinjerna för vård vid KOL betonar den icke-farmako logiska behandlingen, där inte någon enskild farmakologisk åtgärd berörs i de centrala rekommendationerna. Utöver rökstopp är fysisk träning en av hörnstenarna i behandlingen och bör rekommenderas till alla patienter med KOL. Det kan ske som enskild eller fysioterapeutstyrd konditions- och styrketräning gärna i direkt anslutning till en KOL-exacerbation. Den fysiska kapaciteten kan med fördel mätas med sex minuters gångtest. ADL (aktiviteter i det dagliga livet) bör vägas in för att kunna bedöma hjälp- och hjälpmedels-behov samt ge information om energi besparande arbetssätt. Undervikt och viktnedgång är ett stort problem vid KOL och medför en ökad risk för död, speciellt vid BMI < 22. KOL-patienter ska regelbundet vägas och vägning ska ingå vid uppföljning. Orsaken till viktnedgång ska bedömas då den inte enbart beror på ökad energiförbrukning. Andra orsaker kan vara dåligt tandstatus, aptitlöshet p g a depression eller social isolering, samt mag-tarm problem med illamående. Interprofessionell samverkan är nödvändig för att ge god vård till KOL-patienter. Utöver läkare och sjuksköterska ska fysioterapeut, arbetsterapeut, dietist och kurator/psykolog ingå i teamet. Patientutbildning både individuell och i grupp (KOLskola) är en viktig del av omhändertagandet. Samsjuklighet är mycket vanligt inte 21

Astma och KOL minst hjärt-kärlsjukdom som ofta har samma grundorsak, d v s tobaksrökning. Ångest, depression förekommer ofta, risken för kognitiv svikt tilltar med åldern och inte minst social isolering är vanligt p g a att patienten inte orkar gå utanför hemmet. Osteoporos är vanligt hos rökande kvinnor och tidigare frakturer samt hereditet bör värderas, liksom ställningstagande till behandling med kalk, D-vitamin och bisfosfonater. Årlig vaccination mot influensa är grundläggande. Vaccination mot pneumococker rekommenderas i enlighet med Socialstyrelsens nationella riktlinjer av äldre och riskgrupper. Praktisk tillämpning för Skåne finns på http:// vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/vaccinationer Läkemedelsbehandling vid KOL Det är viktigt att definiera målen vid läkemedelsbehandling vid KOL, vilka kan grupperas i symtomreduktion och riskreduktion. Symtomreduktion: l Minska dyspné, hosta och andra kliniska symtom l Förbättra lungfunktion l Öka ansträngningstolerans l Öka hälsorelaterad livskvalitet Riskreduktion: l Minska sjukdomsprogress l Förebygga och behandla exacerbationer l Minska mortalitet För att värdera den kliniska bilden och kunna optimera behandlingen bör en bedömning av KOL-sjukdomens svårighetsgrad göras. Enligt läkemedelsverkets nya behandlingsrekommendationer är det tre parametrar man särskilt bör ta hänsyn till: l Lungfunktion l Luftvägssymtom l Exacerbationer/sjukhusinläggningar Lungfunktion Bedömning av lungfunktion görs med spirometri. Lungfunktionen indelas i stadier som baseras på aktuellt FEV 1 i förhållande till förväntat värde. Obs! Värden efter bronkvidgning. Stadium FEV 1 i % av förväntat Kvot; FEV 1 /FVC 1 FEV 1 > 80 < 0,70 2 50 < FEV 1 < 80 < 0,70 3 30 < FEV 1 < 50 < 0,70 4 FEV 1 < 30 < 0,70 22

Astma och KOL Luftvägssymtom Symtomen kan klassificeras med hjälp av olika skalor, t ex CAT (COPD Assessment Test) eller modified Medical Research Council (mmrc). Lindriga eller sporadiska symtom definieras som mmrc 2 eller CAT 10 och betydande symtom som mmrc 2 eller CAT 10. CAT anses ge en mer över gripande värdering och rekommenderas i första hand medan mmrc endast bedömer dyspné. Exacerbationer/sjukhusinläggningar Förekomst av exacerbationer och sjukhusinläggningar har stark prognostisk betydelse och värdering av exacerbationer är grundläggande. Det internationella strategidokumentet GOLD (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease, www.goldcopd.com) väger in dessa tre faktorer för att värdera svårighetsgrad enligt figur nedan. Indelning i fyra olika stadier (GOLD A D) är grunden för de nya rekommendationerna från Läkemedelsverket. När man bedömer risk ska den högsta graden för lungfunktion eller exacerbation användas Risk Lungfunktionen enligt GOLD-klassifikation FEV 1 < 30% 4 30% < FEV 1 < 50% 3 50% < FEV 1 < 80% 2 FEV 1 > 80% 1 C A D B > 2 1 sjukhusvård 1 ej sjukhusvård 0 Exacerbationsanamnes Risk Lindriga symtom Uttalade symtom % avser procent av förväntat normalväre Symtom GOLD 2015 Läkemedelsbehandlingen styrs således utifrån aktuellt sjukdomsstatus, lungfunktion och anpassas efter symtom samt exacerbationer. De patienter som inte har några exacerbationer handläggs baserat på symtom, d v s lindriga/sporadiska eller betydande symtom. Patienter som under det senaste året haft två eller fler exacerbationer som behandlats i öppenvård alternativt minst en sjukhusvårdad exacerbation anses tillhöra gruppen med ökad risk för nya exacerbationer. På samma sätt som vid insättande av behandling kan man inte nog betona vikten av terapiutvärdering. Lungfunktionsmätning har man vanligen inte någon stor nytta av speciellt vid svår KOL. Effekten uppskattas bäst genom riktade frågor rörande specifika symtom och validerade symtomskalor och bedömning av exacerbationer och inläggning på sjukhus. 23

Astma och KOL KOL Anamnes och spirometri (FEV 1 /FVC < 0,7) Rökavvänjning, fysisk träning, vaccination, nutrition, identifiera och behandla samsjuklighet Ej exacerbationer Lindriga eller sporadiska symtom CAT < 10 eller CCQ < 1,0 eller mmrc* < 2 Betydande symtom CAT > 10 eller CCQ > 1,0 eller mmrc* > 2 FEV 1 > 50% pred FEV 1 < 50% pred FEV 1 > 50% pred FEV 1 < 50% pred Eventuellt kortverkande bronkodilaterare vid behov LABA eller LAMA alternativt LABA + LAMA LABA eller LAMA alternativt LABA + LAMA LABA eller LAMA alternativt LABA + LAMA alternativt ICS + LABA alternativt ICS + LABA + LAMA (GOLD A) (GOLD C) (GOLD B) (GOLD D) Exacerbationer > 2 behandlade i öppenvård eller > 1 sjukhusvårdad ICS + LABA ICS + LABA + LAMA Symtom och exacerbationsproblematik (GOLD D) Vid kronisk bronkit och FEV 1 < 50% pred: Tillägg av roflumilast LAMA Övervägande symtomproblematik LABA + LAMA Förkortningar: ICS: inhalationsbehandling med glukokortikoider LABA: långverkande beta-2-stimulerare LAMA: långverkande antikolinergika % pred: procent av förväntat normalvärde * mmrc är i första hand ett komplement till CAT eller CCQ Alla patienter med KOL-diagnos: Rökstopp, vaccination, nutritionskontroll, fysisk aktivitet/träning. Bedöm och behandla samsjuklighet och kardiovaskulära riskfaktorer. Patienter med lindriga eller sporadiska symtom och FEV 1 50% av förväntat normalvärde: Överväg behovsmedicinering med kortverkande bronkdilaterare. Patienter med exacerbationer har oftast symtom. För det fåtal patienter med exacerbationer och FEV 1 50% av förväntat normalvärde, vilka inte uppfyller kriterier för betydande symtom, väljs i första hand LAMA och i andra hand LABA + LAMA. 24

Astma och KOL Patienter med betydande symtom (CAT 10; CCQ 1,0; mmrc 2) och/eller FEV 1 < 50% av förväntat normalvärde: I första hand ges underhållsbehandling med långverkande bronkdilaterare. Vid val av långverkande bronkdilaterare förordas: LAMA vid övervägande exacerbationsanamnes. LABA med 24-timmarsduration i fall med få eller inga exacerbationer där symtom är dominerande. Vid otillräcklig effekt på symtom kan kombinationsbehandling av LAMA och LABA prövas. Till patienter med FEV 1 < 50% av förväntat normalvärde som inte har exacerbationer, men där symtomkontroll inte uppnås med kombinerad behandling med LABA och LAMA, kan kombinationsbehandling med ICS och LABA provas. Vid exacerbationsproblematik och betydande symtom trots behandling med långverkande bronkdilaterare rekommenderas kombinationsbehandling med ICS och LABA. Vid exacerbationer och otillräcklig effekt på symtom och/eller exacerbationsfrekvens med kombinationen ICS och LABA, kan tillägg av LAMA prövas. Vid upprepade exacerbationer ( 2/år), FEV 1 < 50% av förväntat normalvärde samt ökad slemproduktion (kronisk bronkit) trots behandling enligt ovan: Tilllägg med roflumilast. Kort/snabbverkande bronkvidgare Många KOL-patienter har inslag av reversibel luftvägsobstruktion som svarar på behandling med bronkvidgare. Vissa patienter upplever subjektiv effekt utan någon ökning av FEV 1, sannolikt p g a sänkt medel-andningsläge. KOL-patienter bör ha tillgång till bronkvidgare för akut bruk. SABA Den vetenskapliga litteraturen visar inte någon skillnad mellan de två substanserna salbutamol och terbutalin vad avser effekt och biverkningar. På Skåne listan rekommenderas salbutamol som förstahandsval i form av pulverinhalatorerna Buventol Easyhaler och Ventilastin Novolizer. Salbutamol rekommenderas på Skånelistan även som Airomir Autohaler, som är en inandningsaktiverad spray. Då man använder spray med andningsbehållare rekommenderas Airomir inhalationsspray. Formoterol, som är en LABA, med snabbt insättande effekt kan vara ett alternativ till SABA. Underhållsbehandling med nebuliseringsterapi ska initieras av lungspecialist efter utvärdering av behandlingseffekt och ska inte sättas in enbart p g a svårigheter med inhalationsteknik. Det är av yttersta vikt att man mycket noggrant värderar indikationen för nebuliseringsterapi speciellt till äldre patienter (se ovan under nebuliseringsterapi). 25

Astma och KOL SAMA Endast substansen ipratropiumbromid som inhalationsspray Atrovent tillhandahålls. Preparatet har en mer långsamt insättande effekt än beta-2-agonister och är tämligen biverkningsfritt. Observera att Atrovent som spray saknar tilläggseffekt till LAMA och vid samtidig medicinering ökar risken för biverkningar. Långverkande bronkvidgare Bronkvidgande läkemedel är förstahandsval vid underhållsbehandling av KOL, som sätts in vid kontinuerliga symtom och/eller när FEV 1 < 50% av förväntat normalvärde. LAMA I den här gruppen har tiotropium (Spiriva Handihaler och Spiriva Respimat) länge varit ensam substans att doseras en gång per dygn, men nu finns även glykopyrron (Seebri Breezhaler) och umeklinidium (Incruse). Aklinidium (Eklira Genuair) doseras två gånger per dygn. Dokumentationen för tiotropium är mer omfattande än för de övriga substanserna, men det finns enligt Läkemedelsverkets rekommendationer inget i det nuvarande evidensunderlaget som talar för att någon av substanserna skulle rekommenderas framför de andra. De kliniska effekterna skiljer sig inte påtagligt mellan de olika substanserna, men jämförelsen försvåras av att de har funnits olika länge på marknaden och är olika väl dokumenterade. Spiriva Respimat, ger ett finfördelat moln och har därmed inte krav på specifikt inhalationsflöde. Spiriva Respimat har sannolikt fördelar för KOL-patienter med starkt nedsatt inspiratoriskt flöde. Eklira Genuair är ett LAMA för symtomlindrande underhållsbehandling vid KOL. Aklidinium hydrolyseras snabbt i systemcirkulationen och därmed minskar risken för systembiverkningar, såsom t ex muntorrhet. Doseringen är två gånger per dygn. Inhalatorn Genuair är en multidosinhalator med många användarmässiga fördelar. Vi fortsätter att rekommendera Spiriva i form av Respimat p g a mångårig dokumentation på substansen tiotropium samt Eklira Genuair som pulver p g a bra inhalator och ett lägre pris. LABA Vid KOL har underhållsbehandling med LABA gynnsam effekt på symtom, lungfunktion, fysisk prestationsförmåga, livskvalitet och i vissa fall även effekt på exacerbationer. Det finns undersökningar som talar för att den kliniska effekten vid underhållsbehandling med bronkvidgare är mest uttalad hos de KOL-patienter som har störst reversibilitet. Avsaknad av påvisad reversibilitet utesluter inte att behandlingen kan gagna patienterna. LABA har i första hand indikationen symtomlindring. I Sverige finns två substanser med 12-timmars duration för inhalation; formoterol och salmeterol. Substanserna har snarlik duration, men formoterol har snabbare tillslag och kan därför användas som vid behovsmedicinering. Indakaterol (Onbrez Breezhaler) och olodaterol (Striverdi Respimat) doseras en gång per dygn. Båda har positiv effekt på livskvalitet medan indakaterol även påverkar symtom. LABA rekommenderas inte som monoterapi vid anamnes på 26

Astma och KOL exacerbationer. Det finns få direkta jämförelser mellan LAMA och LABA och resultaten inte är entydiga. Vi har valt rekommendera en LABA med 12 timmars duration (Formatris Novolizer) och en LABA med 24 timmars duration (Striverdi Respimat). Kombination av LABA och LAMA Under senaste åren har flera fasta kombinationer LABA + LAMA introdu cerats. Indakaterol + glykopyrron (Ultibro Breezhaler), olodaterol + tiotropium (Spiolto Respimat), formoterol + aklidinium (Duaklir Genuair) samt vilanterol + umeklinidium (Anoro). Flera studier har publicerats vanligen som jämförelse mellan kombinationen och en av substanserna. Jämförelser mellan de olika kombinationerna är inte studerade. Generellt har kombination av de två klasserna visat förbättrad lungfunktion (FEV 1 ) jämfört med endast antikolinergikum (i några studier även jämfört med endast beta-2-agonist). Vissa studier har visat påverkan på livskvalitet, i vissa fall effekt på symtom samt även på exacerbationer. Kombinationsbehandling ska i första hand ges med syftet att lindra symtom där behandling med enskild substans inte haft fullgod effekt. Det är också först då som produkterna ingår i läkemedelsförmånen. Om patienten är i behov av samtidig medicinering med både LABA och LAMA är en kombinations-inhalator billigare än att ta vardera substans i olika inhalatorer. Vi rekommenderar två kombinationer; Duaklir Genuair och Spiolto Respimat. Steroidbehandling ICS ICS saknar indikation vid behandling av KOL stadium GOLD A och B, d v s FEV 1 > 50% av förväntat värde oavsett symtom samt vid lägre lungfunktion (GOLD C) med lindriga symtom. Först på GOLD stadium D ska ICS sättas in, dock inte som monoterapi. Vid exacerbationbenägenhet bör kombination av ICS och LABA användas, dock inte nödvändigtvis som kombinationspreparat. Vid uttalade symtom kombineras ICS med LABA och LAMA. Aktiv uppföljning och terapi ut värdering bör ske efter 3 6 månaders behandling. Budesonid i form av Giona Easyhaler och Novopulmon Novolizer rekommenderas på Skånelistan. Kombinationspreparat (ICS + LABA) Det finns nu flera nya inhalatorer som innehåller kombinationer av en ICS + LABA. Bufomix Easyhaler och Duoresp Spiromax innehåller budesonid + formoterol, Airflusal Forspiro innehåller flutikason + salmeterol och samtliga inhaleras två gånger dagligen. Sedan tidigare finns Relanio Elpenhaler med kombinationen flutikason + salmeterol, men inhalatorn betraktas som mindre användarvänlig. Relvar Ellipta innehåller flutikasonfuroat + vilanterol och doseras en gång dagligen. Tidiga studier gav en tydlig indikation på bättre exacerbationshämmande effekt av kombinationen ICS + LABA jämfört med behandling med ICS eller LABA var för sig. Baserat på användarvänlighet och pris rekommenderas Bufomix Easyhaler som innehåller budesonid + formoterol. Kombinationsinhalatorer utgör inte basbehandling vid KOL och saknar indikation vid GOLD stadium A C. Dessa ska 27

Astma och KOL användas först på GOLD stadium D, d v s KOL-patienter som har FEV 1 < 50% av förväntat och/eller exacerbationer och utebliven symtomkontroll trots behandling med bronkvidgare. Vi rekommenderar ett aktivt byte från Symbicort Turbuhaler till Bufomix Easyhaler baserat på inhalatorns användarvänlighet och den lägre kostnaden. Data har inkommit som antyder att kombinationer med flutikason ger ökad risk för pneumoni hos patienter med KOL jämfört med budesonid och därmed antyder att olika ICS har olika egenskaper. EMA (Europeiska läkemedelsmyndigheten) gör under hösten 2015 en genomgång av riskerna för pneumoni. Det finns även spray med kombinationer av ICS och LABA. Seretide Evohaler innehåller flutikason + salmeterol samt Innovair som innehåller beklometason och formoterol. Övrig behandling Roflumilast Roflumilast (Daxas) är en fosfodiesterashämmare i tablettform som intas en gång dagligen och förebygger exacerbationer hos patienter med kronisk produktiv hosta och frekventa exacerbationer. I en nyligen publicerad studie medförde tillägg av roflumilast till patienter som behandlades med ICS och LABA färre exacerbationer samt minskad sjukhusvård. Roflumilast har liten effekt på lungfunktion men har föga påverkan på symtom. Diarré är en vanlig biverkan. Vi har i år tagit in Daxas på Skånelistan och rekommenderas som tillägg till patienter med svår KOL (FEV 1 < 50% av förväntat värde efter bronkvidgning) och som har mer än 2 exacerbationer per år och är associerad med kronisk bronkit (slemhosta) och kvarstående symtom trots behandling med ICS och LABA/LAMA. Syrgasbehandling med oxygen Saturation bör mätas regelbundet hos patienter med svår KOL och blodgaser bör tas på vida indikationer. Långtidsbehandling med oxygen förbättrar överlevnaden hos patienter med etablerad respiratorisk men behandlingen har ingen effekt på dyspné. Remittera patienten till lungmedicinsk bedömning och ställningstagande till syrgas i hemmet. Symtomatisk behandling av dyspné Dyspné är en subjektiv upplevelse av andnöd, som inte korrelerar till syrebrist, orsakar mycket lidande vid KOL och är prognostiskt ogynnsam. Vid svår dyspné kan man pröva låg dos opioider, t ex långverkande morfin 5 10 mg med långsam upptrappning med dagar eller veckors intervall mellan dossökning. Alla patienter ska sättas in på medel mot förstoppning och behandlas mot illamående vid behov. Bensodiazepiner har ingen visad effekt mot dyspné. Oxygen har dåligt vetenskapligt stöd mot symtomet dyspné och ska prövas först om saturationen är lägre 90% och sättas ut om patienten inte upplever någon subjektiv lindring. 28

Astma och KOL Läkemedel som inte rekommenderas Ipratropium och kortverkande beta-2-agonister Dessa ska inte ges som underhållsbehandling utan endast vid behov för symtomlindring (se ovan). Teofylliner Preparatgruppen rekommenderas inte för underhållsbehandling vid KOL oavsett stadium p g a avsaknad av modern dokumentation. Preparatet har smal terapeutisk bredd, läkemedelsinteraktioner och är biverkningsbelastat. Acetylcystein Någon slemlösande effekt finns inte påvisad vid oral behandling. Terapigruppen rekommenderar inte detta läkemedel vid någon form av KOL (eller kronisk bronkit). Orala steroider Det finns inga kontrollerade studier av långtidsbehandling med perorala steroider. De ska användas vid exacerbationer i korta kurer. Underhållsbehandling med orala steroider är aktuellt för ytterst få patienter och ska förskrivas via lung specialist. Makrolider Långtidsbehandling med makrolidantibiotika i låg dos kan förebygga exacerba tioner men behandlingen är inte etablerad och det finns risk för antibiotikaresistens samt biverkningar i form av arytmier och hörselnedsättning. Behandling ska endast ges i undantagsfall till noggrant utvalda patienter och skötas via specialist. Terapigrupp Allergi/Obstruktiv lungsjukdom Referenser www.skane.se/skanelistan www.barnallergisektionen.se www.medicininstruktioner.se 29

Endokrinologi ENDOKRINOLOGI l Diabetes Typ 2-diabetes Basbehandling metformin 1) Metformin* ) Tilläggsbehandling Typ 1-diabetes Insulin ** ) Se Bakgrundsmaterialet Flerdosbehandling Snabbverkande insulin aspart NovoRapid insulin glulisin Apidra insulin lispro Humalog Medellångverkande insulin human (isophan) Humulin NPH Insulatard Insuman Basal Långverkande insulin glargin Abasaglar ** ) Se Bakgrundsmaterialet sid 45 för rekommendationer avseende insulinpennor och insulingivning i den kommunala hemsjukvården. Blodsockermätare för egenbruk Se www.skane.se/avtal-lakemedel l Hypotyreos levotyroxin Levaxin l D-vitaminbrist kolecalciferol 1) Divisun 1) * ) 75+ Se sid 4. Prevalens incidens Diabetes är en vanlig sjukdom, enligt en färsk epidemiologisk studie hade cirka 4% av kvinnorna och 5,5% av männen i Sverige diabetes. I ett globalt perspektiv är diabetesprevalensen relativt låg i Sverige. I Mellanöstern är den t ex 15 20% och där ses också en kraftig ökning i antal. Incidensen av typ 2-diabetes ökar med stigande ålder, beroende på ökad insulinresistens (minskad muskelmassa, ökad fettoch bindvävsmassa, minskad fysisk aktivitet) samtidigt som insulinsekretionen sjunker. Cirka 20% av befolkningen i Sverige över 80 års ålder har diabetes. Däremot ses i åldersstandardiserat material ingen incidensökning. Riktvärden för behandlingsmål Blodtryck < 140/85 mm Hg Målet bör utformas utifrån en individuell bedömning av nytta/risk. Användning av många läkemedel ökar risken för biverkningar, särskilt hos äldre. 30

Endokrinologi LDL-kolesterol < 2,5 mmol/l alternativt behandling efter värdering enligt riskmotor i Nationella Diabetesregistret I första hand rekommenderas generiskt atorvastatin eller simvastatin. HbA1c < 52 mmol/mol Målet för HbA1c bör utformas utifrån en individuell bedömning av nytta/risk. Nydiagnostiserad diabetes, debut i lägre åldrar och låg risk för oupptäckt hjärtkärlsjukdom kan vara motiv för att eftersträva HbA1c-värden i eller nära normalområdet (44 48 mmol/mol). Frekvent svår hypoglykemi, svåra mikro- och makrovaskulära komplikationer, lång diabetesduration, annan sjukdom eller begränsad återstående livslängd är motiv för högre nivå (60 70 mmol/mol). Figur 1: Behandlingsalgoritm för typ 2-diabetes i Region Skåne 2016 Hyperglykemi Livsstilsförändringar metformin tidigt efter diagnos Normalfallet Minska risken för hypoglykemi Symtomgivande hyperglykemi basal/bolusregim med NPH som basinsulin eller mixinsulin x 2. Kombinera med metformin metformin + SU/repaglinid metformin + NPH-insulin till natten metformin + DPP4-hämmare Obesitas metformin + GLP-1 metformin + SU/repaglinid + NPH-insulin till natten metformin + DPP4-hämmare + NPH-insulin till natten metformin + GLP-1 + NPH-insulin till natten Om nattlig hypoglykemi Byt NPH-insulin till biosimilar glargin metformin + olika insulinregimer + ev DPP4-hämmare/GLP-1 kvar Behandlingsstrategi vid typ 2-diabetes Metformin är förstahandsalternativet, förutsatt att det inte föreligger några kontraindikationer (se separat textavsnitt om metformin). Metformin bör sättas in tidigt i förloppet. Det finns ingen konsensus om hur tidigt, men åtminstone om HbA1c > 52 mmol/mol. Optimal dos av metformin anges till 2 gram per dag. Vid intolerans eller kontraindikation mot metformin rekommenderas sulfonureider (SU)/repaglinid eller NPH-insulin i första hand. 31

Endokrinologi Tilläggsterapi vid svikt på enbart metformin Om målet för HbA1c inte har uppnåtts med livsstilsförändring och metformin krävs ytterligare behandling. För alla alternativ bibehålls metformin i oförändrad dos. 1. I normalfallet kombineras metformin med SU, repaglinid eller NPH-insulin. 2. För en yngre individ kan man sätta in insulin redan i detta läge då terapisvikt är vanligt efter cirka fem år på SU/repaglinid. Starta med NPH-insulin och addera måltidsinsulin när så behövs, alternativt mixinsulin x 2. Äldre individer kan vara känsliga för SU/repaglinid varför även dessa kan vara lämpliga för NPH-insulin. Vid förekomst av nattliga hypoglykemier byt till biosimilar insulin glargin. 3. För gruppen där det är extra viktigt att undvika hypoglykemier kan DPP4-hämmare prövas som tillägg till metformin. Effekten utvärderas efter 6 månader och då bör HbA1c ha förbättrats minst 5 mmol/mol. I annat fall bör preparatet sättas ut. 4. För gruppen där det är extra viktigt att undvika hypoglykemier och som dessutom är kraftigt överviktiga, kan GLP-1-receptoragonister prövas. BMI > 35 kg/m 2 kan vara rimligt att ha som riktvärde. Effekten utvärderas efter 6 månader och då bör HbA1c ha förbättrats minst 10 mmol/mol. I annat fall bör preparatet sättas ut. 5. För patienter med känd hjärt-kärlsjukdom (ej enbart hypertoni), säkerställd kvarvarande insulinproduktion och egfr > 60 ml/min/1,73 m 2 kan insättning av SGLT2-hämmaren empagliflozin ( Jardiance) övervägas. Den har i studien EMPA-REG OUTCOME visat minskning av kardiovaskulär död i denna patientgrupp. Vid svikt på dubbelterapi (metformin och SU/repaglinid): Trippelterapi med icke-insulin terapi 1. Metformin + SU/repaglinid + DPP4-hämmare. Effektkravet är sänkt HbA1c med 5 mmol/mol inom sex månader. Överväg minskad dos av SU/repaglinid vid initiering av DPP4-hämmare. 2. Metformin + SU/repaglinid + GLP-1-receptoragonist. Bäst effekt vid hög insulin resistens varför riktmärke på BMI > 35 kg/m 2 är rimligt. Överväg minskad dos av SU/repaglinid vid initiering av GLP-1-receptoragonist. Effektkravet är sänkt HbA1c med 10 mmol/mol inom sex månader. 3. Metformin + SU/repaglinid + SGLT2-hämmare. Överväg minskning av SU/repaglinid. egfr ska vara > 60 eller > 45 ml/min/1,73 m 2 (beroende på vilken SGLT2-hämmare som sätts in, se www.fass.se). Vid val av SGLT2-hämmare vid etablerad hjärt-kärlsjukdom bör empagliflozin ( Jardiance) användas. Insulin vid symtomgivande hyperglykemi Full insulinregim (basal/bolus eller mixinsulin x 2 3). Basalinsulin ska vara NPHinsulin. Parallellt med detta titreras metformin upp. Vid uppnådd fulldos metformin kan ofta insulindosen reduceras och ibland seponeras. 32

Endokrinologi Råd om goda levnadsvanor En viktig roll för vårdteamet vid diabetes är att undervisa och motivera till förändring av ohälsosamma levnadsvanor. I Region Skånes vårdprogram Levnadsvanor för vuxna finns skriftligt stöd och konkreta instruktioner. http://vardgivare. skane.se/vardriktlinjer/levnadsvanor Praktiska tips http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/patientinformation Broschyren Goda levnadsvanor gör skillnad ger möjlighet för patienten att själv testa sina levnadsvanor kring tobak, alkohol, fysisk aktivitet och mat samt få olika tips och råd. Broschyren är framtagen av nätverket hälsofrämjande sjukvård. http://www.hfsnatverket.se/sv/hfs-material-att-ladda-ner/ Broschyr Fysisk aktivitet på recept (FaR) finns att beställa samt att ladda ner. Här finns även lathund för förskrivning av FaR i Melior respective PMO. Trappa för fysisk aktivitet, praktisk illustration över de tre stegen i fysisk aktivitet. Steg 1 (= stillasittande), steg 2 (= vardagsaktivitet) samt steg 3 (= fysisk träning). För den som önskar komma i kontakt med dietist finns information på Primärvårdsdietisternas hemsida: www.skane.se/webbplatser/primarvarden_skane/annan-primarvard/skane---primarvardsdietisterna/ Under fliken kostråd, kostråd vid olika diagnoser, livsstilssjukdomar finns ett informationsblad, Diabetes de första råden, att dela ut. Dietistverksamheten primärvården Skåne med specialområde mat och näring finns även på facebook. Patienter med typ 2-diabetes är också välkomna att besöka dietist inom primärvården. Det kan vara såväl enskilda besök som grupper, nydebuterade eller i senare skede. Patienten har möjlighet att själv boka tid. På www.livsmedelsverket.se finns information och verktyg såsom matvanekollen, nyckelhålet och olika faktablad som kan användas i samtal med patienter. Sjukdomsrelaterad undernäring, är vanligt, speciellt vid kronisk sjukdom. Broschyren Den viktiga maten är en broschyr framtagen för äldre personer, personer som har liten aptit eller ofrivilligt gått ner i vikt. www.skane.se/webbplatser/skanes-universitetssjukhus/organisation-a-o/den-viktiga-maten/ www.skane.se/utbildningsportalen Webbaserad utbildning för arbete med levnadsvanor med tre olika steg: Levnadsvanor och hälsa, att arbeta med levnadsvanor och kunskapstest. 33

Endokrinologi Jämförelse mellan de blodsockersänkande preparaten (utom insulin). Klass Preparat Fördel Nackdel Kostnad Biguanid Metformin Viktneutral Ej hypoglykemi CVD risk GI-biverkningar Laktatacidos Dosreduktion vid GFR Låg Sulfonylurea SU Glimepirid Glipizid Lång erfarenhet Risk mikrovask komplikationer Hypoglykemi-risk Vikt Låg Meglitinid Repaglinid Postprandiellt glukos Flexibel dosering Glitazon Actos Ej hypoglykemi Lång tid till effekt DPP4-hämmare GLP-1-receptoragonist SGLT2-hämmare Galvus Januvia Onglyza Trajenta Bydureon Byetta Lyxumia Trulicity Victoza Forxiga Invokana Jardiance Ej hypoglykemi Viktneutral Ej hypoglykemi Vikt Ej hypoglykemi Vikt Dödlighet i CVD? Hypoglykemi-risk Vikt Vikt Ödem Hjärtsvikt Osteoporos GI-biverkningar Injektionspreparat UVI, svamp Ketoacidos Dosreduktion vid GFR Låg Medel Hög Mycket hög Hög Prisuppgifterna är tagna i december 2015. Tabellen omarbetad efter Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2012;35:1364-1379 Metformin Metformin är förstahandsmedel vid behandling av patienter med typ 2-diabetes. Långtidsstudier har visat minskad risk för diabeteskomplikationer och minskad totalmortalitet. Kohortstudier har visat lägre cancerdödlighet. Effekten på HbA1c ligger som regel i intervallet 8 20 mmol/mol. Ytterligare synpunkter på metformin: Vid behov av ytterligare blodglukossänkande behandling bör denna ges som tillägg till metformin. Metformin är kontraindicerat vid uttalad njurfunktionsnedsättning, allvarlig leversjukdom och tillstånd med ökad laktatproduktion (se nästa sida). 34

Endokrinologi Gastrointestinala biverkningar i form av gaser och orolig mage kan undvikas eller mildras om man vid insättning börjar med låg dos (500 mg x 1) och titrerar upp till optimal dos (1000 mg x 2) under 4 6 veckor samt tar tabletterna till måltid. Enligt Läkemedelsverket är metformin kontraindicerat vid GFR < 60 ml/ min/1,73 m 2. Däremot rekommenderar National Institute of Clinical Excellence (NICEs) i Storbritannien metforminbehandling även vid såväl måttlig som mer uttalad njurfunktionsnedsättning. Terapigrupp Endokrinologi stödjer NICE uppfattning och förordar minskning av dosen till 500 mg x 2 vid GFR 45 30 ml/min/1,73 m 2 och utsättning vid GFR < 30 ml/min/1,73 m 2. Det är viktigt att njurfunktionen följs regelbundet. En ovanlig men allvarlig komplikation till metforminbehandling är laktat a cidos. En möjlig orsak till komplikationen är att läkemedlet hämmar glukoneogenesen. Preparatet ska därför undvikas vid allvarlig leversjukdom. Leversteatos som ofta ses vid typ 2-diabetes är dock ingen kontraindikation. Tillstånd med ökad laktatproduktion som grav hjärtsvikt, respiratorisk insufficiens med acidosbenägenhet och grav perifer ischemi utgör kontraindikation för behandling med metformin. Vid svåra akuta sjukdomstillstånd med ökad laktatproduktion i kombination med nedsatt njurfunktion (t ex sepsis, cirkulationssvikt, hjärtinfarkt, allvarligt trauma m m) ska metformin tillfälligt sättas ut. På grund av ökad risk för kobalaminbrist vid behandling med metformin bör kobalaminstatus evalueras vartannat år. Det är av stor vikt att såväl metformin som läkemedel som blockerar RAASsystemet (ACE-hämmare och ARB), diuretika samt NSAID sätts ut vid tillstånd med vätskeförlust som t ex gastroenterit och inte sätts in igen förrän vätskebalansen återställts. Patienten ska informeras om detta, förslagsvis muntligen och skriftligen. Länk till patientinformation från SKL: http://skl.se/halsasjukvard/kunskapsstodvardochbehandling/kunskapsstyrningnationellaprogramrad/diabetesvard.225.html. Av samma skäl bör metformin inte användas hos äldre om problem med vätskeintaget föreligger. Metformin bör alltid avslutas vid framskriden palliativ vård. Metformin och intravaskulära röntgenkontrastmedel: Patienter med diabetes och nedsatt njurfunktion kan drabbas av övergående eller permanent njurskada i samband med undersökningar som kräver jodhaltiga kontrastmedel. Vid metforminbehandling kan då ackumulation av läkemedlet ske med risk för laktatacidos. Följande riktlinjer rekommenderas: Oavsett njurfunktion bör alltid metformin sättas ut samma dag som kontrastmedelsundersökningen. Oavsett om undersökningen görs elektivt eller akut, räcker det att stoppa behandlingen strax före kontrastmedelsundersökningen. P-kreatinin kontrolleras tidigast 48 timmar efter röntgenundersökningen. Om njurfunktionen är väsentligen oförändrad och GFR > 30 efter undersökningen återinsättes metformin. 35

Endokrinologi Sulfonureider (SU) och repaglinid Samtliga SU/repaglinid stimulerar den egna insulinfrisättningen. För klinisk effekt måste en tillräckligt stor fungerande betacellsmassa finnas kvar. Den maximala glukossänkande effekten inträder vid relativt låga doser medan högre doser kan leda till biverkningar utan bättre effekt. Repaglinid stimulerar också insulinfrisättningen på ett likartat sätt men har kortare verkningstid och intas till måltiderna för att förstärka det fysiologiska insulinsvaret. Alla SU har en effektduration på upp till 24 timmar varför dosering en gång per dygn vanligen är tillräcklig. Effektmässigt ger SU/repaglinid samma HbA1c-sänkning som metformin. Det är inte meningsfullt att byta från SU till repaglinid vid otillräcklig effekt. Viktuppgång är en vanligt förekommande biverkning vid behandling med såväl SU som repaglinid. Enligt olika metaanalyser rör det sig om cirka 2 kg i genomsnitt. I Socialstyrelsens behandlingsrekommendationer för 2015 föreslås SU/repaglinid som första perorala tillägg vid sviktande behandlingsmål på kost och metformin eller vid intolerans/kontraindikation mot metformin. Behandling med SU kan medföra en ökad risk för hypoglykemier. Allvarliga hypoglykemier är vanligast hos äldre, särskilt vid försämrad njurfunktion. Glimepirid, glipizid och repaglinid kan användas med försiktighet vid lättare nedsatt njurfunktion. I dagsläget torde inte prisskillnader och effekt mellan de olika preparaten ha någon betydelse utan man kan utgå från patientens önskemål. Inkretinbaserade läkemedel Inkretinhormoner insöndras från tarmen i samband med måltid. Det idag kliniskt mest betydelsefulla inkretinhormonet för personer med diabetes är GLP-1, vilket stimulerar bukspottkörteln att frisätta mer insulin samtidigt som glukagonfrisättningen hämmas. GLP-1 bidrar också till ökad mättnadskänsla och till fördröjd magsäckstömning. Inkretineffekten, avseende såväl insulinfrisättning som glukagonhämning, är beroende av aktuell blodsockernivå och effekten är mer uttalad vid höga blodsockervärden. Dessa läkemedel orsakar därför inte hypoglykemi. GLP-1 inaktiveras snabbt av enzymet DPP4 (dipeptidylpeptidas 4). För att öka inkretineffekten kan man antingen tillföra en substans som aktiverar GLP- 1-receptorn eller en substans som hämmar DPP4. DPP4-hämmare intas peroralt, GLP-1-receptoragonister injiceras subkutant. Effekten avseende bl a HbA1c och viktreduktion är större för GLP-1-receptoragonister än för DPP4-hämmare. Sitagliptin och lixisenatid är att betrakta som kardiovaskulärt säkra läkemedel. I en kardiovaskulär säkerhetsstudie förelåg liten ökning av sjukhusinläggning p g a hjärtsvikt vid behandling med saxagliptin. Randomiserade kardiovaskulära säkerhetsstudier pågår för samtliga övriga inkretinaktiva läkemedel. Linagliptin (Trajenta), saxagliptin (Onglyza), Sitagliptin (Januvia) och vildagliptin (Galvus) är i Sverige idag tillgängliga DPP4-hämmare. Alla är godkända som monoterapi eller i kombinationsbehandling med metformin, SU, insulin eller tiazolidindioner. Behandlingen medför inte viktuppgång. Indikationen för DPP4- hämmare är patienter där det är extra viktigt att undvika hypoglykemi. Behand 36

Endokrinologi lingen bör seponeras om patienten inte uppnått minst 5 mmol/mol sänkning av HbA1c efter 6 månaders behandling. DPP4-hämmare kan användas vid sänkt njurfunktion men dosen måste, undantaget linagliptin, reduceras. Se www.fass.se för enskilda preparat. I september 2015 utfärdade amerikanska FDA en varning om att man noterat fall med ledbesvär vid behandling med DPP-4-hämmare. Värken har försvunnit efter utsättning av preparatet. På den svenska marknaden finns fyra GLP-1-receptoragonister; exenatid (Byetta samt en slow-release beredning innehållande samma substans Bydureon), dulaglutid (Trulicity), liraglutid (Victoza) och lixisenatid (Lyxumia). Hos patienter med otillräcklig metabol kontroll under pågående behandling med GLP-1-receptoragonist kan basinsulin läggas till. Byetta injiceras 2 gånger per dag, Lyxumia och Victoza 1 gång per dag medan Bydureon och Trulicity injiceras 1 gång per vecka. Handhavande av respektive injektionspenna se www.medicininstruktioner.se Illamående kan förekomma, speciellt i början av behandlingen, med GLP-1- receptor agonister. Andra biverkningar är kräkningar, diarré och yrsel. Patienten kan prova att äta oftare och framför allt mindre portioner för att förebygga magbiverkningar. Behandlingen resulterar vanligen i viktreduktion. Indikationen för GLP-1-receptoragonister är obesa med uttalad insulinresistens (BMI > 35) och med otillfredsställande HbA1c. Behandlingen bör seponeras om patienten inte uppnått 10 mmol/mol sänkning av HbA1c efter 6 månaders behandling. Tiazolidindioner Pioglitazon (Actos) är det enda preparatet på marknaden. Pioglitazon sänker glukosnivån genom att minska insulinresistensen vilket leder till ett ökat perifert glukosupptag och en minskad glukosproduktion från levern. Pioglitazon har en relativt god effekt på den metabola kontrollen med en reduktion av HbA1c med 10 15 mmol/mol. Det tar upp till sex månader innan full effekt uppnås. På grund av flera allvarliga biverkningar rekommenderas inte nyinsättning av pioglitazon. I alla studier ses en påtaglig viktökning och ökad risk för hjärtsvikt varför alla grader av hjärtsvikt innebär en kontraindikation. Långtidsbehandling har även visats kunna ge en ökad frakturbenägenhet hos framför allt kvinnor. Andra mer sällsynta biverkningar är makulaödem och endokrin oftalmopati. För patienter som med framgång behandlas med pioglitazon måste man ägna skärpt uppmärksamhet på de ovan nämnda biverkningarna. Akarbos Akarbos (Glucobay) hämmar spjälkningen av disackarider i tarmen och ska alltid tas till måltid. Preparatet hämmar den postprandiella glukosstegringen medan fasteglukos inte påverkas. Biverkningar är vanliga (gastrointestinala) vilket begränsar användningen. Används i mycket ringa omfattning. SGLT2-hämmare SGLT2-hämmare (dapagliflozin (Forxiga), empagliflozin ( Jardiance) och kanagliflozin (Invokana)) hämmar SGLT2 i njurarna som är ett transportprotein för 37

Endokrinologi glukos och ger en ökad utsöndring av glukos i urinen. Effekten blir signifikant lägre HbA1c. I studien EMPA-REG OUTCOME där patienter med typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom behandlades i 3 år med empagliflozin (Jardiance) eller placebo i tillägg till övrig medicinering visades en mycket gynnsam effekt på antalet dödsfall (5,7% resp 8,3%). Färre krävde också sjukhusvård för hjärtsvikt. Eftersom vi ännu inte vet om detta positiva utfall tillskrivs empagliflozin eller är en klasseffekt rekommenderar terapigruppen i nuläget empagliflozin till patienter med känd hjärt-kärlsjukdom vid insättning av SGLT2-hämmare. SGLT2-hämmare är ett tredjehandsalternativ till patienter där det är angeläget att undvika hypoglykemi och viktuppgång. Vid känd hjärt-kärlsjukdom, säkerställd endogen insulinproduktion och egfr > 60 ml/min/1,73 m 2 kan empagliflozin övervägas redan som andrahandspreparat vid svikt på enbart metformin. SGLT2- hämmare kan kombineras med metformin, SU/meglitinid, DPP4-hämmare eller insulin. Risk för hypoglykemi föreligger framför allt vid kombination med SU och insulin. Dosjustering av SU eller insulin kan därför bli aktuellt vid insättning av SGLT2-hämmare. Effekten är beroende av njurfunktionen och ska därför bara sättas in om uppskattat GFR är över 60 ml/min/1,73 m 2. Forxiga ska sättas ut om GFR sjunker under 60 ml/min medan Jardiance och Invokana kan användas tills GFR sjunkit till 45 ml/min. För dosering, se www.fass.se. Läkemedlen ger också en riskökning för genitala infektioner och urinvägsinfektioner. Priset är något högre jämfört med priset för DPP4-hämmare. SGLT2-hämmare är subventionerade endast i kombination med metformin. Läkemedlet bör sättas ut om HbA1c inte sjunkit med minst 5 mmol/mol efter cirka 6 månader. Under 2015 har rapporter inkommit om ketoacidos vid behandling med SGLT2- hämmare. Risken är störst hos patienter med sviktande betacellsfunktion och insulin behandling där patienten p g a lägre P-glukosvärden har minskat insulindosen och samtidigt fått ett ökat insulinbehov som vid exempelvis infektion. Insulin Insulin krävs alltid vid behandling av typ 1-diabetes och vanligen även vid LADA (Latent autoimmune diabetes in adults). Typ 2-diabetes kan kräva insulinbehandling vid debuten om glukosnivån är kraftigt förhöjd och i många fall krävs insulin efter längre tids sjukdomsduration. Se tabell på sidan 41 för prisjämförelse. Snabbverkande human- och analoginsuliner De snabbverkande analogerna Novorapid (aspart), Apidra (glulisin) och Humalog (lispro) har så gott som helt ersatt snabbverkande humaninsulin (Actrapid, Humulin Regular och Insuman Rapid). Fördelen är att de snabbverkande analogerna kan tas direkt i anslutning till, under eller efter måltid. Effekten sätter in efter ca 15 min och durationen är 3 5 timmar, vilket gör att risken för hypoglykemi och behovet av mellanmål mellan huvudmålen är mindre. Enda indikationen för snabbverkande humaninsulin är till patienter med diabetisk gastro pares eftersom insulinprofilen oftast passar bättre med deras långsamma födoupptag. 38

Endokrinologi De snabbverkande analogerna är kliniskt sett likvärdiga. Detta innebär att stor hänsyn bör tas till priset, framförallt vid nyförskrivning, men även vid förnyelse av recept. Om det går att byta till ett billigare insulin, utan att äventyra patientsäkerheten, bör man göra det. Under 2015 lanserades Humalog 200 E/ml, vilket ska underlätta för patienter med stora doser insulin. Farmakokinetiken är oförändrad. Det tillhandahålls enbart i förfyllda pennor för att minska risken för förväxling. Pennan är doserad i enheter precis som alla insulinpennor. Vid dygnsdos över 20 E blir det billigare med denna insulinstyrka. Medellångverkande insulin (NPH-insulin) NPH-insulin (Humulin NPH, Insulatard och Insuman Basal) är suspension av ett protein (Neutral Protamin Hagedorn) och humaninsulin. Insulinet binds reversibelt till protaminet och frisätts långsamt efter injektion. Eftersom det är en suspension blir lösningen grumlig och det är viktigt att blanda lösningen innan den injiceras. Effekten inträder efter 1 3 timmar, är maximal efter 4 6 timmar och upphör efter 16 24 timmar. Durationen är dosberoende högre dos ger längre duration. NPH-insulin är förstahandsval vid typ 2-diabetes och kan också med fördel användas i inledningsskedet av typ 1-diabetesbehandling eftersom halveringstiden inte är så lång och att man därför når steady-state snabbare. De olika NPH-insulinerna är kliniskt sett likvärdiga. Detta innebär att stor hänsyn bör tas till priset, framförallt vid nyförskrivning, men även vid förnyelse av recept. Om det går att byta till ett billigare insulin, utan att äventyra patientsäkerheten, bör man göra det. Långverkande insulinanaloger De långverkande insulinanalogerna har en flackare absorptionsprofil än NPHinsulin och därmed en jämnare effekt över hela dygnet. Risken för nattlig hypoglykemi är mindre för långverkande insulinanaloger än för NPH-insulin vid jämförbara HbA1c-nivåer. Insulin glargin biosimilar (Abasaglar) lanserades i Sverige hösten 2015. Priset är drygt 10% lägre än för Lantus (december 2015). Terapigruppens rekommendation är därför att man använder Abasaglar i första hand vid nyinsättning av långverkande insulinanalog. Om det går att byta till ett billigare insulin (inom gruppen) hos de som redan står på annan långverkande insulinanalog, utan att äventyra patientsäkerheten, bör man göra det. Insulin glargin (Lantus) har effektduration i steady-state på 22 26 timmar vilket gör att det oftast räcker med en dos per dygn. Det tar 2 4 dygn innan man uppnår steady-state. Dosen kan ges när som helst under dagen bara det sker vid samma tid varje dag. Mest studerat är att ge insulin glargin till kvällsmaten eller till natten. Om dosen inte räcker hela dygnet, vilket är fallet hos 10 30% av patienterna med typ 1-diabetes, så fördelas insulinet oftast i lika doser som ges med ca 12 timmars intervall. 39

Endokrinologi Insulin detemir (Levemir) är en långverkande insulinanalog som in vivo binds till albumin. Variationen i absorption från den subkutana vävnaden är lägre för Levemir jämfört med NPH-insulin samt Abasaglar och Lantus. Durationen är dosberoende så ju högre dos av Levemir desto större sannolikhet för 1-dos förfarande. Vid doser under 0,4 E/kg krävs oftast 2 doseringstillfällen. Vid dosering med 2 doser per dygn uppnås steady-state efter 1 1,5 dygn. Insulin degludek (Tresiba) har flackare absorptionsprofil än övriga långverkande insuliner. Det har halveringstid på ca 25 timmar, tar 2 3 dygn till steady-state och injiceras en gång per dag. Den tänkbara fördelen med Tresiba, jämfört med Abasaglar, Lantus och Levemir, är färre nattliga hypoglykemier och detta insulin kan därför provas där nattlig hypoglykemi är ett hinder för att uppnå adekvat metabol kontroll med behandling med Abasaglar, Lantus eller Levemir. Under 2015 lanserades Tresiba 200 E/ml för att underlätta för patienter med höga doser insulin. Man har inte sett någon påverkan på farmakokinetiken. Det tillhandahålls enbart i förfyllda pennor för att undvika risk för feldosering. Det finns ännu inga långtidsstudier och därför rekommenderas restriktivitet i förskrivningen. Om målet för den enskilda patienten inte uppnås bör därför Tresiba sättas ut och återgång ske till tidigare behandling. Mixinsuliner Mixinsuliner innehåller snabbverkande analoginsulin där en mindre del är fritt och den största delen är bundet till protamin som NPH-insulin. Det injiceras före frukost och kvällsmat. För äldre personer där perfekt metabol kontroll inte eftersträvas är detta ett alternativ till flerdosregim. Mixinsulinerna Humalog Mix 25, Humalog Mix 50 och NovoMix 30 injiceras precis före måltiden. Kombinationer med insulin Xultophy (kombinationen insulin degludek och liraglutid) har lanserats i Sverige under 2015. Det är en fast kombination av långverkande insulin och GLP-1- receptoragonist. Preparatet är godkänt för användning hos patienter med typ 2- diabetes i kombination med perorala diabetesläkemedel. Indikationen är när tilllägg med långverkande insulin till övrig medicinering ger upprepade hypoglykemier. Det subventioneras endast för patienter som provat metformin, SU eller insulin, eller när dessa inte är lämpliga. Bättre effekt är visad då man kombinerar Xultophy med metformin än när man kombinerar metformin med Lantus avseende HbA1c och viktutveckling, men priset är högre. Ska inte sättas in vid GFR < 60 ml/min/1,73 m 2. Den kliniska erfarenheten är än så länge begränsad och kostnaden mycket hög. Terapigruppens rekommendation är att man, p g a ovanstående, har en begränsad förskrivning. 40

Endokrinologi Kostnad för ett år vid förbrukning av 40 E per dygn. Gäller förfyllda pennor Apidra/Humalog Novorapid Humulin NPH/Insulatard Insuman Basal Abasaglar Lantus/Levemir Tresiba 3085 kr 3221 kr 2520 kr 2365 kr 4643 kr 5275 kr 7940 kr Pris på insulin december 2015. För aktuellt pris se www.fass.se Insulinbehandling vid typ 2-diabetes Vid typ 2-diabetes är insulin den tilläggsbehandling som har den största blodsockersänkande effekten. Insulin kan ibland vara initial behandling exempelvis vid höga blodsockervärden eller vid nedsatt njurfunktion. En väl etablerad behandlingsform är att ge insulin till natten i kombination med metformin dagtid. Fördelen är enkelhet och något mindre risk för viktökning i jämförelse med flerdosbehandling. Blodsockerkontrollen mätt som HbA1c blir dock inte lika bra som vid tvåeller flerdosbehandling. Efter längre tids diabetesduration måste man ofta gå över till tvådos- eller flerdosregim eftersom den endogena insulinproduktionen då blir otillräcklig. Metformin ska stå kvar som basbehandling. Terapigrupp Endokrinologi rekommenderar att: vid insulinbehandling av typ 2-diabetes som förstahandsval välja NPH-insulin som basinsulin. Se listan för prisjämförelse välja långverkande insulinanalog (Abasaglar) endast om behandling med NPHinsulin ger upprepade nattliga hypoglykemier. Kontroll av nattligt P-glukos rekommenderas. Om även Abasaglar ger nattliga hypoglykemier kan Tresiba prövas. P g a avsaknad av långtidsstudier och hög kostnad ska det sättas ut om den önskade effekten uteblir. Några behandlingsregimer vid behandling av typ 2-diabetes med insulin: Metformin + nattinsulin (NPH) Börja med 10E NPH-insulin till natten och titrera upp dosen med 2 4E ca var tredje dag med mål för fasteblodsockret mellan 5 och 6 mmol/l. Metformin + tvådosinsulin Börja med 6E mixinsulin till frukost och middag och titrera upp. Vid byte från nattinsulin till mixinsulin i tvådos kan nattinsulindosen initialt delas upp så att 50% ges till frukost och 50% till middagsmålet. 41

Endokrinologi Metformin + måltids- och basalinsulin Börja med en insulindos på 2 4E analogt snabbinsulin till måltiderna och 6 10E NPH-insulin till natten. Hos en patient med otillfredsställande effekt av mixinsulin i tvådos där man byter till måltids- och basalinsulin startar man med samma totaldos, initialt uppdelad i cirka 20% till vardera frukost, lunch och kvällsmat och 40% till natten. Att beakta är att det finns mycket stora individuella skillnader i insulinbehov beroende på insulinkänslighet, fysisk aktivitet och kostens sammansättning. Nackdelen med insulinbehandling vid typ 2-diabetes är risken för hypoglykemi och den viktuppgång som regelmässigt ses vid förbättring av blodsockerläget. Insulinbehandling vid typ 1-diabetes Vid typ 1-diabetes finns det tidigt i sjukdomsförloppet kvarvarande endogen insulin produktion men denna avtar med tiden för att efter några år i de flesta fall helt ha upphört. I tidiga skeden av sjukdomen är det en fördel att använda NPH-insulin där steady-state insulinnivåer nås snabbare. Efter en tids behandling sjunker ofta insulinbehovet tillfälligt och det är då lättare att styra behandlingen med NPH-insulin än med långverkande insulinanalog. I senare skeden av sjukdomen, då symtomgivande blodsockersvängningar och hypoglykemier är vanligare, rekommenderas långverkande insulinanalog. Dessa har visats kunna ge lägre HbA1c med mindre risk för hypoglykemier jämfört med NPH-insulin. Det nya långverkande analoginsulinet degludek (Tresiba) kan provas vid problem med nattliga hypoglykemier trots behandling med Abasaglar, Lantus eller Levemir. Än så länge finns inga långtidsstudier vad gäller effekt och säkerhet för Tresiba och det är 50% dyrare än Lantus eller Levemir så om den önskade effekten uteblir ska det sättas ut. Även vid typ 1-diabetes gäller att kostnaden för de olika insulinerna ska beaktas. Inom gruppen NPH-insulin respektive gruppen analoga snabbinsuliner är insulinerna ur ett kliniskt perspektiv likvärdiga vad gäller tillslag och duration. Vid förnyelse av recept bör man överväga byte inom gruppen NPH-insuliner respektive gruppen analoga snabbinsuliner och om byte kan ske med bibehållen patientsäkerhet bör det ske. Injektionshjälpmedel Insulin kan tillföras med insulinspruta, insulinpenna eller via insulinpump. Insulinpennorna finns som förfyllda och som flergångspennor. Insulinpennor Flergångspennor Pennan laddas med cylinderampuller. Själva insulinpennan förskrivs separat på ett hjälpmedelskort och tillhörande insulin förskrivs på recept (5 x 3 ml). Förfyllda insulinpennor Pennan är redan fylld med insulin och kastas när den är slut. Förskrivs på recept (5 x 3 ml). 42

Endokrinologi Förfylld injektionspenna Flergångspenna Insulin FlexPen KwikPen SoloStar FlexTouch NovoPen 5 NovoPen Echo HumaPen Luxura HD HumaPen Savvio HumaPen Memoir ClikStar Junior Star NovoPen 5 NovoPen Echo NovoRapid NovoMix Insulatard Levemir Humalog Humalog Mix Humulin NPH Abasaglar Apidra Insuman Basal Lantus Tresiba Insulinpennor med specialfunktion AutoPen Flergångspenna med sidomonterad injektionsknapp. Automatisk injektion av insulin när injektionsknappen tryckts in. AutoPen 24 Apidra, Insuman Basal och Lantus AutoPen Classic Humalog, Humalog Mix och Humulin NPH Grön penna dosering 1-21E. Blå penna dosering 2-42E. Innolet Förfylld insulinpenna speciellt lämpad för äldre personer och patienter med särskilda behov. Tydlig doseringsskala och stor injektionsknapp. Greppvänlig vilket underlättar för patienter med minskad rörlighet i händerna. Innolet finns för Levemir och NovoRapid. Insulinpenna med minnesfunktion Humapen Memoir Insulinpenna med ett dosminne, som registrerar tid, datum och dosstorlek för de senaste 16 doserna. NovoPen Echo, NovoPen 5 Möjlighet att avläsa antal enheter som gavs vid senaste injektion och hur många timmar som gått. Förteckning över diabetesprodukter med varunummer finns på apotekets hemsida: https://www.apoteket.se/vard-foretag/lakemedel/sortimentslistor/ Insulinpump Ett alternativ för patienter med typ 1-diabetes och enstaka patienter med typ 2- diabetes till intensiv insulinbehandling med flera insulininjektioner per dag, är kontinuerlig insulintillförsel med pump (CSII). Insulin tillförs via en nål i underhudsfettet. Insulinpumpen programmeras med det basala behovet av insulin = basaldos. Basaldoserna kan varieras under dygnet och olika dygnsprogram kan ställas in utifrån individuella behov. Vid ökat insulinbehov såsom sjukdom kan 43

Endokrinologi basaldosen ökas temporärt och vid fysisk aktivitet minskas temporärt. Vid måltider doseras extra insulin manuellt via pumpen. Med insulinpump finns också möjlighet att ge bolusdosen på olika sätt; ge hela dosen direkt, ge dosen förlängd eller i två separata doser. Förutsatt att patienten kontrollerar pumpen och att givna ordinationer följes så ger behandling med insulinpump mindre risk för allvarliga hypoglykemier och ett ökat välbefinnande. Det föreligger en ökad risk för ketoacidosutveckling vid pumpbehandling beroende på att det endast är snabbverkande insulin som tillförs. Uppkommer avbrott i insulintillförseln finns inga depåer av insulin i kroppen och ketonproduktionen kommer därför igång snabbt. Detta kan utvecklas redan vid relativt blygsamma blodsockerstegringar (10 15 mmol/l). Patienten måste därför genomföra flera dagliga blodsockermätningar och vara väl förtrogen med ketonmätning i blod. Patienten måste förstå att ketontestning ska utföras vid höga blodsockervärden samt kunna tolka och åtgärda resultatet. Regionala riktlinjer för behandling med insulinpump till vuxna och barn: www.skane.se/lakemedelsriktlinjer Injektionsteknik Insulin ska injiceras subkutant http://www.vardhandboken.se/texter/injektioner/ Subkutan-sc/. Engångsnålar med längd 4 6 mm är tillräckligt för de flesta. Vid injektion av NPH-insulin är upptaget snabbast i magen och långsammast i låret/skinkan. Vid injektion av insulinanalogerna är absorptionen samma oberoende var insulinet ges. För att insulinabsorptionen ska vara så lik som möjligt dag för dag rekommenderas följande injektionsområden: Snabbverkande Medellångverkande/Långverkande Mixinsulin Magen Låret/Skinkan Magen på morgonen Låret/Skinkan på kvällen Vid uttalad övervikt och högt BMI kan uttalad insulinresistens föreligga och patienten kan kräva väldigt höga insulindoser. Det individuella insulinbehovet får successivt titreras fram. Vid insulindoser över 40E bör man ge halva dosen först och sedan ställa in resterande dos och injicera på nytt. Broschyr: Frågor och svar kring injektionsteknik http://www.skane.se/sv/webbplatser/skanes-universitetssjukhus/organisation-a- O/Endokrinologiska-kliniken/For-patienter/Broschyrer Förvaring av insulin Den insulinpenna som börjat användas ska förvaras i rumstemperatur. Övrigt förråd av insulin ska förvaras i kylskåp. Insulin får inte frysa, tål inte värme över 25 grader och ska inte exponeras för starkt solljus. Det finns speciella kylfodral att beställa som håller insulinet svalt i minst 45 timmar. Vid resor ska insulinet förvaras i handbagaget. Vid behov av intyg/medical Certificate http://vardgivare.skane. se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/endokrina-organ/ 44

Endokrinologi Insulinpennor och insulingivning i den kommunala hemsjukvården Sjuksköterska kan enligt lag delegera injektion av insulin med penna till annan befattningshavare som har tillräckliga kunskaper för uppgiften. Insulin med penna innebär i detta fall en penna som är förfylld med insulin. Den förfyllda insulinpennan är patientbunden och det kan förekomma att patienten behandlas med två olika insuliner. Före insulingivning ska alltid kontroll ske mot ordinationshandling och given dos ska signeras. Det är värt att notera att handhavandet av insulinpennan utgör en del av själva insulininjektionen. En lika viktig del är att ge insulin et inom rätt område, variera inom injektionsområdet, se till att insulinet förvaras på rätt sätt samt att känna till symtom på lågt och högt blodsocker. Ordinationsunderlag för insulin: http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/endokrinaorgan/#18802 På www.medicininstruktioner.se finns utförliga instruktionsfilmer på olika hjälpmedel för läkemedel som ska injiceras. Egenmätning av blodglukos SMBG (self monitoring of bloodglucose) innebär att patienten avläser blodsockervärdet med hjälp av en mätare. Diabetessjuksköterskan lämnar ut mätare och undervisar i handhavandet och ger riktlinjer kring mätintervall och målvärde för blodsockret. Tillhörande mätstickor skrivs ut som ett kostnadsfritt hjälpmedel. Region Skåne har genomfört upphandling av mätstickor inklusive blodsockermätare för öppen och sluten vård. Gällande avtalsperiod 2012-06-16 2016-03-31. Se http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/avtal-lakemedel/ Här finns översikt över basmätare, avancerad mätare och kassettmätare. Önskar patienten mer än en blodsockermätare bör de vara av samma märke (samma teststicka). Mätningar Riktad egenmätning: Sporadisk egenmätning i speciella situationer såsom förändringar i behandling, akut svängande blodsocker eller i pedagogiskt syfte. Systematisk egenmätning: Regelbunden mätning före och efter måltiderna Dygnskurva: Mätning före och 1,5 timme efter frukost, lunch, middag och till natten. Riktlinjer Varje mätning ska ha ett syfte och bör ske på grundval av en fråga Antal mätningar/dag bör anpassas efter diabetesbehandling Resultatet ska tolkas och leda till ett lärande och eventuellt till en åtgärd Egenmätning vid insulinbehandling Vid insulinbehandlad diabetes är egenmätning av blodsocker en förutsättning för att uppnå målet för långsiktig glukoskontroll och för att själv kunna anpassa 45

Endokrinologi insulin doserna efter aktuellt blodsockervärde. De flesta med intensiv insulinbehandling behöver mäta minst 3 4 värden per dygn såsom morgon och kväll samt före och 1,5 timme efter något av huvudmålen. Frekventare mätningar kan behövas vid: nyupptäckt diabetes förändrad insulinregim graviditet fysisk aktivitet akut sjukdom inför bilkörning hos barn och ungdomar Här krävs dygnskurva och ibland även 1 2 mätningar under natten exempelvis vid misstanke om nattliga hypoglykemier. Vid behandling med nattinsulin/mixinsulin och stabilt läge behövs betydligt mindre antal mätningar. Egenmätning vid kost-/tablettbehandlad diabetes Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer bör personer med typ 2-diabetes som inte behandlas med insulin genomföra riktad egenmätning (prioritet 3). Systematisk egenmätning har i nationella riktlinjerna prioritet 8. Frekvensen av mätningar får bedömas efter varje enskild individs behov där hänsyn tas till behandling, målsättning, risk för hypo- eller hyperglykemi samt behov av mätningar i pedagogiskt syfte. Generella råd: Vid debut och vid uppföljning av förändring i behandlingen kan dygnsprofiler med mätning före och 1,5 timme efter måltid under några dagar vara ett viktigt underlag för val av behandling respektive ställningstagande till förändring. Vid akuta tillstånd som infektion, operation, behandling med kortison och situationer av akut stress kan frekventare mätning behövas. I pedagogiskt syfte kan blodsockermätning i samband med fysisk aktivitet samt före och 1,5 timme efter måltid ge värdefull information. Patientnära information finns i broschyr: Egenmätning av blodglukos http://www.skane.se/sv/webbplatser/skanes-universitetssjukhus/organisation-a- O/Endokrinologiska-kliniken/For-patienter/Broschyrer/ Mätning av blodketoner Speciell mätare med tillhörande stickor för mätning av blodketoner finns. Vid insulinpumpsbehandling ska ketoner mätas på vida indikationer även om blodsockret inte är högt. Akut sjukdom vid insulinpumpsbehandling misstänk alltid ketoacidos tills motsatsen är bevisad. Alla patienter som har insulinpumpsbehandling ska undervisas kring ketonmätning och utrustas med mätare och tillhörande mätstickor. Typ 1-diabetes med hög risk för diabetesketoacidos, patienter med tidigare ketoacidos (alltså även vid typ 2-diabetes) och vid graviditet är andra patientgrupper som bör ha utrustning för mätning av blodketoner. 46

Endokrinologi Kontinuerlig subkutan glukosmätning (CGM) CGM är ett utmärkt hjälpmedel vid svårinställd diabetes, misstanke om nattliga hypoglykemier, terapiskifte och vid utvärdering av insatt behandling. Resultaten i form av trendkurvor är också ett bra pedagogiskt verktyg i mötet mellan patient och vårdteam. Vanligast är sensorer med direktavläsning men det finns även möjlighet till CGM utan direktavläsning (retrospektiv CGM). Vid CGM kan patienten se sitt aktuella glukosvärde och också varnas för högt eller lågt värde. Möjlighet finns även att via trendpilar avläsa om blodsockret är på väg upp, på väg ner eller ligger stabilt. Regionala riktlinjer för kontinuerlig glukosmätning vid diabetes: www.skane.se/lakemedelsriktlinjer Flash glukosmätning (FGM) I dag finns även en annan sensordriven glukosmätare (FGM) som liknar kontinuerlig glukosmätning (CGM). Vävnadsglukos mäts men inte kontinuerligt utan patienten scannar själv aktivt av sitt glukosvärde via en sensor på överarmen. Regionala riktlinjer för kontinuerlig glukosmätning vid diabetes: www.skane.se/ lakemedelsriktlinjer Dyslipidemi vid diabetes En riskkalkylator baserad på data från NDR har tagits fram och Socialstyrelsens Nationella Riktlinjer för diabetes rekommenderar att denna används för beräkning av patientens enskilda risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdom och att risk nivån utgör grunden för val av lipidsänkande behandling (www.ndr.nu). Baserat på nu tillgängliga studier rekommenderas att behandling övervägs till flertalet patienter med diabetes. Man kan avstå från LDL-sänkande behandling vid: Ålder under 40 år och avsaknad av ytterligare riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom Låg risk i NDR riskkalkylatorn LDL-kolesterolnivå < 2,5 mmol/l Förväntad kort överlevnad Starta behandlingen med simvastatin 20 40 mg till natten eller atorvastatin 10 80 mg, beroende på patientens LDL-nivå eller risk enligt riskkalkylatorn. Vid biverkningar av statinbehandling förordas dossänkning, byte av statin eller byte till Ezetrol. Vid otillräcklig effekt av statin kan tillägg med ezetrol övervägas, vilket studerades i Improve-IT. För mer information om denna studie se kapitel Lipidrubbning. Första handsbehandlingen vid hypertriglyceridemi består i optimering av glukoskontroll. Insulinbehandling bör därvid övervägas. Dokumentationen för nyttan av LDL-sänkande behandling är mer robust för typ 2-diabetes än för typ 1-diabetes, men Terapigruppen betraktar i detta sammanhang ändå de olika diabetestyperna som likvärdiga. Dokumenterad långtidseffekt av kombinationsbehandling med statin och fibrat på kardiovaskulär sjuklighet hos patienter med diabetes saknas. 47

Endokrinologi Hypertoni vid diabetes Den debatt som de senaste åren förts beträffande målnivå för systoliskt blodtryck hos patienter med diabetes har nu mynnat ut i rekommendation om att farmakologisk blodtryckssänkande behandling kan, i avsaknad av albuminutsöndring i urinen, anstå vid systoliskt blodtryck mellan 130 och 139 mm Hg. Farmakologisk behandling rekommenderas vid blodtryck 140 mm Hg och däröver. Målnivån för diastoliskt blodtryck, < 85 mm Hg, kvarstår. Patientens blodtryck ska kontrolleras åtminstone årligen. Förstahandsbehandling är farmaka som blockerar renin-angiontensinsystemet. Som tilläggsterapi rekommenderas tiaziddiuretika, kalciumantagonister och vid koronar-kärlsjukdom betablockerare. För ytterligare diskussion om preparatval hänvisas till avsnittet Hjärt- och kärlsjukdomar Hypertoni. Vid diabetisk nefropati är målet för behandlingen såväl sänkt blodtryck som reduktion av albuminuri. Önskvärt är en normalisering av påvisad albuminuri, eller åtminstone halvering av utgångsnivåerna. Det finns således anledning att blockera renin-angiotensinsystemet även vid blodtryck < 130/80 mm Hg för att reducera/ normalisera albuminuri. Likaså när det gäller diabetesretinopati har studier på senare år indikerat att hämning av renin-angiotensinsystemet kan ha en positiv prognostisk betydelse även vid blodtryck < 130/80 mm Hg. NDR visar en god måluppfyllelse för det diastoliska blodtrycket medan resultatet är sämre för det systoliska trycket. Även om detta är svårare att behandla, är risksambandet starkast mellan det systoliska blodtrycket och kardiovaskulär sjuklighet och retinopati. Samtidigt måste alltid blodtrycksmålen individualiseras. För vissa äldre, speciellt vid förekomst av autonom neuropati, måste ibland en högre målnivå accepteras. För att minska risken för ortostatism och elektrolytrubbning kan kalciumantagonister övervägas som andrahandsläkemedel istället för tiaziddiuretika. ASA bör ges till patienter med diabetes (typ 1 och typ 2) som sekundärprevention vid manifest hjärt-kärlsjukdom. I dagsläget finns inget som stödjer behandling med ASA till patienter med diabetes (typ 1 och typ 2) som primärprevention. Diabetes och nedsatt njurfunktion Patienter med diabetes utgör en allt större del av patienter med aktiv uremivård. År 2010 hade 18% av de som startade dialys diabetes, varav 63% hade typ 2-diabetes. I takt med att dödligheten i hjärt-kärlsjukdom minskar kommer patienter med typ 2-diabetes och nedsatt njurfunktion bli en ökande grupp. Samtliga diabetesläkemedel kan ges ned till en njurfunktion på cirka 60 ml/ min/1,73 m 2. Klinisk kemi i Skåne anger alltid uppskattat GFR (egfr) i enheten ml/min/1,73 m 2 48

Endokrinologi när svar lämnas på P-kreatinin, undantaget de patientnära analyserna. Vid behov av absolut värde rekommenderas användning av algoritmen som finns på www. egfr.se. Då tas också hänsyn till patientens längd och vikt. Metformin kan enligt NICE riktlinjer ges i intervallet 45 60 ml/min/1,73 m 2 i oförändrad dos, och i intervallet 30 45 ml/min/1,73 m 2 föreslås en dosminskning maximerat till 500 mg 1 x 2. På www.fass.se anges att metformin inte ska ges vi egfr 60 ml/min/1,73 m 2. Det är av stor vikt att njurfunktionen följs och vid tillstånd med vätskeförlust som t ex gastroenterit eller hög feber ska metformin sättas ut och inte återinsättas förrän vätskebalansen är återställd. Av särskild betydelse är detta vid samtidig medicinering med läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet såsom ACE-hämmare och ARB, diuretika och NSAID. Patienter måste informeras om detta. Vid röntgenundersökningar med jodkontrast ska metformin sättas ut före undersökningen och inte återinsättas förrän kontroll av s-kreatinin gjorts efter 2 dygn. Om egfr är över 30 ml/min/1,73 m 2 och kreatinin oförändrat återinsätts metformin. För SU och repaglinid är det, enligt www.fass.se kontraindicerat vid GFR < 60 ml/ min. Då ett stort antal diabetespatienter ligger inom intervallet 30 60 egfr och möjligen är under behandling med något dessa preparat är det synnerligen viktigt att njurfunktion följs regelbundet och att patienterna informeras om hypoglykemiska symtom. Vid ett egfr < 30 ml/min/1,73 m 2 ska dessa läkemedel inte användas. DPP4-hämmare är mindre beroende av njurfunktionen, men för alla utom linagliptin (Trajenta) ska dosen sänkas vid försämring av njurfunktionen. Se www.fass.se. För GLP-1-receptoragonister, är erfarenheten av behandling vid njurinsufficiens begränsansad och rekommenderas inte vid egfr < 30 ml/min/1,73 m 2. SGLT2-hämmare ska inte sättas in om egfr 60 ml/min/1,73 m 2. Effekten avtar vid försämrad njurfunktion och därför ingen mening vid fortsatt behandling vid egfr 45 ml/min/1,73 m 2. Insulin kan ges oberoende av njurfunktion, men dosen behöver ofta reduceras vid försämring av njurfunktionen. Kliniska situationer Diabetes vid kardiovaskulär sjukdom Hypoglykemi är farligt för patienter som har en känd koronar- eller karotissjukdom. Allvarlig hypoglykemi (som krävt hjälp av utomstående) medför en ökad risk för tidig död. Det metabola målet bör därför reduceras för denna patientgrupp. Konsensus angående HbA1c-mål saknas och behandlingsmålet måste individualiseras. Som inriktning kan anges att HbA1c inte bör understiga 55 mmol/mol. Snarast bör målsättningen vara 60 70 mmol/mol. Patienter med autonom neuropati och med oförmåga att känna hypoglykemi utgör en grupp där hypoglykemi kan vara speciellt riskabel och där det är extra viktigt att detta undviks. Neuropati är vanligt hos åldrade människor med typ 2-diabetes. I samband med akuta koronara händelser seponeras pågående metforminbehand 49

Endokrinologi ling. Denna bör återinsättas så snart den koronara situationen stabiliserats. I samband med akut koronar situation bör en subnormal glukosnivå eftersträvas (7 11 mmol/l). SGLT2-hämmaren empagliflozin ( Jardiance) har i studien EMPA-REG OUT COME visat mycket gynnsam effekt på kardiovaskulär död hos patienter med diabetes och tidigare hjärt-kärlsjukdom. Detta innebär att Jardiance kan övervägas hos denna patientgrupp under förutsättning att egfr 60 ml/min/1,73 m 2 och att det föreligger endogen insulinproduktion. Diabetes och hypoglykemi Hypoglykemi ses vid behandling med insulin eller preparat med insulinfrisättande effekt (SU, repaglinid). Risken för hypoglykemi är 4 5 gånger högre vid typ 1- diabetes än vid typ 2. Risken ökar med längre diabetesduration och vid intensiv glukossänkande behandling. Patienter med oförmåga att notera låga P-glukosvärden (hypoglycemia unawareness) har extra stor risk att drabbas av allvarlig hypoglykemi. Detta kan utgöra trafikrisk och dessa patienter måste vara extra noga med kontroll av P-glukos i samband med bilkörning. De är också en grupp som har mycket stor nytta av kontinuerlig subkutan glukosmätning (CGM). Eftersom risken för hypoglykemi ökar vid låga HbA1c-värden bör målsättningen för den äldre patienten, speciellt vid kognitiv svikt, vara ett HbA1c mellan 60 70 mmol/mol. Vid situationer med oro, förvirring, sänkt uppmärksamhet, akuta neurologiska bortfallssymtom och vakenhetssänkning (framför allt hos den äldre patienten som behandlas med insulin eller insulinfrisättande tabletter) bör alltid hypoglykemi misstänkas och blodsocker mätas. Vid symtom och blodsocker under 4 mmol/l ska snabbverkande kolhydrater ges, exempelvis 4 6 Dextrosoltabletter som sväljes med vätska eller söt dryck. Vid sväljningssvårigheter eller påverkat medvetande kan subkutant glukagon alternativt intravenöst glukos ges. Då tillståndet förbättrats ska mera långverkande kolhydrater ges, exempelvis smörgås. Hypoglykemier under behandling med SU eller repaglinid kan vara långvariga och kräva sjukhusvård. Diabetes och äldre Vid behandling av diabetes i hög ålder måste man särskilt ställa sig frågan vilka hälso vinster behandlingen ger. De flesta studier har inte inkluderat patienter över 75 år. Det finns vetenskapligt stöd för att bra blodsockerkontroll har positiv betydelse för mikrovaskulära kärlkomplikationer. Metaanalyser talar dock för att intensiv behandling av glukosvärden inte är helt ofarlig. Intensiv blodglukoskontroll är därför bara motiverad när prevention fortfarande är aktuell, vilket sällan är fallet hos de äldre patienterna. Det finns idag inga självklara målvärden för äldre med diabetes. För de äldsta i befolkningen är det därför extra viktigt att betona vikten av individuella mål och målvärden, där särskild hänsyn tas till framför allt livskvaliteten och säkerheten. 50

Frihet från symtom är ett absolut mål. Hyperglykemi har negativ inverkan på kognition, vitalitet, initiativförmåga och kan leda till en begränsande trötthet. Sårläkning försämras och infektionskänslighet ökar. Hypoglykemi ökar risken för falltrauma, kan ge kognitiva störningar, konfusion och bidrar sannolikt till en ökad hjärt-kärlmortalitet. Symtomen är dessutom svåra att tolka hos många äldre multisjuka. Endokrinologi Det är viktigt att känna till att kroppens naturliga åldrande, med långsammare läkemedelsmetabolism, minskande njurfunktion och ofta lägre födointag/vikt, inte sällan kräver dosreduktion. För den enskilde klinikern kan följande praktiska riktlinjer rekommenderas vid diabetes hos äldre: Minimera risken för hypoglykemier t ex försiktighet med läkemedel som insulin och SU. HbA1c-värden på 60 70 mmol/mol är oftast fullt acceptabla. Försiktighet med metformin vid kreatininstegring (GFR < 45ml/min/1,73 m2 ). Viktigt att ta reda på om en insulinbehandlad patient har typ 1- eller typ 2 diabetes. Vid insulinbehandling, undvik direktverkande insulin. Använd helst medellångverkande NPH-insulin i 1-eller 2-dos. Undvik insulin vid behov. Enstaka P-glukosvärden på 20 25 mmol/l kan accepteras. Ompröva regelbundet indikationen för läkemedelsbehandling. Diabetes och kortisonbehandling Kortison i farmakologiska doser påverkar glukosomsättningen genom en ökning av leverns glukosproduktion samt en ökad insulinresistens. Om patienterna har en tillräcklig kvarvarande betacellsfunktion ökar insulininsöndringen så att blodsockernivån förblir väsentligen normal. Om patienten har diabetes eller nedsatt glukostolerans stiger glukosnivån. Blodglukosstegringen börjar vanligtvis ett par timmar efter kortisonintaget och når sin maximala nivå 6 12 timmar efter intag. Under de efterföljande tolv timmarna klingar kortisoneffekten av. Åtgärder i samband med farmakologisk kortisonbehandling under längre tid Kontroller av P-Glukos: 1. P-glukos bör alltid kontrolleras vid inledning av kortisonbehandling. 2. P-glukos bör kontrolleras framför allt under eftermiddagen (kl 15 18) senast en vecka efter inledd kortisonbehandling. Symtomgivande hyperglykemi (vanligen mer än 14 mmol/l) är indikation för behandling. Vid kortvarig kortisonbehandling eller icke-symtomgivande hyperglykemi kan man avvakta med behandling förutsatt att man följer P-glukosnivåerna. 51

Endokrinologi Alternativa vägar 1. Mixinsulin till frukost (alternativt uppdelad på frukost och lunch). 2. NPH-insulin till frukost. Starta med 8 10E och följ P-glukos vid lunch och kvällsmat och höj efter behov. Målsättningen är inte normoglykemi utan en P-glukosnivå på cirka 10 12 mmol/l. Bibehåll pågående peroral behandling. Om patienten redan har insulinbehandling krävs vanligen doshöjning, oftast till frukost och/eller lunch. Den insulindos som slutligen krävs är oförutsägbar. Ju högre kortisondos och ju mer insulinresistens patienten har, desto högre insulindos krävs. Nedtrappning av insulindoser måste göras fortlöpande då kortison dosen reduceras. Diabetes och fetma Vid fetma är typ 2-diabetes mycket vanligt. Med stigande övervikt ökar insulinresistensen och detta är särskilt uttalat vid abdominal fettlokalisation (midjemåttet är en bra markör för detta). Den kliniska effekten beror främst på insulinresistens i lever och muskulatur. Viktneutrala Viktökning Viktminskning akarbos DPP4-hämmare metformin insuliner repaglinid SU tiazolidindioner GLP-1-receptoragonister SGLT2-hämmare Den mest kraftfulla effekten på långtidsblodsockret och vikten är operation med gastric bypass. Operation vid BMI över 35 har också lyfts fram som en lämplig metod vid typ 2-diabetes i Socialstyrelsens Nationella riktlinjer. Vid behandling av personer med typ 2-diabetes och fetma bör viktreduktion starkt betonas. Metformin är alltid basbehandling. GLP-1-receptorantagonist och SGLT2-hämmare torde vara värdefulla tilläggsalternativ då dessa ofta medför viktnedgång, kanske i synnerhet till patienter som har svårt att gå ned i vikt på annat sätt (vid t ex kontraindikation för överviktsoperation eller vid annan samtidig sjukdom som försvårar livsstilsintervention, t ex psykisk sjukdom eller funktionshinder). Evidensen för långtidsbehandling är dock ännu obefintlig. Operation med gastric bypass har vid 20 års uppföljning däremot visats ge minskad totalmortalitet, minskad kardiovaskulär död, minskad cancermortalitet och minskad diabetesrelaterad död. Om tillläggsbehandling med insulin behövs, bör man i första hand välja NPH-insulin till natten som ger mindre risk för viktökning än flerdosinsulin. Orlistat (Xenical) kan användas som tilläggsbehandling, även parallellt med insulin. Effekten på vikten och HbA1c är ofta begränsad men kan i enskilda fall vara betydande. För mer information se kapitel Fetma. 52

Endokrinologi Hypotyreos Bakgrund Hypotyreos är en folksjukdom som drabbar framför allt kvinnor. Den är minst 5 gånger vanligare hos kvinnor än hos män. Man räknar med att 2 3% av befolkningen har sjukdomen. Den vanligaste orsaken är autoimmun tyroidit med förekomst av TPO-antikroppar vid debuten. Diagnosen kan med säkerhet ställas om TSH är > 10 mu/l (referensområde 0,4 3,7 mie/l). Vid värden mellan 3,7 10 bör TSH tas igen, tidigast efter 3 veckor. Om värdet fortfarande befinner sig i samma mätområde tas TPO-ak. Vid förekomst av TPO-ak sätts tyroxinbehandling in. I annat fall sätter man in behandling först om TSH stiger till nivåer över 10. TPO-ak förekommer hos ca 15% av befolkningen varför man inte ska ta TPO-ak om tyroideavärdena är normala. Behandling Levaxin och Euthyrox innehåller båda tyroxin. Eftersom biotillgängligheten kan variera ska man inte byta preparat utan att följa upp bytet med TSH och fritt T4. Både Levaxin och Euthyrox ingår i läkemedelsförmånen. Initialdos är 25 50 µg dagligen i de flesta fall. Vid låga perifera tyroideavärden, hos äldre patienter och hos patienter med hjärtproblem kan man börja ännu lägre (12,5 µg dagligen) för att undvika negativa kardiella effekter. Upptrappning sker sedan med 12,5 25 µg var 4 6:e vecka tills värdena är bra. Målvärdet för TSH är 0,4 2 mu/l. Under graviditet ökar behovet av tyroxin med 25 50%. Hos kvinnor som behandlas med Levaxin/Euthyrox ska därför tyreoideastatus kontrolleras regelbundet under graviditeten med målet att ha TSH < 2,5 mu/l första trimestern och < 3,0 mu/l under resten av graviditeten. Flera studier har gjorts avseende eventuell effekt av liotyronin (Liothyronin). Dessa har varierande kvalitet och resultat, varför man inte kan rekommendera rutinmässig behandling med Liothyronin. Det finns dock evidens för att preparatet kan ha sin plats i utvalda fall. Man kan prova att behandla patienter som är så optimalt behandlade som det går med endast tyroxin och har varit stabilt inställda under minst 6 månader, men ändå inte mår riktigt bra. Man lägger då till Liothyronin 20 µg, 0,5 1 tablett x 1 eller uppdelat på två tillfällen samtidigt som tyroxindosen sänks med 25 50 µg. I vissa studier har man doserat preparatet en gång dagligen, medan andra hävdar att det är bättre med dosering två gånger dagligen då halveringstiden är så kort. Vid utebliven effekt efter 6 månader bör preparatet sättas ut. Det finns inga bevis för att licenspreparat med extrakt från svinsköldkörtel skulle vara bättre än de preparat som ingår i läkemedelsförmånen. Interaktioner Man ska informera patienten om att intag av kalcium och tvåvärt järn kan försämra upptaget av tyroxin varför det bör gå ett par timmar mellan intag av preparaten. Effekten av digitalis kan minska vid samtidig behandling med tyroxin, medan effekten av warfarin kan öka. 53

Endokrinologi Hypotyreos med normala tyroideavärden Många patienter uppvisar symtom på hypotyreos men normala tyroideavärden. Det finns idag inga bevis för att tyroideahormonrubbning föreligger i sådana fall. Det finns heller inga bevis för att det skulle löna sig att mäta tyroidea-hormonutsöndringen i urinen hos dessa. Testosteronsubstitution till män Män behöver testosteron för flera olika funktioner. Den vuxne mannen hos vilken brist uppstår får en rad ospecifika symtom så som ökad fettmassa, minskad muskelmassa/muskelkraft, ökad risk för depressivitet, svettningar m m men även något mer specifika symtom som nedsatt libido, färre spontana morgonerektioner, erektil dysfunktion, nedsatt fertilitet, gynekomasti, osteopeni/osteoporos, minskad manlig behåring m m. Testosteronsubstitution förbättrar dessa parametrar hos män med brist men det betyder inte att alla som drabbas av dessa symtom har brist och att man alltid bör testa testosteronnivåer hos dessa. Svårigheten är att en del tillstånd såsom fetma kan ge upphov till låga testosteronnivåer. Att substituera vid låga nivåer utan symtom har inte visat sig vara till nytta för patienten. Det är viktigt att man endast mäter testosteronnivåerna hos patienter som har typiska symtom på testosteronbrist. Vid misstanke om testosteronbrist testas P-testosteron (på morgonen). Om det är lågt verifieras det med ytterligare ett prov och komplettering med följande prover görs: SHBG, LH och Prolaktin. Inför eventuell testosteronsubstitution kontrolleras även PSA och Hb. P-testosteron < 8 nmol/l Lågt värde 8 12 nmol/l Gränsvärde > 12 nmol/l Normalt värde Det finns olika typer av hypogonadism: Primär eller hypergonadotrop hypogonadism (fel i testiklarna) högt LH, lågt testosteron, t ex Klinefelters syndrom (kromosomanalys krävs). Sekundär eller hypogonadotrop hypogonadism (fel på hypotalamus eller hypofysnivå) lågt LH, lågt testosteron, t ex hypofysinsufficiens och opiodmedicinering. Övriga hormonaxlar testas, eventuellt samråd med endokrinolog. När morfinpreparat sätts ut hämtar sig testosteronproduktionen. Under långvarig behandling med morfinpreparat och symtom på hypogonadism kan man substituera testosteronbristen. Late onset hypogonadism (LOH) testosteronnivåerna är lägre hos äldre män på gruppnivå än hos yngre, mest sannolikt p g a tillkomst av sekundära orsaker. De flesta män bibehåller en god testosteronproduktion genom livet. Det finns idag inga hållpunkter för att det finns något manligt klimakterium eller att man ska substituera äldre män med enbart ospecifika symtom vid lågt testosteron. 54

Endokrinologi Substitution: När man inleder behandling kan det vara klokt att börja med transdermal applikation för snabb effekt vilket gör att man kan utvärdera effekten snabbare. Hos män med sekundär testosteronbrist med önskemål om att bli pappor är det också bra med transdermal applikation eftersom man snabbt kan gå över på stimulerande behandling (GNRH). Vid injektionsbehandling med Nebido ger man andra sprutan efter 6 veckor och därefter injektion var 12:e vecka. Effekt kan utvärderas tidigast efter 3 6 månader. Uppföljning efter insatt behandling: Utvärdera effekten av behandlingen kliniskt och med provtagning där testosteronnivåerna bör ligga i mitten av referensområdet. Vid utebliven effekt sätts preparatet ut. Uppföljning bör även göras med provtagning avseende EVF och PSA samt prostatapalpation årligen. Kontraindikationer för substitution: Bröstcancer Prostatacancer Försiktighet med substitution vid: Polyglobuli (EVF > 53) Instabil hjärtsvikt Läkemedel: Inj. Nebido 1000 mg/4 ml intramuskulärt ungefär var 12:e vecka Testim gel 50 mg, 50 100 mg dagligen Testogel gel 50 mg, 50 100 mg dagligen Tostrex gel 2%, 60 80 mg dagligen Behandling med D-vitamin till vuxna I Sverige är UV-strålningen för liten under oktober mars för att vi ska kunna bilda D-vitamin i huden. Vi är under den tiden beroende av att få D-vitamin via födan såsom fet fisk, äggula och berikad mjölk. Livsmedelsverket har under 2015 kommit med nya föreskrifter om berikning av fler livsmedel med D-vitamin. Nivån av 25-hydroxyvitamin D3 varierar under året. Det finns ingen internationell överenskommelse om vilken nivå som är önskvärd men 50 nmol/l föreslås av många vara tillräcklig. Vid brist (25-hydroxy-Vitamin D3 < 25 nmol/l) kan patienterna ha symtom som muskelvärk och muskelsvaghet. D-vitamin har andra effekter förutom på skelett och muskler men det vetenskapliga underlaget är inte tillräckligt för att rekommendera substitution hos andra än nedanstående riskgrupper. Generell screening rekommenderas inte utan endast provtagning riktad mot riskgrupper under förutsättning att patienten har skelett- eller muskelvärk. Personer som sällan är utomhus såsom institutionsboende Kvinnor som har heltäckande klädsel Patienter med malabsorption Patienter som genomgått gastric bypass 55

Endokrinologi Hos patienter som inte ingår riskgrupperna men anger symtom som allmän trötthet och muskelvärk rekommenderar vi inte mätning av Vitamin D3. Vid osteoporos hänvisas till osteoporoskapitlet. Vid 25-hydroxy-Vitamin D3 under 25 nmol/l ska vitamin D3 sättas in. På marknaden finns olika preparat som innehåller kolekalciferol som är en syntetisk form av vitamin D3. Receptbelagda läkemedel: Detremin droppar (500 IE/droppe), Devitre tuggtablett (400 IE) och Divisun tablett (800 IE). Divisun är billigast. Vid höga doser jämnas prisskillnaden ut. Vid kliniska symtom och nivå av 25-hydroxy-vitamin D3 under 25nmol/L rekommenderar terapigruppen behandling med tablett Divisun 800 IE 1 2 ggr dagligen. Vid mycket låg nivå ges högre initial dos (se www.fass.se). Terapigrupp Endokrinologi Referenser Se http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/#7028 56

Fetma Bakgrund Prevalens För närvarande är ca 47% (dvs 3,6 miljoner invånare) av Sveriges befolkning i åldern 16 84 år överviktiga eller feta. Av dessa 3,6 miljoner är 2,1 miljoner män och 1,5 miljoner kvinnor (SCB 2012). 900 000 av dessa är feta, jämnt fördelat mellan män och kvinnor (SCB 2012). Av Region Skånes vuxna befolkning mellan 18 och 80 år (ca 900 000 individer) uppgav sig 57% av männen och 41% av kvinnorna vara antingen överviktiga eller feta (Folkhälsoenkät Skåne 2008, svarsfrekvens drygt 50%). Av dessa var 67 500 (15%) män och 63 000 (14%) kvinnor feta. Andelen feta har ökat, inte bara i Sverige utan även globalt, och 2006 var första året som fler människor i världen dog av fetma än av undernäring (WHO). Definition BMI beräknas genom att vikten i kilo divideras med kroppslängden i meter i kvadrat. Enligt gängse definition räknas (kg/m 2 ) normalvikt BMI 18,5 24,9; övervikt BMI 25 29,9; fetma BMI 30 34,9; svår fetma BMI 35,0 39,9 och extrem fetma BMI över 40. Midjeomfånget korrelerar bättre till riskökningen med fetma. För vuxna är risken för fetmarelaterade metabola komplika tioner ökad redan vid lätt bukfetma, d v s om midjemåttet är 94 102 cm hos män och 80 88 cm hos kvinnor. Risken är kraftigt ökad om midjemåttet överstiger 102 cm hos män och 88 cm hos kvinnor. Man bör ange både BMI och midjeomfång vid övervikt/fetma. Etiologi Fetma är en kronisk sjukdom som orsakas av energiobalans och dessutom en multifaktoriell sjukdom med interaktion mellan metabola, genetiska och beteendemässiga faktorer samt miljö. Viktökning är en normal del av åldrandet i västvärlden, ofta med ökad andel fett och minskad andel muskler om ca 0,3 kg/år. Samtidigt ser man över tid en viss minskning av den basala energiomsättningen. Samman taget blir det allt lättare att gå upp och allt svårare att gå ner i vikt. Mer excessiv viktökning kan också vara kopplad till hormonella rubbningar såsom typ 2 diabetes med insulinresistens eller insulinbehandling, underproduktion av sköldkörtelhormon eller överproduktion av kortisol. Dessa tillstånd liksom monogena former av fetma som kan ses hos barn är emellertid mycket ovanliga i jämförelse med så kalllad vanlig fetma. Betydelse Fetma medför lätt ökad risk (1 2 gånger) för fosterskador, ökade risker vid anestesi, könshormonrubbningar som polycystiskt ovariesyndrom och infertilitet hos kvinnor, olika cancerformer som bröst-, kolon-, pankreas-, prostata-, njur- och gallblåsecancer. Måttligt ökad risk (2 3 gånger) ses för olika former av hjärt-kärlsjukdom, artrosförändringar i viktbärande leder, uratförhöjning, gikt och enstaka cancerformer (endometrium och njurar). Kraftigt ökad risk (mer än 3 gånger) föreligger för metabolt syndrom med typ 2-diabetes, hypertoni, dyslipidemi, insulinresistens, gallsten, sömnapnésyndrom och psykosociala problem. Fetma medför betydande kostnader för samhället i form av direkta och indirekta kostnader. Fetma bidrar till 57

Fetma kraftigt sänkt livskvalitet, ökad sjukpensionering och sjukfrånvaro, ökad risk för andra sjukdomstillstånd samt förtida död. Behandling Utförliga riktlinjer ges i Region Skånes Vårdprogram för övervikt och fetma hos vuxna och i Södra sjukvårdsregionens Vårdprogram för barn och ungdomar med övervikt eller fetma. Kost och motion Grunden i behandlingen är att åstadkomma ett bestående förändrat beteende med kostförändringar och ökad fysisk aktivitet. För att nå detta måste patienten vara väl motiverad och även kunna vidmakthålla dessa livsstilsförändringar. Liksom i diabetesbehandling är patientens kunskaper i att hantera livsstilsförändringarna synnerligen viktiga. Kostförändringar som leder till viktnedgång kan vara av två principiellt olika slag; hälsosam kost med påverkan på i första hand blodsocker, blodfetter och blodtryck, eller energireducerad kost som hjälper patienten att gå ner i vikt varvid man kan räkna med sekundära effekter på dessa parametrar. Motion (eller egentligen minskad fysisk inaktivitet) stärker ofta motivationen till andra beteendeförändringar och har en lång rad positiva effekter. Motion hos kraftigt feta (eller rullstolsburna) kräver ofta tillgång till särskilda faciliteter. Strukturerat omhändertagande enligt vårdprogrammet: kostrådgivning (energirestriktion, grönsaker, frukt m m), stimulans till fysisk aktivitet (FaR m m), stöd för beteendeförändring (MI, KBT m m) teoribaserat och patientcentrerat, individuellt eller i grupp orlistat kan ges inom strukturerat omhändertagande vid BMI 35 (eller BMI 28 + hög risk) Läkemedel Läkemedelsbehandling är ett komplement till förändrade kost- och motionsvanor och kan stödja beteendeförändringen samt utgöra ett pedagogiskt inslag i behandlingen. När läkemedel förskrivs rutinmässigt utan särskild uppföljning är effekten osäker. Huruvida en patient är lämplig för läkemedelsbehandling är en klinisk bedömning. Läkaren bör fråga sig: Är patienten och tidpunkten lämplig för denna behandling? Är läkemedlet säkert för denna patient? Kan man förvänta sig någon effekt av läkemedlet hos patienten? Finns belägg för gynnsam effekt utöver viktnedgång (minskat insjuknande i t ex diabetes eller hjärt-kärlsjukdom)? Innan läkemedelsbehandling påbörjas ska man förvissa sig om att patienten har kännedom om livsstilsförändringarna och att de är genomförda. Patienten måste också vara helt införstådd med att förändringarna måste fortsätta och vederbörande måste ha realistiska förväntningar på läkemedelseffekten. Patienten ska givetvis ha full information om verkan och biverkan av läkemedlet. 58

Fetma Man bör även göra ett kontrakt med patienten och sätta ett realistiskt mål över längre tid för behandlingen. Även om patienterna uppfyller de godkända indikationerna för läkemedelsbehandlingen så har inte alla patienter rätt att få läkemedlet rabatterat. Eftersom det råder osäkerhet angående preparatens kostnadseffektivitet, har Tandvårdsoch läke medelsförmånsverket (TLV) beslutat att subvention endast får ges för de medicinskt mest angelägna fallen. Subventionsregler orlistat Rabattberättigat för patienter med BMI över 35 kg/m 2, och för patienter med typ 2 diabetes och BMI över 28 kg/m 2. Läs mer på www.tlv.se Subventionsreglerna anges även i preparatinformationen på www.fass.se omedelbart före indikationstexten. Orlistat verkar genom att hämma ett fettspjälkande enzym (lipas) i tarmen så att en del av fettet (cirka 30%) inte tas upp i kroppen. Eftersom fettet stannar i tarmen blir avföringen lös, fettrik och bubblig. Detta är läkemedlets verkan, alltså ingen biverkan, och symtomen ska utgöra en signal till behov av ytterligare omläggning av kosten, i det här fallet fettreduktion. Effekten är dosberoende och vid den rekommenderade doseringen, 120 mg tre gånger dagligen, omedelbart eller inom en timme före intag av huvudmål, och ett kalorideficit på 600 kcal/dag, ses i snitt en viktreduktion på mellan 3 och 5 kilo utöver placebo. Effekten avtar något inom 3 6 månader varefter patienterna stannar upp i ett nytt jämviktsläge, men effekten vidmakthålls även över tid (1 4 års uppföljning). En metaanalys av fyra studier fann 2,3 kg viktreduktion efter 12 mån (95% konfidensintervall 3,0 1,7 kg). Hos feta patienter med metabolt syndrom och/eller nedsatt glukostolerans ses förbättrade parametrar avseende fasteinsulinnivå, blodfetter (såväl triglycerider som LDL- och HDL-kolesterol), och en reducerad risk att insjukna i typ 2-diabetes (i Xendos-studien var den absoluta riskminskningen 2,8% över 4 års behandling). Det är också visat på 15 000 patienter att effekten i praktisk klinisk vardag i primärvården är densamma som i vetenskapliga studier, vilket är viktigt. Eftersom mindre än 1% av orlistat absorberas i kroppen har preparatet få kontraindikationer. Orlistat ska inte ges till patienter med malabsorption eller kolestas, under graviditet eller amningsperiod, och inte heller till barn. Lämpliga patienter är vuxna mellan 18 75 års ålder med BMI > 30 kg/m 2 eller lägre med samtidiga andra riskfaktorer. Beakta dock att preparatet kan anses indicerat men inte vara rabattberättigat (se subventionsregler ovan). Man bör avbryta terapin om vikten inte minskat med 5% efter 3 månaders behandling. Det saknas dokumentation på längre tids behandling än 4 år. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har godkänt Saxenda (liraglutid = Victoza) och Mysimba (naltrexon SR/bupropion SR) för viktreglering hos vuxna med BMI 30 eller med BMI 27 och samsjuklighet. Preparaten är inte bedömda 59

Fetma av TLV och är därmed inte subventionerade. Liraglutid (i högre styrka än den godkänd vid typ 2-diabetes) ger några kilos större viktnedgång än placebo och sannolikt minskad risk för utveckling av diabetes men långtidseffekter på allvarliga insjuknanden har inte studerats. Även Mysimba medför några kilos större viktnedgång än placebo. Lorcaserin och phentermintopiramat kommer p g a biverkningspro filerna inte att godkännas i Europa men är godkända i USA. Kirurgi Fetmakirurgi (även kallat obesitaskirurgi eller bariatrisk kirurgi) är det i särklass mest effektiva och bäst dokumenterade sättet att gå ner i vikt. Långsiktiga hälsovinster avseende allvarliga insjuknanden är tydligast vid BMI > 40 kg/m 2 samt, hos personer med typ 2-diabetes eller behandlingskrävande sömnapné, vid BMI > 35 kg/m 2. För detaljer kring indikationer, kontraindikationer, remissrutiner, uppföljning och komplikationer, se Vårdprogram för övervikt och fetma hos vuxna samt övriga dokument under Länkar (nästa sida). Sammanfattning Läkemedel mot fetma rekommenderas inte på Skånelistan då användningen är relativt begränsad. Nya läkemedel inom området är på gång men deras effekt är begränsad. För läkemedelsbehandling bör understrykas att individuellt anpassad energireducerad kost och motionsförändringar (exempelvis rask promenad 150 min/vecka) är grundstenarna i behandlingen liksom rökstopp, motivation, kunskap och uppföljning. Behandling över fyra års tid saknar ännu vetenskaplig dokumentation på den medicinska sidan medan långtidsstudier på mer än 15 år är tillgängliga för kirurgin. Kliniska effekter finns dokumenterade gällande minskat insjuknande i typ 2 diabetes. Följsamheten vid läkemedelsbehandling är viktig. Behandlingen kan förväntas förbättra viktminskningen och livskvaliteten samt även påverka metabola riskfaktorer. All behandling av patienter med övervikt/fetma ska vara långsiktig och regelbundna kontroller och samverkan mellan olika vårdgivare och vårdnivåer krävs för ett framgångsrikt resultat. Realistiska mål och en överenskommen plan för den individuella patienten och målsättningen med planerade återbesök bör anges tydligt och fullföljas. Ett uppdaterat vårdprogram för prevention och behandling av övervikt och fetma hos vuxna antogs 2015. Ett nytt vårdprogram för barn antogs under 2014. Vårdprogrammen innehåller uppdaterad information om vårdens innehåll och organisation, riktlinjer och tips för bedömning, behandling, uppföljning och remittering. Som ett led i kunskapsstyrningen i Region Skåne finns sedan 2013 en tvärprofessionell Expertgrupp Obesitas som kontinuerligt handlägger aktuella frågor inom området. Specialistmottagningar för personer med fetma finns inom förvaltningarna Skånevård Kryh, Skånevård Sund samt vid Skånes universitetssjukvård. 60

Fetma Nyttiga länkar Vårdprogram för vuxna: lång version: http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/endokrina-organ/ kortversion: http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/endokrina-organ/ako-riktlinjer- --primarvarden/overvikt-och-fetma-hos-vuxna/ lång version: http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/endokrina-or- Vårdprogram för barn och ungdomar: gan/#11519 kortversion: http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/endokrina-organ/#11519 Mödrahälsovården: Regionala riktlinjer inom mödrahälsovården för övervikt och fetma under graviditet: http:// vardgivare.skane.se/siteassets/1.-vardriktlinjer/regionala-riktlinjer---fillistning/03-10-riktlinjergraviditet-overvikt-2014-12-05.pdf Regionala riktlinjer för kvinnor inom mödrahälsovården som genomgått gastric by-passoperation: http://vardgivare.skane.se/siteassets/1.-vardriktlinjer/regionala-riktlinjer- --fillistning/01-22-riktlinjer-gbp-opererade-kvinnor-2014-12-05-21.pdf Vårdprogram levnadsvanor: http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/levnadsvanor/ Barnöverviksenheten i Region Skåne: https://www.skane.se/sv/webbplatser/skanes-universi- tetssjukhus/organisation-a-o/barn--och-ungdomsmedicinska-kliniken/mottagningar/barnover- viktsenheten/ Fetmakirurgi: Information inför fetmakirurgi (Kirurgmottagningen Landskrona): http://www.skane.se/ sv/webbplatser/lasarettet_i_landskrona/verksamheter/mottagningar/kirurgi/ Obesitasmottagning/ Komplikationer efter fetmakirurgi (se även vårdprogrammet för vuxna): http://vardgivare.skane.se/siteassets/1.-vardriktlinjer/regionala-riktlinjer---fillistning/riktlinjer_komplikation_fetmakirurgi_130629.pdf Korrigerande plastikkirurgi efter viktnedgång: http://vardgivare.skane.se/siteassets/1.- vardriktlinjer/regionala-riktlinjer---fillistning/scanned-from-a-xerox-multifunction-device001.pdf Mat vid fetma (SBU 2013): http://www.sbu.se/upload/publikationer/content0/1/mat_vid_ fetma_218-2013.pdf Expertgrupp Obesitas Referenser Se www.skane.se/skanelistan 61

Gynekologi GYNEKOLOGI l Antikonception Kombinerade p-piller I första hand etinylestradiol + levonorgestrel 1) Prionelle etinylestradiol + norgestimat Cilest etinylestradiol + noretisteron Orthonett Novum I andra hand etinylestradiol + drospirenon 1) Estrelen Gestagena metoder Mellanpiller desogestrel 1) Desogestrel* ) Hormonspiral levonorgestrel Mirena P-spruta medroxiprogesteron Depo-Provera P-stav etonogestrel Nexplanon l Akutpreventivmedel ulipristalacetat ellaone l Hormonell terapi vid klimakteriella besvär Sekventiell östradiol + noretisteron Novofem behandling Kontinuerlig östradiol + noretisteron 1) Activelle kombinerad östradiol + Indivina behandling medroxiprogesteron Enbart östrogen östradiol Femanest Gestagentillägg levonorgestrel Mirena medroxiprogesteron Provera noretisteron Primolut-Nor l Urogenitala atrofisymtom Lokal östrogen- östriol Ovesterin vaginalbehandling kräm och vagitorier östradiol l Menstruationsförskjutning medroxiprogesteron noretisteron Oestring, vaginalinlägg Monofasiska komb. p-piller Provera Primolut-Nor l Menorragi levonorgestrel Mirena Kombinerade p-piller tranexamsyra 1) Tranexamsyra* ) l Dysmenorré ibuprofen 1) Ibumetin naproxen 1) Naproxen* ) l Vaginala infektioner Svampinfektion ekonazol Pevaryl vaginalkräm och vagitorier flukonazol 1) Flukonazol* ) Bakteriell dekvaliniumklorid Donaxyl vaginos klindamycin Dalacin vaginalkräm och vagitorier metronidazol Flagyl tabl. l Graviditetsillamående 1) * ) Se sid 4. meklozin prometazin m m Postafen Lergigan comp 62

Gynekologi Antikonception Allmänt Det övergripande syftet med preventivmedel är att förhindra uppkomsten av oönskade graviditeter och att bevara fertiliteten fram till den tidpunkt en graviditet är aktuell. Rådgivarens roll är att ge ett bra beslutsunderlag så att den enskilda kvinnan kan välja det mest lämpliga alternativet och samtliga metoder bör finnas tillgängliga. Målet ska vara ett säkert graviditetsskydd med bästa möjliga följsamhet. Effektiviteten av de olika metoderna är till viss del beroende på användaren, så kallad typisk respektive perfekt användning (Tabell 1) (siffrorna i tabellen gäller amerikanska kvinnor, vilket kan skilja sig något från europeiska förhållanden). Unga kvinnor har en hög fertilitet och har därför behov av ett effektivt preventivmedel och gärna ett långverkande preparat, LARC (long-acting reversible contraception), vilket innefattar p-stav, kopparspiral och hormonspiral. Unga kvinnor kan ha svårare att använda metoder som bygger på en regelbunden livsstil eller ett dagligt kom ihåg. Alla preventivmedel kan sättas in när som helst under menstruationscykeln (sk kvick-start) men vid behov ska kompletterande skydd användas och graviditetstest utföras under nästkommande cykel. Ungdomssubventionen i Region Skåne innebär att hela egenavgiften för preventivmedel inom läkemedelsförmånen subventioneras för kvinnor upp till och med 25 års ålder. Tabell 1 % kvinnor som upplever en oönskad graviditet det första året med metoden (Pearl index) Metod Typisk användning Perfekt användning Implantat 0,05 0,05 Manlig sterilisering 0,15 0,10 Hormonspiral 0,2 0,2 Kvinnlig sterilisering 0,5 0,5 Kopparspiral 0,8 0,6 P-spruta 6 0,2 Mellandoserat gestagenpiller 9 0,3 P-plåster 9 0,3 P-ring 9 0,3 Kombinerat p-piller 9 0,3 Lågdoserat gestagenpiller > 9 4 Pessar med nonoxynol-9 12 6 Manlig kondom 18 2 Avbrutet samlag 22 4 Naturlig familjeplanering 24 3 5 Spermicider 28 18 Fem Cap 40 13,5 Ingen metod 85 85 Modifierad från Trussel, 2011 63

Gynekologi Kombinerade hormonella metoder Kombinerade hormonella metoder omfattar kombinerade p-piller, p-plåster och p-ring. Dessa preparat verkar huvudsakligen genom att hämma ägglossningen, men även genom påverkan på cervixsekretet och endometriet. Dessa metoder förväntas ha likartade hälsoeffekter och biverkningar. Tillgängliga preparat på marknaden innehåller etinylöstradiol eller 17β-östradiol samt gestagen av olika typ. Positiva hälsoeffekter Bland positiva hälsoeffekter för kombinerade hormonella metoder kan nämnas; minskad blödningsmängd, minskad mensvärk, minskade besvär av akne, minskad risk för funktionella ovarialcystor och minskad risk för ovarial-, corpus- och koloncancer. Kontraindikationer Tidigare djup ven- eller artärtrombos, hereditet för djup ventrombos (föräldrar, syskon), koagulationsdefekt som innebär ökad risk för venös trombos (hos kvinnan), familjär hyperlipidemi, sjukdom i hjärtklaffarna som innebär ökad risk för trombos, migrän med fokala neurologiska symtom (aura), anamnes på cerebrovaskulär- eller myokardsjukdom, uttalade varicer som kan innebära nedsatt venöst återflöde, bröstcancer hos kvinnan, obesitas (BMI > 35), diabetes med vaskulära komplikationer, pågående leversjukdom, akut intermittent porfyri, SLE, ulcerös kolit eller morbus Crohn, malignitet, rökning hos kvinnor över 35 år. Vanliga biverkningar Många av de biverkningar som förekommer vid hormonell antikonception är dosberoende, av lindrig natur och ofta övergående. Viktförändringar, vätskeretention, illamående, huvudvärk, småblödningar, humörförändringar, inverkan på den sexuella lusten och bröstspänningar är vanliga biverkningar som kan förekomma särskilt i början av behandlingen. Vanligtvis försvinner besvären inom några månader. Risker Behandling med kombinerad hormonell antikonception innebär en liten ökad risk att drabbas av venös tromboembolism (VTE). Det är den östrogena komponenten som står för den ökade blodproppsrisken, men gestagenkomponenten modifierar risken. Risken för VTE är störst för nya användare under det första året och allra störst under de första tre månaderna. Efter ett uppehåll återkommer den förhöjda risken vid nystart. Risken förefaller vara dosberoende. Risken att drabbas av blodpropp för en frisk kvinna i fertil ålder som inte använder p-piller är cirka 2 per 10 000 kvinnor och år. Vid p-pillerbehandling ökar risken för VTE till 5 12 per 10 000 kvinnor och år. Kombinerade p-piller som innehåller levonorgestrel, norgestimat eller noretisteron medför något lägre risk för VTE (5 7/10 000) jämfört med preparat innehållande desogestrel eller drospirenon (9 12/10 000). Även p-ring och p-plåster bedöms ligga på denna något högre risknivå. Risken för VTE hos en gravid kvinna är 10 30/10 000 kvinnor och år och under de 3 första månaderna efter en förlossning är risken 50 100/10 000 kvinnor och år. Den absoluta risken för VTE för den enskilda kvinnan som använder p-piller är mycket liten. 64

Gynekologi Pågående behandling med kombinerade hormonella metoder medför en liten ökad risk för bröstcancer. Detta baseras på en stor rapport som publicerades 1996. I samma rapport kunde man inte se några skillnader mellan olika sorter av kombinerade p-piller. Inget samband ses mellan användningstid och bröstcancerrisk. Efter avslutad behandling avtar risken successivt och är tillbaka på grundnivån efter 10 år. Översatt i absoluta riskmått innebär det i realiteten en mycket liten risk ökning då grundrisken i dessa åldrar är mycket låg och den något ökade risken betraktas knappast som kliniskt relevant. Frågan om man bör avråda kvinnor med stark ärftlighet för bröstcancer eller känd mutation från att använda kombinerade p-piller har diskuterats. Hos kvinnor med känd ärftlighet för bröstcancer men utan mutationer har man inte säkert kunnat påvisa en ökad risk för bröstcancer vid användning av kombinerade p-piller. Inga säkra slutsatser har kunnat dras om p-pillers eventuella effekter på risken att utveckla bröstcancer hos kvinnor med känd mutation i BRCA1/BRCA2. Rekommendationen är att kvinnor som har förstagradssläkting med bröstcancer, med eller utan påvisad bröstcancergen, kan använda alla preventivmetoder, inklusive hormonell antikonception. Kombinerad hormonell antikonception är att föredra före gestagen metod, då kombinerade metoder ger en skyddseffekt mot ovarialcancer. En liten riskökning för hjärtinfarkt och stroke finns påvisad för kombinerad hormonell antikonception. Risken ökar med stigande ålder och vid förekomst av andra riskfaktorer såsom rökning, hypertoni, hyperlipidemi och diabetes. P-piller Monofasiska p-piller innehåller samma dos av östrogen och gestagen i varje tablett. Dessa kan med fördel användas utan uppehåll för att minska menstruationsrelaterade besvär. Om blödning uppstår kan 4 7 dagars uppehåll göras med bibehållen effekt. Menstruationen kan förskjutas med monofasiska preparat. Vid nyförskrivning rekommenderas som förstahandsval ett lågdoserat monofasiskt p-piller innehållande något av gestagenerna levonorgestrel, norgestimat eller noretisteron, t ex Prionelle, Cilest eller Orthonett Novum, eftersom preparat med dessa gestagener innebär lägst risk för VTE. Dessa preparat ingår i läkemedelsförmånen. Har kvinnan inte något specifikt önskemål och det inte finns några särskilda positiva eller negativa faktorer som påverkar valet av kombinerad metod bör man börja med något av ovanstående. Om det vid rådgivningssamtalet framkommer faktorer som har betydelse för nöjdhet och följsamhet går det bra att förskriva ett annat kombinerat preparat än ovanstående även i första hand men det ska då motiveras i journalen varför man frångår rekommendationen. Önskas ett preparat med en östrogen hormonprofil kan kombinationen 20 µg etinylöstradiol/3mg dros pirenon, t ex Estrelen, rekommenderas. Dessa preparat har också ett kortare tablettfritt intervall, (4 dagar jämfört med 7 dagar), vilket ökar den preventiva säkerheten. P-piller med kombinationen etinylöstradiol/drospirenon har kommit in i läkemedelsförmånen under 2015. P-piller med en östrogen profil kan bl a vara lämpliga till kvinnor med besvär av akne. 65

Gynekologi För flertalet av kombinerade p-piller utgörs östrogenkomponenten av syntetiskt östrogen d v s etinylöstradiol. Två preparat på marknaden (Qlaira och Zoely) innehåller östradiol vilket är ett kroppseget östrogen. Ännu saknas långtidsdata avseende eventuella kliniska fördelar med östradiol. För användningsområdet antikonception omfattas preparaten inte av läkemedelförmånen. Qlaira har förutom antikonception fått indikationen menorragi och ingår då i förmånen. Trifasiska p-piller innebär att doserna av östrogen/gestagen varierar under en tablettperiod. Det finns inget stöd för att trifasiska preparat är vare sig effektivare eller säkrare än monofasiska. P-ring (NuvaRing) och P-plåster (Evra) P-ring är ett kombinerat hormonellt preventivmedel i form av en plastring. Ringen sätts in i slidan och tas ut efter tre veckor. Fjärde veckan är ringfri. P-plåster är också ett kombinerat hormonellt preventivmedel. Ett plåster appliceras 1 gång per vecka i tre veckor och fjärde veckan är plåsterfri. Till de kvinnor som har svårt att komma ihåg ett regelbundet tablettintag eller har svårigheter att svälja tabletter kan dessa metoder vara ett alternativ. Då dessa beredningar innehåller betydande mängder hormon efter avslutad användning, är det av miljöskäl viktigt att påminna om att dessa preparat ska destrueras på ett säkert sätt och får inte spolas ned i toaletten. NuvaRing kan kastas i soporna om kommunen bränner dessa. För säkrast hantering lämnas både p-ring och p-plåster in på apoteket. Preparaten ingår inte i läkemedelsförmånen. Gestagena metoder Gestagena preventivmedel delas in i låg-, mellan- och högdoserade metoder. Samtliga gestagena metoder påverkar livmoderslemhinnan och cervixsekretet påverkas så det blir tjockt och ogenomträngligt för spermier. Huruvida ägglossningen hämmas beror på hur hög gestagendosen är. Det är ingen ökad risk för VTE vid användning av låg- och mellandoserade gestagena preventivmetoder och kvinnor som har en ökad risk för VTE kan använda dessa. Däremot finns det nu studier som tyder på att det sannolikt är en ökad risk för VTE vid användning av p-spruta. P-spruta ska därför inte väljas som metod till kvinnor med ökad risk för VTE. P-spruta ska inte heller ges till kvinnor med hypertoni eller andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom då det saknas evidens om säkerheten för metoden vid dessa tillstånd. Medeloch högdoserade gestagena metoder har effekt vid dysmenorré och endometriosrelaterad smärta. Kontraindikationer Bröstcancer och pågående leversjukdom. Vanliga biverkningar Förändrat blödningsmönster är vanligt vid användning av gestagena metoder, såsom glesa menstruationer, frekventa menstruationer, långdragna menstruationer eller avsaknad av menstruation. Blödningsstörningar är den vanligaste anledningen till att kvinnor slutar med gestagena metoder. Det är därför av största vikt att informera om förändringar i blödningsmönstret för att få så god följsamhet som möjligt till behandlingen. Andra vanliga biverkningar är akne, bröstspänning, viktuppgång, huvudvärk och humörpåverkan. 66

Gynekologi Lågdoserade gestagena metoder Minipiller (Mini-Pe, Exlutena) har en något sämre preventiv effekt än kombi nerade p-piller. Skillnaden i säkerhet minskar dock om tabletterna intas med korrekt tidsintervall, glömske-marginalen bör inte överstiga 3 timmar. På grund av den sämre preventiva effekten rekommenderas minipiller inte i första hand till unga kvinnor då de har en hög fertilitet. De ger en god preventiv effekt till kvinnor över 40 år samt under amning. Verkningsmekanismen är påverkan på cervixsekretet och endometriet. Minipiller kan ge oregelbundna blödningar men biverkningsförekomsten är i övrigt låg. Preparaten ingår inte i läkemedelsförmånen. Det finns numera två hormonspiraler på marknaden en större, Mirena, för fem års användning och en mindre, Jaydess, för tre års användning. Jaydess lanserades i Sverige 2014. Spiralerna har hög preventiv effekt. De innehåller gestagenet levonorgestrel. Mirena innehåller en högre dos hormon och har en större dygnsutsöndring jämfört med Jaydess. Verkningsmekanismen är påverkan på cervix sekretet och endometriet. Spiralerna utövar framför allt en lokal effekt i livmodern och systemeffekten är mycket låg. Hormonspiral ger oftast upphov till småblödningar under de första 3 4 månaderna efter insättning men därefter blir blödningarna vanligtvis mycket sparsamma eller upphör helt (amenorré). Hormonspiralerna innehåller bariumsulfat vilket gör dem röntgentäta. Både Mirena och Jaydess ingår i läke medelsförmånen. Mirena har även indikationerna; behandling av riklig menstruation och endometrieskydd vid östrogensubstitution. Vid jämförelse mellan de två spiralerna bedömdes insättningen lättare och mindre smärtsam med den lilla spiralen. Trots den låga systemiska hormonkoncentrationen vid användning av båda hormonspiralerna förekommer hormonella biverkningar t ex akne, humörpåverkan, bröstspänningar och libidoförändringar. Fastän hormondosen är lägre med den lilla jämfört med den större spiralen ses ingen signi fikant skillnad i förekomst av biverkningar mellan de två. Jaydess kan vara ett bra alternativ till unga kvinnor som inte fött barn. Mellandoserade gestagena metoder Nexplanon är ett implantat, p-stav, som innehåller det gestagena hormonet etonogestrel. Staven appliceras direkt under huden på insidan av den icke-dominanta överarmen. Användningstiden är tre år och p-staven är ett bra alternativ för att åstadkomma hög följsamhet. Förutom påverkan på cervixsekretet och endometriet är verkningsmekanismen även hämning av ägglossningen. Den vanligaste bieffekten är störningar i blödningsmönstret. Efter att p-staven tagits ut återkommer fertiliteten direkt. Staven är röntgentät. Den omfattas av läkemedelsförmånen. De mellandoserade gestagenpiller (mellanpiller) som finns innehåller 75 µg desogestrel. De tas dagligen utan uppehåll. Gestagendosen är så pass hög att ägglossningen hämmas. Som övriga gestagena metoder påverkar desogestrel även cervixsekretet och endometriet. Den vanligaste biverkningen är blödningsstörningar. De flesta preparaten ingår i läkemedelsförmånen. Högdoserade gestagena metoder P-sprutan Depo-Provera innehåller det gestagena hormonet medroxyprogesteron. Den ges som intramuskulär injektion var tredje månad och har en mycket hög 67

Gynekologi preventiv effekt. Ägglossningen hämmas effektivt förutom att gestagenet påverkar cervixsekretet och endometriet. Menstruationsblödningen upphör helt för många efter en tids användning, men oregelbundna långdragna blödningar kan också uppkomma. Gestagena biverkningar kan förekomma såsom viktuppgång och humörsvängningar. Läkemedlet elimineras långsamt. Det kan ta 6 12 månader innan fertiliteten återkommer efter avslutad behandling. Depo-Provera hämmar den endogena östrogenproduktionen, varför förskrivning till kvinnor under 20 år inte är lämpligt eftersom skelettet fortfarande är under uppbyggnad. Depo Provera ingår i läkemedelsförmånen. Preventivmedel och amning Gestagena metoder kan användas av ammande kvinnor och någon negativ inverkan har inte setts på mjölkens kvalitet eller på barnet. Det går bra att börja med gestagen metod när man önskar efter en förlossning och att vänta tills barnet har uppnått en viss ålder är inte nödvändigt. Kombinerade hormonella metoder ska inte användas under de första 8 veckorna efter förlossningen p g a ökad trombosrisk. Någon påverkan på barnet eller bröstmjölkens kvalitet har inte kunnat konstateras, och därför kan kombinerade hormonella metoder användas under amning efter 8 veckor. Dock är underlaget något bristfälligt och metoden rekommenderas därför inte som förstahandsmetod under amning. Akutpreventivmedel Till denna grupp räknas kopparspiral och två olika typer av akut p-piller som innehåller ulipristalacetat (UPA; ellaone) eller levonorgestrel (LNG) (Norlevo, Postinor, Levodonna). Den mest effektiva akutpreventivmetoden är kopparspiral om den sätts in inom 5 dygn efter ett oskyddat samlag. Den har fördelen att vara ett fortsatt effektivt preventivmedel. UPA och LNG ges peroralt som engångsdos snarast efter ett oskyddat samlag. Effektiviteten är högre för akutpreventivmedel ju tidigare de tas efter det oskyddade samlaget. Metoden förskjuter eller hämmar ägglossningen. Av akutpreventivmedel rekommenderas UPA då det är effektivare än LNG oavsett hur lång tid det har gått sedan det oskyddade samlaget. Sannolikheten för att bli gravid efter ett oskyddat samlag beror på när i menscykeln det sker. En randomiserad jämförelse mellan UPA och LNG visade när olika tidsintervall sammanslagits att effektiviteten för UPA var 85% och för LNG 69%. UPA är effektivt upp till fem dygn efter oskyddat samlag. Akutpreventivmedel med LNG kan användas upp till 5 dygn efter samlaget även om effektiviteten är störst när tabletterna tas inom de första 24 timmarna och kraftigt avtar efter 72 timmar. Upprepad administrering av akutpreventivmedel under samma menstruations cykel går bra men minst 24 timmar ska ha gått sedan förra intaget. Eftersom ägglossningen kan skjutas upp vid behandling med akutpreventivmedel bör barriärmetod användas i 14 dagar efter UPA och i 7 dagar efter LNG, även om kvinnan börjar med något hormonellt preventivmedel i anslutning till intag av akutpreventivmedel. Varken UPA eller LNG kan avbryta eller skada en graviditet där implantation skett. Det går bra att amma efter intag av akutpreventivmedel. Både UPA och LNG är receptfria. Inget av preparaten ingår i läkemedelsförmånen. Båda preparaten har få biverkningar. 68

Gynekologi Behandling av klimakteriella besvär 75% av alla kvinnor i klimakteriet rapporterar värmevallningar och svettningar, varav 25% endast har lätta besvär. Östrogenbehandling ger god lindring och kan ges under den tid kvinnan har symtom. Lägsta individuella och effektiva dos ska användas och det är endast kvinnans subjektiva besvär som avgör om behandling ska initieras. Hormonell behandling för någon form av prevention i andra sammanhang rekommenderas inte. Behovet av behandling utvärderas över tid och hänsyn tas till aktuellt kunskapsläge och kvinnans egna behov och/eller riskfaktorer. Besvär från underlivet och urinvägarna i form av torrhet, klåda och sveda, som uppträder några år efter menopaus kan vara ett symtom på atrofi av slemhinnor i vagina och/eller uretra på grund av sänkta östrogennivårer. Sådana besvär är oftast behandlingsbara med östrogen och i första hand rekommenderas lokalt, vaginalt östrogen. Hormonell terapi (HT) Behandlingsstrategier HT kan erbjudas till kvinnor med livskvalitetsinverkande klimakteriella besvär. För att minska eventuella blödningsbesvär rekommenderas kvinnor före och kring menopaus sekventiell behandling. Ett år eller längre efter menopaus kan behandling med kontinuerlig tillförsel av östrogen och gestagen sättas in. Om blödningsstörningar uppkommer vid kontinuerlig behandling kan sekventiell behandling övervägas med eventuell utglesning av gestagenperioderna. Om livmodern finns kvar bör gestagentillägg alltid ges för att skydda livmoderslemhinnan (endometriet) mot överstimulering och på sikt risk mot endometriecancer. Denna behandling ges antingen sekventiellt under minst tio dagar varje månad eller kontinuerligt. Vid förskrivning av substitutionsbehandling med utglesade gestagenperioder varannan eller var tredje månad bör gestagentillägget ges under minst fjorton dagar och dosen ökas. Gestagena biverkningar exempelvis nedstämdhet, libidosänkning eller irritabilitet, är vanliga orsaker till dålig följsamhet, varför periodernas längd och frekvens liksom typ av gestagen behöver kunna varieras. Lägsta effektiva östrogendos eftersträvas alltid. Östrogendoser på motsvarande 1 mg östradiol är vanliga vid behandlingsstart. Preparat med 0,5 mg östradiol kan vara en tillräcklig dos till kvinnor i 55 60 årsåldern. Dosen kan behöva justeras uppåt vid otillräcklig effekt. Transdermal behandling Av miljöskäl, med tanke på riskerna att belasta naturen med hormonavfall, finns plåster eller andra former för transdermal administration inte med på listan. Transdermal behandling ger jämnare östrogennivåer och kan i vissa fall vara en fördel att använda för kvinnor med migrän eller diabetes. Transdermal behandling interfererar mindre med levermetabolismen och kan vara en fördel för patienter med t ex förhöjda triglycerider. Transdermal behandling förefaller inte vara associerad med ökad risk för ventrombos. 69

Gynekologi När ett läkemedelsplåster är använt finns fortfarande betydande mängder aktiv substans kvar, vilket kan innebära miljörisker. Alla hormonplåster ska noga omhändertas och återlämnas till apoteket för destruktion. De får aldrig spolas ned i toaletten. HT och effekt på hjärta-kärl Oavsett ålder är risken för hjärtkärlsjukdomar högre hos post- jämfört med premenopausala kvinnor vilket talar för att könshormoner kan modifiera risken för hjärtkärlsjukdomar. Kvinnans ålder vid insättande av HT förefaller ha betydelse för utvecklingen av hjärtkärlsjukdom. För kvinnor med ökad risk att insjukna i hjärt-kärlsjukdom kan förebyggande behandling för närvarande inte rekommenderas. HT bör inte ges till kvinnor med angina pectoris, genomgången hjärtinfarkt eller stroke. HT och risk för venös tromboembolism Det finns en ökad risk för venös trombos vid HT-behandling. Risken är störst under det första behandlingsåret. Denna risk ses fram för allt vid oral administration av HT. HT och effekt på total mortalitet Resultat från metaanalyser talar för att HT insatt före 60 års ålder ger en reducerad totalmortalitet under behandlingstiden jämfört med placebo. Påbörjades behandlingen efter 60 års ålder fann man ingen signifikant skillnad i total mortalitet mellan kvinnor med HT respektive placebo. HT och bröstcancerrisk Ökad risk för bröstcancer vid behandling med HT ska beaktas om behandling ges under lång tid. Risken blir signifikant efter 4 5 års behandling. Efter utsättande av behandling minskar risken för bröstcancer till sin ursprungliga nivå efter ungefär 5 år. Även om det finns ökad risk för diagnosen bröstcancer tycks dödligheten i bröstcancer inte vara förhöjd bland de kvinnor som använder HT. Hos kvinnor utan HT i åldern 50 70 år diagnostiseras 45 fall av bröstcancer årligen per 1000 kvinnor, att jämföras med 51 fall bland dem som fått HT under 5 10 år. Sanno likt orsakas riskökningen till väsentlig del av gestagentillägget vid HT. Östro gen som monoterapi (till hysterektomerade kvinnor) ger sannolikt inte någon riskökning. En aktuell mammografiundersökning bör finnas innan HT-behandling påbörjas. Patienter med aktuell eller behandlad bröstcancer avråds från behandling med HT. För lokal östrogenbehandling av atrofiska besvär hos bröstcancerbehandlade kvinnor hänvisas till avsnittet Urogenitala atrofisymtom. HT och osteoporos Vid behandling av kvinnor som efter menopaus har ökad risk för osteoporos rela terade frakturer hänvisas till kapitel Osteoporos. Behandling med HT kan övervägas som andrahandsval för att förebygga benskörhet hos en postmeno pausal kvinna med hög risk för fraktur eller med tidigare frakturer, om hon inte tål andra läkemedel avsedda för att förebygga benskörhet. Detta bör ske efter bedömning av nyttan och risken i det enskilda fallet. 70

Gynekologi Urogenitala atrofisymtom Indikation för behandling Vid atrofiska besvär i slidan och urinvägarna bör lokal behandling ges frikostigt. Torra och sköra slemhinnor kan påverka sexuallivet och ger en ökad risk för urinvägsinfektioner. Kvinnor med upprepade urinvägsinfektioner kan behandlas profylaktiskt med lokal östrogenterapi. Positiv effekt vid trängningsinkontinens anses visad, men vid ren ansträngningsinkontinens är den mindre säker. Flera vaginala beredningar är receptfria. I första hand ska lokal behandling ges. Effekten på slemhinnan av lokal östrogenbehandling överträffar mångfaldigt effekten av oral behandling. Dessutom undviks risken för oönskade systemeffekter på framförallt livmoder och bröst. Om lokal behandling av omvårdnadsmässiga skäl inte går att hantera, kan behandling med oralt östriol övervägas. Evidensen för nyttan av sådan behandling är dock svag. Läkemedelsbehandling För lokalbehandling finns östriol (Ovesterin vagitorier och vaginalkräm, receptfria) och naturligt östradiol (Oestring vaginalinlägg/silikonring, receptbelagd) med på listan. Någon negativ miljöpåverkan av silikonringen bedöms inte föreligga, då det naturliga östrogenet bryts ner och inte anrikas i naturen. Ringen bör dock lämnas till förbränning efter användning. Vagifem är ett välfungerande och frekvent använt preparat mot urogenitala atrofisymtom. Det omfattas dock inte av förmånssystemet. Lokal vaginal östrogenbehandling kan ges till kvinnor med behandlad bröstcancer. Undantag gäller för kvinnor med pågående behandling med aromatashämmare som adjuvant terapi. Till kvinnor med urogenitala atrofisymtom och som har en pågående eller behandlad cancersjukdom, där man avrått från lokal östrogenbehandling, kan den hormonfria fuktgivande gelen Replens förskrivas med rabatt. Menstruationsförskjutning Menstruationen kan förskjutas med monofasiska kombinerade p-piller. För att förskjuta menstruationen när kvinnan använder 21-dagarsregim ska hon fortsätta med nästa tablettkarta utan att göra något tablettuppehåll. Vid 28-dagarsregim ska hon avstå från placebotabletterna, och direkt påbörja nästa karta. Förskjutningen kan pågå så länge kvinnan önskar fram till att den andra tablettkartan är slut. Under förskjutningen kan genombrottsblödning eller stänkblödningar uppträda. Annat alternativ är behandling med gestagen. Tablett Primolut-Nor 2 gånger dagligen i 10 14 dagar eller tablett Provera 10 mg en gång dagligen i 10 14 dagar. Behandlingsstart 3 dagar före väntad menstruation. Blödning kommer 2 3 dagar efter behandlingens slut. 71

Gynekologi Menorragi Rikliga menstruationsblödningar Kan behandlas symtomatiskt när malignitet eller annan behandlingskrävande sjukdom uteslutits. Fibrinolyshämmaren tranexamsyra eller gestagener (t ex Mirena), var och en för sig eller tillsammans ger oftast en signifikant (> 50%) minskning av total blödningsmängd vid frånvaro av annan patologi. Ulipristalacetat (Esmya) är ett nytt preparat, en s k selektiv progesteronreceptormodulerare, som har indikation symtomgivande myom. Patienter med myom och menorragi som behandlas med ulipristalacetat blir i hög utsträckning blödningsfria efter en kort tids behandling. Dysmenorré Dysmenorré behandlas i första hand med NSAID-preparat (Ibumetin och Naproxen) eller hormonellt preventivmedel. Ingen signifikant skillnad i effektiviteten mellan olika NSAID preparat har kunnat visas. När det gäller val av preventivmedel kan man använda hormonspiral (t ex Jaydess, Mirena), gestageninnehållande preparat som t e x mellanpiller (desogestrel) och p-stav, eller kombinerad metod. Vid användande av kombinerad metod med monofasiska piller (t ex Prionelle) kan pillren tas kontinuerligt. I samband med blödning görs ett uppehåll på 3 7 dagar, preventiv effekt bibehålls. Vaginala infektioner För lokal behandling av vulvovaginal candidos rekommenderas ekonazol (Pevaryl). Alternativ är peroral behandling med flukonazol. Behandlingarna anses ha likvärdiga effekter. Bägge substanserna är tillgängliga i receptfria förpackningar. Partnerbehandling är inte nödvändig. Ett nytt preparat, dekvaliniumklorid (Donaxyl) har tillkommit på listan vid bakteriell vaginos. Det är ett antibiotikafritt alternativ med god dokumentation som dessutom kan användas under graviditet. För lokal behandling vid ospecifik kolpit eller bakteriell vaginos rekommenderas även klindamycin vagitorier eller metronidazol tabletter. För övrig peroral behandling av infektioner hänvisas till infektionskapitlet och för behandling av sexuellt överförbara sjukdomar till hudkapitlet. PMS/PMDS Tillståndet innebär svåra premenstruella symtom (somatiska och psykiska, t ex affektlabilitet, nedstämdhet, aptitförändring, bröstömhet) med en påtaglig inverkan på det dagliga livet. Symtomen avtar helt under första veckan efter menstruationen. För diagnos krävs minst fem cykelrelaterade symtom varav minst ett av följande kardinalsymtom: irritabilitet, nedstämdhet, affektlabilitet. Förstahandsval är SSRI-preparat som 60 70% svarar på. I första hand provas behandling under lutealfas med låg dos. Utvärdering görs efter tre cykler. Vid ickerespons kan det fungera att byta SSRI-preparat, man kan också prova kontinuerlig behandling eller intermittent behandling med doshöjning. När justering i 72

Gynekologi behandling måste göras är det viktigt att överväga andra diagnoser, t ex depression. Escitalopram och sertralin är lämpliga preparat att använda. Om hormonell antikonception önskas, kan kombinerade p-piller med kort eller inget tablettuppehåll vara en möjlig behandling. Låg dos etinylestradiol och ett kort eller obefintligt tablettuppehåll förefaller viktigare för behandlingsutfallet än valet av gestagen i denna patientgrupp. Vaccination mot Humant Papilloma Virus (HPV) http://www.folkhalsomyndigheten.se/amnesomraden/smittskydd-och-sjukdomar/ vaccinationer/vacciner-a-o/humant-papillomvirus-hpv/ http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/vaccinationer/hpv-vaccination/ Läkemedel vid graviditet och amning För vägledning om specifik risk för ett läkemedel under graviditet och amning hänvisas i första hand till www.janusinfo.se. Läkemedel som klassificeras i grupp A och B:1 i FASS anses i princip som riskfria under graviditet. Kvinnor med kronisk medicinering bör vara optimalt behandlade i samband med graviditet för bästa förutsättning för ett gott graviditetsutfall. Omsättningen av läkemedel i kroppen förändras under graviditet vilket kan innebära dosjusteringar. Det är viktigt att kvinnor med hypothyreos är välinställda i sin behandling från tidig graviditet eftersom fostrets egen sköldkörtel inte fungerar fullt ut förrän i graviditetsvecka 12 16. Det är därför lämpligt att informera alla fertila kvinnor om vikten av behandlingskontroll i samband med graviditetsönskan. Om den gravida kvinnan är i behov av behandling med SSRI-preparat är det viktigt att behandlingen fortgår under graviditeten. Paroxetin ska undvikas om möjligt, då det är förknippat med ökad risk för hjärtfel hos barnet. Vid hypertonibehandling och graviditet ska ACE-hämmare, angiotensin-iireceptor blockerare och diuretika bytas mot annan behandling. I första hand föreslås labetalol (Trandate) och/eller amlodipin. Urinvägsinfektion under graviditet kan behandlas med nitrofurantoin (Furadantin) 50 mg x 3 x 5 eller pivmecillinam (Selexid) 200 mg x 2 x 5. Vaginal svampinfektion under graviditet behandlas i första hand med lokal klotrimazol (Canesten), vagitorium och/eller kräm. För information om antikonception/akutpreventivmedel och amning: se avsnitt Antikonception. 73

Gynekologi Graviditetsillamående Vanligaste perioden med besvär är graviditetsvecka 6 16, med en topp vecka 8 12. Ca 1 2% av gravida har svår hyperemesis som påverkar vätskebalans och kroppsvikt och även fostertillväxt kan påverkas. Dessa kvinnor kan behöva sluten vård. Vid lättare besvär rekommenderas i första hand meklozin (Postafen) x 2. Vid utebliven effekt eller besvär med sedering kan prometazin+efedrin+koffein (Lergigan comp) x 4 provas. Efedrin och koffein förstärker den antiemetiska effekten. Terapigrupp Gynekologi Referenser: Se www.skane.se/skanelistan 74

Hjärt- och kärlsjukdomar HJÄRT- OCH KÄRLSJUKDOMAR l Arytmi Förmaksflimmer metoprolol depottabl. 1) Metoprolol* ) verapamil 1) Isoptin/Verapamil* ) 75+ warfarin/noak Se Bakgrundsmaterialet l Hypertoni Tiazid hydroklortiazid 1) Hydroklortiazid* ) Tiazid + amilorid hydroklortiazid + Normorix Mite amilorid (lågdos) 1) Tiazid + kalium bendroflumetiazid + Centyl K mite kaliumklorid ACE-hämmare enalapril 1) Enalapril* ) ramipril 1) Ramipril* ) Vid intolerans Se Bakgrundsmaterialet. Kalcium- amlodipin 1) Amlodipin* ) antagonister l Ischemisk hjärtsjukdom Nitrater glyceryltrinitrat Glytrin/Nitrolingual sublingualspray 1) isosorbidmononitrat depottablett 1) Imdur Betablockerare metoprolol depottabl. 1) Metoprolol* ) ACE-hämmare ramipril 1) Ramipril* ) Kalcium- amlodipin 1) Amlodipin* ) antagonister Trombocyt- acetylsalicylsyra Trombyl hämmare Lipidsänkning l Kronisk hjärtsvikt Basbehandling Se Lipidrubbning samt Bakgrundsmaterialet ACE-hämmare enalapril 1) Enalapril* ) ramipril 1) Ramipril* ) Vid intolerans ARB Se Bakgrundsmaterialet. Betablockerare bisoprolol 1) Bisoprolol* ) karvedilol 1) Karvedilol* ) metoprolol depottabl. 1) Metoprolol* ) Mineralkortikoid- spironolakton 1) Spironolakton* ) receptorantagonister (MRA s) Vid intolerans eplerenon 1) Inspra/Eplerenon* ) Tilläggsbehandling Loopdiuretikum furosemid 1) Furosemid* ) Tiazidliknande metolazon Metolazon Abcur Kaliumsparande amilorid Amilorid Mylan diuretikum Digitalisglykosider digoxin Digoxin BioPhausia 75+ 75

Hjärt- och kärlsjukdomar l Antikoagulation Tromboembolism Antikoagulantia dalteparin Fragmin enoxaparin Klexane tinzaparin Innohep warfarin/noak Se Bakgrundsmaterialet Blödningstillstånd Fibrinolyshämmare tranexamsyra 1) Tranexamsyra* ) 1) * ) Se sid 4. Förmaksflimmer Allmänt Förmaksflimmer förekommer i paroxysmal, persisterande och permanent (kronisk) form. Nya data visar att prevalensen av förmaksflimmer i Sverige är ca 4% d v s det finns minst 300 000 patienter med förmaksflimmer. Ungefär 0,4% av befolkningen under 70 år och 12% över 75 år drabbas. Förekomsten av den paroxysmala varianten i befolkningen är osäker. Paroxysmalt förmaksflimmer har en duration mellan 0 och 7 dagar, är självlimiterande och återkommande. Det persisterande förmaksflimret konverterar ej spontant och kräver farmakologisk eller elektrisk konvertering för att sinusrytmen ska återställas. Förmaksflimret benämns permanent (tidigare nomenklatur kroniskt) när det persisterande flimret ej går att konvertera, alternativt då det ej är medicinskt indicerat med ytterligare konverteringar. Behandlingsstrategierna skiljer sig mellan de olika typerna liksom etiologin. Alla antiarytmika ska betraktas som potentiellt proarytmiska ur både taky- och bradykardisynpunkt. Därav följer att indikationen för behandling alltid måste vägas mot de potentiella risker som finns och att behandling med antiarytmika är en specialistangelägenhet. Beträffande emboliprofylax vid förmaksflimmer, se avsnitt Antikoagulantia och trombocythämmare vid hjärt-sjukdom. Se även kapitel Neurologi, avsnitt Sekundärprofylax efter ischemisk stroke och TIA. Paroxysmalt förmaksflimmer Paroxysmalt förmaksflimmer är oftare idiopatiskt, det vill säga att någon associerad bakomliggande hjärtsjukdom inte förekommer. Preexcitationssyndrom och sick sinus syndrom är viktiga tillstånd som ofta är förknippade med förmaksflimmerattacker. Flimmerattackerna uppträder ofta med varierande duration oftast 0 3 dygn, men kan vara upp till 7 dygn. Episoder med längre varaktighet betraktas som persisterande förmaksflimmer och då krävs elkonvertering för att återskapa sinusrytm. Vid glesa attacker kan betablockerare eller verapamil (ej verapamil vid WPW- 76

Hjärt- och kärlsjukdomar syndrom, då ska patienten remitteras för ablation) användas vid behov för att moderera kammarfrekvensen. Som arytmiprofylax rekommenderas i första hand vanlig betablockerare, men dokumentationen är sparsam. Nyinsättning av antiarytmika är en specialistangelägenhet med hänsyn till risken för proarytmier. Detta gäller antiarytmika som disopyramid, flekainid, sotalol, amiodaron och dronedaron. Akut elkonvertering utan föregående antikoagulantiabehandling kan övervägas vid pågende attack som ej överstiger två dygn. Dronedaron (Multaq) är indicerat för bibehållande av sinusrytm efter framgångsrik konvertering hos vuxna, kliniskt stabila patienter med paroxysmalt eller persisterande förmaksflimmer. Multaq bör endast förskrivas efter det att alternativa behandlingsmetoder har övervägts. Multaq ska inte ges till patienter med systolisk vänsterkammardysfunktion eller till patienter med tidigare eller pågående episoder av hjärtsvikt. Bedöms som specialistpreparat och patienter som behandlas med preparatet bör inkluderas i regionalt register. Persisterande förmaksflimmer Elkonvertering bör alltid övervägas vid symtomatiskt förmaksflimmer om durationen är mindre än två år. Förmaksflimmer som förelegat mindre än 48 timmar kan man försöka elkonvertera direkt. Om förmaksflimret bestått mer än 48 timmar, och direkt elkonvertering överväges, ska intrakardiell tromb eller tromboembolidisponerande faktorer uteslutas med transesofageal ekokardiografi. Elkonvertering kan i dessa fall ske omgående föregånget av en engångsdos lågmolekylärt heparin med efterföljande antikoagulationsbehandling under minst en månad. Om detta ej är möjligt ska elkonverteringsförsök föregås av minst tre veckors adekvat behandling med warfarin eller NOAK. Efter framgångsrik elkonvertering till sinusrytm är det önskvärt att försöka bi behålla sinusrytm så länge som möjligt. Man brukar dock rekommendera att i rutinfallet inte gå in med profylaktisk antiarytmisk behandling efter den första regulariseringen till sinusrytm. Vid recidiv av förmaksflimret kan det om patienten är symtomatisk bli aktuellt med en ytterligare elkonvertering. Recidivprofylax är vanliga betablockerare, flekainid, amiodaron, sotalol eller dronedaron. Nyinsättning av antiarytmisk behandling är en specialistangelägenhet med hänsyn till risken för proarytmi. Vid paroxysmalt och persisterande förmaksflimmer är lungvensablation en behandlingsmöjlighet. Metoden har begränsad tillgänglighet med långa vänte tider och reserveras för patienter med uttalade symtom och som har provat adekvata antiarytmika under minst 6 månader. Vernakalant (Brinavess) har blivit tillgängligt för farmakologisk konvertering av nyligen debuterat förmaksflimmer. Ordination av vernakalant är en specialistangelägenhet. Permanent förmaksflimmer Målet vid kammarfrekvensreglering hos patienter med permanent förmaksflim 77

Hjärt- och kärlsjukdomar mer är att tillse att kammarfrekvensen varken blir för hög eller för låg oberoende av fysisk aktivitetsgrad eller emotionell stress. Vid obehandlat förmaksflimmer är kammarfrekvensen oftast för hög. Basmedlet för kammarfrekvensreglering är betablockerare. Ett annat alternativ är kalciumantagonisterna verapamil eller diltiazem såvida inte hjärtsvikt föreligger. Sotalol får ej användas som frekvensreglerare vid permanent förmaksflimmer p g a risken för proarytmier. Digitalis påverkar kammarfrekvensen främst i vila och behöver oftast kombineras med antingen en betablockerare eller en kalciumantagonist för att förhindra en ogynnsamt hög kammarfrekvens vid fysisk aktivitet. Digitalis kan eventuellt ha en ogynnsam effekt på patientens prognos och bör vid förmaksflimmer användas endast vid samtidig hjärtsvikt. Vid svårigheter att uppnå frekvensreglering med läkemedel eller biverkningar av dessa kan hisablation och pacemakerbehandling vara en effektiv behandling. Hypertoni Tio procent av populationen i 30 års åldern har ett förhöjt blodtryck. Vid 60 års ålder uppfyller hälften av oss kriteria för hypertoni. Högt blodtryck ökar risken för att insjukna i kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, stroke och njurinsufficiens. Denna riskökning är oberoende av andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom och lika för män och kvinnor. Riskförebyggande effekt av blodtrycksbehandling är särskilt tydlig hos äldre. Blodtrycksbehandling är effektivast då det gäller att förhindra stroke. Rätt ställd diagnos kräver standardiserade rutiner, väl fungerande utrustning och flera mätvärden. Inför beslut om och val av behandling ska en individuell, kardiovaskulär riskbedömning göras. För att bedöma risken kan det nationellt anpassade SCORE-systemet användas. Diagrammet tar hänsyn till kön, ålder, rökning, totalkolesterol och systoliskt blodtryck och bygger på data från epidemiologiska undersökningar. Det uppskattar 10-årsrisken att dö i kardiovaskulär sjukdom (se exempel i Läkemedelsboken 2014, sid 304) i åldrarna 40 65 år och avser primärprevention. SCORE indikerar att blodtrycksförhöjning ofta överskattas som ensam riskfaktor. Målblodtryck vid behandling är 140/90 eller lägre. Detta grundar sig på epidemiologiska studier, inte randomiserade kontrollerade studier. Vi har idag även stöd för antihypertensiv behandling av de äldre-äldre (över 80 år) med systoliskt blodtryck överstigande 160 mm Hg. De grupper av blodtryckssänkande läkemedel som används i Sverige ger en likartad sänkning av blodtrycket (cirka 10/5 mm Hg) när läkemedlen används som monoterapi. I SBU-rapporten Måttligt förhöjt blodtryck från 2004, bedömdes de blodtryckssänkande medlen endast i grupp och man tog inte ställning till enskilda preparat inom grupperna. Behandling med måttliga doser av olika medel i kombination ger bättre blodtryckssänkning och mindre problem än att gå upp i dos. Gruppen tiaziddiuretika (klortiazid, hydroklortiazid, bendroflumetiazid och det tiazidliknande klortalidon) är bäst dokumenterad och all blodtrycks behandling, speciellt i de högre åldersgrupperna, bör om möjligt baseras på något av dessa medel. För övriga preparatgrupper är den placebokontrollerade dokumentatio 78

Hjärt- och kärlsjukdomar nen begränsad, vilket i viss mån återspeglar att hypertonisjukdomens behandlingstraditioner predaterar modern farmakologi och det evidensbaserade tänkandets genombrott. Samtidigt bruk av flera preparat är oftast en förutsättning för att uppnå behandlingsmålen. Typ 2-diabetes och lämplig blodtrycksnivå Hos patienter med typ 2-diabetes har nyttan av lägre blodtryck tidigare betraktats som väldokumenterad. ACCORD BP-studien är den första välgjorda jämförelsen av effekten av upprätthållande av systolisk blodtrycksnivå under 140 respektive 120 mm Hg i en population av patienter med typ 2-diabetes. Primära utfallsmåttet var kardiovaskulär död samt koronara och cerebrovaskulära komplikationer. Drygt 4700 diabetiker i tidiga 60-årsåldern, varav en tredjedel vid studiestart också hade en manifesterad kardiovaskulär sjukdom, följdes upp under 4,7 år. Man observerade ingen (signifikant) skillnad mellan de två blodtrycksnivåerna avseende det primära utfallsmåttet. Den vanligaste kärlkomplikationen i gruppen med standardblodtrycksmål (< 140 mm Hg) var kardiell, fyra gånger vanligare än stroke (hjärt-kärlhändelse 270 vs 62 för stroke). En rimlig konklusion från ACCORD BP är att en aggressiv farmakologisk blodtryckssänkning (< 120 mm Hg systoliskt) hos patienter med typ 2-diabetes förmodligen inte återspeglar en optimal resursanvändning. Erfarenheter från andra studier (HPS, ADVANCE och UKPDS) talar snarare för ett individualiserat och multifaktoriellt angreppssätt inkluderande optimering av såväl blodtryck som blodfetter och glukosprofil. Resultatet från ACCORD BP bedöms inte stå i motsats till nyligen rekommenderade blodtrycksmål för patienter med typ 2-diabetes på < 140/85. Preparatgrupper Icke farmakologisk behandling Det starka sambandet mellan högt blodtryck och det metabola syndromet bör göra det till en självklarhet att kost och hälsoråd används som ett fundament till farmakologisk regim. Viktnedgång vid övervikt, regelbunden fysisk aktivitet, rikligt med grönsaker och frukt samt reducerat saltintag (se nedan), har väl dokumenterade effekter vid hypertoni. Exempel på definierade dieter är DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) och Medelhavsdieten som båda är rika på grönsaker och frukt. Hos individer med måttligt förhöjda blodtryck kan substantiell (6 8 mm Hg) blodtryckseffekt ses redan efter tre månader. Salt idag Hypertoni är en viktig delkomponent i det metabola syndromet och figurerar hos de flesta individer drabbade av kardiovaskulär komplikation. Natriums kloridsalt är grundsten i vårt blodtryckssystem. Bordssalt, brödprodukter och kött av halvfabrikat ansvarar tillsammans för över 60% av det dagliga saltintaget. Under våra yrkesaktiva år konsumerar vi (11 g/dag) t o m tre gånger högre än den i USA rekommenderade för åldersklassen 40+ (3,8 g/dag). Saltkonsumtionen tenderar öka stadigt i de flesta industriländer. 79

Hjärt- och kärlsjukdomar Saltets betydelse för utveckling av kardiovaskulär sjukdom Det är närmast omöjligt att på basen av naturligt förekommande råvaror, sammanställa en kost vars saltinnehåll överstiger 1,2 g/dag. Evolutionsmässigt är människans RAAS-system anpassat till en lågsaltmiljö. Vårt levnadssätt opponerar dock den naturliga selektionen genom ett dagligt saltintag fem till åtta gånger högre än naturmänniskans. 96 98% av kosttillfört saltöverskott, elimineras via njurarna. Det gör även den liter vatten/dag som den saltutlösta törstsignalen medför. Kroppen löser detta med att höja blodtrycket. Den extracellulära vätskevolymen regleras nämligen i huvudsak av den natriures som utlöses vid en blodtrycksstegring. Samma mekanism utnyttjas också vid elimineringen av överskottssalt. Kraftig övervikt är kopplad till en minskning av njurarnas natriumutsöndring, medan man hos diabetiker ser såväl en ökad natriumkänslighet som en ökad extracellulär volym. Den metabola cirkeln är därmed sluten med natriumklorid i en central position. Är saltvanor påverkbara? Det mest framgångsrika exemplet på saltintervention kommer från Finland. En populationsinriktad kampanj innefattande bland annat saltrestriktion, har med stöd av press, politiker och den medicinska professionen pågått där sedan 1970. Med sikte på en halvering av dagsintaget salt från 10 till 5 g/dag, uppnåddes under de senaste årtiondena en diastolisk trycksänkning med ca 10 mm Hg. Detta till trots för att den finska befolkningen under samma period har gått upp i vikt liksom i alkoholkonsumtion. I de mellersta åldersklasserna ses en 80%-ig minskning av dödligheten i stroke och kranskärlsjukdom. Förväntad återstående livslängd för både män och kvinnor, har sedan 1972 ökat med sju år. Hur liten blodtryckssänkning är intressant? Bibbins-Domingo et al rapporterade i NEJM, 2010, en konsekvensanalys vid minskning av dietärt salt med 3 g/dygn. För USA skulle detta innebära en årlig minskning av antalet slaganfall, nyinsjuknanden i kranskärlssjukdom, hjärtinfarkter samt all död med ca en tredjedel. Modest minskning av saltintaget med 1 g/dag, kan förväntas vara mera kostnadseffektivt än samtlig användning av blodtryckssänkande läkemedel idag. Systolisk blodtryckssänkning förväntad vid minskning av saltintag med 3 g/dag, ligger för hela populationen på mellan 3,6 och 5,6 mm Hg. Minskning av saltintaget med 1 g/dag kan ge 1,2 till 1,8 mm Hg. Effekten i saltinterventionen bygger således mera på en allmän, snarare än kraftfull, blodtryckssänkning. Levnadsvanor som kan rekommenderas vid högt blodtryck (efter British Hypertension Society 2004). Se tabell nästa sida. 80

Hjärt- och kärlsjukdomar Rekommendation Förväntad reduktion av systoliskt blodtryck* Viktbalans Upprätthåll BMI 20 25 (gäller vuxna) 5 10 mm Hg per 10 kg Viktminskning Frukt och grönt Minst 5 portioner frukt och grönsaker 8 14 mm Hg (> 70 g vardera) dagligen Begränsat saltintag < 100 mmol Na per dag (< 2,4 g Na 2 8 mm Hg eller < 6 g NaCl) Fysisk aktivitet Regelbunden aerobisk fysisk aktivitet, 4 9 mm Hg t ex rask promenad 30 min de flesta dagar Måttlig alkohol- Män 21 enheter per vecka 2 4 mm Hg konsumtion Kvinnor 14 enheter per vecka *Den förväntade blodtrycksreduktionen för en enskild intervention är inte oberoende av övriga interventioner. Tiaziddiuretika Bendroflumetiazid och hydroklortiazid är väldokumenterade och kostnadseffektiva medel vid behandling av hypertoni. Lågdosbehandling (exempelvis hydroklortiazid högst 25 mg/dag respektive bendroflumetiazid från 1,25 mg/dag) kan kombinera en god blodtryckseffekt med begränsade biverkningar (i första hand elektrolytrubbningar och metabol påverkan). Det bör dock noteras att den diuretiska effekten avtar redan vid måttlig njurfunktionsförsämring. ACE (Angiotensin Converting Enzyme)-hämmare Den blodtryckssänkande effekten är likvärdig med andra preparat. En viktig del av evidensen för användning av ACE-hämmare kommer från HOPE-studien (ramipril), vilken utförts i en population med multipla kardiovaskulära riskfaktorer (47% hade hypertoni). Under placebokontrollerade förhållanden har ett preparat ur gruppen (perindopril, saluförs ej i Sverige) uppvisat skyddande effekt mot hjärtinfarkt och stroke, liksom reduktion av mortalitet och ett antal mikro- och makrovaskulära händelser (ej stroke) hos patienter med typ 2-diabetes. Enalapril och ramipril bromsar båda försämringen av funktionen hos diabetiska njurar. Dessa substanser rekommenderas därför vid samtidig diabetes. Vid behandling med ACE-hämmare, liksom med angiotensinreceptorblockerare (ARB) ska P-Kalium och P-kreatinin följas. Kreatinin stiger ofta något av ACEhämmare. Först om stegringen överstiger 30% av ursprungsvärdet är det moti verat att byta behandling. Hosta är en vanlig biverkan (> 10%) och har hittills ofta motiverat byte till en angiotensinreceptorblockerare (ARB). Detta val är dock inte självklart (se text om TRANSCEND). Kombinationer av tiaziddiuretika och ACE-hämmare Flertalet hypertoniker får inte tillräcklig blodtryckssänkning vid monoterapi. Ett stort antal tabletter bidrar till försämrad ordinationsföljsamhet. Terapigruppen önskar därför förorda en fast kombination av tiaziddiuretikum och ACEhämmare som ett alternativ vid behov av utökad behandling. 81

Hjärt- och kärlsjukdomar Fast kombination av medlen är i regel billigare än respektive preparat var för sig. Terapigruppens förslag är Enalapril Comp. Kombinationer av kalciumantagonist och ACE-hämmare I den 2009 publicerade ACCOMPLISH-studien jämfördes fasta kombinationer av en kalciumantagonist (amlodipin 5 10 mg) och en ACE-hämmare (benazepril 20 40 mg) mot fasta kombinationer av samma ACE-hämmare och diuretikum (hydroklortiazid 12,5 25 mg) på patienter med hypertoni och hög kardiovaskulär risk. I studien var kombinationen av kalciumantagonist och ACE-hämmare förenad med en bättre blodtryckssänkande effekt och även en minskad kardiovaskulär sjuklighet. På svenska marknaden finns fortsatt inte någon fast kombination av kalciumantagonist och ACE-hämmare tillgänglig. Kostnadsskäl gör att kombinationspreparatet Exforge, innehållande valsartan (som är en ARB) och amlo dipin inte är att rekommendera. Detta bör dock inte förhindra att en väl fungerande kombinationsbehandling används med preparaten var och en för sig. ARB (Angiotensin Receptor Blockerare) ARB har samma blodtryckssänkande effekt som övriga blodtrycksmedel. ARB och ACE-hämmare har en likartad inverkan på njurfunktion, elektrolyter och blodtryck. Utöver minskad hostbiverkning jämfört med ACE-hämmare, förevisar ARB inga farmakologiska eller toleransrelaterade fördelar framför ACE-hämmare. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets (TLV) genomgång av läkemedel mot högt blodtryck (februari 2008) understryker ytterligare det begränsade mervärde som ARB erbjuder gentemot behandling med ACEhämmare. Trots detta upplevs bland förskrivare ett behov att vid hypertoni få rekommenderat en specifik substans som ersättning för ACE-hämmare. Det är emellertid ej självklart att ARB utgör ett naturligt andrahandsval i en population med biverkning på ACE-hämmare (se TRANSCEND nedan). Som beslutsstöd kan förskrivaren relatera till följande randomiserade undersökningar: Telmisartan jämfördes i en mycket stor studie, ONTARGET publicerad 2008, mot samt i kombination med, en ACE-hämmare (ramipril) i en population jämförbar med HOPE-studiens. Ingen kliniskt relevant behandlingsskillnad sågs mellan grupperna, frånsett en ökad tendens till nedsatt njurfunktion vid kombinationsbehandling. Patienter, vilka i selektionsprocessen till ONTARGET inte tolererade ACE-hämmare, randomiserades i stället mot placebo i TRANS CEND-studien. Trots en något bättre blodtryckssänkning än i HOPE-studien, uppvisade telmisartan en klart svagare kardiovaskulär skyddseffekt. Studiens primära mål uppnåddes ej. I LIFE-studien jämfördes en losartanbaserad terapi mot en atenololbaserad terapi på hypertonipatienter med EKG-definierad vänsterkammarhypertrofi och avsaknad av hjärtinfarkt, angina, hjärtsvikt eller nedsatt vänsterkammarfunktion som motiverade behandling med betablockerare. Det primära effektmåttet (kardiovaskulär död, stroke eller hjärtinfarkt) var signifikant lägre i gruppen med losartanbaserad terapi. Effekten i LIFE-studien var tydligast hos diabetiker. 82

Hjärt- och kärlsjukdomar Irbesartan (IDNT, IRMA-2) och losartan (RENAAL) uppvisar dämpning av njurfunktionsförsämring hos hypertensiva populationer med diabetes och/ eller njursjukdom. Då sistnämnda studier inkluderades i en systematisk översikt, där man bedömde ACE-hämmare och ARB för sina skyddande effekter vid hypertoni hos diabetiker med njurpåverkan, var den njurskyddande effekten likartad, medan endast ACE-hämmare (speciellt ramipril) sänkte mortaliteten. ACE-hämmare bör därför prioriteras. VALUE-studien jämförde en valsartanbaserad terapi mot en amlodipinbaserad terapi på hypertonipatienter med andra riskfaktorer och kardiovaskulära komplikationer. Det primära effektmåttet (hjärtdöd, hjärtinfarkt, hjärtsvikt krävande sjukhusvård, m m) var lika frekvent i båda grupperna. Slutligen har kandesartan i en hypertonipopulation undersökts för skyddande effekt mot hjärtinfarkt, stroke och totalmortalitet gentemot placebo (SCOPEstudien), dock utan framgång. Dokumentationen för ARB på hjärtsviktindikation kommenteras särskilt i kapitlet om hjärtsvikt. Terapigruppens konklusion är därför att om en ARB ska användas i stället för en ACE-hämmare (då gärna i kombination med ett tiaziddiuretikum eller kalciumantagonist) bör i varje enskilt patientfall hypertonisjukdomens eventuellt manifesterande organpåverkan invägas i preparatvalet. Losartan kan övervägas hos hypertoniker med vänsterkammarhypertrofi och hos hypertensiva populationer med diabetes och/eller njursjukdom. Valsartan kan övervägas hos hypertonipatienter med andra riskfaktorer och kardiovaskulära komplikationer. Kandesartan rekommenderas inte vid hypertoni p g a avsaknad av visad effekt. Kalciumantagonister Preparatens blodtryckssänkande effekt är som övriga blodtrycksmedels. Det finns endast en placebokontrollerad studie av ett av preparaten nitrendipin (säljs ej i Sverige) där man kunnat visa en skyddande effekt mot stroke, dock inte hjärtinfarkt eller totaldödlighet. Den mest dokumenterade substansen är amlodipin, som i en studie inte visade någon skillnad i förekomst av koronar död eller icke-fatal hjärtinfarkt (primär effektvariabel) hos patienter som randomiserats till behandling med amlodipin, klortalidon eller lisinopril (ALLHAT-studien). Förekomsten av hjärtsvikt i den studien var dock lägre hos patienter som behandlades med diuretika jämfört med de två andra. Data talande för ett terapeutiskt mervärde vid kombinationsbehandling med ACE-hämmare (ACCOMPLISH) gör att i första hand generiskt amlodipin rekommenderas som tillägg till vald RAAS-blockad. Betablockerare Betablockerare är väldokumenterade som blodtryckssänkare, men den morbiditets- och mortalitetsminskande effekten jämfört med placebo är svag vid okomplicerad hypertoni. Betablockerare kan inte rekommenderas som ensamt medel, men möjligen i en kombinationsbehandling, särskilt om vissa patientkarakteristika talar för att betablockad kan behövas (angina pectoris, hjärtarytmi). 83

Hjärt- och kärlsjukdomar Andra preparat Spironolakton och eplerenon som representerar aldosteron antagonister, och alfablockerare som representerar vasodilaterare, har sparsam evidens som blodtryckssänkande medel. Samma sak gäller furosemid, som dock i praxis vid sidan av spironolakton kan ha god effekt vid svårbehandlad hypertoni. Redan vid lätt till måttlig nedsättning av njurfunktionen bör hos äldre dock furosemid väljas i stället för tiaziddiuretika. Aliskiren (Rasilez) är en reninantagonist vilken i dagsläget inte blivit beviljad subvention av TLV. Under 2012 erhållna studiedata talar för att kombinationsanvändning av aliskiren med ACE-hämmare eller ARB, kan försämra njurfunktionen hos diabetiker. Det är i dagsläget svårt att se en position för detta preparat i rekommendationen för hypertonibehandling. Ischemisk hjärtsjukdom Med ischemisk hjärtsjukdom avses sjukdom i hjärtmuskeln till följd av akut eller kronisk ischemi, oftast framkallad av ateroskleros i kranskärlen och i vissa situationer komplicerad av trombosbildning. I kliniken presenterar sig ischemisk hjärtsjukdom oftast som: akut kranskärlssjukdom (hjärtinfarkt, instabil angina) stabil angina pectoris hjärtsvikt hjärtarytmi Vid behandling av ischemisk hjärtsjukdom är det viktigt att lindra eventuella symtom samt att eftersträva minskad morbiditet och mortalitet genom att behandla grundsjukdomen (ateroskleros) och motverka risken för trombosbildning. Generellt minskar behandlingens sekundärpreventiva och mortalitetsreducerande effekter hos äldre patienter vilket bör beaktas vid terapivalet. Generella behandlingsprinciper Antitrombotisk behandling. Lågdosbehandling med ASA (75 mg/dag) bör ges till alla patienter om ej kontraindikation föreligger. Vid kontraindikation för ASA kan behandling med klopidogrel övervägas. Vid akut kranskärlssjukdom krävs en mer potent trombocythämning och regionala riktlinjer finns. www.skane.se/lakemedelsriktlinjer Betablockerare. Metoprolol, timolol och propranolol har visats minska risken för död och reinfarkt efter en akut hjärtinfarkt. Även hos patienter med hjärtsvikt har behandling med betablockerare (metoprolol, bisoprolol, karvedilol) visats påverka prognosen gynnsamt. ACE-hämmare/ARB. Effekter av ACE-hämning (enalapril, ramipril, kaptopril och trandolapril) hos patienter med hjärtsvikt eller nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion är väldokumenterad. Studier med ARB-substanserna valsartan och kandesartan har visat effekter likvärdiga med ACE-hämmare vid hjärtsvikt varför dessa preparat utgör likvärdiga alternativ till ACE-hämmarintoleranta patienter vid hjärtsvikt. Valsartan har visats ha mortalitets- och mor 84

Hjärt- och kärlsjukdomar biditetsminskande effekt vid hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt. Behandling med ARB ger lägre frekvens hosta än ACE-hämmare men uppvisar för övrigt inga fördelar jämfört med ACE-hämmarbehandlingen. Statiner. Behandling med statin enligt avsnitt Lipidrubbning bör övervägas till alla patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Vissa patienter med ischemisk hjärtsjukdom och hög risk för utveckling av hjärtinfarkt/död kan ha fördel av ett revaskulariserande ingrepp (PCI och koronar bypass operation). Identifiering av högriskpatienterna förutsätter ofta utredning med arbets-ekg och UKG. Stabil angina pectoris Behandlingen av stabil angina pectoris har som målsättning att dels lindra eller eliminera patientens symtom och dels att förbättra prognosen genom att minska risken för utveckling av hjärtinfarkt eller för tidig död. Behandlingen bör bestå av allmänna råd och åtgärder mot kända riskfaktorer för ateroskleros och koronarsjukdom samt specifik farmakologisk behandling och i vissa fall revaskulariserande interventioner mot stenoser i koronarartärerna. Anfallskupering Nitroglycerinspray för administrering sublingualt används för kupering av anginaanfall. Preparatet utgör basbehandling vid angina pectoris. Anfallsförebyggande behandling Långtidsverkande nitrater, betablockerare och kalciumantagonister har visats minska anfallsfrekvensen och öka patienternas fysiska prestationsförmåga vid objektiv testning. Effekten av de olika läkemedlen är likvärdig. Inget preparat har dock visats förbättra prognosen avseende risken för hjärtinfarkt eller för tidig död och de ska därför ses som symtomlindrande behandling. Kostnadsaspekter talar då för billigare preparat. Val av preparat Det är ofta framgångsrikt att testa läkemedel ur de olika huvudgrupperna innan en eventuell kombination prövas. Följande aspekter kan läggas vid val av medel: nitrater är ofta att föredra till patienter med samtidig hjärtsvikt betablockerare ges till patienter med genomgången hjärtinfarkt i anamnesen, hjärtsvikt samt strikt ansträngningsutlöst angina kalciumantagonister rekommenderas till patienter med kontraindikation mot betablockerare eller vid inslag av spasmangina. Kombination av två preparat från var sin huvudgrupp kan ibland öka den antianginösa effekten. Betablockerare respektive kalciumantagonister kan liberalt kombineras med långtidsverkande nitrater och kombination av betablockerare med kärlselektiv kalciumantagonist (amlodipin) är oftast säker. Däremot bör betablockerare undvikas tillsammans med verapamil och diltiazem på grund av risken för ogynnsamma effekter på hjärtats retledningssystem. Maximal terapi med tre 85

Hjärt- och kärlsjukdomar olika profylaktiska medel är sällan optimal och kan i vissa fall försämra patientens angina. I de fall då ett till två läkemedel ej ger tillräckligt god anginaprofylax bör möjligheten för ett revaskulariserande ingrepp beaktas och patienten hänvisas till hjärtspecialist för bedömning. Kronisk hjärtsvikt Kronisk hjärtsvikt på basen av en systolisk vänsterkammardysfunktion (HF-REF; Heart Failure with Reduced Ejection Fraction) är orsak till en stor men också förebyggbar sjuklighet och dödlighet. Kronisk hjärtsvikt med bevarad systolisk vänsterkammarfunktion (HF-PEF; Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) kallas också för diastolisk vänsterkammardysfunktion. Tillståndet är vanligt i hög ålder och det är svårt att behandla på annat sätt än med diuretika i symtomlindrande syfte. Symtomgivande kronisk hjärtsvikt (funktionsgrupp NYHA II IV) har en prevalens på cirka 1,5% i befolkningen som helhet och upp emot 10% bland dem som är över 75 år. Asymtomatisk systolisk vänsterkammardysfunktion (NYHA I) har också en prevalens på cirka 1,5%. Diagnosen hjärtsvikt ställs med en ultraljudsundersökning av hjärtat. Innan dess rekommenderas en enkel screening med ett vanligt EKG och en analys av NT-Pro-BNP i plasma. Om bådadera är normala är hjärtsvikt osannolikt. Målsättningen bör vara att i första hand förebygga eller behandla sjukdomar som leder till hjärtsvikt (hypertoni, diabetes och kranskärlssjukdom), därnäst att förebygga progression till symtomgivande hjärtsvikt och därnäst att öka överlevnaden och bibehålla eller förbättra livskvaliteten vid etablerad hjärtsvikt. Mot livets slutskede är behandlingens effekt på livskvaliteten avgörande. Sjuksköterskebaserade hjärtsviktsmottagningar är värdefulla och ger mer välutbildade och motiverade patienter. Detta leder till bättre följsamhet till behandlingen och förbättrad livskvalitet. Utöver farmakologisk behandling enligt nedan finns livsstilsåtgärder och i utvalda fall en inopererad defibrillator (ICD) och/eller en biventrikulär pacemaker (CRT; cardiac resynchronization therapy). CRT-D (defibrillator) är en kombinerad CRT och ICD, medan en CRT-P (pace) enbart är en biventrikulär pacemaker. CRT används vid måttlig svår hjärtsvikt och ett vänstersidigt skänkelblock (LBBB) med QRS-tid > 120 ms. Ett sådant skänkelblock fördröjer impulsledningen och leder till en intraventrikulär asynkroni som ger en improduktiv kontraktion, ett s k skvalphjärta. En ICD skyddar enbart mot plötslig död och lindrar inga symtom. En ICD har ingenting att tillföra vid svår hjärtsvikt (NYHA IV) eller vid andra svåra sjukdomar. 86

Hjärt- och kärlsjukdomar Basbehandling vid kronisk hjärtsvikt på basen av en systolisk vänsterkammardysfunktion (HF-REF) utgörs av (1) RAAS-blockad med i första hand ACE-hämmare (ACEIs) och (2) Betablockad. Vid intolerans mot ACEIs rekommenderas angiotensinreceptorblockerare (ARBs). Vid kvarstående måttlig svår hjärtsvikt rekommenderas tillägg av en mineralkortikoid-receptor antagonist (MRA). Vid könshormonella biverkningar av spironol akton bör man överväga eplerenon. Vid kronisk hjärtsvikt på basen av en diastolisk vänsterkammardysfunktion (HF-PEF) rekommenderas i första hand symtomlindrande behandling med diuretika. Det finns ingen behandling som dokumenterat förbättrar prognosen vid HF-PEF. Basbehandling RAAS-blockad (renin-angiotensin-aldosteron-system-blockad) (1a) ACE-hämmare (ACEIs) har en god och omfattande dokumentation avseende morbiditet, mortalitet och (vid symtomgivande hjärtsvikt) förbättrad livskvalitet i alla funktionsklasser (NYHA I IV). Mortalitetsminskning har visats för enalapril vid kronisk svikt och för ramipril vid klinisk svikt efter akut infarkt. Man bör sträva efter samma måldoser som tillämpades i de avgörande studierna; för enalapril 20 mg/dag och för ramipril 10 mg/dag. ACE-hämmare kan initieras av alla förskrivare och kräver hos de flesta patienter ingen omfattande monitorering. Torrhosta är en vanlig biverkan som inte är dosberoende och som förekommer med alla medel. Angioödem förekommer också. Blodtrycksfall och njursvikt ses nästan bara hos patienter med svår hjärtsvikt eller hos patienter med njurartärstenos. P-kreatinin och P-kalium bör följas under upptitreringen (t ex efter 1, 3 och 6 veckor), men blodtryckskontrolller är av ringa värde hos patienter utan hypotensiva symtom. Hos äldre personer ses dock ökad känslighet för ACE-hämmare med risk för symtomgivande blodtrycksfall. En kreatininstegring på upp till 30% kan ses som en följd av minskad tonus i den avförande (efferenta) arteriolen från glomeruli och ska i sig inte ses som ett skäl att ifrågasätta behandlingen. (1b) Angiotensinreceptorblockerare (ARBs) rekommenderas bara då patienten inte tolererar ACE-hämmare, då oftast på grund av torrhosta. Någon annan fördel gentemot ACE-hämmare är inte visad. Måldos för kandesartan är 32 mg x 1 och för valsartan 160 mg x 2. Båda är väldokumenterade vid hjärtsvikt. Losartan rekommenderas inte vid hjärtsvikt då dokumentationen är dålig jämfört med de två förstnämnda preparaten. Vad avser kreatininstegring, se avsnittet om ACE-hämmare. Se också (4) om kombinerad ARB och vasopeptidnedbrytningshämmare. (1c) Mineralkortikoidreceptorantagonister (MRAs) Mineralkortikoidreceptorantagonisten spironolakton binder till aldosteronreceptorn och har i låg dos (25 mg/dag) ringa diuretisk effekt men kompletterar till ett lågt pris den neuroendokrina blockaden och har som tillägg till ACE-hämmare en dokumenterad effekt på 87

Hjärt- och kärlsjukdomar mortaliteten vid måttlig till svår kronisk hjärtsvikt (RALES-studien). Nack delarna är främst de könshormonella bieffekterna som har tillskrivits spironolaktons oönskade bindning till ytterligare ett antal receptorer och som hos män kan leda till en ömmande gynekomasti och minskat libido och hos kvinnor till smärtor i bröstvävnaden. En nyare MRA; eplerenon har i EPHESUS-studien om postinfarktsvikt visat signifikant bättre effekt än placebo med avseende på totalmortalitet när behandlingen lagts ovanpå en standardbehandling med bl a betablockerare och ACE-hämmare (absolut riskreduktion 2,3%, relativ riskreduktion 15% vid en medeluppföljningstid på 16 månader). Ytterligare stöd för behandlingen ger EMPHASIS-studien med signifikanta effekter på totalmortalitet och hospitalisering och kombinationer av dessa, när behandlingen lagts till standardbehandling enligt ovan hos patienter i NYHA II och med EF < 35%. Indirekta data talar för att eplerenon har mindre könshormonella bieffekter än spironol akton men några direkta jämförelser är inte gjorda, så ej heller vad avser effekterna på mortalitet och morbiditet. Prisskillnaden är stor och spironolakton rekommenderas i första hand. Det finns dock skäl att vara vaksam på könshormonella bieffekter, som inte alltid spontanrapporteras, och i sådana fall rekommenderas eplerenon. All behandling med MRAs medför risk för hyperkalemi. (2) Betablockad Betablockerare har liksom ACE-hämmare en god och omfattande dokumentation på morbiditet, mortalitet och förbättrad livskvalitet vid symtomgivande hjärtsvikt (NYHA II-IV) när behandlingen lagts till en ACE-hämmare +/- diuretika +/- digitalis. Behandlingen ska inledas med en låg dos som långsamt, i allmänhet under flera månader, titreras upp till måldosen. Patienterna ska dessförinnan vara i en god vätskebalans. Om detta iakttas kan betablockerare idag initieras av alla förskrivare vid lindrig till måttlig hjärtsvikt (NYHA II-III). Nyttan tycks vara störst hos patienter som från början ligger åt det höga hållet i hjärtfrekvens. Patienter med svår hjärtsvikt (NYHA IV) får bedömas individuellt och är oftast specialistfall. Patienter med asymtomatisk vänsterkammardysfunktion (NYHA I) efter hjärtinfarkt bör ha betablockerare. Tre betablockerare har hjärtsvikt som indikation; bisoprolol, metoprolol i vissa slow release beredningar samt karvedilol. De farmakologiska egenskaperna och biverkningsprofilerna skiljer sig något men alla tre preparaten har i stora studier visat stora och jämförbara effekter på mortalitet och morbiditet, fullt i klass med vad som tidigare har påvisats med ACE-hämmare vid kronisk hjärtsvikt. Preparaten har dock endast i begränsad omfattning jämförts med varandra. Patenten är utgångna och prisskillnaderna är små. Såväl underanvändning som underdosering av betablockerare är vanligt vid hjärtsvikt. För att möjliggöra individuellt anpassade preparatval finns därför alla tre med på listan. En fördel med karvedilol är att användningen i stort sett är begränsad till hjärtsvikt och att prepa ratets blotta närvaro på medicinlistan blir en varningsflagga mot abrupta avbrott i behandlingen. Sådana avbrott exponerar hjärtat för de förhöjda endogena katechol a minnivåerna och innebär en risk för plötslig död. Atenolol rekommenderas inte vid hjärtsvikt då preparatet saknar modern dokumentation. 88

Hjärt- och kärlsjukdomar (3) Sinusknutehämmare Om hjärtfrekvensen under sinusrytm är högre än 70 slag/min vid rekommenderad eller maximalt tolererad dos av betablockerare bör sinusknutehämmaren ivabradin (Procoralan) övervägas efter specialistkonsultation. I SHIFT-studien gavs ivabradin som tillägg till en optimerad standardbehandling till patienter med EF 35% och sinusrytm > 70 slag/min i vila. Resultatet var att ivabradin gav en relativ riskreduktion på 18% och en absolut riskreduktion på 4,2% för det primära effektmåttet kardiovaskulär mortalitet och sjukhusvård för förvärrad hjärtsvikt (p < 0,0001, NNT 26). Medeluppföljnings tiden var 23 månader. Biverkningarna var lindriga; symtomgivande bradykardi 5% vs 1% med placebo och fosfener (övergående synfenomen med ljusblixtar) 3% vs 1% med placebo. Ivabradin har ingen effekt vid förmaksflimmer. Tilläggsbehandling används för symtomlindring. Den kan ibland behöva ges som första åtgärd (som diuretika vid svåra ödem), men den får vid systolisk vänsterkammardysfunktion aldrig ersätta basbehandlingen enligt ovan annat än vid vård i livets slutskede. Tilläggsbehandling vid symtomlindring Diuretika ska användas flexibelt och enbart efter behov för symtomlindring. Dokumentation avseende morbiditet och mortalitet saknas. Furosemid är förstahandsalternativet. Furosemid med intermittent tillägg av metolazon (Metolazon Abcur) 1 3 gånger i veckan är en kraftfull kombination som fungerar även vid nedsatt njurfunktion, men som också kan ge avsevärda elektrolytförluster och hypovolemiska biverkningar. Metolazon doseras försiktigt, 2,5 mg (1/2 tablett) är en lämplig startdos. Patienterna bör uppmuntras och utbildas till att själva variera sin diuretikados på basen av regelbunden vägning i hemmet och iakttagelser av ödem och andra tecken på vätskeretention. Amilorid kan användas för att spara kalium och magnesium men risken för hyperkalemi måste hela tiden beaktas när man samtidigt ger RAAS-blockad. Digitalis kan användas som tillägg om patienten inte blir symtomfri med ACEhämmarbehandling och diuretika. Detta gäller även patienter med sinusrytm. Det är dokumenterat att tillägg av digoxin kan minska insjuknandet (mätt som antal sjukhusinläggningar) men inte minska mortalitet. Det finns ingen dokumentation som visar vilken dos av digoxin som är optimal. Intravenös järnbehandling med ferrocarboxymaltos har i en nyss publicerad studie (CONFIRM-HF) visats förbättra primär endpoint 6-minutersgångsträcka med 33+/-11 m efter 24 veckor (p=0,002) liksom QoL och NYHA-klass. Studiegruppen var patienter med HF-REF och Hb < 150 g/l samt järnbrist definierad som S-ferritin < 100 ng/ml eller 100 299 ng/ml med en transferrinmättnad < 20%. Både patienter med och utan anemi förbättrades. Medel och mediandosen ferro 89

Hjärt- och kärlsjukdomar carboxymaltos var 1500 mg över ett års tid, en dos som motsvarar vad man maximalt kan resorbera av peroralt järn under 500 dagar. Peroralt järn tolereras också dåligt av hjärtsviktspatienter. Positiva effekter av ferrocarboxymaltos vid HF-REF har tidigare påvisats i FAIR- HF-studien där primär endpoint var NYHA-klass och QoL (Patient-Global Assessment). Läkemedlets plats i behandlingsalgoritmen är under utveckling och hur långt man ska utreda orsakerna till järnbristen före behandlingsstart är inte klarlagt. Behandlingsalgoritm vid kronisk hjärtsvikt på basen av en systolisk vänsterkammardysfunktion (HF-REF) Tilläggsbehandling med främst Diuretika efter behov Basbehandling ACEI (ARB vid intolerans) Lägg till Betablockerare Fortfarande symtomgivande hjärtsvikt? Ja Nej Lägg till MRA Fortfarande symtomgivande hjärtsvikt? Ja Nej LVEF < 35% Ja Nej Överväg remiss till specialist för ställningstagande till ICD (om NYHA II-III) CRT (om LBBB med QRS-bredd > 120 ms) tillägg av ivabradin (om sinusrytm > 70/min) ACEI Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor; ARB Angiotensin Receptor Blocker; MRA Mineral Corticoid Antagonist; LVEF Left Ventricular Ejection Fraction; ICD Implantable Cardioverter Defibrillator; CRT Cardiac Resyncronization Therapy; NYHA New York Heart Association; LBBB Left Ventricular Bundle Branch Block Antikoagulantia och trombocythämmare En del av de indikationer som diskuteras nedan har bara tillämpning i sluten specialistvård, men beskrivs då terapigruppen funnit dem ha didaktiskt värde. Risken för blödningskomplikationer ska alltid noga beaktas innan en (kronisk) behandling insätts. Perorala antikoagulantia Till de perorala antikoagulantia räknas: vitamin K-antagonisten warfarin (Waran, Warfarin Orion) samt NOAK trombinhämmaren dabigatran (Pradaxa) samt faktor Xa-hämmarna apixaban (Eliquis) och rivaroxaban (Xarelto). Perorala antikoagulantia är indicerade vid: Förmaksflimmer oavsett om det är paroxysmalt, persisterande eller permanent efter riskvärdering enligt CHA 2 DS 2 -VASc. 90

Elektrokonvertering av förmaksflimmer. Hjärt- och kärlsjukdomar Klaffproteser. Livslång behandling efter insättande av mekaniska klaffproteser, 3 månaders behandling efter insättande av biologiska klaffproteser. Vid mekanisk hjärtklaff är NOAK kontraindicerade. För värdering av embolirisken vid förmaksflimmer bör CHA 2 DS 2 -VASc användas. CHA 2 DS 2 -VASc är en utvidgning av det etablerade systemet CHADS 2 där det visat sig att sistnämnda i vissa fall underskattat strokerisken och därmed bidragit till underbehandling. Riskfaktor Poäng C = Hjärtsvikt/Nedsatt vänsterkammarfunktion 1 H = Hypertoni 1 A 2 = Ålder 75 år 2 D = Diabetes 1 S 2 = Tidigare stroke/tia/perifer emboli 2 V = Kärlsjukdom (Kranskärls- eller aortasjukdom) 1 A = Ålder 65 74 år 1 Sc = Kvinnligt kön 1 Summan av poäng korrelerar väl till risk för stroke eller perifer emboli. Vid 1 poäng eller mer rekommenderas behandling med antikoagulantia. Vid 0 poäng rekommenderas ingen antitrombotisk behandling. Om patientens risk endast består av kvinnligt kön kan antitrombotisk behandling avstås. Användandet av perorala antikoagulantia har på senare år ökat, främst p g a att allt fler patienter med förmaksflimmer nu får adekvat emboliprofylax mot stroke. Fortfarande finns dock en avsevärd underbehandling med antikoagulantia på denna indikation. I dag behandlas minst 60% av patienterna med adekvat antikoagulation, ett mål är att ca 80% av patienterna, oavsett ålder, med förmaksflimmer bör ha antikoagulansbehandling. Socialstyrelsen har i sina Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård, remissversion, januari 2015 jämställt de fyra substanserna NOAK (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) och warfarin, på indikationen förmaksflimmer. Aktuella rekommendationer Vare sig det nationella eller de regionala riktlinjerna tar ställning i valet mellan apixaban, dabigatran, rivaroxaban eller warfarin då tillräckliga data som stöder ett sådant val inte finns i nuläget. Valet får istället styras utifrån den enskilde patientens karakteristika och preferenser utifrån nedan givna fördelar och nackdelar med respektive preparat. Regionala riktlinjer för perorala antikoagulantia vid förmaksflimmer har tagits 91

Hjärt- och kärlsjukdomar fram på uppdrag av Läkemedelsrådet. Riktlinjerna uppdateras kontinuerligt och den aktuella versionen finns på: www.skane.se/lakemedelsriktlinjer Dabigatran är inte lämpligt att dela i dospåsar och av den anledningen är läkemedlet ej tillgängligt som dispenserbart i PASCAL. En specifik antidot till dabigatran, idacruzimab har fått s k positive opinion från den europeiska läkemedelsmyndigheten och kommer troligtvis bli godkänd inom kort. Vid nyinsättning av peroral antikoagulation med en vitamin K-antagonist, rekommenderas warfarin. Det föreligger bioekvivalens mellan Waran och Warfarin Orion. För närvarande finns ingen rekommendation om ett generellt byte av pågående Waranbehandling till Warfarin Orion vita tabletter. Inför ett eventuellt byte bör risken för förväxling av Warfarin Orion med andra vita tabletter beaktas. Vid ett eventuellt byte bör en extra kontroll av INR ske närmaste veckan efter bytet. Vid biverkningar som kan bero på färgämnet i Waran är Warfarin Orion ett alternativ. Omprövning Vid all antikoagulantiabehandling ska indikationen omprövas årligen. Uppföljning av peroral antikoagulation Samtliga patienter med peroral antikoagulantiabehandling i Region Skåne ska följas upp i Auricula som är ett kombinerat nationellt ordinationsstöd och kvalitetsregister. Detta stöd erbjuder hjälp att följa patienter och ger också råd i olika kliniska situationer. Uppföljning i Auricula är en förutsättning för att peroral antikoagulation ska kunna utvärderas i framtiden och se att nyttan av nya behandlingar står sig i klinisk sjukvård. Kvalitetsmåltal Vid insättning av warfarin, peroral trombinhämmare eller faktor Xa-hämmare ska förskrivande läkare rapportera till kvalitetsregister (Auricula). Acetylsalicylsyra (ASA) Trombyl är indicerat vid: Koronarsjukdom. ASA minskar risken för reinfarkt och död efter hjärtinfarkt och minskar risken för infarktutveckling vid stabil och instabil angina. Lägsta dosering med dokumenterad effekt är 75 mg vid kronisk behandling. Sekundärprofylax efter stroke se kapitel Neurologi avsnittet Sekundärprofylax efter ischemisk stroke och TIA. Läs mer om antikoagulantia vid förmaksflimmer i Socialstyrelsens Nationella Riktlinjer på www.sos.se. Andra trombocytaggregationshämmande medel för peroralt bruk Klopidogrel har indikationer som kan föras in under huvudrubriken Hjärt- och kärlsjukdomar. 92

Hjärt- och kärlsjukdomar Effekten av klopidogrel skiljer sig endast marginellt från ASA:s. Kostnaden för klopidogrel har minskat markant efter tillkomst av generika. Följande indikationer och användning kan anges: som alternativ till ASA till patienter med indikation för ASA men med dokumenterad ASA-överkänslighet som komplement till ASA efter en episod med instabil kranskärlssjukdom eller efter stentimplantation Behandlingstiden vid kombinationsbehandling ASA + klopidogrel bestäms av behandlande kardiolog. Trombocythämmare vid förmaksflimmer ASA ensam i doseringen 75 325 mg eller i kombination med klopidogrel 75 mg har en mycket måttlig effekt som emboliprofylax vid förmaksflimmer. Risken för blödningar, speciellt hos äldre, skiljer sig inte signifikant från risken för blödningar med orala antikoagulantia varför trombocythämmare inte rekommenderas som emboliprofylax vid förmaksflimmer. Prasugrel och ticagrelor Prasugrel (Efient) är, liksom klopidogrel, en ADP-receptorantagonist och kan i vissa fall ges istället för klopidogrel som tillägg till ASA till patienter med akut koro nart syndrom. Ticagrelor (Brilique) är, i motsats till klopidogrel och prasugrel, en direktverkande och reversibel antagonist på trombocytens P2Y12-receptorer. Ticagrelor har i den dokumenterade doseringen en snabbare och mer uttalad trombo cythämmande effekt än klopidogrel. Ticagrelor och prasugrel är tills vidare att betrakta som specialistpreparat. Regionala riktlinjer finns http://vardgivare. skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/#7376 Antikoagulantia vid venös tromboembolism (VTE) Venös trombossjukdom förekommer hos 1 4% av befolkningen. I Sverige diagnostiseras och behandlas årligen cirka 11000 12000 personer med venös tromboembolism, varav cirka 8000 med bentrombos respektive 4000 med blodpropp i lungan. Den årliga incidensen för blodpropp i benet (DVT) är 1 2/1000 individer och för lungemboli (LE) 0,25/1000. Symtomatologin vid venös tromboembolism är komplex och det krävs objektiv diagnostik innan behandling med antikoagulantia sätts in. Behandling med lågmolekylärt heparin eller fondaparinux under minst 5 dagar under initiering av warfarin eller dabigatran. Apixaban och rivaroxaban behöver ej LMH under initieringen av behandlingen. Dessa behandlingar är effektiva och likvärdiga vid venös tromboembolism. Återinsjuknande under pågående behandling är mycket ovanligt och beror oftast på annan allvarlig sjukdom. Idag råder konsensus om att vid förstagångstrombos i benet behandla med antikoagulantia under 3 6 månader och vid en förstagångsblodpropp i lungan under 6 månader. Återfallsfrekvensen kan beräknas till 5 10% per år efter avslutad behandling med antikoagulantia, varför vissa grupper av patienter med kvarstående riskfaktorer kan erhålla längre tids behandling. Vid återfall i venös trombossjukdom 93

Hjärt- och kärlsjukdomar kan längre tids behandling med antikoagulantia övervägas, men då bör indikationen omprövas med viss regelbundenhet, lämpligen en gång per år. Dosering: Apixaban 10 mg två gånger dagligen under 7 dagar därefter 5 mg två gånger dagligen under resterande behandlingstid. Dabigatran 150 mg två gånger dagligen efter behandling med ett parenteralt antikoagulantia under minst 5 dagar. Rivaroxaban 15 mg två gånger dagligen under 3 veckor därefter 20 mg en gång dagligen under resterande behandlingstid. Warfarin doseras tills man uppnår ett PK(INR) 2.0 3.0 under skydd av LMH oftast 5 7 dagar. Majoriteten av patienterna med DVT behandlas idag polikliniskt. Sjukhusvård för DVT sker vid komplicerande sjukdom eller hos patienter med riskfaktorer för komplikationer. Trombolysbehandling till patienter med DVT sker på strikta indikationer och vid LE till patienter med massiv lungembolisering och allmänpåverkan. Den vetenskapliga dokumentationen för trombolysbehandling av venös tromboembolism är ej så god som vid till exempel trombolysbehandling vid stroke. Ytlig tromboflebit Dokumentationen är bristfällig när det gäller behandling av ytlig tromboflebit. Hirudoidsalva vilken ges 2 gånger dagligen under någon vecka kan ge symtomlindring. Lågmolekylärt heparin eller fondaparinux (Arixtra) i behandlingsdos under 1 4 veckor tills de akuta symtomen avklingat, kan vara indicerat som symtomatisk behandling och profylaktisk åtgärd mot trombotisering av djupare kärl. 94

Hjärt- och kärlsjukdomar Profylaxbehandling för venös tromboembolism i samband med kirurgi Profylaktisk behandling ges i situationer förenade med ökad och hög risk för venös trombos till exempel vid ortopedkirurgiska ingrepp (knä- och höftplastiker) och allmänkirurgiska ingrepp (t ex cancerkirurgi). Den vetenskapliga grunden för profylaxbehandling med LMH är god. Pentasackariden fondaparinux har indikationerna profylax av VTE i samband med ortopedkirurgi och allmänkirurgiska indikationer. Enbart mekaniska metoder som graderad elastisk kompression med stödstrumpa ger sämre skydd än profylaktisk behandling med LMH i högrisksituationer som t ex ortopedkirurgi. De tre rekommenderade LMH-preparaten har, för såväl behandling som profylax, olika styrkor. För att undvika att av misstag ge fel dos bör man på varje klinik, eller högre nivå, välja ett preparat för profylax och ett annat för behandling. Det finns tre perorala preparat registrerade för profylax av VTE vid ortopedkirurgisk kirurgi. De perorala hämmarna av trombin; (Pradaxa) och faktor Xa (Xarelto, Eliquis). Indikationen för dessa är profylax mot VTE vid elektiv höft- och knäprotesoperation. Terapigrupp Hjärt- och kärlsjukdomar Hur bra är terapin? NNT-beräkningar för ett urval av kliniskt betydelsefulla studier. http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/#7376 Referenser Se www.skane.se/skanelistan 95

Hud HUD l Akne Lokal behandling adapalen Differin bensoylperoxid Basiron AC adapalen + Epiduo bensoylperoxid adapalen azelainsyra Skinoren Peroral behandling lymecyklin 1) Tetralysal/Lymecyklin* ) l Rosacea Lokal behandling azelainsyra Finacea Peroral behandling lymecyklin 1) Tetralysal/Lymecyklin* ) l Perioral dermatit Peroral behandling lymecyklin 1) Tetralysal/Lymecyklin* ) l Eksem Se Bakgrundsmaterialet I första hand Glukokortikoider Milt verkande hydrokortison Hydrokortison CCS/ Mildison Lipid Medelstarkt verkande hydrokortisonbutyrat Locoid klobetason Emovat Starkt verkande betametason Betnovat mometason Ovixan Extra starkt verkande klobetasol Dermovat I andra hand Kalcineurinhämmare takrolimus Protopic Mjukgörande medel glycerol Miniderm karbamid Canoderm propylenglykol Propyless l Seborroiskt eksem hydrokortison + mikonazol 1) ketokonazol 1) Cortimyk/Daktacort l Psoriasis Glukokortikoider betametason 1) Betnovat mometason Ovixan klobetasol Dermovat Ketokonazol* ) schampo Övriga medel kalcipotriol + betametason 1) Daivobet l Kronisk klåda l Kronisk urtikaria Se Bakgrundsmaterialet Se Bakgrundsmaterialet samt avsnitt Allergi l Impetigo I första hand retapamulin Altargo I andra hand fusidinsyra Fucidin kräm l Klamydia doxycyklin 1) 2) Doxycyklin* ) l Herpes Se avsnitt Infektionssjukdomar l Kondylom podofyllotoxin Wartec l Infestationer Flatlöss, skabb bensylbensoat + disulfiram Tenutex 96

Hud l Mykos Med obetydlig ekonazol Pevaryl inflammation terbinafin 1) Terbinafin* ) Med inflammatoriskt hydrokortison + mikonazol Cortimyk/Daktacort inslag triamcinolon + ekonazol Pevisone Pityriasis versicolor ekonazol Pevaryl selensulfid Selsun Peroral behandling terbinafin 1) Terbinafin* ) av trådsvamp 2) Ej vid graviditet, se Bakgrundsmaterialet Aktiniska keratoser Aktiniska keratoser förekommer hos 10 20% av befolkningen över 60 års ålder. De kan emellertid även uppträda i betydligt yngre åldrar. Aktiniska keratoser är vanligtvis ofarliga och läker spontant i ca 20% av fallen (1). Skivepitelcancer kan utvecklas vilket dock är en långsam process över månader/år. Den årliga risken för att en enskild aktinisk keratos ska övergå i skivepitelcancer uppskattas till 0 0,53% (2). Immunsupprimerade utvecklar skivepitelcancer i väsentligt högre frekvens. Exspektans kan övervägas särskilt vid enstaka och/eller lindriga förändringar samt vid hög ålder. Solråd och konsekvent användning av solskyddsmedel är väsentligt för att reducera antalet nya lesioner (3). Vid klinisk tveksamhet krävs PAD. Behandling av solitära förändringar sker i första hand med kryokirurgi. För lätt till måttligt hyperkeratotiska aktiniska keratoser, förefaller 0,5% 5-fluorouracil i kombination med 10% salicylsyra visa bäst utläkning (55,4%) och lägst recidivfrekvens (32,7%) jämfört med övriga registrerade preparat (4). Behandlingstid på upp till 12 veckor kan dock riskera att få en negativ inverkan på compliance vid behandling utanför studier, liksom det faktum att preparatet ännu inte ingår i läkemedelsförmånen. Patienten bör således informeras om att det råder fri prissättning och att listpriset på Apoteket AB november 2015 var 490 kr. Dokumentationen är ännu relativt sparsam även om det för 5-fluorouracil i högre koncentration finns viss dokumentation och lång klinisk erfarenhet. Substansen ingenolmebutat är intressant med sin korta behandlingstid på 2 3 dygn för icke hyperkeratotiska aktiniska keratoser men har en drygt 50-procentig recidivfrekvens vilket i kombination med utläkning under 50% gör användning tveksam (5). Vid jämförelse förefaller imikvimod, i varje fall i de lägre styrkorna, uppvisa lägst utläkningsfrekvens av de tre substanserna även om det saknas tillförlitlig dokumentation avseende jämförelse av recidivfrekvens (4). Dokumentationen är dock begränsad och långtidsdata saknas till stora delar varför välkontrollerade jämförande studier skulle behövas. En fortfarande obesvarad nyckelfråga för alla nu tillgängliga behandlingsmedel är om det är de aktiniska keratoser som senare övergår i skivepitelcancer eller de som inte gör det som man har terapeutisk effekt på med behandlingen. Läkare inom primärvården som med hög säkerhet kan ställa diagnosen aktinisk keratos, kan behandla dessa förändringar. Finns diagnostisk osäkerhet, eller om otillräcklig effekt konstateras vid behandlingskontroll, rekommenderas remiss till hudläkare för närmare 97

Hud bedömning och behandling. För behandling i primärvården förordas i första hand 0,5% 5-fluorouracil i kombination med 10% salicylsyra (Actikerall) och i den mån lindrigare fall ska behandlas kan ingenolmebutat (Picato) eller imikvi mod (Aldara eller Zyclara) övervägas. Immunsupprimerade patienter med aktiniska keratoser bör handläggas av dermatolog liksom patienter med extremt sollederad hud. Akne Acne vulgaris debuterar oftast i tonåren och är det vanligaste hudproblemet i denna åldersgrupp, men kan även förekomma i andra åldrar. Sjukdomen utspelas i och omkring hudens talgkörtlar. Flera patogenetiska faktorer har identifierats. Ökad keratinisering av talgkörtelns utförsgång i kombination med en hög talgproduktion leder till utveckling av mikrokomedoner. Detta ger en gynnsam miljö och ökad tillväxt av propionibacterium acnes. Omgivande inflammation ger upphov till i mildare fall papler och pustler och i svårare fall noduli och cystor. Resultatet kan bli ärrbildningar. Behandling bör påverka så många av dessa faktorer som möjligt (6, 7). Kosten har föga betydelse för utvecklingen av akne, däremot kan bl a läkemedel med enbart gestagener, såväl peroralt givna som på annat sätt (p-stav, p-spruta, hormonspiral), ha en akneförsämrande effekt. Lokalbehandling med exempelvis potenta glukokortikoider kan även orsaka akne. Adapalen rekommenderas för akne där komedoninslaget dominerar. För ytlig akne med papler, pustler och komedoner rekommenderas i första hand lokalbehandling med adapalen, bensoylperoxid eller kombinationen bensoylperoxid och adapalen. Dokumentation avseende azelainsyra talar för något svagare effekt än för motsvarande rekommenderade lokalbehandlingsmedel. Samtidigt är bi effekterna mildare. Som andrahandsalternativ kan kombinationen bensoylperoxid och klindamycin övervägas, dock ej under längre tid än tre månader. För att undvika resistensutveckling ska klindamycin aldrig ges som monoterapi. Sedan en tid tillbaka finns även ett godkänt topikalt kombinationspreparat med klindamycin och tretinoin (Acnatac). Då vi önskar undvika användning av lokala antibiotika föredrar vi azelainsyra före de klindamycininnehållande preparaten Duac och Acnatac. Både bensoyl peroxid och klindamycin har antibakteriell effekt, medan adapalen har retinoidliknande effekter, motverkar komedoner/hyperkeratinisering och har visats ha antiinflammatoriska egenskaper. Effekten av utvärtes behandling, oavsett preparat, ses tidigast efter några veckor och behandlingseffekten bör utvärderas tidigast efter 6 8 veckor. Vad gäller behandlingstidens längd finns ingen begränsning för bensoylperoxid, adapalen eller azelainsyra (8). Vid djupare akne och otillräcklig effekt av lokalbehandling rekommenderas peroral behandling med lymecyklin i kombination med lokalbehandling med bensoylperoxid eller adapalen. (9). Lymecyklin ges under 2 3 månader i maximalt 2 omgångar, därefter bör remiss skrivas till hudspecialist för eventuell isotretinoinbehandling. 98

Hud Lokalbehandling med adapalen eller kombinationen bensoylperoxid och adapalen bör fortgå under lång tid efter avslutad antibiotikabehandling för att förebygga recidiv. Vid akne hos kvinnor med samtidigt behov av antikonception och som saknar riskfaktorer för venös trombos kan kombinerad hormonell preventivmetod övervägas. Nodulocystisk akne eller akne som inte förbättrats med konventionell lokalbehandling och antibiotika bör remitteras till hudspecialist för ställningstagande till behandling med isotretinoin. Rosacea Rosacea är en vanlig ansiktsdermatos av oklar etiologi (10). Sjukdomen yttrar sig i form av rodnad och angiektasier samt papulopustulösa efflorescenser framför allt på näsa, kinder, haka och panna. Asymmetriska lesioner är inte ovanliga. Försämring ses ofta av olika fysikaliska faktorer som sol, värme, köld och temperaturväxling. Möjligen kan även vissa födoämnen och stress ibland ge upphov till försämring. Väsentliga differentialdiagnoser är akne, perioral dermatit och seborroisk dermatit. Behandling Lindriga fall av rosacea lokalbehandlas med gel som innehåller azelainsyra. Azelain syra rekommenderas istället för metronidazol för att minimera användandet av antibiotika, då preparaten har likvärdig effekt. Under året lanserades krämen Soolantra, innehållande ivermektin, för behandling av papulopustulär rosacea. Denna uppvisar lovande resultat, men tillräcklig klinisk erfarenhet av preparatet saknas ännu för att kunna ge rekommendationer. I de fall azelainsyra inte är tillfyllest kompletteras med peroral behandling med tetracykliner. Vanlig behandlingstid är 3 6 månader. Längre behandlingsperioder är inte ovanliga. Lämplig dosering vid peroral behandling varierar, vanligen ges lymecyklin (300 mg x 2) de första månaderna. Det finns sedan några år tillbaka ett lågdos doxycyklinpreparat mot rosacea, Oracea. Ett fåtal studier visar effekt på rosacea men det finns hittills inget belägg för att behandling med doxycyklin 40 mg x 1 ger mindre risk för resistensutveckling än lymecyklin 300 mg x 2. Ytterligare dokumentation och klinisk erfarenhet behövs dock för att kunna motivera en plats på Skånelistan. Erytem och flushing har inte påverkats nämnvärt av hittills befintliga läkemedel. Brimonidintartrat (Mirvaso) är en ny alfa-2-adrenerg receptoragonist som i gelform visat sig vara användbar i dessa fall (11). Vid uttalade angiektasier och vid rhinophyma kan remiss till dermatolog övervägas för eventuell laserbehandling. 99

Hud Perioral dermatit Perioral dermatit är en ansiktsdermatos som framför allt drabbar unga kvinnor, men kan även uppstå hos män och barn. Sjukdomen uppträder spontant, men kan också utlösas eller försämras av lokala glukokortikoider. Andra utlösande faktorer kan vara smink och solljus. Vid sjukdomen ses en dermatit med papler, någon gång även små pustler, runt munnen eller ögonen (periokulär dermatit). Huden närmast det läppröda, respektive på ögonlocken brukar vara fri från utslag. Differentialdiagnoser är rosacea, akne och eksem. Behandling Om man eliminerar utlösande faktorer finns stor chans att tillståndet spontan läker på några veckor. Rekommenderad behandling är peroral tetracyklin, t ex lymecyklin 300 mg x 2 i 2 3 månader. Om hinder för peroral antibiotikabehandling föreligger kan lokal azelainsyragel, eller pimekrolimuskräm användas (12). Eventuell lokal glukokortikoidbehandling ska avslutas. Potenta glukokortikoider bör trappas ut för att minska risken för kraftig uppblossning. Eksem Kortikosteroider utgör tillsammans med mjukgörare (se separat avsnitt om mjukgörande medel vid torr hud) basbehandlingen vid eksem. Lokala glukokortikoider indelas efter styrka i fyra grupper. De svagaste benämns grupp I och de starkaste IV. Procentangivelsen på förpackningen ger ingen vägledning i detta avseende. I ansikte och kroppsveck ger ofta de svagare preparaten tillräcklig effekt, medan man på övriga delar av kroppen kan behöva de starkare. Grupp I II brukar som regel räcka till vid behandling av barn. Vid behandling av eksem med glukokortikoider räcker det oftast med en applikation dagligen (13). Behandlingen av atopiskt eksem finns väl beskriven i Läkemedelsverkets rekommendationer (14). Det finns flera beredningar. Salva är fetast och passar till torra, fjällande förändringar. Kräm är mindre fet och upplevs ofta som mer kosmetiskt tilltalande. Vätskande eksem bör behandlas med krämer. Lösning och liniment är i första hand avsedda för hårbotten. För god compliance bör valet av beredning stämmas av med patienten. Kräm Ovixan innehåller grupp III steroiden mometason. Den rekommenderas före Elocon (mometason) eftersom de har visats ha lika god effekt, samtidigt som Ovixan tolereras bättre kosmetiskt (15). Ovixan är inte utbytbar med Elocon på apoteket. Steroider för utvärtes bruk kan ge såväl lokala som systemiska biverkningar. Viss risk för sensibilisering föreligger också. Ett vanligare problem är dock underbehandling. Vid användning på korrekt indikation är biverkningarna i praktiken få. Kalcineurinhämmarna takrolimus (Protopic) och pimekrolimus (Elidel) är andrahandsmedel vid atopiskt eksem (14, 16). Protopic är även indicerat för underhållsbehandling och ges då två gånger per vecka. Denna regim kan övervägas till patienter med frekventa recidiv av medelsvårt till svårt eksem som initialt har svarat väl på Protopic (17). 100

Hud Vetenskapligt stöd saknas för behandling av ett kliniskt icke infekterat eksem med antibakteriella medel. Detta inkluderar såväl lokala steroider med antibakteriell tillsats som lokala/perorala antibiotika respektive textilier med antimikrobiella egenskaper (exempelvis DermaSilk) (18). Antihistaminer har ingen bevisad effekt mot klådan vid eksem. Därför har dessa preparat ingen plats vid eksembehandling, möjligen med undantag av sederande medel såsom hydroxizin (Atarax) och klemastin (Tavegyl). Dessa kan övervägas som tillägg till adekvat lokalbehandling till barn med svårt kliande eksem och sömnsvårigheter (19). Vid utebliven effekt av ovanstående kan remiss till hudklinik övervägas. Då kan ljusbehandling eller annan systemisk terapi bli aktuell (20, 21). Handeksem Handeksem är vanligt förekommande och cirka 10% av den yrkesverksamma befolkningen drabbas någon gång under ett givet år. Patienter med atopiskt eksem har cirka 3 gånger ökad risk för att utveckla handeksem och det är därför viktigt med tidig yrkesrådgivning (22). Handeksem påverkar, oftare än eksem på andra lokaler, livskvaliteten negativt (23). Det är viktigt att undvika exponering för irritativa ämnen. Skyddshandskar ska användas. Basbehandlingen utgörs av lokala steroider och mjukgörande medel. Utredning vid kroniskt handeksem ska även innefatta epikutantest via remiss till hudklinik för att utesluta kontaktallergi. På specialistnivå kan även ges behandling med exempelvis ultraviolett ljus samt olika systemiska läkemedel. Ett som är studerat för användning vid denna diagnos är retinoiden Toctino, som är ett peroralt licenspreparat med god effekt i utvalda fall (24). Regionala riktlinjer se http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/ Seborroiskt eksem Seborroiskt eksem är vanligt förekommande i befolkningen med en prevalens på ca 5%. Det finns två huvudformer, dels den infantila som debuterar under livets tre första månader, dels den adulta med sin topp i 40 60-årsåldern. Utöver dessa är lindrig mjällbildning i hårbotten mycket vanlig vilket kan vara en lindrig form av seborroiskt eksem men alternativt en manifestation av atopiskt eksem. Det seborroiska eksemet är lokaliserat till hudområden med hög talgproduktion som skalp, öron, ansikte, centrala delar av bröstet samt intertriginöst och är vanligare hos män. Även om mekanismerna inte är klarlagda förefaller det finnas ett samband med förekomsten av Malassezia furfur (Pityrosporum ovale) vilket återspeglar sig i behandlingen (25). Ketokonazol och steroider har jämbördig effekt men det förstnämnda är behäftat med färre biverkningar (26, 27) varför det är att föredra. Basbehandling innefattar således ketokonazolinnehållande schampo 2 gånger per vecka under den första månaden och därefter kontinuerligt 1 gång per vecka för att ge varaktig effekt (27). Vid behandlingsstart och/eller terapisvikt rekommenderas komplettering med grupp I II steroid i form av kombinationspreparat innehållande antimykotika (28). Lokalt irritativa ämnen bör undvikas. 101

Hud Infantilt seborroiskt eksem är vanligen lindrigt och går oftast i spontan regress före ett års ålder. Bad och icke-retande mjukgörare som Miniderm kan räcka i många fall. Vid otillräcklig effekt tillägg av ketokonazolinnehållande schampo, even tuellt i kombination med ovannämnda steroidberedningar under 1 2 veckor. Mjukgörande medel vid torr hud Det finns ett flertal mjukgörande medel som används vid torr hud vid olika sjukdomar, som till exempel eksem och psoriasis. Regelbunden användning av mjukgörande minskar risken för att eksem ska blossa upp (29, 30). Indikationen förebyggande behandling av eksem finns för Canoderm, som också har visats vara ett kostnadseffektivt alternativ i detta hänseende (31). Vid val av preparat har framför allt klinisk erfarenhet, dokumentation och pris beaktats. Medlen är väldokumenterade, luktfria och har god kosmetik. Canoderm finns som kräm respektive lotion och innehåller 5% karbamid, vilket är den styrka som är att föredra till vuxna. Miniderm ses som ett alternativ främst till små barn på grund av att den svider mindre. För propylenglykol finns dokumentation (32) vad gäller Propyless. Psoriasis Psoriasis (33, 34) är en vanlig hudsjukdom med en prevalens på cirka 2%. Sjukdomsbilden varierar påtagligt från mycket lindriga former till erytrodermisk eller pustulär psoriasis. Ledbesvär förekommer relativt ofta. Det är viktigt att fjälla av med mjukgörare (35). Vid lindrig och måttlig psoriasis ges vanligen potenta steroidkrämer eller kombinationspreparatet Daivobet (kalcipotriol + betametason). Det senare finns som salva respektive gel. Jämförande effektstudier mellan de två beredningsformerna talar för att de har likvärdig effekt (36), men sannolikt fördras gelen bättre av patienterna (37). Salvan är endast avsedd till kroppen. Gelen är rabattberättigad endast vid användning i hårbotten. Kombinationspreparatet kan användas vid behov en gång dagligen och symtomen får styra behandlingsfrekvensen. För säkerställd psoriasis i hårbotten kan antingen lokala steroider i lösningsform eller kombinationspreparatet gel Daivobet användas. Preparaten ska noga masseras in i hårbotten. Svår psoriasis bör alltid handläggas av hudläkare. Vid terapisvikt, psoriasis hos barn och differentialdiagnostiska problem rekommenderas hudläkarbedömning. Då kommer systemisk behandling ofta i fråga (38). Avseende systemisk behandling av psoriasis har det tillkommit nya preparat under 2015. Apremilast är en peroral fosfodiesterashämmare, med effekt både på hudoch ledpsoriasis. Effekten tycks dock vara relativt måttlig. Sekukinumab är en interleukin-17a-hämmare som ges som månatlig injektion mot plackpsoriasis och förefaller vara mycket effektiv. Mer information om dessa preparat och om rekommenderad systemisk behandling, som ges vid hudklinik, finns att läsa i: Regionala riktlinjer för systemisk behandling vid plackpsoriasis i Region Skåne, www.skane. se/lakemedelsriktlinjer 102

Hud Kronisk klåda Klåda är huvudsymtom vid de flesta hudsjukdomar och följer ofta inflammationsgraden. Klåda kan också förekomma som ett isolerat symtom i normal, särskilt torr hud. Vid duration längre än 6 veckor talar man om kronisk klåda (39). Eftersom klåda inducerar rivning uppkommer ofta sekundära lesioner såsom exkoriationer, inflammation och lichenifiering. Man har visat att ca 8 9% av populationen och ca 60% av individer äldre än 65 år lider av kronisk klåda. Systemiska sjuk domar såsom njur-, lever- och blodsjukdomar, thyreoideasjukdomar, psykiska sjukdomar, neurologiska sjukdomar respektive maligniteter samt infektionssjukdomar såsom hepatit B eller C, parasitoser och HIV kan ge upphov till klåda (39). Läkemedel kan också inducera klåda (40). Förutom cytostatika och opiater är det vanligast vid behandling med ACE-hämmare, statiner och penicilliner (40). I de flesta fall, särskilt hos äldre finner man dock ingen utlösande faktor. Diagnostik Anamnes avseende klådans kvalitet och distribution samt noggrant hudstatus där stor vikt bör läggas på att särskilja primär hudsjukdom från lesioner sekundära till rivning. Laboratoriediagnostik omfattar ofta: SR/CRP, Hb, differentialräkning av blodceller, S-Ferritin, trombocyter, leverstatus, S-kreatinin, T4, TSH, P-Glc, HIV, hepatitserologi, eventuellt lungröntgen respektive F-Hb (41). Behandling Torr hud kan bidra till klåda, särskilt hos äldre. Därför är det viktigt att bada och duscha mindre ofta och att smörja huden med uppmjukande kräm. Vid sekundära inflammatoriska lesioner i huden rekommenderas lokalbehandling med grupp II III steroid (39). Lokal immunosuppressiv behandling med takrolimus kan vara effektiv vid lokaliserad klåda t ex vid kronisk njursvikt (39). Om klådan är värst nattetid kan behandling med sederande antihistamin övervägas, dock bör ökad fallrisk beaktas hos äldre patienter (41). Vid terapisvikt kan man överväga ljusbehandling (39, 41). Vid neuropatisk klåda med brännande karaktär rekommenderas gabapentin i försiktig dosering. Risperidon rekommenderas vid psykogen klåda medan naltrexon kan provas vid paramalign klåda (39, 41). Klåda sekundär till systemisk sjukdom kan också behandlas med antidepressiva farmaka (39, 41). Vid svår, behandlingsresistent klåda kan immunosuppression med t ex azathioprin prövas (42, 43). Kronisk urtikaria Urtikarialesioner (nässelutslag) är kortlivade, intensivt kliande och värmeökade kvaddlar omgivna av rodnad. Urtikaria blir kronisk när kvaddlar fluktuerar dagligen eller nästan dagligen under mer än 6 veckor. Angioödem kan också vara ett delfenomen. Spontan regress noteras hos 30 55% av patienterna inom 5 år men sjukdomen kan persistera i många år. Prevalens av kronisk urtikaria någon gång i livet beräknas vara 1 2% (44, 45, 46). Vid episodisk eller recidiverande urtikaria kan det löna sig att försöka identifiera eventuella utlösande faktorer såsom infektioner, stress, mediciner eller födoämnen 103

Hud som innehåller pseudoallergen (45, 46). Hos merparten av patienter med kronisk urtikaria kan man inte hitta någon utlösande orsak vilket ofta utmynnar i: idiopatisk, autoimmun eller autoinflammatorisk urtikaria. Hos en del av dessa patienter (30 50%) har man funnit cirkulerande histaminfrisättande autoantikroppar (anti- FceR1-antikroppar) vilket tyder på autoimmuna mekanismer (47, 48). Urtikaria kan också vara delsymtom i sällsynta autoinflammatoriska syndrom (46, 49). Läkemedel som penicillin, sulfapreparat och NSAID kan orsaka cirka 10% av kronisk urtikaria. Dessa läkemedel liksom andra identifierade mediciner eller hälsokostpreparat bör om möjligt sättas ut hos patienter med kronisk urtikaria (44). Bland infektioner som utlösande agens har följande diskuterats: övre luftvägsinfektioner, tandinfektioner, candidainfektion i tarmen och infektion med Helicobacter pylori (45, 46). Diagnostik Om kvaddlarna är lokaliserade bör man utesluta någon form av fysikalisk urtikaria. Är de av brännande eller smärtsam karaktär med inslag av purpura och kvarstår i mer än 24 timmar bör man överväga urtikariavaskulit (44, 45, 46, 49). Extensiva screeningtester på patienter med kronisk urtikaria rekommenderas inte. Det viktigaste verktyget är den kliniska bilden och anamnesen avseende tecken på infektion samt intag av födoämnen och eventuella läkemedel. Laboratorieprover kan begränsas till CRP, leukocyter med differentialräkning (för att fånga eventuell systemsjukdom eller parasiter), leverstatus (vid förhöjda leverenzymer tas hepatitserologi) samt tyreoideahormoner (45, 46). Tyreoidearubbning anses inte vara orsak till urtikaria utan är ett parallellfenomen. Behandling av tyreoideasjukdomen brukar inte påverka urtikarians förlopp (46). Vid gastritbesvär kan man ta serologi avseende Helicobacter pylori. Hos patienter med anamnes som indikerar allergi mot speciella födoämnen kan man rikta testningen på förekomst av specifika IgE-antikroppar (45, 46). Behandling Alla identifierade orsaker eller försämrande faktorer som värme, åtsittande kläder, psykisk stress och vissa läkemedel (acetylsalicylsyra, NSAID, kodein, opiater och sulfapreparat) bör undvikas. Eventuella ACE-hämmare bör sättas ut vid angio ödem (44, 45, 46). Förstahandsterapi Grundbehandling är icke-sederande H1-antihistaminer, där det ofta krävs dubbel upptill fyrfaldig dos. Om man inte uppnår symtomfrihet eller får oacceptabla biverkningar bör man byta antihistaminpreparat. Högdos H1-antihistamin fungerar hos 45 50% av patienterna. Vid otillräcklig effekt provas andra behandlingar som tillägg (45, 46). Andrahandsterapi Montelukast, en leukotrienreceptor-antagonist, rekommenderas i dosen 10 mg till natten och förbättring ses inom en vecka. Om ingen förbättring noteras inom 4 veckor bör preparatet sättas ut. Prednisolon i dos 30 40 mg i 1 3 dagar kan vara effektivt för att häva svåra attacker av urtikaria (45, 46). 104

Hud Tredjehandsterapi Patienter som inte svarar på förstahands- och andrahandsterapi bör remitteras till hudspecialist. För mera avancerad behandling hänvisas till Regionala riktlinjer avseende behandling av kronisk urtikaria (50), se www.skane.se/lakemedelsriktlinjer Impetigo Impetigo contagiosa ( svinkoppor ) är en ytlig hudinfektion vanligen orsakad av Stafylococcus aureus och i mer sällsynta fall av ß-streptokocker. Impetigo är vanligast hos barn och smittar lätt. Ansiktet är den vanligaste lokalisationen men händer och bål drabbas också ofta. Initialt brukar förändringarna vara vätskande men blir efterhand ofta krustabelagda. Behandling av impetigo syftar till att stoppa smittspridning, påskynda läkning och minska symtomen samt förhindra progress och eventuella komplikationer. Noggrann handhygien (t ex Alcogel) hos vårdaren är viktig för att undvika smittspridning och recidiv. Okomplicerade fall av impetigo behandlas med tvål och vatten. Antiseptisk behandling kan ej rekommenderas med tanke på evidensläget enligt den senaste Cochranerapporten från 2012 (51). Läkemedelsverket rekommenderar i sina behandlingsrekommendationer från 2009 (52) retapamulin (Altargo) som lokal antibiotikabehandling när adekvat lokalbehandling haft otillräcklig effekt. Från att resistensutveckling inte tidigare observerats för denna substans har det nu börjat komma rapporter från USA om förekomst av retapamulinresistens framför allt, men inte enbart, vid MRSA (meticillin resistenta S. aureus) (53). Även om retapamulin får ses som förstahandsbehandling efter lokalbehandling med tvål och vatten, bör skärpt observans finnas för terapisvikt även om resistensbestämning för retapamulin inte finns tillgängligt i Sverige. Med tanke på rådande goda resistensläge i Skåne avseende fucidinresistenta stafylokocker kan behandling med fusidinsyra övervägas som ett alternativ. Vid terapisvikt oavsett preparat eller osäkerhet avseende diagnos rekommenderas odling. Vid utbredd och/eller progredierande impetigo, ofta av den bullösa formen samt vid impetigo som ej svarat på lokalbehandling rekommenderas systembehandling med antibiotikum (51). Förstahandsmedel är flukloxacillin och som andrahandsmedel rekommen deras cefadroxil. Vid penicillinallergi väljes klindamycin. Fulldos rekommenderas under en behandlingstid på 10 dagar. Observera att lokalbehandling med Bactroban salva ej rekommenderas annat än i mycket svåra fall och i samverkan med specialist då detta preparat är det enda medlet mot bärarskap av MRSA. Klamydiainfektion Klamydia är en lågsymtomatisk infektion. Subjektiva symtom saknas hos över 50% av de smittade. Om symtom förekommer är det hos män i form av uretritbesvär såsom sveda och flytning. Kvinnor kan få uretritbesvär och/eller cervicit med ökad flytning och eventuellt mellanblödningar. Komplikationer i form av uppåtstigande infektioner ger hos kvinnor salpingit med risk för sterilitet, extrauterin graviditet och långdragna smärttillstånd. Uppåt 105

Hud stigande infektioner hos män kan ge epididymiter som oftast är ensidiga. Andra komplikationer är proktit, konjunktivit och reaktiva artriter (54). Diagnostiken innefattar klinisk undersökning, mikroskopering och provtagning med molekylärbiologiska metoder såsom Polymerase chain reaction (PCR) och transcription mediated amplification (TMA). Dessa tester har hög sensitivitet och lämpar sig väl för självprovtagning (55). Symtomfria personer kan rekommenderas att testa sig via www.klamydiatest.nu Vid testning för klamydia med TMA-test analyseras även gonorré. Om gonorrétestet utfaller positivt ska patienten remitteras till STI-mottagning för vidare handläggning. Klamydia är en anmälningspliktig sjukdom och smittspårning lagstadgad. Denna smittspårning bör lämpligen utföras av specialutbildad personal. Fast partner till klamydiapositiv kan erbjudas behandling men först efter provtagning (56). Behandling Förstahandsbehandling vid okomplicerad klamydia är doxycyklin 100 mg, 2 tabletter första dagen därefter 1 tablett dagligen i 8 dagar. Som andrahands behandling rekommenderas azitromycin 1 g i engångsdos. Vid graviditet rekommenderas i första trimestern doxycyklin och i andra och tredje trimestern azitromycin. Under hela graviditeten kan amoxicillin 500 mg x 3 i 7 dagar ges. Kontrolltest 4 veckor efter avslutad behandling ska göras vid graviditet för att konfirmera utläkning. Infestationer Huvudlöss (Pediculus capitis) Huvudlöss lever endast på människa och är helt beroende av människoblod som föda. Smittspridning sker vanligen genom huvudkontakt men kan även ske via exempelvis kammar och mössor. Lusen överlever bara cirka ett dygn utanför hårbotten. Huvudlöss förekommer vanligast i barnaåren och tecken på förekomst kan vara klåda i hårbotten. I vissa fall är tillståndet symtomfritt. Diagnostik sker med hjälp av luskam och fynd av levande löss eller ägg. Om man finner ägg (gnetter) ska de vara lokaliserade nära hårbotten för att vara en aktuell infestation. Kontaktspårning är viktig för att undvika smittspridning. Närstående personer (i exempelvis familjen, förskolan eller skolklassen) rekommenderas daglig finkamning under 1 2 veckor. Vid konstaterad smitta insätts behandling med lusmedel. Preparat med fysikalisk verkningsmekanism rekommenderas men terapigruppen pekar ej ut enskilt preparat eftersom produkterna utgöres av handelsvaror. För kontroll av behandlingseffekt rekommenderas daglig finkamning av håret i två veckor. Behandlingssvikt beror oftast på återsmitta eller att behandling ej utförts på korrekt sätt. Vid terapisvikt, trots korrekt genomförd behandling, rekommenderas kombinationen bensylbensoat och disulfiram (Tenutex). 106

Hud Flatlöss (Pthirus pubis) Flatlusen förekommer framför allt i könsbehåring men även i axiller, på ögonfransar och i skäggväxt. Det är vanligt att smittan är sexuellt överförd. Flatlöss behandlas med bensylbensoat och disulfiram (Tenutex). Som regel rekommenderas upprepad behandling efter en vecka för fullgod utläkning. Studier avseende resi stensutveckling vid disulfirambehandling saknas. Vid flatlössinfesta tioner övervägs kompletterande STD-provtagning. Vid infestation på ögoncilier rekommenderas mekaniskt avlägsnande av löss/lusägg. Disulfiramkontakt med ögon ska undvikas. Skabb (scabies) Skabb är en vanlig, mellan människor smittsam hudsjukdom, som kan drabba i alla åldrar. Skabbhonan gräver gångar i hudens hornlager framför allt vid handleder, interdigitalt och genitalt. Klådan och utslaget orsakade av skabbdjuret beror på sensibilisering och uppträder några veckor efter infestation (57). Sjukdomen har inget samband med dålig hygien. Det är vanligt att smittan finns hos flera individer i samma familj. Mikroskopiskt påvisande av levande skabbdjur ska utföras innan behandling insätts. Vid diagnosproblem tas kontakt med dermatologspecialist. Vid problem med skabbsmitta på institution bör specialistkontakt övervägas. När skabb påvisats insätts behandling med Tenutex. Alla familjemedlemmar och nära kontakter behandlas. Kvarstående klåda och eksematisering på grund av den immunologiska reaktionen är vanlig flera veckor efter behandlingen och för behandling av detta rekommenderas en grupp II III-steroid. Mykoser Bakgrund Svamparter som kan vara patogena för människa är jästsvampar och trådsvampar. Jästsvamparna omfattar olika arter av Candida och Malassezia. Vanliga lokalisationer för candidainfektion är intertriginösa ytor. Diabetes, immunosuppression, antibiotikaanvändning, hudocklusion (t ex under blöjor och medicinska förband) ökar risken för candidainfektion. Genital candidiasis hos framför allt kvinnor är relativt vanlig. Oral candidiasis förekommer hos spädbarn. Munvinkelragader orsakade av Candida ses hos äldre. Malassezia ger upphov till pityriasis versicolor, oftast lokaliserad till bålen. Trådsvampar (dermatofyter) indelas i bland annat zoofila (t ex Trichophyton verrucosum, Microsporon canis) och antropofila (t ex Trichophyton rubrum) stammar. De angriper hud, hår och naglar och den infektion som då uppkommer benämns tinea. Zoofila stammar med djur som normal värd ger ofta kraftigt inflammatoriska reaktioner, s k ringorm. På behårad hud finns risk för inflammation med abscesser. Snabb peroral behandling, alltid efter odling, är då viktig för att undvika ärrbildning med permanent hårförlust. Hårbotten hos barn är speciellt drabbad. Remiss till specialist rekommenderas i samtliga fall då hårbotten är infekterad. 107

Hud Antropofila stammar smittar från människa till människa och brukar ge en mer beskedlig inflammation. Vanliga lokalisationer är i laterala tåinterstitiet, naglar, ljumskar, händer och bål. Diagnostik Diagnostiken omfattar den kliniska bilden, direktmikroskopisk undersökning och odling. Såväl överdiagnostik som underdiagnostik är vanlig. Om svampinfektioner felaktigt behandlas med kortisonpreparat kan resultatet bli tinea incognito med dämpad inflammation och spridning som följd. Detta kan vara ett svårdiagnostiserat tillstånd. Om den kliniska bilden inte är helt övertygande bör odling tas innan behandling sätts in. Innan peroral behandling insätts ska odling alltid göras. Behandling Vid begränsad svampinfektion räcker ofta lokalbehandling (58, 59, 60). Det praktiska handhavandet varierar mellan de rekommenderade preparaten. Vid klåda kan behandlingen eventuellt inledas under någon vecka med kombinations preparat innehållande antimykotika och steroid. Pityriasis versicolor kan lokalbehandlas med ekonazol eller seleninnehållande schampo. Ketokonazol-innehållande schampo är gängse behandling av pityriasis versicolor i flera europeiska länder men är ej registrerat på denna indikation i Sverige. Vid candidavulvovaginit är ofta behandling med engångsdos flukonazol tillräcklig. Enligt en Cochraneöversikt föredras peroral behandling framför lokal. Någon skillnad i effekt kunde inte påvisas (61). Se även kapitel Gynekologi. Vid utbredd trådsvampinfektion eller vid engagemang av kraftigt hårbeväxta områden ska peroral svampbehandling ges. Nagelmykos kan ej säkert diagnosticeras på klinisk bild utan kräver odling för verifikation. Fynd av jästsvamp eller mögelsvampsarter saknar vanligen klinisk relevans utan avgörande för diagnosen är påvisande av dermatofytväxt, oftast T. rubrum. Indikationen för behandling är relativ, som regel starkare för fingernagel-angrepp än för tånagelangrepp. Om indikation för behandling föreligger används i första hand peroral behandling. Topikala medel, om än effektivare än placebo, har en låg effektivitet. Hidradenit Hidradenitis supportiva (HS) är en kroniskt återkommande inflammatorisk hudsjukdom med prevalens i nivå med psoriasis, d v s 2 3% (62 69). Symtomen består av smärtande bölder/abscesser/ärr framför allt i axiller, genitalt, i ljumskar, kring brösten, perianalt och på gluteer. Rökning och övervikt är riskfaktorer. 1/3 har en släkting med HS. Kvinnor drabbas 3 gånger så ofta som män som som dock får en allvarligare sjukdom. HS är förknippat med svår smärta och illaluktande sekretion från lesionerna. Detta kan leda till psykosocial stress, isolering och hög sjukfrånvaro. HS kan förekomma samtidigt som IBS, svår akne, artrit, pilonidalcystor, pyoderma gangrenosum och olika cancerformer. Behandlingen går ut på att göra livsstilsförändringar i kombination med effektiv antiinflammatorisk behandling. 108

Hud Korttidsbehandling med antibiotika, t ex Heracillin, har ingen effekt och ska undvikas. Liksom tömning av abscesser. Vid oklarhet om diagnos eller vid svår HS bör patienten remitteras till en hudklinik. Terapigrupp Hud Referenser Se www.skane.se/skanelistan 109

Infektionssjukdomar INFEKTIONSSJUKDOMAR l Bakteriell infektion Penicilliner penicillin V (fenoximetyl- Kåvepenin penicillin) 1) flukloxacillin 1) Heracillin Penicilliner med amoxicillin 1) Amoxicillin* ) utvidgat spektrum pivmecillinam 1) Selexid Cefalosporiner cefadroxil 1) Cefadroxil* ) ceftibuten Cedax Imidazolderivat metronidazol Flagyl Kinoloner ciprofloxacin 1) Ciprofloxacin* ) Klindamycin klindamycin 1) Dalacin Makrolider erytromycin Ery-Max roxitromycin 1) Surlid Nitrofurantoin nitrofurantoin Furadantin Tetracykliner doxycyklin 1) Doxycyklin* ) Trimetoprim trimetoprim 1) Idotrim* ) Trimetoprim/sulfa trimetoprim + Bactrim sulfametoxazol 1) Övriga antibiotika fusidinsyra Fucidin l Herpesvirusinfektioner aciklovir 1) Aciklovir* ) valaciklovir 1) Valaciclovir* ) l Maskmedel mebendazol Vermox pyrvin Vanquin l Svampinfektioner flukonazol 1) Flukonazol* ) Se också lista Antibiotikaval vid vanliga infektioner i öppen vård. 1) * ) Se sid 4. Antibakteriella läkemedel Översikt antibakteriella läkemedel Penicillinaskänsliga penicilliner Penicillin V (fenoximetylpenicillin) Indikation för penicillin V är till exempel luftvägsinfektioner med ß-hemolytiska streptokocker eller pneumokocker. Penicillin V har god aktivitet mot streptokocker inklusive S. pneumoniae och meningokocker (MIC < 0,25), lägre aktivitet mot H. influenzae (1 4 mg/ml) och dålig aktivitet mot aeroba gramnegativa stavar (E. coli, klebsiella, pseudomonasarter m fl) samt enterokocker. 110

Infektionssjukdomar Som penicillin V-preparat har ursprungligen valts Kåvepenin, som har fullständigt sortiment inklusive oral suspension på 100 mg/ml. Observera dock att vissa tablettstyrkor och förpackningsstorlekar inte ingår i förmånen, se www.fass.se. Dosering: 0,8 1,6 g x 3 till vuxna, 12,5 25 mg/kg x 3 till barn (se under doseringsrekommendationer). Penicillinasstabila penicilliner (isoxazolylpenicilliner) Flukloxacillin Indikationen för penicillinasstabila penicilliner är behandling av infektioner orsakade av penicillinasbildande stafylokocker. Enda tillgängliga perorala substans idag är flukloxacillin (Heracillin samt generika). Ett observandum är att leverskador, ibland allvarliga, finns rapporterade i samband med och efter flukloxacillinbehandling. Dosering: Rekommenderad dosering är 1 g x 3 till vuxna. Till barn rekommen deras 15 25 mg/kg x 3. Penicilliner med utvidgat spektrum Amoxicillin Amoxicillin används som andrahandsmedel exempelvis vid terapisvikt av penicillin V vid otit och sinuit. Preparatet är ett av flera förstahandsval vid kronisk bronkit och vid okomplicerad gonorré. Amoxicillin rekommenderas även vid behandling av infekterade hund- och kattbett. Att denna substans valts vid denna indikation beror på den bättre absorptionen jämfört med penicillin V. Dosering: Vuxna 500-750 mg x 3, barn 20 mg/kg x 3. De flesta av H. influenzae är känsliga för amoxicillin. Sålunda ser vi kombinationen amoxicillin/klavulansyra som ett tredjehandsalternativ, och finns därmed ej på listan. Pivmecillinam Pivmecillinam (Selexid samt generika) rekommenderas som ett av förstahandsmedlen vid behandling av nedre urinvägsinfektioner hos kvinnor, män och barn. Pivmecillinam har bland UVI-medlen lägst frekvens av rapporter till Läkemedelsverkets register över såväl allvarliga som lindriga biverkningar. Dosering: Vuxna: 200 mg x 3 i 5 dagar alt. 400 mg x 2 i 3 dagar till kvinnor, 200 mg x 3 i 7 dagar till män. Till barn över 5 år: 200 mg x 3 i 5 dagar. Cefalosporiner Cefalosporiner är baktericida ß-laktamantibiotika som binder sig till och blockerar enzym involverade i cellväggssyntesen. Preparaten har varierande grad av effekt mot både grampositiva (undantag enterokocker) och gramnegativa bakterier. Den vanligaste biverkningen är diarré som förekommer vid användning av alla preparaten men i varierande frekvens. En tumregel är att diarréfrekvensen är högre ju sämre absorption och ju bredare spektrum ett preparat har. Cefadroxil Plats i terapin är recidiverande streptokocktonsillit. Alternativ vid behandling av streptokockinfektion vid pc-allergi (om ej svår typ 1-reaktion). Andrahandsval 111

Infektionssjukdomar vid hud- och mjukdelsinfektioner samt vid nedre UVI hos barn. Observera att cefadroxil ej är aktivt mot H. influenzae. Dosering: Till vuxna 500 mg x 2. Till barn rekommenderas 15 mg/kg x 2. Ceftibuten För att begränsa kinolonanvändningen finns dessutom den betydligt dyrare bredspektrum cefalosporinet ceftibuten (Cedax) med på listan som behandlingsalternativ men endast vid övre urinvägsinfektion hos barn samt som ett andrahandsmedel vid nedre urinvägsinfektion hos gravida och övre urinvägsinfektion hos vuxna. Dosering: Till vuxna 400 mg x 1 2. Till barn 9 mg/kg x 1. Imidazolderivat Verkningsmekanismen hos imidazolderivat är blockering av DNA-syntesen i anaerob miljö. Tillgängliga substanser är metronidazol och tinidazol. De har effekt mot obligata anaeroba bakterier såsom clostridier, peptokocker och peptostreptokocker (grampositiva) samt mot B. fragilis, andra bacteroidesarter och fusobak terier (gramnegativa). De har även effekt på Trikomonas, Giardia lamblia och Entamöba histolytica. Metronidazol Inga avgörande skillnader föreligger mellan metronidazol och tinidazol ur klinisk synvinkel. Tinidazol är något dyrare varför metronidazol rekommenderas på listan. Dosering: (t ex Clostridium difficileinfektioner) 400 mg x 3. Kinoloner Kinolonerna har en baktericid verkan genom hämning av bakteriernas DNA-gyras. Alla i dag registrerade kinolonpreparat är så kallade fluorokinoloner med hög aktivitet mot gramnegativa aeroba bakterier. Preparaten har en sämre aktivitet mot grampositiva aerober. Bör inte användas till gravida och barn. Risken för resistensutveckling är stor för denna grupp av antibiotika. Detta gäller framför allt pneumokocker, stafylokocker och enterokocker med höga MICvärden. Under de senaste åren har också noterats en sakta ökande resistens hos gramnegativa bakterier. Idag är resistensen hos E. coli ca 13% (testat med nalidixinsyra). Resistensen hos Pseudomonas aeruginosa är drygt 10% testat med ciprofloxacin. Kinoloner är stabila föreningar som bryts ner mycket sakta i naturen och därför kan ge negativa miljöeffekter i exempelvis våra vattendrag. Ciprofloxacin Ciprofloxacin och levofloxacin (Tavanic) är alternativ för systemiska infek tioner. Levofloxacin har färre interaktioner än ciprofloxacin och har inte lanserats på okomplicerade UVI. Emellertid finns generika för ciprofloxacin med betydligt lägre pris än levofloxacin. Levofloxacin har fler rapporterade biverkningar såsom akillessene ruptur jämfört med ciprofloxacin. Ciprofloxacin rekommenderas därför på Skånelistan. Dosering: 500 mg x 2. 112

Infektionssjukdomar Norfloxacin rekommenderas inte vid behandling av vare sig komplicerade nedre urinvägsinfektioner eller övre urinvägsinfektioner. Preparatet kan på grund av förhållandevis höga MIC-värden och låga serumkoncentrationer inte användas vid systemiska infektioner. Aktuella data talar för att den tidigare användningen av norfloxacin vid okomplicerade distala UVI har minskat väsentligt vilket är positivt ur såväl ekologisk som resistenssynvinkel. Användningen av norfloxacin profylaktiskt mot turistdiarréer är terapigruppen fortsatt mycket kritisk till både av ekologiska skäl och p g a den ökade resistenssituationen för gramnegativa bakterier. Terapigruppens intentioner är att även fortsättningsvis hålla den totala kinolonanvändningen nere genom att medlen inte används på okomplicerade urinvägsinfektioner och endast undantagsvis på andra indikationer såsom hud- och mjukdelsinfektioner samt luftvägsinfektioner. Ciprofloxacin rekommenderas p g a resistensproblem inte längre som förstahandsmedel vid nedre urinvägsinfektion hos män men är ett av förstahandsmedlen vid övre urinvägsinfektion/pyelonefrit hos vuxna. Vid recidiverande UVI hos kvinnor rekommenderas inte heller kinolonpreparat utan något av förstahandsmedlen. Norfloxacins högre MIC-värden (och därmed mindre avstånd mellan känsligheten hos vanliga bakteriestammar och gränsen för resistens) kan teoretiskt utgöra en större risk för framtida resistensutveckling. Norfloxacin används fortfarande på indikationer där vi arbetar hårt för att få bort kinolonerna. Genom att ha endast en kinolon med systemeffekt på listan blir det lättare att tydligt driva vår princip att kinolonerna ska reserveras för rejält sjuka patienter eller komplicerade tillstånd och inte användas för banala infektioner. Avelox (moxifloxacin) lanserades för många år sedan som ett preparat framför allt mot luftvägsinfektioner. Bland kinolonerna har moxifloxacin lägst MIC-värde mot luftvägspatogener. Grampositiva bakterier är ofta känsliga, men marginalen till resistens är liten. Av ekologiska skäl bör kinoloner undvikas vid luftvägsinfek tioner och Avelox tillför inget vid behandling av UVI och andra gramnegativa infektioner. Avelox är ett specialpreparat som ej ska användas vid luftvägsinfektioner i öppen vård. Sammanfattning: Kinolonerna är utmärkta läkemedel vid vissa indikationer. Den ökande resistensen hos flera patogener är oroande. Då total korsresistens föreligger ser vi det som ytterst angeläget att kinolonerna endast används vid svåra sjukdomstillstånd eller av andra speciella skäl. De är således inte förstahandsmedel vid nedre UVI hos kvinnor eller män och inte heller vid luftvägsinfektioner! Linkosamider Klindamycin Klindamycin tillhör gruppen linkosamider. Effekten är huvudsakligen bakteriostatisk genom inverkan på bakteriernas proteinsyntes. Höga doser anses kunna ha baktericid effekt. Rekommenderat preparat är Dalacin. Preparatet kan vara aktuellt vid reci diverande 113

Infektionssjukdomar tonsilliter där klindamycin visats ha bättre effekt än penicillin V. Det kan också vara ett alternativ vid hud- och mjukdelsinfektioner speciellt vid pc-allergi. Dosering: 300 mg x 3 till vuxna. Oral suspension till barn 5 mg/kg x 3. Makrolider Makrolidernas effekt är huvudsakligen bakteriostatisk genom inverkan på bakteriernas ribosomala proteinsyntes. Vanliga indikationer för makrolider är övre luftvägsinfektioner hos patienter som är typ 1-överkänsliga mot penicillin, kikhosta, mykoplasma- och klamydiainfektioner. Makrolidernas gastrointestinala biverkningar, som någon gång kan vålla betydande problem, kan relateras till en stimulering av tarmmotiliteten. Den kontraktila effekten kan kopplas till endogen frisättning av motilin. På grund av risk för resistensproblem är makrolider oftast olämpliga som förstahandsval vid luftvägsinfektioner förutom vid klamydia- och mykoplasmainfek tioner. Fyra makrolider finns registrerade i Sverige: erytromycin (Ery-Max och Abboticin Novum), roxitromycin (Surlid), klaritromycin (Klacid) och azitromycin (Azitromax samt generika). Klaritromycin finns med på Skånelistan för behandling av Helicobacter pylori (se kapitel Matsmältningsorgan) men rekommenderas inte som antibiotikum i övrigt. Erytromycin och roxitromycin När det gäller de vanligaste makrolidindikationerna finns inga betydande spektrum- eller effektskillnader mellan preparaten. Farmakokinetiken skiljer sig emellertid avsevärt och risken för biverkningar och interaktioner varierar också mellan preparaten. Erytromycin är ett preparat med såväl betydande interaktionsrisk som mycket biverkningar, framför allt från gastrointestinalkanalen. Biverkningsprofilen kan påverkas något genom val av rätt saltförening och beredningsform, men generellt bedöms alla de tre nyare makroliderna ge betydligt färre gastrointestinala biverkningar. Roxitromycin har den bästa absorptionen, uppnår högst serumkoncentrationer och ger den lägsta risken för interaktioner. Rekommendationen på Skånelistan är Ery-Max i såväl kapslar som mixtur med Surlid som ett alternativ till exempelvis patienter som tidigare reagerat med kraftig magbiverkning på erytromycin. Att i övriga fall se Ery-Max som ett förstahandsval kan försvaras p g a det lägre priset. Surlid finns dessutom inte i flytande beredningsform. Dosering: Ery-Max 500 mg x 2 alt. 250 mg x 4 till vuxna och 20 mg/kg x 2 alt. 10 mg/kg x 4 till barn. Surlid 150 mg x 2 till vuxna. Nitrofurantoin Indikation för nitrofurantoin är akuta, recidiverande och kroniska infektioner i urinvägarna, främst cystiter, dock ej vid pyelonefrit. Läkemedlet ska användas med försiktighet vid nedsatt njurfunktion. Nitrofurantoin hämmar bakteriernas DNAsyntes. Nitrofurantoin har ett brett antibakteriellt spektrum omfattande gramnegativa och grampositiva bakterier som förekommer vid urinvägsinfektioner. Resistensutveckling hos normalt känsliga bakterier är sällsynt och resistens medieras sällan eller aldrig av R-faktor. 114

Infektionssjukdomar Preparat på listan är Furadantin. Det är ett av förstahandsmedlen vid nedre UVI hos både kvinnor och män. Med de korta behandlingstider som rekommenderas (5 dagar till kvinnor respektive 7 dagar till män) är risken för Furadantinbiverkningar (lungsymtom) liten, och medlet kan användas även till patienter i högre åldrar. Dosering: 50 mg x 3 till vuxna och till barn 1 mg/kg x 3. Tetracykliner Tetracykliner har ett brett antibakteriellt spektrum som omfattar både gram positiva och gramnegativa bakterier. Effekten på bakterier är bakteriostatisk genom hämning av bakteriernas proteinsyntes. Resistensutveckling mot tetracykliner är vanlig, vilket bland annat har resulterat i resistens hos grupp A-streptokocker (ca 17%), pneumokocker (3 12% i Sverige) och stafylokocker. Mycoplasma pneumoniae, Klamydia psittaci, Klamydia pneumoniae, Klamydia trachomatis och Moraxella catarrhalis är känsliga. Doxycyklin Av tetracyklinerna har doxycyklin bäst in vitro-effekt samt absorption och rekommenderas därför. Dosering: Till vuxna 200 mg x 1 första dagen och sedan 100 mg x 1. Till barn > 8 år 4 mg/kg x 1 första dagen och sedan 2 mg/kg x 1. Trimetoprim Indikation för trimetoprim är behandling av akuta nedre urinvägsinfektioner och långtidsprofylax vid recidiverande urinvägsinfektion. Det är ett av andrahandsmedlen vid sporadisk okomplicerad nedre UVI hos kvinnor och män. Trimetoprim hämmar bakteriellt dihydrofolatreduktas vilket ingår i folsyrasyntesen. Risk för resistensutveckling föreligger särskilt vid långtidsprofylax. Resistensen är stigande, vilket är ett observandum och förekommer hos ca 20% av E. coli i urinodlingar från primärvården varför urinodling rekommenderas före behandling med trimetoprim. Ny behandling med trimetoprim bör på grund av kvardröjande resistens inte ges inom tre eller helst sex månader. Från och med 2016 tillhandahålls inte längre trimetoprim i mixturberedning, endast tabletter i styrkan 100 mg och 160 mg kommer att finnas tillgängligt under varumärket Idotrim. Dosering: Till vuxna 160 mg x 2. Barn över 12 år: 160 mg x 2. Barn under 12 år: 100 mg 1 x 2 om vikt > 30 kg, ½ x 2 om vikt 15 30 kg. Trimetoprimsulfa Kombinationen sulfonamid+trimetoprim blockerar två på varandra följande steg i folsyrametabolismen och mikroorganismernas syntes av purin, RNA och DNA blir på detta sätt avbruten. Denna form av sekvensblockad innebär en baktericid effekt av kombinationen in vitro vid koncentrationer då de verksamma komponenterna var för sig endast uppvisar bakteriostatisk effekt. Trimetoprimsulfa bör användas med försiktighet till äldre. Ge halverad dos! Resistensproblemen är som för trimetoprim. Dosering: 2 tabletter x 2 till vuxna. (3 + 15) mg/kg x 2 till barn. Dosreduktion till äldre med nedsatt njurfunktion. 115

Infektionssjukdomar Övriga antibiotika Fusidinsyra Indikationen för fusidinsyra är stafylokockinfektioner. Fusidinsyra är ett alternativ till flukloxacillin (Heracillin). Korsresistens mot andra antibiotika föreligger ej. Streptokocker har nedsatt känslighet för fusidinsyra. Enda tillgängliga preparatet är Fucidin, som sålunda tagits med på listan. Vår rekommendation är fusidinsyra (Fucidin) som ett av förstahandspreparaten vid S. aureusorsakade infektioner i hud och mjukdelar. Dosering: 250 mg 1 2 x 3 till vuxna, 8 15 mg/kg x 3 till barn. Nyare antibiotika Under senare år har få nya antibiotika registrerats. De som tillkommit har varit riktade mot multiresistenta bakterier vars behandling oftast är en specialistangelägenhet i Sverige. De flesta av de senast registrerade preparaten är endast för parenteralt bruk. Daptomycin (Cubicin) är ett parenteralt alternativ till vancomycin vid komp licerade hud- och mjukdelsinfektioner orsakade av meticillinresistenta S. aureus (MRSA) medan tigecyklin (Tygacil) kan användas som ett alternativ vid behandlingssvikt när man önskar täckning för såväl MRSA som gramnegativa bakterier. De senast registrerade antibiotikapreparaten är framför allt riktade mot grampositiva bakterier inklusive MRSA. Ceftaroline fosfamil (Zinforo) samt ceftibiprole är två nya cefalosporiner som är de enda ß-laktamantibiotika som förutom sedvanlig effekt även har effekt på MRSA. Ytterligare tre vancomycinliknande preparat har registrerats; telavancin, oritavancin samt dabavancin. De två sistnämnda har så lång halveringstid att de ges en gång per vecka. Ovanstående preparat är alla för parenteralt bruk. Det har tillkommit ett preparat, tedizolid (Sivextro), som kan användas både parenteralt och peroralt vid behandling av utbredda akuta hud- och mjukdelsinfektioner. Det är ett specialistpreparat för behandling enbart i fall då infektionen är orsakad av resistenta grampositiva bakterier där vanligare rekommen derade antibiotikum inte fungerar. Det perorala antibiotikumet fidaxomicin beskrivs nedan liksom det topikala antibiotikumet retapamulin. Fidaxomicin (Dificlir) Fidaxomicin är ett makrocykliskt peroralt antibiotikum som inriktar sig specifikt mot Clostridium difficile. Medlet absorberas inte från tarmen, är bakteriocidalt och binder sig till ribosomen hos C. difficile. Preparatet har 8 gånger högre in vitro effekt jämfört med kapsel vancomycin. Kliniska studier visar att recidivrisken (som ligger på ca 25% vid behandling med metronidazol eller vancomycin) är signi fikant mindre med fidaxomicin. Preparatet ingår sedan 2014 i läkemedelsförmånen men endast för patienter med ett första svårt fall av C. difficile-infektion och för patienter med ett första återfall av svår C. difficile-infektion. Kostnaden för en 10-dagarsbehandling är knappt 15 000 kronor. Retapamulin (Altargo) Altargo är en salva vars aktiva beståndsdel är retapamulin som har en bakterio 116

Infektionssjukdomar statisk effekt mot stafylokocker och streptokocker, via interaktioner med den bakteriella ribosomen. Denna antibiotikaklass används sedan tidigare inom veterinärmedicinen och har nu sedan några år också använts i kliniskt bruk på människa. Retapamulin utgör ett topikalt alternativ vid lokalbehandling av impetigo då adekvat basbehandling med tvål och vatten haft otillräcklig effekt (se även under avsnitt Impetigo längre fram). Allmänt om dosering av antibakteriella medel Studier angående antibiotikas farmakokinetik och farmakodynamik, d v s hur antibiotika ska doseras (doseringsintervall och dos) har visat att olika klasser av antibiotika är beroende av olika farmakokinetiska variabler för att uppnå bästa effekt. Studierna är framför allt gjorda på djur, men de humanstudier som finns stöder de data man har fått fram i de olika djurmodellerna. Principerna verkar gälla för både känsliga och resistenta bakterier (framför allt visat för penicillinkänsliga och resistenta pneumokocker). ß-laktamantibiotika (penicilliner och cefalosporiner) Förmågan att avdöda bakterier beror främst av den totala tid som den icke proteinbundna antibiotikakoncentrationen överstiger MIC-värdet för de aktuella bakterierna (T > MIC). Halveringstiderna för dessa preparat är oftast korta (T1/2 för penicillin V är 30 min) varför en doshöjning endast marginellt ökar T > MIC. En ökning av antalet doseringstillfällen däremot förlänger T > MIC betydligt mer. Vid dosering av penicillin V 1 g x 2 kommer T > MIC att upprätthållas under 25% av doseringsintervallet, 1 g x 3 ökar andelen till 38% och 1 g x 4 ger 50%. Hur lång T > MIC ska vara är med stor sannolikhet beroende av hur allvarlig infektionen är, men siffror på minst 40 50% av doseringsintervallet har visat sig ge maximal effekt vid otit- och sinuitbehandling. I Sverige har penicillin V tidigare doserats två gånger om dagen men sedan 2009 är det dosering x 3 som används med tanke på den korta halveringstiden och att det är T > MIC som styr effekten. För att undvika problem då barn återgår i förskola/skola rekommenderas att man vid återgång till denna verksamhet ger andra dosen efter hemkomsten på eftermid dagen och den tredje dosen innan läggdags. Makrolider och kinoloner Den farmakokinetiska parameter som bäst korrelerar till effekt för makroliderna (erytromycin, roxitromycin och klaritromycin) är T > MIC. Undantag är azitromycin som är beroende av ytan under serumkoncentrationskurvan AUC/MIC. Det sistnämnda gäller även för kinolonerna (norfloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin m fl), där AUC/MIC men också Cmax/MIC styr effekten. För dessa preparat kan doseringsintervallet alltså vara längre om samma dygnsdos ges. 117

Infektionssjukdomar Antibiotikaresistens Tarmbakterier som förvärvat en smittsam form av antibiotikaresistens, extended spectrum betalactamase (ESBL), fortsätter att öka snabbt i Sverige. Resistensen innebär att viktiga grupper av antibiotika (penicilliner och cefalosporiner) inte längre är verksamma. Bakterier med ESBL är ofta multiresistenta och blir på grund av detta särskilt svårbehandlade när de väl ger upphov till infektion. Väldokumenterade konsekvenser av detta blir ökad dödlighet, förlängda vårdtider och ökade kostnader för sjukvården. Slarv med hygienrutinerna samt hög cefalosporin- och kinolonanvändning har visat sig gynna selektion och spridning av dessa bakterier. Terapigruppens intentioner är fortsatt att få ner den totala antibiotikaanvändningen och speciellt kinolonanvändningen genom att dessa medel inte ska användas på okomplicerade urinvägsinfektioner. P g a den höga resistensen hos E. coli för ciprofloxacin och trimetoprim (trimetoprim/sulfametoxazol) är dessa preparat inte heller längre förstahandsmedel vid nedre ej febril UVI hos män. När det gäller cefalosporiner är det framför allt den parenterala användningen som troligen driver resistensen men även perorala preparat bidrar, varför cefadroxil för flera år sedan togs bort från rekommendationslistan under nedre UVI hos kvinnor. Behandlingsrekommendationer vid bakteriella infektioner Övre luftvägar För mer information om diagnostik, behandlingsindikationer etc se Terapiriktlinjer övre luftvägsinfektioner som är utgiven av terapigruppen, www.skane.se/lakemedelsriktlinjer Streptokocktonsillit Streptokocker grupp A som orsakar faryngotonsillit är i dag lika känsliga för penicillin som på 40-talet. Det finns ingen rapporterad resistens för denna bakterie någonstans i världen. Antibiotikabehandling ges för att förkorta sjukdomsduration och minska smittspridning. Risken för komplikationer från njurar och hjärta är sedan många år ytterst liten i Sverige och utgör enligt behandlingsrekommendationer från Läkemedelsverket (Info från Läkemedelsverket 6:2012) inte någon indikation för behandling. Rekommenderad behandling: Penicillin V 0,8 1 g x 3 till vuxna, 12,5 mg/kg x 3 till barn, i 10 dagar. Vid recidiverande tonsillit (inom 4 veckor från föregående episod) rekommenderas cefadroxil 500 mg x 2 till vuxna, 15 mg/kg x 2 till barn eller klindamycin 300 mg x 3 till vuxna, 5 mg/kg x 3 till barn i 10 dagar. Vid pc-allergi rekommenderas cefadroxil 500 mg x 2 till vuxna, 15 mg/kg x 2 till barn (dock ej vid typ 1-allergi) eller klindamycin 300 mg x 3 till vuxna, 5 mg/kg x 3 till barn i 10 dagar. Bakteriell rinosinuit En bakteriell rinosinuit utvecklas först efter 7 10 dagar och behöver i regel inte antibiotikabehandlas förrän efter minst 10 dagars förkylning kombinerat med 118

Infektionssjukdomar ensidiga smärtor och vargata. Nedanstående behandlingsförslag är i huvudsak baserade på Läkemedelsverkets rekommendationer från 2005 (Information från Läkemedelsverket 3:2005). Terapigruppen rekommenderar som förstahandsmedel penicillin V i doseringen 1,6 g x 3 i 7 dagar efter minst 10 dagars symtomduration eller svåra besvär efter 5 dagar (feber > 38 C och smärta enligt VAS 7 10). Traditionellt har behandlingen varit 10 dagar, men det finns inget vetenskapligt stöd för denna behandlingstid varför behandlingstiden kan kortas. Ur resistenssynvinkel kan sannolikt korta kurer vara att föredra. Rekommenderad behandling: Penicillin V 25 mg/kg x 3 till barn, 1,6 g x 3 till vuxna i 7 dagar. Vid penicillinallergi: erytromycin 20 mg/kg x 2 alt. 10 mg/kg x 4 till barn, 500 mg x 2 alt. 250 mg x 4 till vuxna eller roxitromycin 150 mg x 2 i 7 dagar eller doxycyklin 200 mg x 1 första dagen, sedan 100 mg x 1 i 8 dagar. Vid terapisvikt rekommenderas amoxicillin 20 mg/kg x 3 till barn, 500 mg x 3 till vuxna i 10 dagar eller doxycyklin 200 mg x 1 första dagen, sedan 100 mg x 1 i 8 dagar (ej till barn < 8 år). Symtomlindrande behandling vid akut bakteriell rinosinuit Lokala vasokonstriktorer och nässköljning med koksalt ger symtomlindring men påverkar ej utläkningen. Användning av perorala slemhinneavsvällare saknar vetenskapligt stöd. Analgetikabehandling kan däremot ges vid behov. Efter en sammanvägning av resultatet från Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) granskning av nasalsteroiden mometason 2014 och rekommendationerna i europeiska guidelines (EPOS 2012) är det vår bedömning att mometason och andra nasalsteroider även fortsättningsvis kan användas som komplement till antibiotika vid bakteriell rinosinuit och samtidig allergisk eller idiopatisk rinit med hyperreaktivitet. Vid övre luftvägsinfektion med nästäppa och ospecifika bihålesymtom kan nasalsteroider också vara ett alternativ till lokala vasokonstriktorer. Detta för att motverka överförbrukning av dessa och förhindra utveckling av rinitis medicamentosa, i synnerhet om samtidig allergisk eller idiopatisk rinit med hyperreaktivitet föreligger. Akut otit Rekommenderad behandling: 1. Sporadisk säker akut otit hos barn mellan 1 och 12 år a) Inget antibiotikum ges primärt. Ge smärtstillande vid behov, paracetamol alternativt ibuprofen om barnet är > 6 mån. Ge möjlighet till återbesök vid utebliven förbättring d v s fortsatt värk med eller utan feber efter 2 dagar eller tidigare vid försämring. Vid praktiska svårigheter med snart återbesök kan ett recept på antibiotika med begränsad varaktighet skrivas ut att ta vid behov. Antibiotikabehandling bör endast ske om komplicerande faktorer (svår värk, andra sjukdomar, se terapiriktlinjerna) föreligger. 119

Infektionssjukdomar b) Vid behandling: penicillin V 25 mg/kg x 3 i 5 dagar. Vid pc-allergi: erytromycin 20 mg/kg x 2 alt. 10 mg/kg x 4 i 7 dagar. Nasofarynxodling och ev odling från hörselgången vid perforation. 2. Sporadisk säker akut otit hos barn < 1 år och ungdomar > 12 år samt vuxna Dessa bör antibiotikabehandlas primärt. För behandling se nedan under punkt 3. Vid osäker akut otit p g a svårigheter att bedöma trumhinnan t ex på grund av skymmande vax, trång hörselgång, svårundersökt barn eller vid osäkra trumhinnefynd med svårigheter att bedöma trumhinnerörligheten, ges inte antibiotika, oavsett ålder, om inte komplicerande faktorer föreligger. Då rekommenderas ytterligare diagnostik (hjälp av kollega, akut remiss till ÖNH-specialist, ny kontakt om 1 2 dygn). 3. Barn < 2 år med bilateral akut otit liksom alla med perforerad AOM oavsett ålder bör antibiotikabehandlas Penicillin V 25 mg/kg x 3 till barn, 1,6 g x 3 till vuxna i 5 dagar. Vid pc-allergi: erytromycin 20 mg/kg x 2 alt. 10 mg/kg x 4 till barn, 500 mg x 2 alt. 250 mg x 4 till vuxna eller roxitromycin 150 mg x 2 i 7 dagar. Nasofarynxodling (och ev odling från hörselgången vid perforation) bör tas då makrolid används. 4. Recidivotit Recidiv definieras som ny akut otit inom en månad efter den föregående, men efter avslutad behandling och med symtomfritt intervall. Orsakas vanligen av samma bakterieart som den primära otiten (d v s oftast pneumokocker) men enligt aktuella studier oftast av en annan serotyp. Behandling: penicillin V 25 mg/kg x 3 till barn, 1,6 g x 3 till vuxna i 10 dagar eller amoxicillin 20 mg/kg x 3 till barn, 500 mg x 3 till vuxna i 10 dagar. Vid pc-allergi: erytromycin 20 mg/kg x 2 alt. 10 mg/kg x 4 till barn, 500 mg x 2 alt. 250 mg x 4 till vuxna eller roxitromycin 150 mg x 2 i 10 dagar. Nasofarynxodling (och ev odling från hörselgången vid perforation) rekommenderas vid upprepade recidiv och alltid då makrolid används vid pc-allergi. 5. Terapisvikt Definieras som utebliven bättring, försämring alternativt ny akut otit under på gående behandling under minst 3 dygn (vanligen orsakad av icke ß-laktamasprod. H.influenzae). Vid försämring ny kontakt tidigare än 3 dygn. Behandling: amoxicillin 20 mg/kg x 3 till barn, 500 mg x 3 till vuxna i 10 dagar. Nasofarynxodling och eventuell odling från hörselgången vid perforation bör tas. Terapisvikt under antibiotikabehandling kräver noggrann verifikation av diagnos överväg akut kontakt med ÖNH-specialist. Efterfråga följsamhet till tidigare ordination. Vid pc-allergi: enligt odlingssvar om sådant finns, annars kontakt med ÖNHspecialist för ev paracentes och odling. Misstänkt pc-allergi bör utredas. 6. Recidiverande akut otit ( 3 AOM de senaste 6 månaderna eller 4 AOM de senaste 12 månaderna). Vanligaste bakterien är H. influenzae. Nya episoder av AOM behandlas med penicillin V eller amoxicillin enligt ovan 120

Infektionssjukdomar under punkt 4 i 10 dagar. Barn med recidiverande akut otit bör remitteras till ÖNH-specialist för uppföljning och behandling. 7. Rinnande rörotit Orsakas hos de yngsta barnen oftast av vanliga otitpatogener. Lokalbehandling med Terracortril med Polymyxin B (TPB) örondroppar är enligt studier mest effektivt och rekommenderas därför i första hand under 5 7 dagar i dosering 2 3 droppar 2 3 gånger dagligen. Hos barn med allmänpåverkan (hög feber, svår smärta) eller vid försämring under pågående lokalbehandling kan peroral antibiotika behandling krävas (se punkt 3 ovan). Rörbehandlade barn bör ha tillgång till TPB droppar att använda vid flytning från örat. Om TPB-droppar inte finns att tillgå är Locacorten-Vioform droppar eller ex tempore Hydrokortison 1% örondroppar alternativ. Nedre luftvägar För mer information om diagnostik, behandlingsindikationer etc se Terapiriktlinjer nedre luftvägsinfektioner som är utgiven av terapigruppen, www.skane.se/ lakemedelsriktlinjer Pneumoni Pneumoni är en potentiellt allvarlig sjukdom och här har dosering x 3 tillämpats under många år. Rekommenderad behandling: Penicillin V 25 mg/kg x 3 till barn, 1 g x 3 till vuxna i 7 dagar. Amoxicillin 20 mg/kg x 3 till barn, 500 mg x 3 till vuxna i 7 dagar är ett andrahandsval till patienter med pneumoni och någon bakomliggande sjukdom, t ex KOL, där annan agens än pneumokocker kan misstänkas. Vid pc-allergi: erytromycin 20 mg/kg x 2 alt. 10 mg/kg x 4 till barn, 500 mg x 2 alt. 250 mg x 4 till vuxna eller roxitromycin 150 mg x 2 eller klindamycin 5 mg/kg x 3 till barn, 300 mg x 3 till vuxna i 7 dagar. Vid misstänkt atypisk pneumoni rekommenderas erytromycin 500 mg x 2 alt. 250 mg x 4 eller roxitromycin 150 mg x 2 i 7 dagar eller doxycyklin 200 mg x 1 första dagen, sedan 100 mg x 1 i 8 dagar. Till barn ges: erytromycin 20 mg/kg x 2 alt. 10 mg/kg x 4 i 7 dygn eller till barn > 8 år doxycyklin 4 mg/kg x 1 (första dagen) och sedan 2 mg/kg i 8 dagar. Hud- och mjukdelar För mer information om diagnostik, behandlingsindikationer etc se Terapiriktlinjer hud- och mjukdelsinfektioner som är utgiven av terapigruppen, www.skane. se/lakemedelsriktlinjer 121

Infektionssjukdomar Erysipelas Erysipelas orsakas i de flesta fall av ß-hemolytiska streptokocker grupp A. Även denna infektion är potentiellt allvarlig, varför dosering x 3 ska användas. Vid misstänkt blandinfektion med stafylokocker används i stället flukloxacillin (Heracillin). Även här gäller dosering x 3. Rekommenderad behandling: Penicillin V 25 mg/kg x 3 till barn, 1 1,6 g x 3 till vuxna i 10 dagar. Flukloxacillin 15 25 mg/kg x 3 till barn, 1 g x 3 till vuxna i 10 dagar. Impetigo Impetigo contagiosa ( svinkoppor ) är en ytlig hudinfektion vanligen orsakad av S. aureus och i mer sällsynta fall av ß-streptokocker. Impetigo är vanligast hos barn och smittar lätt. Ansiktet är den vanligaste lokalisationen men händer och bål drabbas också ofta. Initialt brukar förändringarna vara vätskande men blir efterhand ofta krustabelagda. Behandling av impetigo syftar till att stoppa smittspridning, påskynda läkning och minska symtomen samt förhindra progress och ev komplikationer. Noggrann handhygien (t ex Alcogel) hos vårdaren är viktig för att undvika smittspridning och recidiv. Okomplicerade fall av impetigo behandlas med tvål och vatten. Antiseptisk behandling kan ej rekommenderas med tanke på evidensläget enligt den senaste Cochranerapporten från 2012 (ref. 51 kapitel Hud). Läkemedelsverket rekommenderar i sina behandlingsrekommendationer från 2009 (ref. 52 kapitel Hud) retapamulin (Altargo) som lokal antibiotikabehandling när adekvat lokalbehandling haft otillräcklig effekt. Från att resistensutveckling inte tidigare observerats för denna substans har det nu börjat komma rapporter från USA om förekomst av retapamulinresistens framför allt, men inte enbart, vid MRSA (ref. 53 kapitel Hud). Även om retapamulin får ses som förstahandsbehandling efter lokalbehandling med tvål och vatten, bör skärpt observans finnas för terapisvikt även om resistensbestämning för retapamulin inte finns tillgängligt i Sverige. Med tanke på rådande goda resistensläge i Skåne avseende fucidin-resistenta stafylokocker kan behandling med fusidinsyra övervägas som ett alternativ. Vid terapisvikt oavsett preparat eller osäkerhet avseende diagnos rekommenderas odling. Vid utbredd och/eller progredierande impetigo, ofta av den bullösa formen samt vid impetigo som ej svarat på lokalbehandling rekommenderas systembehandling med antibiotikum (ref. 51 kapitel Hud). Förstahandsmedel är flukloxacillin och som andrahandsmedel rekommenderas cefadroxil. Vid pc-allergi väljs klindamycin. Fulldos rekommenderas under en behandlingstid på 10 dagar. Observera att lokalbehandling med Bactroban salva ej rekommenderas annat än i mycket svåra fall och i samverkan med specialist då detta preparat är det enda medlet mot bärarskap av MRSA (meticillinresistenta S. aureus). 122

Infektionssjukdomar Andra hud- och mjukdelsinfektioner Flertalet orsakas av Staphylococcus aureus. Rekommenderad behandling: I första hand flukloxacillin 15 25 mg/kg x 3 till barn, 1 g x 3 till vuxna i 7 10 dagar, har även effekt på GAS (grupp A streptokocker) vid blandinfektion, alternativt fusidinsyra 8 15 mg/kg x 3 till barn, 250 mg 1 2 x 3 till vuxna i 7 10 dagar, har effekt endast på Staphylococcus aureus. Företaget Meda som tillverkar Heracillin (flukloxacillin) inkom 2013 till Läkemedelsverket med en förfrågan om att dosering till vuxna ska vara 1 g x 3 med tanke på att T > MIC, som styr effekten, blir längre jämfört med 750 mg x 3. Då biverkningarna inte verkar vara dosberoende godkändes denna ändring av Läkemedelsverket 2013. I andra hand rekommenderas cefadroxil 15 mg/kg x 2 till barn, 500 mg x 2 till vuxna (ej vid pc-allergi typ 1) i 7 10 dagar eller klindamycin 5 mg/kg x 3 till barn, 300 mg x 3 till vuxna i 7 10 dagar. Urinvägar För mer information om diagnostik, behandlingsindikationer etc se Terapiriktlinjer urinvägsinfektioner som är utgiven av terapigruppen, www.skane.se/lakemedelsriktlinjer Bakgrund till rekommenderade doser och behandlingstider vid nedre UVI hos kvinnor När det gäller rekommendationen om behandlingstidens längd bygger denna på en meta-analys. I denna analys framkom det att vid behandling med trimetoprim fick man ingen bättre bakteriologisk utläkning vid längre behandlingstider utan mer biverkningar om man behandlade > 3 dagar. För övriga medel fick man sämre utläkning vid behandling < 5 dagar men inte mer biverkningar vid längre behandlingstider. Då det gäller doseringen av pivmecillinam publicerades redan år 2000 en studie (Nicole. J Antimicrob Chemother 2000;46 (Suppl S1):35-39) som omfattade fyra behandlingsalternativ: 200 mg x 3 i 7 dagar, 200 mg x 2 i 7 dagar, 400 mg x 2 i 3 dagar samt placebo. Den bakteriologiska utläkningen var 85%, 90%, 76% respektive 28%, d v s utläkningen vid doseringen 200 mg x 2 i 7 dagar var lika bra som 200 mg x 3 i 7 dagar medan 400 mg x 2 i 3 dagar var något sämre. I denna studie fanns det inget behandlingsalternativ med 5 dagar men tidigare studier (jämförande med andra UVI-medel) har visat god behandlingseffekt med 200 mg x 3 i 5 dagar. Då korta behandlingstider är att föredra ur resistenssynpunkt och inte visar några stora/avgörande skillnader vad gäller utläkning jämfört med längre behandlingstider har detta föranlett terapigruppen att rekommendera pivmecillinam i doseringen 200 mg x 3 i 5 dagar eller 400 mg x 2 i 3 dagar. Nedre urinvägsinfektioner hos kvinnor inkl recidiverande UVI (vid feber se övre urinvägsinfektioner) Vid okomplicerad eller recidiverande infektion hos kvinnor rekommenderas att man växlar mellan de olika förstahandsmedlen. 123

Infektionssjukdomar Rekommenderad behandling: I första hand nitrofurantoin 50 mg x 3 i 5 dagar eller pivmecillinam 200 mg x 3 i 5 dagar alt 400 mg x 2 i 3 dagar. I andra hand Idotrim 160 mg x 2 i 3 dagar men p g a en ökande resistens hos E. coli (ca 20%) rekommenderas urinodling före insättning av Idotrim. Urinodling rekommenderas också vid recidiv eller terapisvikt. Nedre urinvägsinfektioner hos män (vid feber se övre urinvägsinfektioner) Rekommenderad behandling: I första hand pivmecillinam 200 mg x 3 i 7 dagar eller nitrofurantoin 50 mg x 3 i 7 dagar. Observera att den höga resistensen hos E. coli för ciprofloxacin och trimetoprim (trimetoprim/sulfametoxazol) gör att dessa preparat inte längre är förstahandsmedel vid nedre (ej febril) UVI hos män men kan provas i andra hand. Urinvägsinfektion hos gravida Rekommenderad behandling: I första hand nitrofurantoin 50 mg x 3 i 5 dagar (ej i omedelbar anslutning till förlossning) eller pivmecillinam 200 mg x 3 i 5 dagar alt 400 mg x 2 i 5 dagar. I andra hand ceftibuten 400 mg x 1-2 i 5 dagar. Gravida följs upp med urinodling 1-2 veckor efter avslutad behandling. Om > 2 cystitepisoder eller kvarstående ABU rekommenderas profylax med nitrofurantoin 50 mg eller cefadroxil till natten under återstoden av graviditeten. Övre urinvägsinfektion/pyelonefrit hos vuxna Rekommenderad behandling: I första hand ciprofloxacin 500 mg x 2 i 10-14 dagar hos män, 7 dagar hos kvinnor eller trimetoprim/sulfametoxazol 2 tabl x 2 i 10-14 dagar. Observera att dosreduktion av både ciprofloxacin och trimetoprim/sulfametoxazol ska övervägas hos äldre och andra med nedsatt njurfunktion (se www.fass.se). I andra hand ceftibuten 400 mg x 2 i 14 dagar. Nedre urinvägsinfektion hos barn Ta alltid urinodling, helst även CRP, före behandling. Telefonkontakt med barnklinik rekommenderas för alla barn < 2 år. Rekommenderad behandling: I första hand nitrofurantoin 1 mg/kg x 3 i 5 dagar eller om barn > 5 år pivmecillinam 200 mg x 3 i 5 dagar. I andra hand cefadroxil 15 mg/kg x 2 i 5 dagar. Om resistensmönstret tillåter kan Idotrim övervägas, 160 mg 1 x 2 i 5 dagar om barn över 12 år, 100 mg 1 x 2 i 5 dagar om barn under 12 år och vikt > 30 kg, 100 mg ½ x 2 i 5 dagar om barn under 12 år med vikt 15 30 kg. Övre urinvägsinfektion/pyelonefrit hos barn Ta alltid urinodling, helst även CRP, före behandling. Telefonkontakt med barn 124

Infektionssjukdomar klinik rekommenderas för alla barn < 2 år men ska även övervägas vid pyelon efrit oavsett ålder Rekommenderad behandling: Ceftibuten 9 mg/kg x 1 i 10 dagar, som alternativ efter odlingssvar trimetoprim/ sulfametoxazol (3 + 15) mg/kg x 2 i 10 dagar. Infektionsprofylax vid KAD I en Cochraneanalys (publicerad november 2003) drar författarna konklusionen att det inte finns tillräckligt med bevis för att stödja användning av metenaminhippurat (Hiprex) som urinvägsprofylax. Övriga Borrelia Den stora majoriteten av borreliafallen uppvisar vanligt erythema migrans (EM), medan neuroborrelios är den vanligaste system-manifestationen i vårt land. Man bör dock notera att det är mindre än 1% av fästingbetten i Sydsverige som förväntas ge upphov till borreliainfektion. Tyvärr är den serologiska diagnostiken vad gäller borrelia ganska dålig. De flesta patienter med EM har negativ serologi som också kan vara falskt positiv vid en rad tillstånd. Samtidigt har 7 30% av befolkningen antikroppar utan att vara sjuka. Inte ens förekomst av IgM behöver betyda något. Värdefullt är dock att en negativ serologi i blod 6 8 veckor efter symtomdebut talar mycket starkt mot både neuroborrelios och borreliaartrit! EM är en klinisk diagnos som ställs utan serologisk provtagning. Efter en inkubationstid på vanligen 1 4 veckor uppstår hudförändringar som i motsats till vanlig bettreaktion tillväxer eller förflyttar sig utåt. Ibland ser man multipla EM som då är tecken på disseminerad sjukdom. Lymfocytom kommer något senare, sitter ofta i örsnibb eller bröstvårta och är vanligare hos barn. Även detta är en klinisk diagnos men serologin är positiv. Histologi bör kontrolleras vid oklara fall, speciellt hos vuxna. Acrodermatit (ACA) kommer åratal efter fästingbettet och drabbar framförallt äldre kvinnor. En blåröd missfärgning och svullnad kommer smygande och leder efter flera år till irreversibel hudatrofi och ofta sensorisk neuropati. Serologin är mycket kraftigt positiv. Neuroborrelios uppstår i regel 4 8 veckor efter bettet som en subakut, relativt lindrig meningit med trötthet och ibland feber. Ofta ses påverkan på känsel eller kraft (facialispares vanligt hos barn, smärtsam radikulit hos vuxna). I sällsynta fall uppstår en kronisk progressiv CNS-sjukdom. Positiv serologi i blod säger inte mycket medan tecken till intratekal antikroppsproduktion vid lumbalpunktion är diagnostiskt. Borreliaartrit är ganska ovanligt i Sverige och sitter ofta i stora leder, speciellt knäleden. Ibland förekommer recidiverande artriter. Hjärtborrelios är sällsynt och ger retledningsrubbningar ganska tidigt efter ett fästingbett. 125

Infektionssjukdomar Att undvika fästingbett genom att använda myggmedel och ha täckande klädsel är exempel på förebyggande åtgärder liksom att hålla rådjuren borta från när miljön och hålla gräset klippt. Viktigast är dock att man efter vistelse i naturen bör göra en daglig kontroll av huden och så snart som möjligt avlägsna eventuell fästing. Bettstället bör sedan observeras regelbundet i en månad och om utslaget tillväxer ska man söka sjukvård. Rekommenderad behandling EM försvinner spontant utan behandling, men 8 17% får neuroborrelios mot 0% efter behandling, varför behandling är indicerad så snart diagnosen är ställd. Positiv serologi i måttlig titer (även IgM) utan tydlig och typisk klinisk bild är ingen behandlingsindikation. Nedanstående behandlingsförslag är i huvudsak baserade på Läkemedelsverkets rekommendationer från 2009 (Information från Läkemedelsverket 4:2009). Borreliabehandling hos vuxna Okomplicerat erythema migrans (solitärt EM) penicillin V 1g x 3 i 10 dagar. Vid pc-allergi: doxycyklin 100 mg x 2 i 10 dagar. Gravida Penicillin V 2 g x 3 i 10 dagar. Vid pc-allergi: doxycyklin 100 mg x 2 i 10 dagar (första trimestern), azitromycin 250 mg 2 x 1 dag 1, därefter 250 mg x 1 dag 2 5 (andra och tredje trimestern). Multipla EM eller EM + feber Doxycyklin 100 mg 2 x 1 i 10 dagar. Gravida: Inj ceftriaxon 2 g x 1 iv i 10 dagar. Lymfocytom Doxycyklin 100 mg x 2 i 14 dagar (ej till gravid sista 2 trimestrar) eller penicillin V 1 g x 3 i 14 dagar. Borreliaartrit Doxycyklin 100 mg x 2 i 14 dagar (ej till gravid sista 2 trimestrar) eller inj ceftriaxon 2 g x 1 iv 14 dagar. Acrodermatit (ACA) Doxycyklin 100 mg x 2 i 21 dagar (ej till gravid sista 2 trimestrar) eller penicillin V 2 g x 3 i 21 dagar. Neuroborrelios Doxycyklin 200 mg x 1 i 14 dagar alt 200 mg x 2 i 10 dagar (ej till gravid sista 2 trimestrar) eller inj ceftriaxon 2 g x 1 iv i 14 dagar. Borreliabehandling hos barn 8 12 år Okomplicerat erythema migrans (solitärt EM) penicillin V 25 mg/kg x 3 i 10 dagar. Vid pc-allergi: azitromycin 10 mg/kg x 1 dag 1, därefter 5 mg/kg x 1 dag 2 5. Multipla EM eller EM + feber eller EM i huvud-halsregion Doxycyklin 4 mg/kg x 1 i 14 dagar. 126

Infektionssjukdomar Lymfocytom Doxycyklin 4 mg/kg x 1 i 14 dagar. Borreliaartrit Doxycyklin 4 mg/kg x 1 i 21 dagar. Neuroborrelios Doxycyklin 4 mg/kg x 1 i 10 dagar. Borreliabehandling hos barn under 8 år Okomplicerat erythema migrans (solitärt EM) penicillin V 25 mg/kg x 3 i 10 dagar. Vid pc-allergi: azitromycin 10 mg/kg x 1 dag 1, därefter 5 mg/kg x 1 dag 2 5. Multipla EM eller EM + feber eller EM i huvud-halsregion amoxicillin 15 mg/ kg x 3 i 14 dagar. Vid pc-allergi: azitromycin 10 mg/kg x 1 dag 1, därefter 5 mg/kg x 1 dag 2 5. Lymfocytom Amoxicillin 15 mg/kg x 3 i 14 dagar. Vid pc-allergi: azitromycin 10 mg/kg x 1 dag 1, därefter 5 mg/kg x 1 dag 2 5. Borreliaartrit Amoxicillin 15 mg/kg x 3 i 21 dagar. Neuroborrelios Inj. ceftriaxon 50 100 mg/kg x 1 iv i 10 dagar. Utredning vid misstänkt penicillinöverkänslighet Mellan 5 och 10% av befolkningen uppger att de inte tål penicillin. Detta påstående bör, av flera skäl, alltid penetreras. Alternativ till ß-laktamantibiotika är sämre ur ekologisk synvinkel, driver resistensen mer, har ofta mer biverkningar och är generellt dyrare. Vad gäller luftvägsinfektioner berövas dessutom en misstänkt penicillinallergisk patient flera av våra bästa preparat inom området. Att inte tåla penicillin kan för patienten betyda allt från magbesvär till anafylaxi. Det viktigaste när någon uppger att han/hon inte tål penicillin är därför att ta en adekvat anamnes: På vilket sätt tål du inte penicillin? Vilket preparat tog du? Vad behandlades du för? Förelåg en samtidig virusinfektion? Hur länge hade du tagit antibiotika när symtomen uppträdde? Hur länge sedan var det? Hur reagerade du? Vidtog man någon åtgärd då? Gastrointestinala biverkningar har mycket sällan en allergisk genes, utan orsakas oftast av en rubbad tarmflora. Viktigt att förklara för patienten att mag besvären är en bieffekt av medicinen snarare än en biverkan, och att alternativa preparat oftast har ett bredare antibakteriellt spektrum med än större påverkan på gastrointestinalkanalen. Ospecifika utslag är vanligast hos barn, framför allt i samband med samtidig virusinfektion. Om klåda saknas eller är lindrig finns ingen anledning att avbryta behandlingen, ej heller att avråda från samma preparat i framtiden. Om patienten får utslag med uttalad klåda eller lindrig urtikaria under de tre för 127

Infektionssjukdomar sta behandlingsdygnen ska behandlingen avbrytas, och man får ta ställning till om indikation för fortsatt antibiotikabehandling föreligger. Om så är fallet, byter man preparat. I efterförloppet bör patienten utredas, se nedan. Uppkommer reaktionen efter mer än 72 timmars behandling är den inte IgE-medierad, och cefalosporiner kan därför användas. Har det rört sig om en lindrig hudreaktion efter mer än 72 timmar kan man (främst av psykologiska skäl) utreda patienten med en enkel peroral endosprovokation (se nedan) och om ingen reaktion då uppstår kan penicillin ges framöver. Har patienten kraftig urtikaria eller led- och ansiktssvullnad ska behandlingen avbrytas, och behovet av antibiotika omprövas. Det finns risk för recidiv vid förnyat intag av preparatet, varför patienten bör utredas, se nedan. I händelse av anafylaktisk reaktion eller mukokutant syndrom avbryts behandlingen. Om fortsatt antibiotikabehov föreligger byter man till annat preparat. I detta fall bör journalen varningsmärkas och framtida behandling med givet preparat undvikas. Eftersom viss korsreaktivitet med cefalosporiner, framförallt första generationens, föreligger, bör man framgent även undvika cefalosporinbehandling. Allvarliga allergiska reaktioner uppträder oftast tidigt under behandlingen. Studier har visat att endast 10 15% av de som uppger att de inte tål penicillin har en äkta allergi, och bör undvika behandling. I många fall kan man alltså efter att ha tagit en fördjupad anamnes tryggt förskriva penicillin trots att patienten först uppgett sig inte tåla detta. När symtomen varit mer allvarliga bör man utreda huruvida äkta IgE-medierad allergi föreligger. Utredning kan ske i form av RAST, pricktest eller övervakad provokation. RAST är enkelt att utföra, och ska i så fall göras 2 veckor till 6 månader efter reaktionen, men testet innehåller bara ett av flera möjliga allergen (penicilloyl). Efter en typ 1-reaktion är sensitiviteten mot penicilloyl i och för sig hög, men vid andra typer av reaktioner är den lägre. Detta i kombination med att det finns andra allergen i penicillin vilka inte ingår i RAST gör att såväl falskt positiva som falskt negativa svar förekommer. Vad gäller hudtest med intrakutantest är specificiteten högre och tidsfönstret längre jämfört med RAST, men detta test utförs endast på specialistkliniker. Provokation kan utföras på patienter där misstanken om allergi är liten. Denna metod består i att man i infektionsfritt skede ger patienten penicillin i terapeutisk dos och med adrenalin/kortison till hands observerar vederbörande under minst en timme. Denna kan utföras i primärvården. Antivirala läkemedel mot herpesvirusinfektioner Översikt herpesmedel Tillgängliga substanser är aciklovir, valaciklovir, famciklovir och penciklovir. Substanserna verkar genom att avbryta virusreplikationen och därigenom kupera akuta herpesvirusinfektioner. Etablerad latens i ganglier elimineras däremot inte, vilket innebär att de ej förhindrar eventuella framtida recidiv. Valaciklovir och famciklovir är vidareutvecklingar av aciklovir som medfört en 128

Infektionssjukdomar bättre biotillgänglighet och därigenom färre doseringstillfällen. Valaciklovir är prodrug till aciklovir och famciklovir prodrug till penciklovir. Data från studier är svårvärderade men utöver en bättre biotillgänglighet påvisas inga tydliga fördelar när det gäller effekt jämfört med aciklovir. Generiskt valaciklovir är trots patentutgång fortsatt något dyrare än generiskt aciklovir men valaciklovirs bättre biotillgänglighet ger dock möjliga compliancefördelar (2/3-dosförfarande, se nedan) varför terapigruppen rekommenderar preparatet på listan jämte aciklovir vid behandling av herpesinfektioner. Famciklovir (Famvir) ligger kvar på oförändrad prisnivå och rekommenderas inte. Behandlingsrekommendationer vid herpesinfektioner För mer information om diagnostik, behandlingsindikationer etc se Riktlinjer för antiviral terapi som är utgiven av terapigruppen, www.skane.se/lakemedelsriktlinjer Herpes simplex Aciklovir 200 mg x 5 i 5 dagar eller valaciklovir 500 mg x 2 i 5 dagar. Herpes zoster/varicellae Aciklovir 800 mg x 5 i 7 dagar eller valaciklovir 500 mg 2 x 3 i 7 dagar Observera att bältros hos unga och medelålders, immunkompetenta individer ej rutinmässigt ska behandlas, ej heller vattenkoppor hos i övrigt friska barn för mer information se Riktlinjer för antiviral terapi som är utgiven av terapigruppen, www.skane.se/lakemedelsriktlinjer Labial herpes I lindriga fall behövs ingen behandling (krustor kan baddas bort med tvål, vatten och alsollösning). De lokala smärtorna kan behandlas med bedövande EMLAkräm. Lokal behandling med penciklovirkräm 1% (Vectavir, Vectatone) eller aciklovirkräm 5% (Anti, Zovirax) har endast marginell effekt på läkningstiden (< 1 dygns tidigare läkning av lesioner) varför de ej tagits med på rekommendationslistan och ej bör förskrivas på recept. Båda preparaten är receptfria i 2 g tub och vid förfrågan från patient bör dessa receptfria alternativ rekommenderas. Dessa bör sättas in så fort som möjligt då de verkar genom att stoppa virusutvecklingen. Ska ej ges till barn < 12 år. Herpesbenägna patienter kan ha dessa munsalvor hemma för snabb insättning och bör använda kräm med solskyddsfaktor vid solexponering. På marknaden finns också en receptfri kräm med en kombination av aciklovir och hydrokortison (Zoviduo) för behandlig av recidiverande labial herpesinfektion. Den har enligt tillgänglig klinisk studie samma marginella effekt på läknings tiden (d v s < 1 dygns tidigare läkning av lesioner) som ovan beskrivna lokalbehandling med penciklovir- respektive aciklovirkräm. Krämen ska inte användas till barn < 12 år eller till patienter med nedsatt immunförsvar och ska enligt produktinformationen inte heller ges till gravida eller ammande utan särskilt övervägande. Enligt terapigruppens bedömning tillför den i princip inget utöver befintliga behandlingsalternativ. Preparatet rekommenderas därför inte av terapigruppen. 129

Infektionssjukdomar Läkemedel mot maskinfektioner Översikt maskmedel Mebendazol (Vermox) är ett receptbelagt imidazolderivat med specifik effekt mot nematoder. Indikation är infektioner orsakade av springmask, spolmask, piskmask och hakmask. Pyrvin embonat (Vanquin) har effekt endast mot springmask. Behandlingsrekommendationer vid maskinfektioner De i Sverige i dag vanligaste maskinfektionerna kan alla behandlas med Vermox, och kan enligt WHO användas ända ner till 1 års ålder. Vermox har valts till listan p g a bättre effekt och Vanquin har tagits med som ett receptfritt alternativ godkänt för alla åldrar. Vanquin i flytande beredningsform tillhandahålls för närvarande inte men tabletter kan ges i dosering enligt nedan hos patienter med vikt över 10 kg. Dosering (springmask): Vanquin 50 mg/10 kg x 1 (max 400 mg). Vermox 100 mg x 1 alt. 5 ml x 1. Dosen upprepas efter ca två veckor. Läkemedel mot svampinfektioner I detta avsnitt begränsas läkemedelsvalet till behandling av orofaryngealoesofagal candidos, som också behandlas under kapitel Munhåla (sid 157). Hud- och nagelmykoser behandlas under kapitel Hud (sid 107), vulvovaginal candidos under kapitel Gynekologi (sid 72). Behandlingsrekommendationer vid svampinfektioner Muntorsk hos spädbarn Muntorsk (pseudomembranös candidos) är vanligt de första levnadsmånaderna och är oftast självläkande men om utbredd infektion som varar mer än 3 4 veckor kan lokalt verkande nystatin (Mycostatin mixtur) 1 ml x 4 ges. Pensling med 0,1% vattenlöslig gentianaviolett kan först prövas liksom vichyvattenpensling (ändrar mun-ph). Orofaryngealoesofagal candidos hos övriga Under ogynnsamma betingelser kan svampväxt i munhålan leda till klinisk infektion. Bakom oral candidos hos vuxna finns alltid en predisponerande lokal eller systemisk faktor. Denna ska om möjligt elimineras innan antifungal behandling inleds. Predisponerande faktorer är t ex diabetes mellitus, maligna sjukdomar, genomgången antibiotikabehandling, kortikosteroidbehandling (inhalationssteroider), immunsuppressiv terapi, muntorrhet av olika genes, otillräcklig proteshygien, oral lichen, munvinkelragader. Typiska symtom vid akut oral candidos är sveda, rodnande slemhinnor och vita beläggningar som kan skrapas bort, med rodnad därunder. Enbart tung- eller munsveda och/eller gråvita beläggningar på tungan är oftast ej tecken på oral candidos. Här används ofta Mycostatin helt felaktigt. Odling ger ofta falskt positiv diagnos då Candida albicans kan påvisas i odlingsprov från munhålan hos 50% friska individer, hos protesbärare i ännu högre frekvens. Påvisande av mycel (hyfer) i ytcellsavskrap anses däremot vara diagnostiskt för oral candidos. 130

Infektionssjukdomar Vid oral candidos är 7 14 dagars behandling med flukonazol (flera tillverkare) avsevärt mycket billigare än lokalbehandling i fyra veckor med amfotericin B (Fungizone) eller nystatin (Mycostatin) och är således förstahandsvalet. Compliance är klart bättre med flukonazol än med de övriga. Man ska dock komma ihåg att det kan föreligga interaktioner med andra läkemedel. Mycostatin används alltför ofta på tveksamma grunder och finns därför ej med på listan. Undantagen för behandling med nystatin är symtomgivande, långvarig muntorsk hos spädbarn eller till gravida där flukonazol inte är lämpligt, samt vid interaktionsrisk mellan flukonazol och andra läkemedel. Terapigrupp Antibiotika/Infektioner i öppen vård Referenser Se www.skane.se/skanelistan Web-adresser: Smittskydd Skåne www.skane.se/smittskydd Strama Skåne www.skane.se/strama Referensgruppen för antibiotikafrågor (RAF) www.folkhalsomyndigheten.se/raf Folkhälsomyndigheten www.folkhalsomyndigheten.se Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se European Antimicrobial Resistance Surveillance System www.earss.rivm.nl 131

Lipidrubbning LIPIDRUBBNING Kolesterolsynteshämmare atorvastatin 1) Atorvastatin* ) simvastatin 1) Simvastatin* ) 1) * ) Se sid 4. Allmänt Risken för hjärt-kärlsjukdom, i synnerhet vid tidigare hjärt-kärlhändelser, ökar med stigande värden av totalkolesterol och LDL-kolesterol. Lågt HDL-kolesterol och höga triglycerider ökar var och en risken för hjärt-kärlsjukdom men det är osäkert hur oberoende de är av varandra eftersom de uppvisar en stark invers korrelation. I valet dem emellan framstår HDL som enklare: fastevärde krävs inte och ett enstaka prov är mer tillförlitligt på grund av betydligt lägre intraindividuell variation än för triglycerider. Dessutom stiger triglycerider vid såväl alkoholöverkonsumtion som kolhydratrik kost (även till synes nyttig sådan) vilket ibland kan vara vilseledande. HDL kan tills vidare ses som en renodlad riskmarkör snarare än en variabel som bör höjas. Kontrollera blodfetterna (kolesterol, LDL, HDL och helst triglycerider): vid diagnosticerad aterosklerossjukdom i hjärta, hjärna, ben eller njurar vid ökad risk för hjärtkärlsjukdom: bukfetma, diabetes (alla typer), hypertoni, kronisk njursjukdom (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ), hereditet (hjärt-kärlsjukdom hos 1:a gradssläkting: man före 55 år, kvinna före 65 år), rökning, kronisk autoimmun sjukdom (RA, SLE, psoriasis) Den samlade risken är viktigare än absoluta blodfettnivåer. Livsstilsråd är alltid motiverade vid lipidrubbning, oavsett om läkemedel sätts in eller ej. Det är oklart vilka kostråd som är mest effektiva men rökstopp och ökad fysisk aktivitet kan alltid rekommenderas. För personer utan känd hjärt-kärlsjukdom eller diabetes kan en multifaktoriell riskvärdering göras, gärna med hjälp av SCORE nomogram (www.heartscore.org). Läkemedelsbehandling Det vetenskapliga stödet är fortsatt mycket starkt för statiner sekundärpreventivt efter ischemisk hjärtsjukdom och även efter stroke/tia. Initiering av behandling hos äldre-äldre (> 80 år) saknar dokumentation och är sällan indicerad. Indikationen bör dock bedömas individuellt utifrån patientens biologiska ålder och vilka interventioner som för övrigt planeras som t ex koronar bypass operation. Vi har tidigare varit mycket restriktiva med att rekommendera lipidsänkande läkemedel i primärpreventivt syfte, men enligt de senaste rekommendationerna från Läkemedelsverket (Behandlingsrekommendation Aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, 2014) bör patientens samlade risk att drabbas av hjärt-kärlsjukdom snarare än 132

Lipidrubbning frånvaron av diagnostiserad sådan ligga till grund för insättande av lipid sänkande farmaka. Riskstratifiering Följande riskstratifiering rekommenderas: Mycket hög risk Dokumenterad tidigare kardiovaskulär sjukdom Beräknad 10-årsrisk för kardiovaskulär död enligt SCORE 10% Kronisk njursjukdom med GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 kroppsyta Hög risk Markant förhöjning av enskilda riskfaktorer, till exempel totalkolesterol > 8 mmol/l, systoliskt blodtryck 180 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck 110 mm Hg, eller rökare med > 20 paketår (antal paket à 20 cigaretter per dag x antal år) före eller under behandling Beräknad 10-årsrisk för kardiovaskulär död enligt SCORE 5% < 10% Kronisk njursjukdom med GFR 30 59 ml/min/1,73 m 2 kroppsyta Måttlig risk Beräknad 10-årsrisk för kardiovaskulär död enligt SCORE 1% < 5% Låg risk Beräknad 10-årsrisk för kardiovaskulär död enligt SCORE < 1% Diabetes är förenat med en klart ökad risk att insjukna i hjärtinfarkt eller stroke och att avlida i en hjärt-kärlsjukdom. Det svenska Nationella Diabetesregistret (NDR) har publicerat egna modeller för riskstratifiering vid såväl typ 1- som typ 2-diabetes. Finns tillgängliga på www.ndr.nu/risk. För övrigt hänvisas till kapitel Endokrinologi. Insättande av lipidsänkande farmaka ska alltid övervägas vid Mycket hög risk och Hög risk. Statiner Det finns mycket gott vetenskapligt underlag för statinbehandling av alla patienter med kranskärlssjukdom, stroke/tia, perifer artärsjukdom (inklusive karotis skleros) och som inte har kontraindikationer för behandlingen. Likaså bör statinbehandling ges till flertalet personer med typ 2-diabetes (se även kapitel Endokrinologi) samt vid nedsatt njurfunktion (egfr < 60 ml/min/1,73 m 2 ). Effekten är vid dessa tillstånd tydligast avseende framtida kranskärlsinsjuknanden, men det finns gott stöd för att även risken för stroke minskar något. Vid akuta koronara syndrom är atorvastatin 80 mg x 1, insatt vid insjuknandet, idag rekommenderad standardbehandling i Region Skåne. I en studie (PROVE-IT) gav 80 mg atorvastatin jämfört med 40 mg pravastatin, i båda fallen insatt inom 10 dagar, minskad 2-års risk för återinsjuknande eller död (relativ risk 0,72, 95% CI 0,52 0,99, p=0,046). Förbehandling med hög dos atorvastatin före akut PCI, och även elektiv PCI, minskar risken för procedurrelaterad infarkt. 133

Lipidrubbning Vid nyinsättning av statin rekommenderas atorvastatin i dosen 40 80 mg eller simvastatin 40 mg. Högre dos än 40 mg simvastatin ska inte ges på grund av ökad risk för rhabdomyolys (se nedan). Dosjustering kan behövas vid grav njursvikt. Rosuvastatin (Crestor 20 eller 40 mg) ger kraftfull LDL-sänkning men är att betrakta som tredjehandsval och är betydligt dyrare än atorvastatin och sim vastatin. Preparatet kan förskrivas till patienter som inte kan behandlas adekvat med atorvastatin 80 mg. Crestor i styrkan 10 mg behövs endast i undantagsfall, t ex enstaka patienter med svårigheter att tolerera atorvastatin i vanlig dosering. Preparatet har (i doseringen 20 mg) i en primärpreventiv studie ( JUPITER) visats reducera hjärt-kärlinsjuknande under två års medianuppföljning. Säkerheten vid långtidsbehandling är dock inte lika väldokumenterad som för simvastatin och atorvastatin. Rosuvastatin saknar dokumentation i sekundärpreventiva studier. Statiner kan orsaka dosberoende lätt till måttlig stegring av leverenzymerna vilket dock sällan föranleder byte eller utsättande av medicinen. Risken för leversvikt är extremt liten men vid kraftig successiv enzymstegring bör dosreduktion övervägas. I en metaanalys av 49 studier med 80 mg atorvastatin sågs persisterande 3-faldig ALAT-stegring över övre gränsvärdet hos 0,6% (26/4798 personer). Fettlever som del i metabola syndromet (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) utgör ingen kontraindikation mot statinbehandling och hittillsvarande studier talar i stället för en gynnsam effekt. Se http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24374462 Lättare muskelvärk är en inte helt ovanlig biverkan, framför allt hos fysiskt aktiva. Byte till annat statinpreparat i låg dos, ofta med slutdosering 1 tablett tre till fyra gånger i veckan, tolereras i regel väl samt med en meningsfylld effekt på LDL-kolesterolet. Myosit och rhabdomyolys kan förekomma vid statinbehandling men är mycket sällsynt vid monoterapi med normala doser. Rhabdomyolys var inte vanligare efter 80 mg atorvastatin (4 fall av rhabdomyolys) än efter lägre statindos (6 fall) i 3 studier (TNT, IDEAL och PROVE-IT, N=23 501), inte heller efter 80 mg atorvastatin (2 fall) jämfört med placebo (3 fall) i SPARCL-studien (N=4 731, dubbelblind). Däremot ledde simvastatin i dosen 80 mg till 10 fall av rhabdomyolys jämfört med inget fall efter 20 mg simvastatin i två studier (SEARCH och A to Z). Även myopati, d v s muskelsymtom i kombination med 10-faldig stegring av kreatinkinas (CK), tycks vara vanligare vid 80 mg simvastatin än vid högdos atorvastatin. Statiner ger något ökad incidens av typ 2-diabetes och något högre HbA1c vilket dock överskuggas av de kardiovaskulära vinsterna (se även kapitel Endokrinologi). Biverkningsrapporter har under senare år uppmärksammat mera ovanliga kliniska situationer, där kombinationsbehandling med simvastatin och vissa läkemedel förefaller öka risken för myopati. Dosbegränsning för simvastatin kan därför vara påkallad vid samtidig användning av diltiazem (högsta rekommenderade dos simvastatin 40 mg), amiodaron och verapamil (20 mg) respektive gemfibrozil och ciklosporin (10 mg). Samtidig behandling med erytromycin, klaritro mycin, HIV proteas inhibitorer och ketokonazol är kontraindicerade. Det har även beskrivits en interaktion mellan ticagrelor (Brilique) och simvastatin som kan leda till ökade simvastatin koncentrationer i blodet. Interaktionens kliniska betydelse är ej säker 134

Lipidrubbning ställd, men vid samtidig behandling med ticagrelor bör simvastatindosen ej överstiga 40 mg och en ökad uppmärksamhet på ev muskelbiverkningar rekommenderas. Övriga lipidreglerande preparat Fjärdehandsval efter atorvastatin, simvastatin och rosuvastatin innefattar nedanstående preparatgrupper: ezetimib, fibrater och resiner. Ezetimib (Ezetrol) ger som tillägg till statinbehandling en kraftig LDL-sänkning. I ENHANCE-studien sågs ingen gynnsam effekt på aterosklerosprogressen av ezetimib som tillägg till 80 mg simvastatin hos patienter med familjär hyperkolesterolemi (2 års uppföljning, n=720). I SEAS-studien gav kombinationen 10 mg ezetimib och 40 mg simvastatin ingen effekt på samlade kardiovaskulära händelser (primär endpoint) jämfört med placebo hos 1873 patienter med aortastenos. Kombinationen ezetimib + simvastatin har, jämfört med placebo (utan simvastatin), i SHARP-studien visats förebygga större aterosklerotiska händelser, speciellt ischemisk stroke och revaskulariserande kranskärlsingrepp hos patienter med kronisk njursjukdom. I denna studie var patienter med genomgången hjärtinfarkt exkluderade. IMPROVE-IT studien randomiserade 18 144 högriskpatienter efter genomgången hjärtinfarkt till behandling med simvastatin 40 80 mg + placebo eller simvastatin 40 80 mg + ezetimib 10 mg dagligen. Median uppföljningstid var 6 år, LDL-kolesterol sänktes med 23 procent med ezetimib jämfört med placebo och LDL-nivåerna var i genomsnitt 1,4 respektive 1,8 mmol/l under studien. Primärt kombinerat effektmått var kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, instabil angina, revaskularisering eller stroke och detta reducerades med 2 procentenheter från 34,7% i simvastatingruppen till 32,7% i simvastatin + ezetimibgruppen (HR 0,936; 95% CI 0,89 0,99; p=0,016). Mortaliteten påverkades inte signifikant och effekten på effektmåtten var tydligast hos patienter med diabetes. Tillägg av ezetimib tolererades väl, men 42% av patienterna avbröt studiebehandlingen under uppföljningen. Studien bekräftar värdet av LDL-kolesterolsänkning hos högriskpatienter, men effekten var måttlig i studiepopulationen. Fibrater: gemfibrozil (Gemfibrozil, Lopid) har i placebokontrollerade studier visats ha kliniskt gynnsamma effekter på kranskärlssjuka män med lågt HDL (< 1,0 mmol/l) och samtidigt låga LDL-nivåer (< 3,6 mmol/l) och kan därför vara ett alternativ vid sekundärprevention. Kombinationsbehandling med fibrat och simvastatin kan i enskilda fall vara motiverad, men är samtidigt förknippad med en tydligt ökad risk för muskelbiverkningar och bör därför ske med stor försiktighet och gärna i samråd med specialist på området. Fenofibrat (Lipanthyl) tycks i sådana fall ge lägre risk för muskelrelaterade biverkningar. Fenofibrat som singelbehandling saknar för närvarande klinisk dokumentation. Fibrater är indicerade vid mycket höga triglyceridnivåer (> 10 mmol/l) för att minska risken för pankreatit orsakad av hypertriglyceridemi. Resiner (kolestipol, kolesevelam, kolestyramin) kan användas som tillägg till statiner när man inte når behandlingsmålen. Kolestyramin har i en stor primärpreventiv placebokontrollerad studie på män visats reducera morbiditeten i ischemisk hjärtsjukdom (LRC-studien) och i andra studier har aterosklerosprogressen 135

Lipidrubbning kunnat bromsas. Kolestyramin är inte subventionerad vid behandling av blodfettsrubbningar då TLV inte ansett att preparatet är kostnadseffektivt i förhållande till kolestipol. Hittills har inga studier utförts som visar huruvida behandling med kolesevelam som mono- eller kombinationsterapi har någon effekt på kardiovaskulär morbiditet eller mortalitet. Följsamheten till behandling med resiner är begränsad genom deras ofta obehagliga smak och konsistens. Förstoppning, illamående och diffusa magbesvär är också vanliga. Dessa besvär kan ofta undvikas genom försiktig dosökning och tillägg av bulklaxativ vid behov. Resiner interagerar med ett flertal läkemedel genom nedsatt absorption av bland annat perorala antikoagulantia, digoxin och tyreoideahormoner. Evolocumab (Repatha) och alirocumab (Praluent) är de första registrerade läkemedlen i gruppen PCSK9-hämmare (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9). Preparaten hämmar PCSK9-medierad nedbrytning av LDL-receptorn på levercellernas yta, därmed ökar leverns elimination av LDL-kolesterol från blodbanan. Preparaten är mycket dyra och ingår ännu inte i förmånen, långtidsstudier saknas och effekten på kliniska händelser är ännu inte fastställd. Rekommendationer om plats i terapin inklusive förmånsstatus kommer att publiceras på www. skane.se/lakemedelsriktlinjer Behandlingsintensitet Ingen studie har designats så att patienterna randomiserats till olika målvärden. Däremot har sju publicerade studier jämfört effekten av statin i olika doser och en studie har jämfört samma statin i två olika doser (atorvastatin 80 vs 10 mg). Sammantaget talar dessa för att högre statindos ger lägre risk för allvarliga kardiovaskulära händelser (kardiovaskulära dödsfall, akuta koronara syndrom, stroke) men inte säkert lägre total mortalitet utom efter akut hjärtinfarkt. En postinfarktstudie med 20 mg eller 80 mg simvastatin (SEARCH, n=12 064, 6,7 års uppföljning), vars resultat publicerades 2010, fann inga gynnsamma effekter av den högre dosen simvastatin (som vi alltså avråder från till förmån för atorvastatin) på totalmortalitet, kardiovaskulär mortalitet, icke-fatal hjärtinfarkt eller stroke. Aktuella svenska riktlinjer rekommenderar för personer med Mycket hög risk, alltså vid sekundärprevention av patienter med redan etablerad hjärt-kärlsjukdom behandling av personer en beräknad 10-årsrisk för kardiovaskulär död enligt SCORE 10% patienter med kronisk njursjukdom med GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 kroppsyta en aktiv och individualiserad statinbehandling med syftet att sänka LDL-kolesterol under 1,8 mmol/l alternativt sänka LDL-kolesterol med > 50%. Samma rekommendation gäller för personer med LDL-kolesterol > 4,9 mmol/l. Vid Hög risk, alltså vid markant förhöjning av enskilda riskfaktorer (kolesterol > 8 mmol/l, systoliskt blodtryck 180 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck 110 mm Hg, före eller under behandling eller rökare med > 20 paketår 136

Lipidrubbning beräknad 10-årsrisk för kardiovaskulär död enligt SCORE 5% < 10% kronisk njursjukdom med GFR 30 59 ml/min/1,73 m 2 kroppsyta bedöms LDL-kolesterol < 2,5 mmol/l önskvärd. Hos patienter med familjär hyperkolesterolemi är också en kraftfull kolesterolsänkning önskvärd varvid LDL sänks till lägre än 2,5 mmol/l alternativt med > 50%. Vid behov av tillägg till statin rekommenderas ezetimib. Specifik farmakologisk höjning av HDL är inte motiverad. Detta grundar sig på senare tids randomiserade kontrollerade studier med niacin (som är avregistrerat), fas III-studier med sk CETP-hämmare samt observationella metaanalyser av randomiserade kontrollerade studier med statiner. I de senare har HDL-höjning, oberoende av LDL-sänkning, inte visats vara kopplad till lägre risk för hjärt-kärlinsjuknande. Hur bra är terapin? NNT-beräkningar på lipidstudier? www.skane.se/skanelistan Terapigrupp Hjärt- och kärlsjukdomar Referenser Se www.skane.se/skanelistan 137

Matsmältningsorgan MATSMÄLTNINGSORGAN l Dyspepsi Mg + Al-hydroxid Novaluzid l Gastroesofagal refluxsjukdom Vid tillfälliga och alginsyra Gaviscon lättare besvär ranitidin 1) Ranitidin* ) Vid svårare besvär omeprazol 1) Omeprazol* ) Långtidsbehandling omeprazol 1) Omeprazol* ) ranitidin 1) Ranitidin* ) i lägsta dos som ger symtomfrihet. l Ulcussjukdom Ulcus med Helicobacter pylori-infektion En veckas esomeprazol + Nexium HP behandling: klaritromycin + amoxicillin Vid ulcus ventrikuli omeprazol 1) Omeprazol* ) fortsatt behandling till kontrollskopi: l Förstoppning Bulkmedel sterkuliagummi Inolaxol Osmotiskt aktivt laktulos 1) Laktulos* ) makrogol + Moxalole elektrolyter 1) Motorikstimulerande natriumpikosulfat 1) Cilaxoral Klysma laurylsulfoacetat Microlax natriumdokusat Klyx l IBS sterkuliagummi Inolaxol l Funktionell diarré loperamid 1) Loperamid* ) l Proktit Rektal behandling mesalazin 1) Asacol supp. Pentasa supp. l Mikroskopisk kolit budesonid Budenofalk l Hemorrojder cinkokain + Scheriproct prednisolon lidokain + Xyloproct hydrokortison l Anemi Vid järnbrist järn tvåvärt Duroferon Vid megaloblast- cyanokobalamin 1) Behepan tabl. anemi hydroxokobalamin Behepan inj. folsyra 1) Folsyra* ) 5 mg, 2 tabl/vecka 1) * ) Se sid 4. 138

Matsmältningsorgan Dyspepsi Bakgrund Besvär från övre mag-tarmkanalen är vanligt förekommande. Trettio procent av den vuxna befolkningen upplever under en tremånadersperiod någon gång dyspeptiska besvär. Vidare beräknas 4% av alla läkarbesök i öppenvård bero på dyspepsi. Orsaken kan vara organisk, till exempel ulcus i ventrikel eller duodenum, esofagit, tumör i övre magtarmkanalen, eller funktionell. Funktionell genes är vanligast, det vill säga att någon organisk förändring inte kan påvisas. Då föreligger gastroesofageal refluxsjukdom eller funktionell dyspepsi. Även sjukdomar utanför esofagus, ventrikel eller duodenum kan ge dyspepsiliknande symtom, exempelvis gallsten, pankreassjukdom, laktosintolerans eller celiaki. Vi har idag goda möjligheter att utreda patienter med dyspeptiska besvär. Eftersom skopiresurserna är begränsade och besvären är så pass vanliga gäller det dock att välja ut de patienter som är betjänta av utredning. Med protonpumpshämmare (PPI) kan vi effektivt behandla patienter med ulcus och refluxsjukdom. PPI har dock inte någon effekt på symtomen hos majoriteten av patienterna med funktionell dyspepsi varför ett noggrant urval är viktigt för att undvika överförskrivning. Ett specifikt problem förekommer om man har långa väntetider för gastroskopi då detta leder till att patienter med dyspeptiska besvär i stor omfattning sätts in på protonpumpshämmare, ex juvantibus, samtidigt som remiss skickas för gastroskopi. När undersökning slutligen utförs är patienten redan behandlad och eventuellt ulcus eller esofagit är läkt. Vi får således problem med både dåligt diagnostiskt utfall av våra undersökningar och onödig förskrivning av läkemedel. Målsättning Målsättningen med detta avsnitt om dyspepsi är att ge enkla riktlinjer för handläggning av patienter med dyspeptiska besvär i öppenvård för ett optimalt utnyttjande av utrednings- och behandlingsresurser. Detta uppnås genom: Noggrann anamnes vid det primära besöket för att identifiera alarmsymtom och refluxbesvär. Kort väntetid för gastroskopi, maximalt två veckor för oprioriterade fall. Under väntetiden kan patienten klara sig med enbart antacida eller vara utan behandling. 139

Matsmältningsorgan Algoritm Algoritmen bygger på att patienter med alarmsymtom och patienter där refluxbesvär dominerar i symtombilden identifieras genom anamnes och kontroll av Hb. Besvär från övre mag-tarmkanalen (Dyspepsi) Dominerande refluxbesvär Alarmsymtom t ex blödning, dysfagi, viktnedgång, plötslig debut >45 Dyspepsi utan refluxbesvär Svåra Lätta NSAID Provbehandling PPI, 1 vecka Gastroskopi Dålig effekt Symt. behandling Livsstil Försök till utsättning God effekt Dålig effekt Normal Ulcus God effekt Går ej Behandl. vid behov. Livsstil Gastroskopi Gastroskopi Annan genes? Ultraljud? Fortsatt behandling Ulcusterapi Normal Esofagit/Barrett Annan genes? Kardiell utredning, ph-mätning Intensifierad terapi. Etylanamnes? Observera att patienter som remitteras för gastroskopi inte skall behandlas med syrahämmande medicinering (H2-receptorblockerare, protonpumpshämmare) innan undersökning. 140

Matsmältningsorgan Alarmsymtom Med alarmsymtom menas symtom som gör att man kan misstänka att malignitet eller annat allvarligt tillstånd ligger bakom. Vid sådana symtom ska patienten skickas för gastroskopi. Ett viktigt kännetecken för godartade dyspeptiska besvär är att de i allmänhet har hållit på länge och är välkända för patienten. Om det omvända föreligger, plötsligt debuterande besvär hos patient över 45 år, bör detta betraktas som ett alarmsymtom. ALARMSYMTOM Dysfagi Viktnedgång Anemi Hematemes Melena Plötslig debut av besvären hos patient över 45 år Refluxbesvär De klassiska refluxbesvären (halsbränna och sura uppstötningar) är vanligt förekommande, ibland tillsammans med andra dyspeptiska besvär som epigastralgi och uppspändhet. Till skillnad från övriga dyspeptiska besvär ger refluxbesvären god diagnostisk vägledning. Om refluxbesvär är de dominerande symtomen är sanno likheten stor för att patienten har problem med sur reflux till esofagus. För att bekräfta diagnosen ges en kort (en veckas) behandling med omeprazol 20 mg x 2. Om denna behandling har god effekt på patientens besvär och det inte finns några alarmsymtom är ytterligare utredning inte nödvändig utan man kan informera patienten om livsstilsförändringar och ge behandling med syrahämmande medel vid behov, i lägsta effektiva dos. Vid dålig eller osäker effekt av provbehandlingen ska gastroskopi göras. Denna undersökning kan då ge fynd förenliga med refluxsjukdom såsom esofagit eller hiatushernia. En normal gastroskopi utesluter dock inte symtomgivande reflux. I de fall diagnosen fortfarande är oklar efter gastroskopi kan annan diagnos övervägas. Vid terapiresistens trots esomeprazol 80 mg dagligen, eller vid volymreflux, kan remiss för 24-timmars ph-mätning med manometri övervägas. Funktionell dyspepsi Behandling av funktionell dyspepsi är enbart symtomatisk och måste individualiseras. En genomgång av patientens livsstilsmönster med möjliga förändringar ingår. I kontrollerade studier är det tveksamt om syrahämmande läkemedel har någon effekt hos patienter utan refluxbesvär och därför rekommenderas ej förskrivning av syrahämmande läkemedel. Eradikering av samtidig Helicobacter pyloriinfektion (Hp) ger visserligen en liten effekt på symtomen på gruppnivå vid metaanalys, men flertalet patienter med funktionell dyspepsi har ingen effekt av sådan behandling eller är inte infekterade med Hp. Eradikeringsbehandling rekommenderas därför inte vid funktionell dyspepsi. 141

Matsmältningsorgan Ulcus med bakomliggande Hp-infektion Indikation för behandling av Hp-infektion föreligger vid verifierad ulcussjukdom. Vid ulcus duodeni har > 95% bakomliggande Hp-infektion och särskild diagnostik är inte nödvändig. Den aktuella rekommendationen utgörs av en veckas trippel behandling med esomeprazol 20 mg x 2 tillsammans med två antibiotika. Antingen kombineras klaritromycin 500 mg x 2 med amoxicillin 1g x 2 eller så kombineras klaritromycin 250 mg x 2 med metronidazol 400 mg x 2. En veckas behandling med Nexium HP räcker för behandling av ulcus duodeni. Kontroll av eradikering och läkning fordras ej vid okomplicerat ulcus duodeni, då behandlingsresultaten är mycket goda. Vid ulcus ventriculi förekommer Hp-infektion hos cirka 60% av patienterna. Vid Hp-infektion ges behandling enligt ovan. Därefter ges behandling med omeprazol 20 mg x 1 tills läkning är konstaterad med gastroskopi. Gastroskopin bör ske senast inom 6 8 veckor. NSAID-orsakad ulcussjukdom Medicinering med COX-hämmare och/eller ASA, även i lågdos (Trombyl), innebär ökad risk för ulcus och olika ulcuskomplikationer såsom blödning och perforation. Tidigare ulcussjukdom, dosen av COX-hämmare/ASA och hög ålder har betydelse för blödningsriskens storlek. Behandling med warfarin, SSRI eller kortison är också riskfaktorer för utveckling av ulcus och komplikationer vid samtidig COX hämmare/asa-medicinering. Hög ålder (> 75 år) potentierar risken vid förekomst av riskfaktorer men enbart ålder och behandling med lågdos-asa (Trombyl) innebär inte automatiskt indikation för PPI. Vid starka riskfaktorer för ulcus bör i första hand indikationen för COX-hämmare/ASA omprövas. Vid insättning av COX hämmare i höga doser och/eller längre tids behandling till högriskpatient bör PPI profylax övervägas. Vid behandling med lågdos-asa bör PPI-profylax i första hand ges till patienter med tidigare ulcus. Observera således att PPI inte per automatik ska sättas in vid insättning av ASA/COX-hämmare. Risken för såruppkomst under medicinering påverkas inte av samtidig förekomst av Hp-infektion. Vid sår under behandling med COX-hämmare och en samtidig Hp-infektion bör man ge trippelbehandling då den huvudsakliga genesen är svår att avgöra. Coxiber har föreslagits som alternativ till icke-selektiva NSAID vid ökad risk för ulcus och blödning. Metaanalyser av studier visar att coxiber som grupp halverar risken för allvarliga ulcuskomplikationer jämfört med vissa icke-selektiva NSAID. Risken för komplikationer från övre gastrointestinalkanalen är dock fortfarande dubblerad jämfört med placebo och verkar vara i samma storleksordning som för diklofenak enligt en metaanalys publicerad 2013. Coxibernas kliniska värde har också ifrågasatts efter att det framkommit data som förknippar coxiber (liksom diklofenak) med en ökad risk för hjärtinfarkt. De perorala coxiberna etoricoxib (Arcoxia/generika) och celecoxib (Celebra/generika) ingår i läkemedelsförmånen med begränsning och är endast subventionerade för patienter som har hög risk för blödningar och mag- och tarmbiverkningar, till exempel på grund av hög ålder eller tidigare magsår. Då likvärdig effekt avseende risk för blödning visats i studier (icke-selektiva NSAID + PPI vs coxiber) anser terapigruppen att det naturliga valet vid hög blödningsrisk är tillägg av PPI till icke-selektiva NSAID (t ex Naproxen) 142

Matsmältningsorgan istället för coxib. Enbart vid mycket hög risk för blödning och behov av inflammationsdämpande läkemedel ska coxib och PPI användas! Helicobacter pylori (Hp) Upptäckten av sambandet mellan Hp-infektion och ulcussjukdom har radikalt förändrat behandlingen av densamma. Mer kontroversiell är frågan hur Hp-infektion ska hanteras hos patienter som inte har ulcus och om test för Hp-infektion ska ingå i den primära handläggningen av dyspepsi. I SBU-rapporten Dyspepsi och reflux utgiven 2007 finns en ingående redovisning av det aktuella kunskapsläget och de etiska överväganden som kan bli aktuella. Terapigruppen rekommenderar inte att test för Hp-infektion används primärt vid utredning av dyspepsi, ej heller att Hp-infektion behandlas hos patienter med funktionell dyspepsi. Detta baserat på det vetenskapliga underlaget och våra lokala förutsättningar. Indikationer för gastroskopi vid dyspepsi Diarréutredning Dysfagi Hematemes Lindriga eller övergående refluxbesvär Misstanke om GI-blödning Malignitetsmisstanke Nydebuterade symtom > 45 år Retentionssymtom Refluxbesvär med neg provbehandling Övre buksmärtor/illamående Absoluta Relativa Ej indikation X X X X X X X X X X Dyspepsi preparatval Vid lättare dyspeptiska besvär utan inslag av reflux kan syraneutraliserande/ syrahämmande läkemedel med magnesium + aluminium (Novaluzid) eller H2-receptor blockerare såsom ranitidin användas. Vid gastroesofageal reflux med lättare eller tillfälliga besvär rekommenderas alginsyra (Gaviscon) eller ranitidin, vid svårare besvär generiskt PPI. Vid konstaterad esofagit ska i första hand generiskt PPI användas. Omeprazol rekommenderas på listan, men även lansoprazol och pantoprazol i lämplig dos kan användas. Vid otillräcklig effekt av högdos omeprazol (40 mg) kan 40 mg esomeprazol användas. Endast här är det högre priset för esomeprazol motiverat. Munsönderfallande lansoprazol är fortfarande åtminstone dubbelt så dyrt som generiskt omeprazol, lansoprazol och pantoprazol i enterokapsel/enterotablett och ska därför endast användas vid sväljsvårigheter. 143

Matsmältningsorgan Generiskt omeprazol används då det föreligger behov av långtidsbehandling (även lansoprazol och pantoprazol kan användas). Lägsta dos som ger symtom frihet ska användas. Vid refluxsjukdom med esofagit rekommenderas konti nuerlig behandling. Vid refluxsjukdom utan esofagit kan behandling ges vid behov. Ulcussjukdom med bakomliggande Hp-infektion behandlas under en vecka med en kombination av esomeprazol, klaritromycin och amoxicillin (Nexium HP). Vid ulcus ventriculi ska den fortsatta behandlingen ske med annan PPI. Kvalitetsmåltal Ingen ökning i volym (DDD) av protonpumpshämmare jämfört med före gående år. Utsättning av PPI PPI betraktas som ofarliga vilket gör att man ibland sätter in preparaten på ganska vaga indikationer och slarvar med utsättning. Nya observationsstudier och fallrapporter talar dock för ett samband mellan PPI-användning och allvarliga men sannolikt ovanliga biverkningar såsom pneumoni, tarminfektion (clostridium difficile) och fraktur. Förskriv inte PPI till patienter med funktionell dyspepsi. De flesta patienter som söker för bukbesvär på vårdcentralen har funktionell dyspepsi där PPI inte har någon signifikant effekt. Tillståndet beror sannolikt på en kombination av motorikstörning och en ökad smärtkänslighet i magsäcken och har inget med ökad saltsyraproduktion att göra. Eftersträva lägsta möjliga dos, gärna vid behov vid refluxbesvär. Patienter med refluxbesvär har god effekt av PPI, men även följande livsstilsåt gärder är av värde; viktnedgång, mindre fet och kryddad mat, rökstopp, minskad alkoholkonsumtion, mindre koffein, undvika måltid minst fyra timmar före sänggåendet samt att höja huvudänden på sängen. Ange tydligt indikation vid insättandet och om behandlingstiden av PPI är begränsad. Det är viktigt att det framgår både i journal och på recept varför PPI sätts in. Förnya inte recept slentrianmässigt utan ifrågasätt alltid om indikation kvarstår. Det finns risk att behandlingen med PPI itereras slentrianmässigt trots att indikationen kanske inte längre kvarstår. Ibland sätts t ex PPI in som skydd av magslemhinnan i samband med en annan medicinering, till exempel kortison och NSAID, och bör därmed sättas ut om denna medicinering upphör. 144

Matsmältningsorgan Reboundfenomen vid utsättning av PPI Det är viktigt att informera patienten om risken för reboundfenomen (hypersekretion av saltsyra) vid utsättning vilket annars felaktigt kan tolkas som om patienten behöver fortsatt behandling. Vid utsättning kan man prova att sänka dosen successivt. Risk för reboundfenomen finns redan efter 1 2 http://vardgivare. skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/#13487 månaders PPI-behandling. Förslag på nedtrappning är halverad grunddos varje dag i fyra veckor och därefter halverad grunddos varannan dag i fyra veckor. Antacida (Novaluzid) kan sedan rekommenderas vid behov. I vissa fall kan även en längre uttrappningsperiod vara aktuell. Terapigruppen har tagit fram en broschyr som kan lämnas till patienter som ska trappa ut PPI. Patientinformationen kan laddas ner eller beställas på: http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/#13487 Utredning av patienter med ändrade avföringsvanor Patienter med diffusa buksmärtor samt ändrat avföringsmönster som diarré och/ eller förstoppning, är vanliga bland ett öppenvårdsklientel. Många av dessa patienter har tarmbesvär av funktionell karaktär. Det är därför viktigt att kunna urskilja patienter med somatisk sjukdom. Det finns flera uppgifter som kan ge god ledning vid anamnesupptag t ex karaktären på symtomdebut och symtomens varaktighet, eventuell dygnsvariation, tidigare attack av samma symtom, utlandsresa eller fall av diarré i omgivningen liksom associerade fenomen som t ex ledvärk. Man bör fråga efter förekomst av medicinsk behandling, speciellt om den är nyinsatt, t ex NSAID, SSRI-preparat eller PPI. Andra sjukdomar liksom genomgångna operationer i magtarmkanalen kan spela roll. Födoämnesintolerans kan vara symtom på malabsorption, maldigestion eller allergi. Subjektivt upplevd intolerans förekommer emellertid inte sällan vid IBS (Irritable Bowel Syndrome). Vid diarré med påverkat allmäntillstånd och/eller dehydrering bör patienten omhändertas akut och eventuellt läggas in. Hos patienter med tarmblödning och diarré kan feber i samband med diarrédebut tala för infektiös genes medan feber som kommit successivt under förloppet snarare talar för inflammatorisk tarmsjukdom. Ändrade avföringsvanor > 4 veckor och ålder > 40 år samt förekomst av koloncancer hos 1:a gradens släktingar stärker indikationen för utredning. På nästa sida följer ett förslag till algoritm vid ändrade avföringsvanor. Det är viktigt att identifiera alarmsymtom men också att omvärdera klinisk presentation och förlopp. Hos patienter med buksmärtor utan avföringsstörning bör man överväga dyspepsi. Använd då terapigruppens algoritm vid dyspepsi. Observera även vikten av alarmsymtom/fynd. 145

Matsmältningsorgan Algoritm vid ändrade avföringsvanor Anamnes Status Inga alarmsymtom Utreds i PV Alarmsymtom*) Starta utredning i PV. Remiss enligt nedan Normal Med. gastro Rektoskopi Lab.utredning Ileokoloskopi inkl. biopsier Tumör Kir. gastro Hb, vita, CRP, K, kreatinin, albumin, glukos, Ca, TSH, järnstatus, folat, B12, F-Hb, F-kalprotektin Rektoskopi Vid lös avföring även: F-odling inkl Clostridium difficile, ev. F-mikroskopi (vid blodig diarré även EHEC) Transglutaminasantikroppar Uteslut laktosintolerans på enklaste sätt Inflammation Med. gastro Om lab talar för inflammation, malignitet eller anamnestisk misstanke om mikroskopisk kolit gå vidare med ileokoloskopi *) Alarmsymtom/fynd: Ett eller flera av följande Anemi Blödning Feber Nattlig diarré Viktnedgång Om fynd riktas utredningen vidare Vid behov kontakt med specialist 146

Matsmältningsorgan Vad är IBS och hur handläggs det? Funktionella tarmbesvär är mycket vanliga. Irritable bowel syndrome (IBS) blir ofta en uteslutningsdiagnos. Hur mycket utredning som ska ske hos den enskilda patienten får bedömas i enlighet med tidigare föreslagna åtgärder. För att diag nosen ska ställas krävs frånvaro av strukturella eller metabola avvikelser som kan förklara de symtom som patienten anger. Observera att IBS kan följa efter infektiösa enteriter. Det krävs en kombination av buksmärta/bukobehag och en av föringsrubbning som inte är av tillfällig karaktär för att IBS ska övervägas. Rom-III-kriterierna för IBS är följande: Återkommande episoder med buksmärta/bukobehag, minst 3 dagar per månad, de senaste 3 månaderna, associerad med minst 2 av följande: Lindras vid tarmtömning. Förändrad tarmtömningsfrekvens Förändrad avföringskonsistens eller form Symtomdebuten ska också ha uppkommit mer än 6 månader innan diagnos ställs. IBS sköts symtomatiskt. Omhändertagande av patienten med lugnande besked och respekt för symtomen är en viktig del i denna skötsel. Information om sjukdomen med kostråd och livsstilsåtgärder (motion, stresshantering) är viktig och bör ges vid läkarbesöket. För utvalda patienter kan remiss till dietist vara aktuell. Grundläggande är en ökad mängd fibrer i kosten. Många IBS-patienter får då tyvärr ökad smärta och gaser. Vid behov av läkemedelsbehandling är bulk medel med sterakuliagummi (Inolaxol) ett alternativ som kan användas vid såväl förstoppnings-, omväxlande förstoppning/diarré och diarré-dominerad IBS. Vid svåra diarrébesvär kan loperamid prövas, i andra hand gallsaltsbindare som kolestyramin (Questran) eller kolestipol (Lestid). Observera dock interaktionsrisken med andra läke medel vid samtidigt intag (adsorption till gallsaltsbindare kan minska absorptionen), v g se FASS. Vid förstoppningsdominerad IBS som inte svarar på bulkmedel kan behandling med makrogol i kombination med elektrolyter (Movicol eller motsvarande generika) övervägas. Vilket preparat som rekommenderas beror på tillgänglighet, rådande prisläge och om de ingår i förmånen. Övriga osmotiskt aktiva medel är gasbildande och rekommenderas inte. För att behandla svåra buksmärtor hos patienter med IBS kan man prova kramplösande vidbehovsmedicinering med exempelvis papaverin eller hyoscyamin (Egazil). Effekten är dock varierande. Det som har haft bäst dokumenterad effekt på smärtan är istället förebyggande behandling med antingen tricykliska antidepressiva läkemedel (TCA) som amitriptylin (t ex Saroten), eller med mianserin. Preparaten bör trappas upp försiktigt. Lämplig startdos är 10 20 mg med upptrappning till vanligtvis 30 50 mg, undantagsvis upp till 100 mg. Det som ofta begränsar användningen är subjektivt upplevda biverkningar. En nyligen genomförd metaanalys talar för att SSRIpreparat och TCA har likvärdig effekt vid behandling av buksmärta vid IBS. Valet av preparat kan styras av vilken huvudsaklig typ av IBS som patienten har. Om diarréer dominerar bör man välja TCA (antikolinerga effekter) medan förstoppningsdominerad sjukdom lämpligen behandlas med SSRI. Man kan även prova 147

Matsmältningsorgan det växtbaserade läkemedlet Iberogast. Preparatet ingår inte i läkemedelsförmånen varför patienten själv får stå för kostnaden. Linaklotid (Constella) är ett nytt läkemedel godkänt vid medelsvår till svår IBS med förstoppning (IBS-C) hos vuxna. TLV har begränsat subventionen till patienter med svår IBS-C vilka inte fått effekt av eller inte tolererat annan behandling. Man ska därmed ha provat t ex fulldos av sterakuliagummi (Inolaxol) eller makrogol i kombination med elektrolyter (Movicol eller motsvarande generika) innan linaklotid sätts in. Linaklotid verkar lokalt i tarmen och har en visceral smärtlindrande samt en sekretorisk verkan (leder till snabbare tarmpassage). Effekten på förstoppningen kommer snabbt medan effekten på smärtan dröjer ca 2 4 veckor. Den helt dominerande biverkan är diarré som förekommer hos ca 20% av de behandlade. Utvärdering av effekt och biverkningar ska göras efter 4 veckor (provförpackning bör förskrivas) då ca hälften av patienterna inte svarar på behandlingen och då placeboeffekten i studierna varit stor. IBS-liknande symtom kan förekomma pålagrade vid inflammatorisk tarmsjukdom och mikroskopisk kolit. Förstoppning Bulkmedel Som bulkmedel rekommenderas sterkuliagummi (Inolaxol). Osmotiskt aktivt Som osmotiskt aktivt medel rekommenderas laktulos eller makrogol i kombination med elektrolyter (Movicol eller motsvarande generika). Vilket av de senare preparaten som rekommenderas beror på tillgänglighet, rådande prisläge och om de ingår i förmånen. De osmotiskt aktiva preparaten bedöms ha väsentligen likvärdig effekt. Motorikstimulerande Natriumpikosulfat (Cilaxoral) används i första hand som tillägg till osmotiskt aktiva laxermedel men kan användas som monoterapi i utvalda fall. Det har tidigare sagts att dessa medel kan användas vid tillfällig, kortvarig förstoppning men bör undvikas som långtidsbehandling annat än i speciella fall. Man har antagit att de har en vanebildande effekt. Det finns dock ingen forskning som stöder att så skulle vara fallet, denna risk är starkt överdriven. Man har sett att patienter som använt dessa medel i upp till 20 år inte har utvecklat tolerans med dosökning som följd. Man ska dock vara observant på missbruk hos en del patienter med psykiska besvär och ätstörningar. Prukaloprid (Resolor) är ett läkemedel mot förstoppning hos vuxna som inte svarat på konventionell behandling. Preparatet är en mycket selektiv 5HT4-serotoninreceptoragonist som ökar motoriken i tarmen. I de studier som finns idag har preparatet använts som monoterapi utan annan på kontinuerlig laxerande behandling. Biverkningar, som t ex illamående, huvudvärk och diarré, ses framför allt de första dagarna men går vanligen över. Vid tillfällig obstipation trots behandling med prukaloprid kan natriumpikosulfat (Cilaxoral) användas. Eftersom preparatet är betydligt dyrare än annan obstipationsbehandling är det ett andrahandspreparat. 148

Matsmältningsorgan Proktit Behandling av inflammatorisk tarmsjukdom ska ske i samråd med specialist. På listan rekommenderas endast medel mot proktit, d v s inflammation i ändtarmen med rektoskopiskt klar övre gräns. Inflammation som sträcker sig ovanför denna gräns bör behandlas av specialist. Vid inflammatorisk tarmsjukdom, i första hand ulcerös proktit, har preparat innehållande 5-ASA både en antiinflammatorisk och en recidivförebyggande effekt. För lokal behandling med 5-ASA rekommenderas vid proktit suppositorer (Asacol eller Pentasa). Rektal 5-ASA terapi ges 1 2 ggr per dag i 4 8 veckor. Behandlingen bör fortsätta ett par veckor efter uppnådd endoskopisk remission för att erhålla optimal utläkning. Vid utebliven läkning eller större utbredning används rektalsuspension/klysma av 5-ASA och/eller lokal steroidbehandling (Colifoam eller Prednisolon Klysma), men detta bör ske i samråd med eller av specialist. Mikroskopisk kolit Mikroskopisk kolit, som karaktäriseras av vattniga och blodiga diarréer, delas in i kollagen respektive lymfocytär kolit. Den vanligaste patienten är en kvinna i 60 70 årsåldern, men sjukdomen kan förekomma hos alla vuxna av båda könen. Årlig incidens är 10 per 100 000 invånare jämnt fördelat mellan de båda sjukdomarna. Mikroskopisk kolit är oftast lätt behandlad och har god prognos. Lymfocytär kolit är ofta mer lättbehandlad än kollagen kolit. Det finns ingen känd risk för att utveckla koloncancer. Diarrén debuterar oftast smygande men snabb debut efter bakteriell diarré förekommer. Läkemedel, särskilt NSAID och SSRI, kan vara utlösande orsak till sjukdomen och det finns också ett samband med autoimmuna sjukdomar, celiaki och gallsaltsmalabsorption. Blodprover är vanligen normala även om lindrig anemi och lätt CRP-stegring kan förkomma. Faeceskalprotektin är normalt eller lätt förhöjt. Kolonröntgen och CTkolon är normala liksom den makroskopiska bilden av kolonslemhinnan vid koloskopi. Diagnosen kräver PAD från biopsier av hela kolonslemhinnan inklusive proximala kolon. Rektoskopi med biopsi kan inte utesluta mikroskopisk kolit eftersom 2/3 av patienterna har sjukdomen i andra delar av kolon. Behandling: Sätt ut potentiellt utlösande läkemedel. Man kan vid lindriga symtom prova loperamid eller kolestyramin (Questran). Effektivast är dock budesonid (Budenofalk) och lämplig startdos är 9 mg dagligen under fyra veckor. Om diarrén helt gått i regress trappas budesonid ned för att helt sättas ut efter 8 10 veckor. Omkring 60 80% av patienterna recidiverar, men brukar då svara prompt på återinsatt budesonid. Lägsta effektiva dos ska eftersträvas, vilket brukar vara 3 6 mg per dag. Nytt utsättningsförsök bör göras årligen eftersom sjukdomen med tiden ofta går i regress. Svårbehandlade patienter inkluderande patienter, som kräver mer än 6 mg budesonid dagligen, bör remitteras till gastroenterolog. Behandling med immunsupprimerande läkemedel kan då vara aktuellt. Hos patienter som inte svarar på behandling med budesonid bör man även överväga om annan sjukdom förekommer samtidigt såsom framförallt celiaki och gallsaltsmalabsorption. 149

Matsmältningsorgan Hemorrojder och fissurer Patienter med hemorrojder och fissurer ska alltid uppmanas att inta rikligt med fibrer och vätska för att undvika förstoppning. Vid behov kan laxantia användas. Vid enklare besvär med hemorrojder och fissurer ska i första hand lokalanestetikum + steroid (Scheriproct, Xyloproct eller Doloproct) salva/kräm och stol piller användas. Preparaten bedöms likvärdiga. Inget av dem ingår i förmånen. Xyloproct och Scheriproct finns även receptfritt. Vid otillräcklig effekt kan det ibland vara värt att byta preparat. Vid dålig läkning av fissurer kan man prova glyceryl nitrat (Rectogesic) eller muskelavslappnande medel (Diltiazem APL). Anemi Anemi är ofta ett symtom på bakomliggande sjukdom och det är därför viktigt att utreda vilken typ av anemi det rör sig om. Anemi föreligger om Hb-nivån ligger under referensintervallet för den analysmetod som används. Den vanligaste orsaken till anemi är järnbrist medan sekundäranemi är den näst vanligaste. Hemolys, megaloblastanemi och maligna hematologiska sjukdomar utgör bara 10% eller mindre av alla anemifall. Lämplig initial utredning av anemi: Man kan göra enskilda analyser och vi föreslår följande prover: Hb och MCV P-Fe, P-TIBC och P-Ferritin Vita, trombocyter och retikulocyter SR, CRP, urinsticka, P-Kreatinin Vid makrocytär anemi bör man komplettera utredningen med B12, Folat och Homocystein eller Metylmalonat och vid misstanke om sekundär anemi och hemolys komplettera med transferrinreceptor löslig, TSH, LD, haptoglobin, bilirubin samt DAT (Coomb s test). Avseende hepcidin var god se nedan. Vid misstanke om sekundäranemi kan analys av hepcidin föreslås. Hepcidin, som är en järnregulator i kroppen, är högt vid sekundäranemi. Om ingen av dessa anemier föreligger får annan anemi misstänkas. Klinisk kemi föreslår att man vid misstanke om B12- eller folatbrist provar att behandla den, eftersom analys av B12 och folat är osäker. Om en patient har nyupptäckt uttalad anemi ska beslut om blodtransfusion baseras på patientens allmäntillstånd och inte det numeriska Hb-värdet. Alla relevanta laboratorieprover ska tas innan blod ges. Järnbristanemi Järnbrist är inte en sjukdom utan ett symtom och det är viktigt att utreda bakomliggande orsak. Om rikliga menstruationer, bristande intag av järn eller andra uppenbara orsaker är uteslutna ska gastrointestinal utredning göras. Järnbehandling ska i första hand ske peroralt med järnsulfat (Duroferon) i dosen 100 200 mg/dag och under minst 3 månader. Vid kroniska järnförluster måste 150

Matsmältningsorgan behandlingen följas upp och man bör sträva efter ett P-Ferritin över 100 µg/l. Om peroral järnbehandling inte tolereras är intravenös järnbehandling indicerad. Exempel på detta är patienter med inflammatorisk tarmsjukdom som inte tolererar peroralt järn eller patienter som genomgår dialys. Vid kroniska blödningar är intravenös behandling ofta det bästa alternativet i stället för blodtransfusion. Järnsackaros Rechon (lågdos) och Monofer (högdos) är de preparat som rekommenderas. Region Skåne har upphandlat Järnsackaros Rechon och Monofer till ca 60% rabatt på rekvisition. Observera att ingen rabatt erhålls vid receptförskrivning. Preparaten kan användas inom primärvården. De rekommenderade preparaten anses vara säkra men man ska vara medveten om att allergiska reaktioner kan förekomma med intravenöst järn, särskilt hos vissa riskgrupper (t ex vid tidigare känd allergi, svår astma, immunolgiska eller inflammatoriska sjukdomar). Järnsackaros Rechon kan ges i doser upp till 200 mg per tillfälle medan Monofer kan ges i högre doser, vanligen 0,5 1 g per gång. Monofer kostar efter rabatt nästan dubbelt så mycket som Järnsackaros Rechon per mg järn. Totalbehovet av järn, bekvämlighet för patienten och personaltillgång bör avgöra vilket preparat som används. Hälsokostpreparat har ingen plats i anemibehandling då järndoserna är för låga. Även ren järnbrist utan anemi bör behandlas då järn har flera andra funktioner än Hb-syntes. Sekundäranemi uppstår bl a vid långvariga inflammatoriska processer och vid vissa cancerformer vilka ger upphov till minskad känslighet för erytropoetin. Anemin är oftast måttlig och kännetecknas av normalt eller vid inflammatoriska processer förhöjt P-Ferritin kombinerat med normalt eller sänkt TIBC. B-retikulocyter är normala eller sänkta och oftast är SR och CRP förhöjda. Löslig transferrinreceptor kan underlätta utredningen eftersom den alltid stiger vid järnbrist, även vid samtidig inflammatorisk sjukdom. Vid behandling av sekundäranemi är det alltid viktigast att åtgärda den bakomliggande sjukdomen. Megaloblastanemier (Makrocytära anemier) Vitamin B12-brist uppkommer nästan uteslutande p g a allmän eller specifik malabsorption. Undantag är veganer och vegetarianer med ofullständigt kostintag och deras nyfödda barn. Atrofisk gastrit med specifik B12-malabsorption är den vanligaste orsaken till B12-brist, s k perniciös anemi. Även andra sjukdomar med malabsorption kan ge upphov till B12-brist liksom långtidsbehandling med syrahämmande medel, framför allt hos äldre. Brist på vitamin B12 leder till en defekt DNA-syntes vilken i sin tur ger upphov till mognadsrubbning och cellbrist i snabbväxande vävnader som t ex benmärg och rubbad myelinisering i nervbanorna. Neuropsykiatriska symtom kan föreligga utan samtidiga hematologiska tecken på B12-brist. Utredning av B12-brist sker med kontroll av P-kobalamin (B12) där värden i den nedre delen av normalområdet bör föranleda komplettering med Homocystein eller Metylmalonat som stiger vid B12-brist. Högt fs-gastrin och lågt S-Pepsinogen I 151

Matsmältningsorgan indikerar med hög sannolikhet diagnosen atrofisk gastrit. Yngre bör utredas vidare med gastroskopi. Vid brist på vitamin B12 och folat är MCV förhöjt. P-LD är ofta kraftigt förhöjt och P-Haptoglobin sänkt. Folatbrist ses framförallt vid malnutrition och malabsorption, men även vid ökad förbrukning och ökade förluster. Brist på vitamin B12 kan ge ett falskt normalt folatvärde trots att det föreligger brist. Det finns därför anledning att kontrollera folatvärdet på nytt när vitamin B12 brist åtgärdats. Vid klassisk perniciös anemi kan behandling ske enbart med B12 (Behepan), föreligger samtidig folatbrist ges både B12 och folat (Folsyra Evolan, Folsyra Pilum, Folvidon, Folacin). Peroral behandling är förstahandsval. Parenteral B12-behandling ges bara akut till patienter med neurologiska symtom eller mycket uttalad anemi. B12-brist utan anemi bör alltid behandlas eftersom B12 behövs för mycket annat i kroppen. Folsyra ska bara ges vid konstaterad brist samt till gravida som profylax mot neuralrörsdefekter. Vid underhållsbehandling av megaloblastanemier bör dosen av folsyra vara betydligt lägre än den traditionellt använda. En lägre dos är tillräcklig för att normalisera P-Folat samtidigt som studier visat på att både ett högt och ett lågt P-Folat skulle kunna vara relaterat till en ökad risk för olika cancerformer. Det senare är dock omdiskuterat. Folacin finns numera även i en lägre styrka på 1 mg, men terapigruppen rekommenderar istället användning av folsyra som 5 mg tablett med doseringen 2 tabletter per vecka (underhållsbehandling) eftersom det både innebär färre tabletter för patienten samt en lägre totalkostnad. Terapigrupp Gastroenterologi Referenser Se www.skane.se/skanelistan 152

Munhålan MUNHÅLAN l Medel mot karies natriumfluorid 1) l Medel för saliversättning natriumfluorid l Medel för salivstimulering pilokarpin äppelsyra + fluor Dentan/Fludent/ Fluorette Saliversättningsmedel med natriumfluorid APL Salagen Xerodent l Antiseptiska medel för lokal behandling klorhexidin natriumfluorid + klorhexidin Corsodyl/Hexident Natriumfluoridklorhexidin APL l Medel för lokal behandling av munslemhinneförändringar triamcinolon Triamcinolon APL l Medel för lokal smärtlindring benzydamin lidokain Andolex Xylocain l Medel vid svampinfektion 1) * ) Se sid 4. flukonazol 1) Flukonazol* ) hydrokortison + mikonazol 1) Cortimyk/Daktacort Medel mot karies Karies är en sjukdom som förekommer i alla åldrar. Den orsakas av bakterier som fäster på tandytorna. Vissa bakterier kan bryta ner socker i kosten och omvandla detta till mjölksyra. Detta medför en ph-sänkning som leder till att tandsubstansen löses upp. Risken för karies minskar om tänderna hålls rena och intaget av socker är begränsat. Saliven skyddar tänderna genom att bland annat spola bort och späda ut sockerlösningar och syror. Låg salivsekretion, t ex på grund av sjukdom eller läkemedelsbiverkning, dålig munhygien eller högt sockerintag medför ökad risk för karies. Trots att det idag är känt hur kariessjukdomen uppkommer och hur den kan förebyggas är karies fortfarande ett hälsoproblem för många. Kariesangrepp drabbar framför allt de tandytor som är svårast att hålla rena, tuggytor och ytor mellan tänder, men också skarvar mellan lagning och tand. En lagad tand eller en tand försedd med krona löper alltid en risk att behöva lagas på nytt på grund av sekundärkaries. 153

Munhålan Fluor används idag som ett förebyggande och terapeutiskt läkemedel mot karies. Effekten är lokal och beror på att fluor ger tandytan ett visst skydd mot demineralisering till följd av syraattack och underlättar remineralisering av initiala karies skador. Fluor kan användas som egenvård och tillföras i form av tandkräm, sug tabletter, tuggummin eller lösning för munsköljning. Den karieshämmande effekten av fluor i tandkräm är väl dokumenterad och effekten är dosberoende. Tandkräm med högt fluorinnehåll (5000 ppm), t ex Duraphat, kan ha en bättre förebyggande effekt än vanlig fluortandkräm (1000 1500 ppm). Även munsköljning med fluorlösning har en kariesförebyggande effekt och det har också visats att fluorsköljning har en tilläggseffekt vid daglig användning av vanlig fluortandkräm. Natriumfluoridlösning 0,2% har en bättre förebyggande effekt än natriumfluoridlösning 0,05%. När det gäller fluortabletter och fluortuggummin saknas vetenskapligt underlag för att bedöma den kariesförebyggande effekten. Tilläggseffekten vid daglig användning av fluortandkräm är sannolikt låg. För professionellt bruk, till patienter som löper stor risk att utveckla karies, finns lacker och geler som innehåller fluor. Fluorlack penslas på tänderna och behandling 2 4 gånger årligen har visats ha en kariesförebyggande effekt på barn och unga vuxna. Behandling med fluorgel i specialanpassade skedar kan utföras på kliniken men också som egenvård i hemmet. Metoden är inte tillräckligt studerad för att effekten ska kunna bedömas. Kariesaktiva patienter och patienter med hög kariesrisk bör informeras om tillgängliga fluorpreparat, utöver vanlig fluortandkräm, att använda för egenvård. Rekommendation Som fluorlösning för munsköljning rekommenderas Dentan, som är det enda preparatet med denna beredningsform. Som sugtablett rekommenderas Fludent p g a ett bredare produktsortiment än övriga tillverkare av sugtabletter. Som tugggummi rekommenderas Fluorette som är det enda preparatet med denna beredningsform. Muntorrhet Hyposalivation innebär en ökad risk för karies och för inflammationer i munslemhinnan. Även andra besvär från munhålan såsom svårigheter att svälja, äta och tala, sveda, smakförändringar och svårigheter att använda eventuella tandproteser är vanliga. Besvären kan inte sällan vara så påtagliga att de försvårar ett normalt socialt umgänge. Muntorrhet kan behandlas med salivstimulerande preparat eller med saliversättningsmedel. Om salivkörtlarna kan aktiveras med salivstimulerande preparat bör sådana väljas i första hand. Saliversättningsmedel används framför allt till patienter som är extremt muntorra. Medel för salivstimulering I FASS finns två preparat: Salagen (aktiv substans pilokarpin) och Xerodent (aktiv substans äppelsyra). Salagen ger salivsekretion genom att aktivera muskarinreceptorer på salivkörtlarna. Salagen kan förskrivas på indikation xerostomi på grund av strålbehandling mot huvud-halsområdet eller xerostomi på grund av Sjögrens 154

Munhålan syndrom. Salagen kan således förskrivas vid muntorrhet orsakad av atrofi av salivkörtlar. Innan behandling påbörjas är det lämpligt att mäta salivsekretionen. Om körtel funktion helt saknas bör man välja saliversättningsmedel i stället för Salagen. Effekten av pilokarpin på salivflödet hos patienter som drabbats av muntorrhet till följd av strålbehandling mot salivkörtlarna eller Sjögrens syndrom har dokumenterats i ett flertal studier. Jämförande studier eller långtidsstudier avseende effekt på kariesutveckling och förekomst av oral candidos saknas emellertid. Xerodent innehåller äppelsyra som stimulerar smakreceptorer och därmed aktiverar salivationsreflexen. Effekten av Xerodent finns inte dokumenterad i publicerade studier men resultat från tillverkarens kliniska prövning visar att Xerodent ger en signifikant större salivsekretion än fluortabletter men inte mer salivsekretion än handelsvaran Salivin (sugtablett med äppelsyra). Xerodent har emellertid fördelar jämfört med Salivin eftersom det även innehåller fluor och kan förskrivas med läkemedelsrabatt. Medel för saliversättning Endast ett preparat kan förskrivas med läkemedelsrabatt: Saliversättningsmedel med natriumfluorid APL munhålelösning 0,02%. Övriga saliversättningsmedel på marknaden är inte läkemedel och tas därför inte upp på denna lista. Rekommendation Det finns tre preparat med olika verkningsmekanismer och delvis olika indikationer. Kombinationer ger oftast en tilläggseffekt. Alla tre preparaten, Salagen, Xerodent och Saliversättningsmedel med natriumfluorid APL rekommenderas. Antiseptiska medel för lokal behandling Klorhexidin är ett antiseptiskt munvårdsmedel som bland annat kan användas vid pre- och postoperativ desinfektion vid oral och parodontal kirurgi och för temporär bakterie- och plackkontroll vid sjukdom, trauma, hög kariesaktivitet, gingivit och parodontit. Hos patienter med gingivit har munsköljning med klorhexidinlösning visats kunna ge en ytterligare reduktion av inflammationen jämfört med enbart tandborstning. Klorhexidin förekommer som lösning, gel och tandkräm. Som gel finns ett preparat, Corsodyl 1%. Som lösning finns Corsodyl 2 mg/ml och Hexident 1 mg/ml och 2 mg/ml. Hexident 1 mg/ml rekommenderas eftersom studier visat att den kliniska effekten av klorhexidin som munsköljningslösning bibehålles om man sänker koncentrationen från 2 mg/ml till 1 mg/ml. Samtidigt blir biverkningarna färre och lindrigare och smaken bättre. Vissa ämnen i tandkräm, t ex natriumlauryl sulfat, motverkar effekten av klorhexidin. Det är därför bäst att utföra klorhexi dinbehandling tidigast 30 minuter efter tandborstning. Som alternativ, t ex till personer som p g a sjukdom eller funktionshinder behöver hjälp med att sköta sin munhygien, kan Natriumfluorid-klorhexidin APL tandkräm 0,3% + 0,2% användas. Rekommendation Corsodyl, Hexident och Natriumfluorid-klorhexidin APL tandkräm. 155

Munhålan Medel för lokal behandling av munslemhinneförändringar Glukokortikoider för lokal behandling i munhålan kan förskrivas vid aftösa sår och oral lichen planus. Recidiverande aftös stomatit (RAS) Aftösa sår har ofta en typisk klinisk bild. Såren är runda och väldefinierade, täckta av ett gulaktigt fibrinlager, omgivna av en röd, inflammatorisk zon och mycket känsliga för beröring. De är ofta lokaliserade till icke keratiniserad, rörlig slemhinna (läppar, kinder, munbotten) eller till tungans slemhinna. RAS uppträder i tre olika former: 1. Mindre sår (minor aphthae) är enstaka sår som är mindre än 10 mm i dia meter. De svarar för ca 85% av fallen och läker spontant utan ärrbildning på 7 14 dagar. 2. Större sår (major aphthae) är ovanliga (ca 10% av fallen). De är större, ofta över 10 mm i diameter, djupare och läker ofta med ärrbildning. Läkningstiden är 20 30 dagar. 3. Herpetiform RAS (herpetiform ulceration) är ovanligast (ca 5% av fallen) och förekommer som 20 100 st, små, millimeterstora sår som kan konfluera till större, oregelbundna sårbildningar. Läkning sker oftast inom 15 dagar och ärrbildning är vanligt. Orsaken till RAS är inte klarlagd, men såren tycks kunna utlösas av mekaniskt trauma, psykisk stress och hormonella variationer (menstruation). Tillståndet kan också vara associerat med systemsjukdomar som Crohns och Behçets sjukdom, bristtillstånd (järn- folat-, eller vitaminbrist), celiaki samt överkänslighet mot vissa födoämnen. Behandling med vissa typer av tandkräm, munsköljningsmedel, spray, gel och lösning för lokal applikation (t ex Zendium, Sinaftin, Aftamed, Oralmedic) har i små och enstaka studier visat ge lindring hos en del patienter och någon av dessa handelsvaror brukar rekommenderas som förstahandmedel. Om detta inte hjälper kan lokal behandling med kortikosteroidpreparat provas. I enstaka studier har sårläkning visats kunna påskyndas av sådan lokal behandling, men man har inte kunnat se någon effekt på incidensen av nya sår. Lindrigare fall kan behandlas med triamcinolon (gruppp II-steroid), svårare fall bör remitteras till specialist. Oral lichen planus (OLP) Oral lichen planus är en av de vanligaste intraorala inflammatoriska slemhinneförändringarna. Orsaken är inte känd. Förändringen kan bestå av vita, icke avskrapbara papler som ofta är sammanbundna med tunna linjer. Lesionen kan ha rodnade, erythematösa inslag och ibland också ulcerösa områden. Den vanligaste lokalisationen är posteriort i kindens slemhinna, ofta bilateralt. Lichenoida kontaktreaktioner (LKR) har ett kliniskt och histologiskt utseende som är identiskt med OLP och diagnoserna skiljer sig endast åt beträffande lokalisationen av slemhinneförändringen. Vid LKR är denna lokaliserad i direkt anslutning till något specifikt tandlagningsmaterial. Vid denna typ av förändringar bör man överväga allergiutredning och selektivt materialbyte i stället för farmakologisk behandling. 156

Munhålan Flera olika preparat har provats för palliativ lokalbehandling av symtomgivande oral lichen planus, t ex kortikosteroider, ciklosporiner och retinoider. Symtomlindring efter behandling med triamcinolon (grupp II-steroid) och klobetasol (grupp IV-steroid) har rapporterats men placebokontrollerade studier saknas. Icke symtomgivande förändringar behöver inte behandlas. Lokala kortikosteroider är förstahandsalternativ vid symtom. Man bör använda lägsta effektiva dos. Vid lindriga förändringar kan Triamcinolon APL munhålegel 0,1% eller munhålepasta 0,1% användas. Svårare fall bör behandlas med Klobetasol APL munhålegel 0,025% vid specilistklinik eller i samråd med specialist. Rekommendation Triamcinolon APL Medel för lokal smärtlindring I FASS finns två typer av preparat för munsköljning vid smärttillstånd i munhåla och svalg. Xylocain viskös oral lösning har lidokain som aktiv substans. Andolex innehåller benzydaminklorid (1,5 mg/ml), som har både lokalanestetisk och antiinflammatorisk effekt. För enstaka smärtande sår kan Xylocain salva 5% vara att föredra för att undvika den allmänna bedövningskänsla som uppkommer vid munsköljning med Xylocain viskös. Effekten av benzydaminklorid har framför allt studerats i samband med strålningsinducerad oral mucosit vid cancerbehandling. I placebokontrollerade studier har benzydaminklorid visats förebygga eller minska förekomst av erytem, ulcerationer och smärta. Effekten beror sannolikt på substansens antiinflammatoriska egenskaper. Benzydaminklorid finns även som sugtablett Zyx (3 mg). Eventuell effekt tycks inte vara dokumenterad i publicerade studier. Preparatet rekommenderas inte på listan. Effekten av lokalanestesi med lidokain (oral lösning eller salva) är dåligt dokumenterad, men rekommendationen kan försvaras av att behandlingen är etablerad, billig och okomplicerad. Rekommendation Andolex och Xylocain. Medel vid svampinfektion I munhålan förekommer svamporganismer i blastosporform hos ca 50% av den vuxna befolkningen. Under vissa betingelser kan svampen utvecklas till hyfer vilket är sjukdomsframkallande stadium. Påvisande av hyfer i ytcellsavskrap är diagnostiskt för candidainfektion, oral candidos. För att en infektion ska uppstå krävs predisponerande lokala faktorer (muntorrhet, dålig munhygien, rökning, lokal behandling med steroidpreparat) eller systemiska faktorer (AIDS, strålbehandling, immunosuppressiv behandling, antibiotikabehandling, nutritionsbrist). Innan antimykotisk behandling påbörjas ska bakomliggande faktorer utredas och om möjligt åtgärdas. Munhygien och proteshygien ska optimeras. Om hygienåtgärder och andra åtgärder inte leder till utläkning kan antimykotisk behandling sättas in. 157

Munhålan Tillgängliga substanser är nystatin (Mycostatin) för lokal behandling och flukonazol (flera leverantörer) för systemiskt bruk. Mycostatin mixtur för munsköljning kräver dosering 4 gånger/dag i 4 6 veckor. Ett problem med Mycostatin är att patienten inte alltid orkar fullfölja behandlingen. För flukonazol är normaldosen en kapsel 50 mg dagligen i 7 14 dagar och en sådan behandling är billigare än lokal behandling med Mycostatin. Ett flertal mindre studier har visat att flukonazol är ett bra alternativ till Mycostatin. Flukonazol väljs som förstahandsalternativ. Man måste emellertid observera risken för interaktion med andra läkemedel. Mycostatin finns inte med på listan på grund av ett högt pris och compliance-problematik men kan ändå rekommenderas i vissa fall t ex vid stor risk för interaktion mellan flukonazol och andra läkemedel, till gravida eller till spädbarn. Vid candidainfekterade munvinkel ragader med inflammatoriskt inslag kan kombinationspreparat (antimykotikum + mild glukokortikoid) användas. Protesstomatit orsakas ofta av svampinfektion och är en vanlig indikation för antimykotisk behandling. Protesrelaterad candidos uppvisar oftast röda, erythematösa lesioner, men papillomatösa och pseudomembranösa candidoser kan också förekomma. Det är vanligt att svamporganismerna etablerat sig i protesens bas material (slemhinnesida) vilket bör beaktas vid eventuell provtagning. Behandling ska alltid inbegripa protesen. Patienten ska instrueras i noggrann daglig protes hygien, gärna kombinerat med klorhexidinbehandling av protesen 2 gånger dagligen i 14 dagar. Ett alternativ till det senare kan vara att byta protesens basmaterial. Protesen ska inte användas när patienten sover. Torr förvaring är att föredra eftersom förvaring i rumstempererat vatten gynnar svamptillväxten. Av de studier som publicerats avseende farmakologisk behandling av protesstomatit har ingen kunnat visa någon skillnad mellan olika preparat. Oavsett vilket preparat man använder är risken för reinfektion stor efter avslutad behandling. Rekommendation: Flukonazol (flera leverantörer). Som kombinationsläkemedel rekommenderas hydrokortison + mikonazol (Cortimyk/Daktacort). Medel vid bakteriell infektion Antibiotika inom tandvården kan ges som terapeutisk systemisk behandling, profyl aktisk systemisk behandling eller lokal behandling. Terapeutisk systemisk behandling En odontogen infektion bör i första hand behandlas med dränage. Detta kan åstadkommas genom att rensa tandens rotkanal, genom att incidera eventuell submucös abscess, genom spolning (t ex vid pericoronit) eller genom att extrahera den aktuella tanden. I de allra flesta fall behövs inte antibiotika. Antibiotika rekommenderas vid allmänsymtom (feber, sjukdomskänsla) och vid tecken på spridning av infektionen (svullna regionala lymfkörtlar, trismus, omfattande extraoral svullnad). Vid dessa tillfällen bör antibiotika användas som tilläggsbehandling till dränage eller som enda behandling vid de tillfällen då det inte är möjligt att åstadkomma dränage. 158

Munhålan Preparat- och dosval De flesta orala infektioner orsakas av en blandflora av bakterier och eftersom de flesta vanligtvis är penicillinkänsliga bör penicillin V (fenoximetylpenicillin) användas som förstahandspreparat. Vid penicillinallergi rekommenderas klindamycin (Dalacin). Vid terapisvikt kan metronidazol (Flagyl) användas som komplement till penicillin V. Rekommenderad dosering: penicillin V: 1,6 g x 3 i 5 7 dagar (barn: 25 mg/kg x 3) klindamycin: 150 mg x 3 i 5 7 dagar (barn: 5 mg/kg x 3) metronidazol: 400 mg x 3 i 5 7 dagar (barn: 7,5 mg/kg x 3) Profylaktisk systemisk behandling Avsikten med antibiotikaprofylax är dels att förhindra lokala postoperativa infektioner, dels att förhindra att bakterier som kommer ut i blodbanan i samband med tandvård orsakar fjärrinfektion eller sepsis. De studier som finns har emellertid inte kunnat visa någon nytta av sådan antibiotikaprofylax. Det är dessutom klarlagt att bakteriemi ofta uppstår spontant vid dagliga aktiviteter som tuggning och tandborstning likväl som till följd av tandläkarens intervention i munhålan. Risken för bakteriemi är sannolikt större vid bristfällig munhygien. Således är dålig tandhälsa, speciellt parodontal sjukdom, en riskfaktor. Att upprätthålla en god munhälsa hos riskpatienter är antagligen en viktigare åtgärd än antibiotikaprofylax i samband med tandvård när det gäller att långsiktigt förebygga infektion orsakad av spridning av munhålebakterier. Det stora flertalet individer behöver inte antibiotikaprofylax i samband med tandvård, men för vissa patientgrupper och vid vissa ingrepp kan det vara befogat. En helhetsbedömning på individnivå måste alltid göras. Riskpatienter 1. Gravt nedsatt immunförsvar Antibiotikaprofylax rekommenderas vid följande invasiva odontologiska ingrepp tandextraktion subgingival depuration dentoalveolär kirurgi hos patienter med lågt antal neutrofila granulocyter, < 1,0 x 109 /L defekt granulocytfunktion, t ex myelodysplastiskt syndrom pågående tung immunosuppressiv behandling 2. Locus minoris resistentiae Antibiotikaprofylax rekommenderas vid benskadande odontologiska ingrepp vid följande tillstånd med risk för käkbensnekros högdosstrålbehandlat käkben cancerpatienter som behandlas med eller har behandlats med bisfosfonater eller denosumab 159

Munhålan Antibiotikaprofylax kan övervägas vid tandextraktion subgingival depuration dentoalveolär kirurgi hos patienter som nyligen erhållit ledprotes (inom tre månader postoperativt) om samtidigt flera andra riskfaktorer föreligger och om ingreppet inte kan skjutas upp. Riskingrepp på friska patienter Antibiotikaprofylax rekommenderas vid anomalikirurgi frakturkirurgi bentransplantation Antibiotikaprofylax kan övervägas vid implantatkirurgi Preparat- och dosval Antibiotikaprofylax bör vara så kortvarig som möjligt. Vid peroral administration rekommenderas amoxicillin, 2 g (barn 50 mg/kg) som engångsdos 60 minuter före planerat ingrepp. Vid penicillinallergi rekommenderas klindamycin, 600 mg som engångsdos en timme före ingreppet (barn 15 mg/kg). Vid benskadande ingrepp i högdosstrålbehandlat käkben rekommenderas penicillin V 1,6 g x 3 (vid penicillinallergi rekommenderas klindamycin 150 mg x 3) i 7 dagar eller tills primärläkning skett. Lokal behandling Lokal behandling med antibiotika bör undvikas på grund av risk för resistensutveckling. Munvinkelragader: Vid behandling av stafylokockinfekterade munvinkelragader kan fusidinsyra användas (Fucidin salva). Det tidigare problemet med fucidinresistenta stafylokocker har nu försvunnit vilket medför att det åter är möjligt att behandla med fusidinsyra. Rekommendation För preparatval, se Skånelistan, avsnitt Infektionssjukdomar. Medel vid herpesvirusinfektion För behandling av herpes labialis finns aciklovirkräm 5% (Anti, Zovirax), och penciklovirkräm 1% (Vectavir, Vectatone). Det finns numera även en kombinationskräm, Zoviduo, innehållande aciklovir (5%) och hydrokortison (1%). Samtliga preparat är receptfria. De ska appliceras flera gånger dagligen och behandlingen ska påbörjas så fort som möjligt efter att de första symtomen på munsår (klåda, sveda, rodnad) uppträder. Effekten, mätt som tid till läkning av lesioner, visar en skillnad mellan aktiv behandling och placebo på mindre än 1 dag. Även den förebyggande effekten är liten. I jämförelse med enbart antiviral lokalbehandling har behandling med kombinationskrämen dock visats ha en något bättre före 160

Munhålan byggande effekt. I en RCT som omfattade 1443 personer utvecklade 58% som påbörjade behandling med kombinationskrämen omedelbart vid prodromalsymtom ulcerativa lesioner jämfört med 74% för placebogruppen (p < 0,0001, NNT 6). Rekommendation Lokal behandling av labial herpesinfektion med aciklovir, penciklovir eller aciklovir/hydrokortison har endast marginell effekt på läkningstid och utveckling av blåsor till sår. Inga lokala behandlingsmedel har därför tagits med i rekommendationerna. Särskilt tandvårdsbidrag (STB) Personer med vissa sjukdomar eller funktionsnedsättningar kan ha ett ökat behov av tandvård. En god munhälsa hos dessa personer kan ha en positiv effekt på grundsjukdomen och minska risken för komplikation. Personer med nedanstående sjukdomar/funktionsnedsättningar har rätt till Särskilt tandvårdsbidrag (STB) från försäkringskassan som gäller för förebyggande tandvård: Muntorrhet på grund av långvarig läkemedelsbehandling Muntorrhet på grund av strålbehandling i öron-, näs-, mun eller halsregionen Sjögrens syndrom KOL och ordination av syrgas eller näringsdryck Cystisk fibros Ulcerös kolit Crohns sjukdom Tarmsvikt Frätskador på tänderna och anorexia nervosa, bulimia nervosa eller gastroesofageal refluxsjukdom Svårinställd diabetes Dialysbehandling Immunosupprimerad på grund av läkemedelsbehandling Genomgått organtransplantation Läkemedelsrelaterad käkbensnekros, MRONJ (Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws) Antiresorptiva läkemedel (bisfosfonater och denosumab) kan orsaka käkbensnekroser. Dessa uppkommer framför allt hos patienter som får infusions- eller injektionsbehandling i hög dos p g a skelettmetastaser vid myelom, bröstcancer eller annan cancer. Käkbensnekroser kan också uppkomma vid peroral behandling (eller infusions- eller injektionsbehandling i låg dos) av osteoporos men incidensen är låg, 0,001 0,04%. Förebyggande behandling Eftersom läkemedelsrelaterad käkbensnekros är ett svårbehandlat tillstånd är förebyggande åtgärder viktiga. Åtgärder innan osteoporosbehandling med antiresorptiva läkemedel påbörjas Kontrollera att patienten har regelbundna tandvårdsvanor och att inga akuta besvär från munhålan föreligger. 161

Munhålan Informera patienten om egenvård för att optimera munhälsan. Avsikten är att förebygga orala sjukdomstillstånd som kan behöva åtgärdas med kirurgiska ingrepp efter det att behandling med antiresorptiva läkemedel påbörjats. Patienter som får behandling med antiresorptiva läkemedel bör uppmanas att informera sin tandläkare om detta. Åtgärder innan behandling med antiresorptiva läkemedel p g a cancer påbörjas Dessa åtgärder kan utföras som Tandvård som led i sjukdomsbehandling inom ramen för Tandvårdsstödet i Region Skåne. Patienten betalar då samma avgift som för öppen hälso- och sjukvård. En förutsättning är att läkare remitterar patienten till tandvården. Klinisk och radiologisk undersökning av tänder och käkar. Fullständig sanering av munhålan med syfte att minimera behovet av kirurgiska ingrepp efter det att behandling med antiresorptiva läkemedel påbörjats. Tänder med tveksam prognos bör extraheras. Optimering av eventuella proteser för att förebygga decubitus. Planering för regelbunden förebyggande behandling hos tandhygienist. Tandvård I avvaktan på evidensbaserade riktlinjer rekommenderas följande: Tandvård vid osteoporosbehandling med antiresorptiva läkemedel < 3 år Tandvård (inkl tandextraktion och oralkirurgiska ingrepp) kan ske som vanligt. Tandvård vid osteoporosbehandling med antiresorptiva läkemedel > 3 år eller < 3 år men i kombination med kortisonbehandling Undvik tandextraktion och oralkirurgiska ingrepp om alternativ behandling är möjlig. Vid tandextraktion och oralkirurgiska ingrepp ska dessa ske så skonsamt som möjligt med postoperativ uppföljning tills operationssåret är läkt och extraktionsalveolen är slemhinnetäckt. Implantatbehandling är inte kontraindicerad men patienten bör informeras om risken för käkbensnekros. Tillfällig utsättning av bisfosfonater i samband med ingrepp i munhålan rekommenderas inte. Antibiotikaprofylax rekommenderas inte. Tandvård vid behandling med antiresorptiva läkemedel på grund av cancer Kirurgiska ingrepp ska om möjligt undvikas. Nödvändiga kirurgiska ingrepp bör ske på käkkirurgisk klinik. Antibiotikaprofylax rekommenderas. Referenser Se www.skane.se/skanelistan Terapigrupp Odontologi 162

Neurologi NEUROLOGI l Epilepsi karbamazepin Tegretol Retard 75+ lamotrigin 1) Lamotrigin*, se Bakgrundsmaterialet levetiracetam 1) Levetiracetam Orion/ Stada, se Bakgrundsmaterialet valproat Ergenyl Retard 75+ Vid behov av tillgång till anfallskuperande behandling i enskilda fall se Bakgrundsmaterialet l Migrän Anfallskupering I första hand paracetamol 1) Alvedon acetylsalicylsyra Bamyl ibuprofen 1) Ibumetin* ) naproxen 1) Naproxen* ) I andra hand sumatriptan 1) Sumatriptan* ) tabl. Profylax metoprolol 1) Metoprolol* ) l Parkinsons sjukdom levodopa + benserazid 1) Levodopa/Benserazid* ) levodopa + karbidopa 1) Levodopa/Carbidopa* ) pramipexol 1) Pramipexol* ) l Restless legs levodopa + benserazid 1) Levodopa/Benserazid* ) levodopa + karbidopa 1) Levodopa/Carbidopa* ) pramipexol 1) Pramipexol* ) ropinirol 1) Ropinirol* ) l Stroke Sekundärprevention efter cerebral infarkt och TIA Trombocyt- acetylsalicylsyra Trombyl hämning klopidogrel 1) Clopidogrel* ) Antikoagulation warfarin/noak Se Bakgrundsmaterialet Lipidsänkning Se Lipidrubbning samt Bakgrundsmaterialet. Hypertoni Se Hjärt- och kärlsjukdomar samt Bakgrundsmaterialet. 1) * ) Se sid 4. 75+ Epilepsi Målsättningen vid behandling av epilepsi är fullständig anfallsfrihet utan betydande biverkningar. Detta bör kunna uppnås för cirka 70% av patienterna med epilepsi och för flertalet med något av de rekommenderade preparaten. Rekommendationerna vänder sig i första hand till icke-neurologspecialisten som hjälp i dennes val av förstahandsbehandling. Behandling av epilepsi hos barn eller patienter med komplicerande faktorer (t ex graviditet, kombinationsbehandling m m) omfattas således inte. Anfallsklassifikation ILAE (International League Against Epilepsy) antog 2010 en ny klassifikation för epilepsier och epileptiska anfall. Terminologin nedan har anpassats till detta. Fokala anfall med eller utan bilateral spridning kan likställas med tidigare partiella/fokala anfall med eller utan sekundär generalisering liksom generaliserade anfall kan likställas med tidigare primärgeneraliserade anfall. 163

Neurologi Val av preparat Vid val av preparat är bedömningen om patienten har en epilepsi med fokala anfall eller generaliserade anfall den viktigaste faktorn. Andra faktorer att ta hänsyn till är biverkningsprofil och interaktioner. Mångårig klinisk erfarenhet och bred dokumentation i kliniska studier har gjort att karbamazepin och valproat rekommenderas på Skånelistan vid behandling av epilepsier med fokala respektive generaliserade anfall (se bl a Läkemedelsverkets rekommendationer). För patienter med fokala anfall utgör levetiracetam ett alternativt förstahandsval. För kvinnor i fertil ålder med epilepsier med generaliserade anfall utgör lamotrigin ett alternativt förstahandsval (se preparatbeskrivning nedan). Bedömning av enskilda preparats effekt, biverkningar och tolerabilitet vilar framförallt på data från placebokontrollerade studier. Direkt jämförande studier av varierande kvalitet mellan förstahands- och övriga preparat föreligger för karbamazepin med bl a oxkarbazepin, fenytoin, gabapentin, levetiracetam, och för valproat med bl a oxkarbazepin, fenytoin, lamotrigin. Metaanalyser av placebokontrollerade studier för jämförelse mellan preparat av effekt och tolerabilitet är gjorda. Sammanfattningsvis har man haft svårt att från föreliggande data finna stöd för att något preparat generellt är att föredra framför dagens förstahandsval. Preparatval på Skånelistan utgår från nationella (Läkemedelsverket 2011) och internationella (bl a ILAE) behandlingsriktlinjer vilka i stort harmonierar. Utbytbarhet För flera preparat finns både originalpreparat och generika tillgängliga för förskrivning. Enligt Läkemedelsverkets bedömning bör man dock beakta en möjlig skillnad i effekt mellan originalpreparat och de olika generika på grund av eventuella olikheter i biologisk tillgänglighet. Av dessa skäl är preparaten inte utbytbara på apotek. Enligt terapigruppens bedömning torde dock skillnaderna mellan de olika preparaten vara små och det förefaller tveksamt att dessa skulle påverka det terapeutiska svaret. Små skillnader i biotillgänglighet förekommer också bland originalpreparat mellan olika tillverkningsbatcher, något som sällan uppmärksammas. Terapigruppen bedömer att det i regel går bra att byta mellan originalpreparat och olika generika även vid epilepsi. Preparatbeskrivning Karbamazepin (Tegretol Retard) Karbamazepin har effekt vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning och generaliserade tonisk-kloniska anfall men inte vid myoklonier och absenser där det finns risk för försämring. Preparatet är väldokumenterat och prisvärt. Förstahandsval vid epilepsi med fokala anfall. Kan ge lever- och blodbildspåverkan. Dessa blodprover bör kontrolleras 6 8 veckor efter insättning samt därefter på klinisk indikation. Karbamazepin har ett stor antal kända interaktioner med andra läkemedel. Terapigruppen rekommenderar att man i samband med insättning använder verktyget för interaktionskontroll i läkemedelsmodulen, och vid olämpliga kombinationer överväger alternativ som exempelvis levetiracetam. Valproat (Ergenyl Retard) Valproat har effekt vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning och genera 164

Neurologi liserade anfall inklusive myoklonier och absenser. Preparatet är väldokumenterat och prisvärt. Förstahandsval vid epilepsi med generaliserade anfall. Kan ge lever och blodbildspåverkan. Dessa blodprover bör kontrolleras 6 8 veckor efter insättning samt därefter på klinisk indikation. Valproat medför jämfört med övriga antiepileptika högre risk för missbildningar samt påverkade kognitiva förmågor med lägre IQ hos foster som exponerats in utero. Preparatet bör i görligaste mån undvikas hos kvinnor som kan tänkas bli gravida. Effektmässigt kan detta i vissa fall ställa till stora problem. I sådana fall är det rimligt att använda valproat i noggrant uttitrerad lägsta effektiva dos även under graviditet. Folsyratillskott ska då sättas in i god tid innan graviditet. Levetiracetam (generika, Keppra) Levetiracetam har indikation som monoterapi och tilläggsbehandling vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning och som tilläggsbehandling vid generaliserade anfall av tonisk-klonisk och myoklon typ. Preparatet har väldokumenterad effekt i randomiserade, placebokontrollerade studier med 12 14 veckors duration och man har visat likvärdig effekt med karbamazepin i monoterapi vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning. Dokumentationen vid långtidsbehandling visar på kvarstående effekt över tid. Preparatet har en fördelaktig biverkningsprofil med trötthet och psykisk irritabilitet/aggressivitet som vanligaste symtom. Vid nyinsättning bör man ha hög observans på sådana symtom. Levetiracetam saknar kliniskt betydelsefulla interaktioner och har en enkel farmakokinetik med utsöndring via njurarna. Preparatet utgör ur effekt- och biverkningsaspekt ett fullgott förstahandsalternativ till karbamazepin. Priset på generika är på en nivå som motiverar preparatet som alternativt förstahandspreparat till karbamazepin. Vid nyförskrivning av levetiracetam ska generika användas. För patienter som står på orginalpreparatet Keppra rekommenderas övergång till generika i så hög grad som möjligt. Terapigruppen anser att minst 70% av volymen (DDD) av levetiracetam i tablettform bör vara generika. Lamotrigin (generika, Lamictal) Lamotrigin har effekt vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning och de flesta former av generaliserade anfall. Preparatet är väldokumenterat. Alternativt förstahandsval vid epilepsi med generaliserade anfall hos kvinnor i fertil ålder. Då ytterligare data senaste åren understryker riskerna med valproatbehandling hos denna patientkategori tas preparatet fr o m i år upp på Skånelistan. Vid terapistart är det av största vikt att följa rekommendationerna för upptrappningshastighet enligt FASS med tanke på risken för mycket allvarliga hudbiverkningar (Stevens-Johnson syndrom). Östrogeninnehållande preparat och graviditet sänker plasmakoncentrationer av lamotrigin på ett ofta kliniskt betydelsefullt sätt. Plasmakoncentrationer bör därför kontrolleras i sådana situationer och doser justeras utifrån labsvar. Andra preparat Oxkarbazepin (Trileptal) Oxkarbazepin är kemiskt närbesläktat med karbamazepin. Det användes länge som licenspreparat, bl a vid överkänslighet (särskilt hudutslag) mot karbamaze 165

Neurologi pin, innan registrering år 2000. Det är väldokumenterat som monoterapi avseende effekt på fokala anfall med eller utan bilateral spridning utan skillnad i effekt jämfört med karbamazepin, fenytoin och valproat. Viss signifikant skillnad i tolerabilitet till fördel för oxkarbazepin jämfört med karbamazepin och fenytoin, men inte valproat, föreligger. Dock finns ingen skillnad avseende allvarliga eller irreversibla biverkningar. Priset är högre än för karba mazepin. Fenytoin (Fenantoin, Epanutin, Lehydan) Fenytoin har effekt vid samma anfallstyper som karbamazepin. Trots god dokumentation och lågt pris rekommenderas inte substansen som förstahandsval vid nyinsättning. Detta beror på att behandlingen är svårstyrd (mättnadsbar metabolism) och att det sannolikt ger mer uttalade CNS-biverkningar än de rekommenderade preparaten. En fördel med fenytoin är att behandlingen kan inledas akut med intravenös beredning (Pro-Epanutin). Gabapentin (generika, Neurontin), topiramat (generika, Topimax) Dessa preparat har dokumenterad effekt och indikation som tilläggsbehandling och monoterapi vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning. Topiramat har också indikation som monoterapi vid generaliserade anfall av tonisk-klonisk typ. I ett par jämförande studier och metaanalyser medför gabapentin fler avhopp p g a sämre anfallskontroll och topiramat fler avhopp p g a biverkningar jämfört med vissa av de andra studerade preparaten. Generellt är behandlingseffekten inte bättre än för de rekommenderade preparaten och behandlingskostnaden är högre. De utgör dock ett värdefullt alternativ för en del patienter. Pregabalin (generika, Lyrica), zonisamid (Zonegran), lakosamid (Vimpat), eslikarbazepin (Zebinix), perampanel (Fycompa) Dessa antiepileptika är registerade under de senaste tio åren med indikationen tillläggsbehandling vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning. Dokumentationen vid långtidsbehandling är begränsad. Preparaten verkar effektmässigt vara likvärdiga med andra nyare antiepileptika, ha en fördelaktig biverkningsprofil och har få eller inga kliniskt betydelsefulla interaktioner. De kan utgöra värdefulla alternativ för en del patienter. För pregabalin bör missbrukspotential beaktas (se Läkartidningen 2011:32). Bensodiazepiner Klonazepam (Iktorivil) är andra- eller tredjehandsval vid svårbehandlad epilepsi, mestadels hos barn. Risken för tillvänjning och missbruk är lika stor som med andra bensodiazepiner. Användning hos vuxna är sällan aktuell. Anfallsbrytande vid behovsmedicinering Hos patienter med benägenhet för långdragna tonisk kloniska anfall (krampfas > 3 min) eller serieanfall (upprepade anfall samma dag) kan det vara indicerat att utrusta anhöriga/vårdare med anfallsbrytande medicinering. Indikationen för förskrivning och administrering av sådan behandling ska vara tydlig. Historiskt har en klar överanvändning av sådan behandling förelegat. I första hand rekommenderas Buccolam (midazolam) munhålelösning vilket är effektivare och mer lättadministrerat än Stesolid (diazepam) rektalt. I andra hand rekommenderas Stesolid (diazepam) rektallösning. 166

Neurologi Huvudvärk Allmänt Episodiskt uppträdande huvudvärk utgör sällan ett terapeutiskt problem. De flesta behandlar den själv med receptfria läkemedel eller klarar sig utan farmakologisk behandling. Migrän och episodisk spänningshuvudvärk av svårare art kan dock behöva lindras med analgetika eller specifik migränbehandling. Kronisk huvudvärk Kronisk huvudvärk utgör en större terapeutisk utmaning. Spänningshuvudvärk är den vanligaste formen men även migrän kan bli kronisk med dagliga besvär. Eftersom huvudvärk är ett symtom för en lång rad sjukdomar bör man först utesluta dessa. Blandhuvudvärk Blandhuvudvärk, t ex migrän och spänningshuvudvärk samtidigt, utgör ett praktiskt problem vid val av terapi. Framgångsrik behandling av spänningshuvudvärk kan minska frekvensen av migränanfall. Det är också viktigt att undvika användning av triptaner för huvudvärk av icke migräntyp. Läkemedelsutlöst huvudvärk Huvudvärk är en vanlig läkemedelsbiverkan. Läkemedelsutlöst huvudvärk be tecknar ett ofta kroniskt tillstånd som kan uppträda till följd av regelbundet bruk av analgetika. Patienter med frekvent huvudvärk är särskilt i riskzonen. Alla smärtstillande läkemedel inklusive triptaner kan orsaka läkemedelsutlöst huvudvärk. Man bör således undvika alltför frekvent intag av huvudvärksmedicin och överväga förebyggande behandling, inte minst icke-farmakologiska alternativ som fysioterapi och ergonomiska åtgärder. Risken för läkemedelsutlöst huvudvärk är sannolikt låg om intaget av analgetika inte sker mer frekvent än 2 3 dagar per vecka. Opioider bör användas med stor försiktighet och helst helt undvikas vid huvudvärk på grund av hög beroendepotential. Migrän Migrän är ett godartat tillstånd och därmed ställs särskilda krav på riskfri behandling. Grunden är att uppnå snabb smärtlindring, begränsa anfallets varaktighet och i förekommande fall lindra illamåendet. Vid hög anfallsfrekvens (minst tre anfall i månaden) kan förebyggande behandling vara lämplig. Anfallskupering Förstahandsmedel: Analgetika ASA 1 g (med eller utan koffein), paracetamol 1 g, ibuprofen 400 mg eller naproxen 500 mg bör i första hand användas. Antiemetika Analgetika kan vid behov kombineras med metoklopramid (Primperan) 10 20 mg. Metoklopramid ökar också ventrikeltömningshastigheten vilken kan vara nedsatt i samband med ett migränanfall. 167

Neurologi Andrahandsmedel: Triptaner till vuxna Tabletter Sumatriptan rekommenderas i första hand vid val av triptan. Det finns inga signifikanta effektskillnader mellan olika triptaner, men det finns fortfarande betydande prisskillnader från ca 5 kr/tablett upp till ca 50 kr/tablett i november 2015. För sumatriptan är 50 mg normaldos. Enligt jämförande studier fås ingen kliniskt signifikant bättre effekt av 100 mg. Enskilda patienter kan dock ha något bättre effekt med den högre dosen. Dokumentationen för användning av sumatriptan hos gravida är mer omfattande än för övriga triptaner. Nässpray Tablett bör alltid användas i första hand. Zolmitriptan nässpray (Zomig Nasal) har en likvärdig effekt med tablettformen men är betydligt dyrare, ca 80 kr/dos (november 2015). Därför rekommenderas inte nässpray vid migrän om inte särskilda skäl föreligger som t ex uttalat illamående/kräkningar. Sumatriptan nässpray (Imigran nässpray) rekommenderas inte på grund av dåligt upptag från nässlemhinnan. Injektion Subkutan injektion ger en snabb effekt och kan vara ett lämpligt alternativ för vissa patienter med uttalat illamående/kräkningar. Kostnaden per dos är dock fortsatt väldigt hög, ca 170 kronor (november 2015). Injektion sumatriptan finns nu även i generisk form men är inte utbytbart på apotek och tillgängligheten har hittills varit osäker. Biverkningsfrekvensen och även intensiteten är högre för injektion än tablett. Nässpray (se ovan) och/eller tabletter som löser sig direkt på tungan bör prövas först. Vid Hortons huvudvärk används injektion sumatriptan och nässpray zolmitriptan. Kontraindikationer Känd koronarsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom som stroke, perifer kärlsjukdom och hypertoni utgör kontraindikationer enligt FASS. Triptaner är kärlsammandragande och ska inte ges/intas i aurafas då det cerebrala blodflödet är påverkat. Triptaner till barn och ungdomar Imigran nässpray och Zomig Nasal är godkända från 12 års ålder. Perorala triptaner är godkända för behandling från 18 års ålder. Erfarenhet och studier har visat att tonåringar tolererar triptanpreparat väl. Vid svår migrän där första linjens behandling ej fungerat kan man från 12 års ålder pröva triptaner. Från 12 års ålder gäller samma doseringar som för vuxna, se www.fass.se. Dokumentationen för användning av sumatriptan hos barn är mer omfattande än för övriga triptaner. Enligt klinisk erfarenhet går det bra att använda tablettberedning. Profylax Förebyggande behandling bör övervägas hos patienter med hög anfallsfrekvens (tre eller fler anfall i månaden). 168

Neurologi Förstahandsval Betablockerare Metoprolol Förebyggande behandling med betablockerare metoprolol rekommenderas (för dosering se www.fass.se) och kan ges som standard- eller retardberedning. Propranolol som också har god dokumentation för denna indikation används sällan. Sannolikt beror det på att man befarar fler biverkningar med propranolol i egenskap av icke-selektiv betablockerare men direkt jämförande studier med de tämligen låga doseringar som används vid migrän saknas. Andrahandsval Om betablockerare inte tolereras eller saknar effekt, utgör licenspreparatet flunarizin (Sibelium; för mer information se http://www.produktresume.dk sökord sibelium ) ett rimligt alternativ. Terapigruppen är medveten om olägenheten att föreslå ett licenspreparat men bedömer att erfarenheter och dokumentation talar för användning av flunarizin för denna indikation. Standarddos för migränprofylax med flunarizin är 10 mg till natten. Flunarizin delar i egenskap av kärlselektiv kalciumantagonist väsentligen denna gruppens biverkningsprofil (se t ex nifedipin), men har i aktuella doser ingen kliniskt relevant blodtryckssänkande effekt. Tredjehandsval Topiramat som först registrerades som antiepileptikum har också godkänd indikation som migränprofylax. Terapigruppen bedömer att man måste vara synnerligen väl förtrogen med topiramats biverkningar om det ska förskrivas. Mycket allvarliga psykiska biverkningar förekommer vilket innebär en tveksam risk/nytta balans. Serotoninantagonisten pizotifen (Sandomigrin, licenspreparat fr o m februari 2013), ergotalkaloiderna dihydroergotamin och metysergid (Deseril, licenspreparat), lisinopril, amitriptylin, samt valproat har alla visats ha profylaktisk effekt i studier med i regel låga patientantal och korta behandlingstider. Av dessa torde främst amitryptilin som också används vid kronisk smärta vara ett alternativ. Kronisk migrän Definitionen av kronisk migrän är snäv och definieras som huvudvärk i 15 eller fler dagar per månad av vilka minst 8 är dagar med migrän. Botulinumtoxin applicerat i injektionsform i huvudnära muskler har fått indikation för behandling av kronisk migrän där annan profylaktisk behandling ej fungerat. Även om kronisk huvudvärk förekommer relativt ofta, så bedöms kronisk migrän som uppfyller ovanstående kriterier vara ovanligt. Regionala riktlinjer för botulinumtoxin vid kronisk migrän finns på www.skane.se/lakemedelsriktlinjer Behandlingen bör endast användas av specialister med stor erfarenhet. Icke-farmakologisk behandling Det vetenskapliga underlaget för icke-farmakologisk behandling vid huvudvärk är magert. Det förefaller dock uppenbart att patienter med kronisk huvudvärk kan ha nytta av olika former av fysioterapi. Patienter med kroniska huvudvärksbesvär bör alltid se över faktorer i sin omgivning och livsföring som kan ha en negativ 169

Neurologi inverkan sömnbrist, dålig ergonomi, bristande fysisk eller psykisk hälsa, missbruksproblematik m m. Överkonsumtion av läkemedel är i sig en riskfaktor för att utveckla huvudvärk (se ovan). Parkinsons sjukdom Målsättningen vid behandling av Parkinsons sjukdom är att förbättra livskvaliteten och lindra symtom som påverkar patientens dagliga liv. Diagnosen Parkinsons sjukdom bör bekräftas av en specialist som i regel styr den inledande behandlingen. Trots att flera nya preparat tagits fram är L-dopa fortfarande det mest använda och generellt sett mest effektiva läkemedlet vid Parkinsons sjukdom. Efter 4 10 års behandling med L-dopa uppkommer besvärande dyskinesier och motoriska fluktua tioner hos närmare 70% av patienterna. Hos yngre patienter inleds behandlingen ofta med en dopaminagonist. Dessa har sämre symtomlindrande effekt än L-dopa men minskar risken något för tidigt uppkommande dyskinesier. Endast 20% av de patienter som startar med dopaminagonist klarar sig med enbart sådan efter 5 år. Enligt en nyligen publicerad studie i Lancet 2014 kan det finnas skäl att ompröva denna strategi. Socialstyrelsen kommer under 2016 att publicera nationella riktlinjer för Parkinsons sjukdom. I avvaktan på dessa rekommenderas ingen ändrad strategi vid nyinsättning. L-dopa Levodopa/Benserazid och Levodopa/Carbidopa depot är de mest använda preparaten. Depotpreparat kan användas när effekten inte räcker fram till nästa dos = dosglapp. Vid avancerad sjukdomsbild med kraftiga fluktuationer i patientens status rekommenderas i stället att ge lägre doser ofta, t ex 100 mg L-dopa, av ickedepotberedning 6 10 ggr per dygn. Andra preparat Dopaminagonister Selektiva D2-receptoragonister kan övervägas som inledande behandling hos yngre patienter samt som tilläggsbehandling till L-dopa hos patienter i komplikationsfas. För pramipexol och ropinirol finns långtidsstudier avseende monoterapi i tidig fas och även för tilläggsbehandling. Risken för dopaminerga biverkningar är mindre inledningsvis vid behandling med agonister än vid behandling med L-dopa. Kombinationsbehandling med selektiva dopaminagonister kan minska L-dopa behovet med upp till 40%. Med anledning av prisskillnad (november 2015) förordas pramipexol på listan. En biverkan av dopaminagonister är somnolens/periodiskt insomnande under dagen för vilket man bör vara särskilt observant med hänsyn till bilkörning. Det är viktigt att systematiskt följa upp detta med riktade frågor om insomning. Depotberedningar Ropinirol och pramipexol finns i depotform med dosering en gång per dygn i stället för tre gånger per dygn med standardberedningarna. Då prisskillnaderna mellan depot och standardberedning har minskat bedömer terapigruppen att man kan välja den beredning som är mest lämplig för den enskilde patienten. 170

Neurologi Rotigotin (Neupro) är en dopaminagonist som ges i form av ett depotplåster. Priset är mycket högt jämfört med övriga dopaminagonister. Rotigotin ingår i läkemedelsförmånen endast för patienter med Parkinsons sjukdom som behöver dopaminagonister och som inte kan ta tabletter. Enligt terapigruppen torde det vara väldigt få fall. Amantadin Amantadinets verkningsmekanism vid Parkinsons sjukdom är ej klarlagd men prepa ratet används i första hand hos patienter med dyskinesier som är sekundära till intag av L-dopa. Amantadin finns endast som licenspreparat. Enzymhämmare Selegilin (generika, Eldepryl) och rasagilin (Azilect) Genom hämning av ett dopaminnedbrytande enzym (MAO-B) förlängs och förstärks effekten av dopamin. Preparaten rekommenderas inte i tidigt skede av Parkinsons sjukdom. Selegilin ger hög frekvens av biverkningar som ortostatism, synhallucinationer och sömnstörningar. Det saknas direkt jämförande studier mellan rasagilin och selegilin, men rasagilin ger sannolikt något mindre frekvens av dessa problem. Man har visat likvärdig och god effekt avseende dosglapp i jämförelse med entakapon (se nedan). Årskostnad för rasagilin är ca 11 600 kr jämfört med knappt 2 000 kr för selegilin. Hos yngre patienter som generellt anses ha lägre risk för MAO-B-hämmarnas biverkningar kan därför selegilin prövas. Entakapon (generika, Comtess) Entakapon verkar perifert och ökar L-dopas biotillgänglighet genom att reversibelt hämma ett dopaminnedbrytande enzym (COMT). Entakapon förstärker effekten av L-dopa men har ingen egen symtomlindrande effekt. Behandlingen kan användas i komplikationsfasen av Parkinsons sjukdom för att motverka dosglapp. Man kan då antingen lägga till tablett entakapon till behandling med levodopa eller använda fast kombination i form av levodopa + karbidopa + entakapon (generika, Stalevo). Kombinationsbehandling med L-dopa och entakapon i tidig sjukdomsfas rekommenderas ej, då väsentliga fördelar jämfört med t ex enbart levodopa/karbidopa saknas. Antikolinergika På grund av biverkningar som muntorrhet, konfusion och urinretention är dessa preparat oftast inte lämpliga, speciellt inte till äldre patienter. Willis-Ekbom sjukdom/restless legs syndrom (RLS) Bakgrund Neurologen Karl-Axel Ekbom beskrev 1945 detta syndrom som kännetecknas av sensoriska symtom från benen (krypningar, oroskänsla, pirrningar, klåda, sveda, dragande ibland krampartade upplevelser) och som medför ett behov av att röra sig. Numera har man konstaterat att även armar och axiala kroppssegment kan vara engagerade. Prevalensen uppskattas till mellan 1,9% och 15% globalt, ökar 171

Neurologi med stigande ålder och tillståndet är dubbelt så vanligt hos kvinnor som hos män. I januari 2011 röstades namnbytet till Willis-Ekbom sjukdom unisont igenom av RLS-stiftelsen för att hedra läkarna som uppmärksammade åkomman och klargöra att det inte enbart handlar om en symtomkonstellation utan en sjukdom kopplad till genetiska och neurokemiska störningar. Kriterier för RLS Diagnosen är klinisk och baseras på numera fem huvudkriterier enligt The International Restless Legs Syndrome Study Group, reviderade 2012: 1. tvång att röra benen, oftast förknippat med obehag 2. behovet att röra sig/obehaget ökar i vila/vid inaktivitet 3. symtomen avtar delvis eller helt och åtminstone tillfälligt vid rörelse 4. symtomen är mest uttalade på kvällen/natten 5. symtomen kan inte tillskrivas tillstånd såsom myalgi, venstas, benödem, artrit, benkramper, andra nattliga sensorimotoriska störningar. Periodiska extremitetsrörelser, terapisvar på dopaminerga medel, positiv hereditet och sömnstörning är bidragande diagnostiska kriterier (Allen 2003). Syndromet är idiopatiskt eller sekundärt till andra tillstånd. Idiopatisk sjukdom har en stark hereditär komponent (familjär förekomst hos knappt 20 60% av fallen). Syndromet kopplas till tillstånd som järnbrist, graviditet och uremi men även kardiovaskulär sjukdom, obesitas, diabetes, reumatism, perifer neuropati, radikulopati, Mb Parkinson, MS, Charcot-Marie-Tooths sjukdom och ryggmärgsskador; styrkan av dessa kopplingar är dock oklar. Förändrad dopaminerg signalering i CNS verkar ha en avgörande patogenetisk roll. Djurstudier och patientundersökningar har visat ökad tyrosinhydroxylas (enzym i dopaminsyntesen) koncentration i substantia nigra, minskat antal D2-recep torer i putamen och ökad koncentration av metyldopa i cerebrospinalvätska, vilket antyder att syndromet beror på uppreglering av den dopaminerga signalöverföringen med postsynaptisk desensitisering. Dopaminerg aktivitet uppvisar cirkadiansk fluktuation precis som symtomen vid RLS. Järnbrist kan också vara involverad som bidragande/precipiterande orsak då järnkoncentrationen/järnförråden i CNS har visat sig vara låga hos RLS-patienter samtidigt som järn är en essentiell co-faktor för tyrosinhydroxylas och verkar ha en avgörande roll i dopamin metabolismen. Flertalet läkemedel såsom SSRI, SNRI, TCA, litium och antiemetika med antidopaminerg effekt samt koffein, alkohol och rökning kan utlösa eller förvärra RLS. Behandling av primär RLS Förstahandsmedel: Dopaminagonisterna pramipexol, ropinirol och rotigotin har i flera randomiserade placebokontrollerade studier visat signifikant effekt vid RLS. Någon avgörande skillnad mellan dessa preparat ur effekt, säkerhet eller biverkningsprofil framkommer inte ur tillgänglig dokumentation men aktuellt prisläge 172

Neurologi talar för generiskt pramipexol och ropinirol (man måste aktivt förskriva generika då originalen av dessa dopaminagonister inte är automatiskt utbytbara). Ett potentiellt problem med dopaminagonisterna är risken för utveckling av impulskontrollstörningar som drabbar cirka 20% av behandlade patienter och är till synes dosberoende. Dopaminagonister i depotberedning kan möjligen prövas i svårare fall med symtom även dagtid, men priset är begränsande. Kostnaden för transdermalt rotigotin (Neupro) är så pass hög att det preparatet inte kan rekommenderas vid RLS. L-dopa (Levodopa/Benserazid, Levodopa/Carbidopa) 50 200 mg/dygn är lämpligast för behandling av milt, främst intermittent RLS och används även som ett diagnostiskt test för RLS. Observera att L-dopa saknar formell indikation för behandling av RLS men är empiriskt välbeprövat. Toleransutveckling och augmentation är begränsande potentiella bieffekter till sam t liga dopaminerga preparat. Augmentation d v s symtomförsämring kan orsakas av både L-dopa och dopaminagonister och är främst kopplad till höga doser som bör undvikas. I avsaknad av direkt jämförande studier verkar augmentation förekomma mest vid behandling med levodopa och mer vid behandling med kortverkande än långverkande dopaminreceptoragonister. Låga ferritin nivåer anses också bidragande till augmentation. Rekommendationen är att kontrollera järn status och överväga järnsubstitution vid S-ferritinvärden under 50 75 mikrogram/l där ferritin kan vara falskt förhöjt vid samtidig inflammation och kompletterande prover såsom transferrinmättnad bör tas i förekommande fall. Mindre studier på senare tid talar för en successiv uttrappning av dopaminerg medicinering vid kliniskt betydelsefull toleransutveckling/augmentation under samtidig försiktig introduktion av behandlingsalternativ såsom gabapentin eller opiater. Andrahandsmedel Nyare studier med gabapentin och pregabalin (Lyrica) visar god behandlingseffekt utan risk för augmentation. Missbrukspotential gör dock att pregabalin är mindre lämpligt. Gabapentin kan med fördel användas mot RLS med samtidig smärta. Opioider tolereras generellt väl och medför lägre risk för augumentation. Vissa kan ges med relativt god säkerhet även till gravida och ammande, där flertalet övriga preparat är kontraindicerade. Till gravida kan oxikodon förskrivas under andra och tredje trimestern och ammande kan använda tramadol. Opioider ska dock ges i låga doser och endast vid svåra besvär. Försiktighet rekommenderas avseende risken för tillvänjning samt för utveckling/försämring av sömnapné. Kombinationspreparat bestående av oxikodon och naloxon (Targiniq) är numera godkänt som andra linjens terapialternativ mot svår till mycket svår idiopatisk RLS när dopaminerg behandling har misslyckats. Indikationen begränsas till patienter med symtom dagligen och även dagtid under minst sex månader som redan har provat minst ett dopaminergt preparat under åtminstone en månad. Generika rekommenderas av kostnadsskäl i de fall man väljer oxikodon, eventuellt i kombination med tarmreglerande efter behov. Andra preparat bl a benzodiazepiner, karbamazepin, valproat och klonidin anses ha begränsat värde och otillräcklig/låg evidens som behandlingsalternativ. Detta 173

Neurologi gäller även järnsubstitution förutom hos patienter med relativ järnbrist (ferritin < 45 50 mikrogram/l) och då rekommenderas peroral substitutionsterapi i första hand. Sammanfattning Diagnosen RLS bör avgränsas gentemot andra tillstånd/differentialdiagnoser såsom neuropatisk smärta (t ex polyneuropati), claudicatio intermittens, nattliga muskelkramper, akatisi och andra läkemedelsbiverkningar. Ett flertal preparat där dokumentationen är skiftande förekommer i kliniskt bruk. Dopaminagonister och levodopa utgör fortfarande första linjens behandling av primär RLS då dessa preparat har bäst dokumentation. RLS-diagnosen är i många fall osäker eftersom den enbart baseras på anamnes. Det är inte heller klart hur stor andel av patientens besvär eventuellt orsakas av andra tillstånd än RLS. För att undvika risk för onödig långtidsbehandling är det viktigt att följa upp behandlingen och genomföra utsättningsförsök för att se om besvären återkommer. Ur kostnadssynpunkt är det rimligt att välja generiskt pramipexol eller ropinirol som förstahandsmedel. L-dopa kan med fördel användas av de patienter som endast behöver medicinera sporadiskt (långa resor, sammankomster) eller där besvären är lätta till måttliga. Gabapentin kan vara att föredra vid RLS med framträdande smärtkomponent. Tillräcklig erfarenhet av behandling med dopaminagonister under graviditet saknas och i första hand bör man försöka avstå från farma kologisk behandling av RLS vid graviditet. I andra hand kan opioider (med beaktande av bl a tillvänjningsrisk för både patient och foster) väljas vid graviditetsrelaterad RLS förutsatt att järnbrist har uteslutits/substituerats. Sekundärprofylax efter ischemisk stroke och TIA Sekundärprofylax utformas individuellt baserat på utredningsfynd av bakomliggande grundorsak samt individfaktorer som ålder, andra samtidiga sjukdomar och möjligheter att medverka till behandlingen. Det bör betonas att sekundärprofylax efter TIA och ischemisk stroke ska starta utan dröjsmål. Risken för återinsjuknande i stroke kan vara så hög som 20% de två första veckorna. I. Trombocytaggregationshämmare På Skånelistan rekommenderas ASA (Trombyl) och klopidogrel (generika). Acetylsalicylsyra Acetylsalicylsyra (ASA) medför en absolut riskreduktion på ca 2% för slaganfall och ca 1% för hjärtinfarkt och vaskulär död vardera. Ju lägre dos ASA man använder, desto lägre blir andelen gastrointestinala biverkningar. Av detta skäl rekommenderas för långtidsbehandling med ASA i första hand dosen 75 mg/dag, då högre doser ej tydligt visat bättre effekt som sekundärprofylax. Behandling med ASA bör inledas snarast efter diagnos. Datortomografi (DT) ska utföras för att utesluta blödning eller annan patologi innan behandling påbörjas. Uppladdningsdos av ASA (300 500 mg) ges direkt efter DT följt av 75 mg dagligen. 174

Neurologi Klopidogrel År 2008 publicerades den hitills största studien avseende sekundärprofylax efter stroke med drygt 20 000 patienter (PROFESS), som jämförde klopidogrel och kombinationen ASA + dipyridamol. Ungefär lika många drabbades av stroke/hjärtinfarkt/vaskulär död i båda behandlingsgrupperna och behandlingarna är därför att betrakta som jämförbara. Direkt jämförande studier av hög kvalitet saknas mellan klopidogrel och monoterapi med ASA. På grund av lågt pris för generiskt klopidogrel och lägre biverknings frekvens rekommenderas klopidogrel som alternativ till kombinationen ASA + dipyridamol, och är ett alternativ till monoterapi med ASA, i synnerhet vid intolerans mot detta. Klopidogrel + ASA som kombinationsbehandling Kombinationen klopidogrel + ASA i jämförelse med klopidogrel ensamt har undersökts i MATCH-studien. Mediantid från symtom till inklusion i studien var 26,5 dagar vilket innebär att man inte kunde uttala sig om eventuella effekter i det akuta skedet. Kombinationsbehandlingen visade ingen signifikant bättre effekt, dock sågs en ökning av antalet blödningskomplikationer efter tre månader. CHANCE-studien omfattande drygt 5 000 patienter och jämförde insättning inom 24 h efter insjuknande i stroke av antingen klopidogrel + ASA eller enbart ASA. Efter 21 dagar fortsatte patienterna med monoterapi klopidogrel alternativt ASA. Vid tre månader sågs signifikant färre strokeinsjuknanden i kombinationsgruppen jämfört med monoterapi ASA (8,2% resp 11,7%) utan skillnad i blödningsfrekvens (0,3%). Patienterna i CHANCE rekryterades huvudsakligen från Asien och hade en medelålder på 62 år. Studiepopulationen hade bl a en mycket låg andel förmaksflimmer (1,9%), vilket gör det svårt att direkt applicera resultaten på patienter med stroke eller TIA i Sverige. Fler studier på akut insättande av kombinationsbehandling planeras, bland dessa kan nämnas POINT som rekryterar patienter vid nordamerikanska centra till kombinationsbehandling jämfört med ASA i monoterapi inom 12 timmar från insjuknande i TIA eller minor stroke. Studien planeras omfatta över 5 000 patienter med förväntad publikation av resultaten 2018. I dagsläget kan kombinationsbehandling inte rekommenderas generellt, och bör reserveras till noggrant utvalda patienter efter bedömning av strokeläkare, och snarast (< 30 dagar) möjliga övergång till monoterapi bör eftersträvas. Hittills har skillnader av in vitro aktivitet p g a genetisk polymorfism eller annan läkemedelsbehandling ej kunnat korreleras till kliniska händelser, och rutinmässig testning av trombocytfunktion för att identifiera klopidogrel-resistens rekommenderas därför inte. Utredning och insättning i slutenvård och primärvård TIA och stroke bör enligt gällande vårdprogram utredas på sjukhus och ställningstagande till lämplig trombocythämmande behandling bör därmed ligga hos sluten vården. 175

Neurologi II. Antikoagulantia På Skånelistan rekommenderas warfarin/noak. Patienter med förmaksflimmer som genomgått embolisering till hjärnan (eller annat organ) löper stor risk för ny embolisering, 10 15% per år. Behandling med warfarin eller NOAK minskar den absoluta risken för ny ischemisk stroke med 8% jämfört med om ingen behandling ges. Insättning av antikoagulantia hos patienter med förmaksflimmer efter TIA/stroke är en kvalitetsmarkör som rapporteras i nationella jämförelser. Antikoagulantiabehandling rekommenderas tillsvidare hos dessa patienter såvida inte kontraindikation föreligger, vilket bedöms vara fallet hos runt 5% av patienterna. Nya perorala antikoagulantia (NOAK) för strokeprevention vid förmaksflimmer har visats ha likvärdig effekt med warfarin. Samtliga nya preparat apixaban (Eliquis), dabigatran (Pradaxa) och rivaroxaban (Xarelto) kommenteras i de Regionala riktlinjer för perorala antikoagulantia vid förmaksflimmer som har tagits fram på uppdrag av Läkemedelsrådet. Riktlinjerna uppdateras kontinuerligt och den aktuella versionen finns på: www.skane.se/lakemedelsriktlinjer Då det saknas direkt jämförande studier mellan preparaten kan inte ett NOAK rekommenderas före de andra. Dabigatran är dock inte lämpligt att dela i dospåsar och av den anledningen är läkemedlet ej tillgängligt som dispenserbart i PASCAL. Vetenskapligt stöd för riktlinjer om lämpligaste tidpunkten att påbörja behandlingen saknas. Insättning av antikoagulantia efter TIA/stroke bör alltid föregås av datortomografi eller magnetkameraundersökning av hjärnan. Den sekundärprofylaktiska effekten av ASA är låg vid förmaksflimmer. Risken för blödningskomplikationer med ASA framstår då som hög i förhållande till nytta. Intolerans mot antikoagulantia hos patienter med förmaksflimmer utgör därmed inte i sig en indikation för ASA-behandling. En del av dessa patienter kan dock få ASA på annan indikation. Kombinationen trombocythämmare och antikoagulantia rekommenderas inte, vare sig som primär- eller sekundärprofylax. Hos patienter med förmaksflimmer som genomgått en intracerebral blödning är risken att drabbas av en tromboembolisk händelse sannolikt oftast mycket större än att få en ny blödning. Då indikationen för antikoagulantia kvarstår kan man i dessa fall välja NOAK som sannolikt har lägre risk för hjärnblödning jämfört med warfarin. Vid akut hjärtinfarkt med manifest embolisering eller ekokardiografiskt på visad apikal hjärttromb föreslås behandling med warfarin under 3 6 månader. Vid övriga tillstånd med väletablerad kardiell embolikälla är behandlingstiden i regel permanent eller tills dess att kontraindikation uppkommer. Antikoagulantiabehandlingen bör omprövas årligen. INR 2,0 3,0 eftersträvas. Observera att användning av NOAK som profylax av kardiella embolier endast gäller indikation förmaksflimmer, och att därför warfarin ska väljas som emboliproxylax vid övriga tillstånd som t ex förekomst av mekanisk hjärtklaff. Underbehandling Man bör alltid överväga behandling med antikoagulantia hos patienter med för 176

Neurologi maksflimmer och fler riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar, även om de ännu inte haft någon kliniskt manifest embolisering. Enligt epidemiologiska beräkningar sker, i Skåne, en betydande underbehandling av denna patientgrupp, detta gäller inte minst patientgruppen över 80 år. Risken för blödningskomplikationer ökar med åldern. Risken för ischemisk stroke ökar likaledes med åldern vilket gör att man numera ska överväga sekundärprofylax med antikoagulantia även i hög ålder om inga andra kontraindikationer föreligger. Även hos patienter som genomgått hemorragisk stroke kan man sätta in antikoagulantia vid förmaksflimmer p g a den kraftiga reduktionen av antal tromboemboliska händelser (se ovan). Beakta att långtidsbehandling med hepariner inte är en godkänd eller säker behandling vid förmaksflimmer, vilken dessutom har andra nackdelar vid långtidsanvändning som exempelvis osteoporosutveckling. Vid tillfälligt uppehåll med antikoagulantia exempelvis i samband med kirurgi kan hos patienter med särskilt hög risk (CHADS 2 5 6 eller stroke/tia senaste tre månaderna) lågmolekylärt heparin i behandlingsdos övervägas. Kommentar behandla hela patienten : Sekundärprofylax Vid val av sekundärprofylax för ischemisk stroke är det väsentligt att i första hand ställa rätt diagnos och identifiera trolig etiologi för att sedan kunna agera enligt vetenskap och beprövad erfarenhet. Blodtryckssänkning med prisvärda läkemedel har en betydande profylaktisk effekt. Individualisering Nyare studier pekar på att statiner, ACE-hämmare och angiotensin-2-receptorantagonister förebygger både stroke och hjärtinfarkt även hos patienter med ickeförhöjda serumlipider respektive normala blodtrycksnivåer. Det rör sig dock om studier med patienter som är yngre än de typiska strokepatienterna. Statiner och ACE-hämmare bör användas utifrån patientens totala riskprofil. Diabetiker utgör en särskild riskgrupp. Betablockerare är ett sämre alternativ när det gäller att förebygga framtida strokeinsjuknande vid hypertoni. ACE-hämmare, tiaziddiuretika och kalciumantagonister har visat större riskminskning än betablockerare. För information kring behandling av blodtryck och förhöjda blodfetter hänvisas till kapitel Hjärt- och kärlsjukdomar och Lipidrubbning. Sekundärprofylax hos äldre efter stroke bör i regel utformas enligt samma principer som hos yngre. Då gruppen äldre har en högre årlig insjuknanderisk finns för flertalet aktuella läkemedel ett gynnsamt risk-/nyttaförhållande. Randomiserade data finns för statiner upp till ca 85 års ålder. Utöver detta talar klinisk erfarenhet samt data från kvalitetsregister mot att det skulle finnas relevanta skillnader vid behandling av äldre. Det är känt att antikoagulantiabehandling ökar risken för hjärnblödning hos äldre, men då embolirisken ökar mer, förblir risk-/nyttaförhållandet gynnsamt. Kost, motion och rökning Kosten har visat sig ha betydelse för risken att utveckla stroke. Huruvida kostom 177

Neurologi läggning efter en stroke förebygger nya händelser är inte visat i studier. Effekterna av en bra kosthållning på de parametrar som bidrar till hjärt-kärlsjukdom är dock så påtagliga att en sådan bör rekommenderas. Likaså ger daglig motion, även i mycket begränsad omfattning, klart positiva förebyggande effekter. Rökning utgör en kraftig riskfaktor för stroke. Rökstopp närmast halverar risken för hjärt-kärlsjukdom. Se kapitel Tobaksberoende. Polyfarmaci och utsättning De flesta strokepatienterna är i hög ålder och har därmed ofta flera diagnoser. Långtidsbehandling med ett stort antal läkemedel, som alla var för sig visats vara mer eller mindre evidensbaserade i olika sammanhang, utgör inte basen för en evidensbaserad behandling hos en individ. Studier har visat att samtidig behandling med sex eller fler läkemedel utgör en oberoende riskfaktor för morbiditet och mortalitet. Många sekundärprofylaktiska strategier förutsätter en överlevnad på 3 5 år för att uppnå önskat resultat. En behandling som bedömts som rimlig under en viss period bör alltid omprövas när en tid förflutit, åtminstone årligen. T ex ökar risken för gastrointestinala blödningar med åldern och man bör därför regelbundet ifrågasätta antitrombotisk behandling med trombocythämmare. En sekundärprofylaktisk strategi bör aldrig betraktas som livslång. Utsättning av behandling har stöd i vetenskap och beprövad erfarenhet. Det är dock avgörande att skälen till utsättning är välgrundade, och att nack delarna med fortsatt behandling överväger förväntade behandlingsvinster. Vid antikoagulationsbehandling ses inte fallrisk som kontraindikation för fortsatt behandling. Ställ gärna frågan till strokeläkare vid osäkerhet. Terapigrupp Neurologi Referenser Se www.skane.se/skanelistan 178

Osteoporos OSTEOPOROS Bisfosfonat I första hand alendronsyra 1) Alendronat* ) risedronsyra 1) Risedronat* ) I andra hand zoledronsyra ** ) Aktuellt upphandlat preparat Kalcium och kalciumkarbonat D-vitamin + vitamin D 1) 3 Kalcipos-D forte 1) * ) Se sid 4. ** ) Rekvisitionsläkemedel, ska inte skrivas ut på recept. För aktuellt upphandlat preparat, se www.skane.se/avtal Allmänt om osteoporos Osteoporos en systemisk skelettsjukdom med reducerad benhållfasthet p g a minskad benvävnad och/eller förändrad benkvalitet är ett underdiagnostiserat och underbehandlat tillstånd som ger ökad risk för fraktur. Osteoporos i sig är smärtfritt, men frakturerna ger mycket smärta och försämrad funktion. Ålder är den viktigaste riskfaktorn för fraktur, vilket innebär att ökningen i medellivslängd och andelen äldre-äldre, leder till en ökning av riskpopulationen. Risken för fraktur ökar också med minskande bentäthet. För varje minskning av BMD med en standardavvikelse, dubbleras risken för fraktur. Det prediktiva värdet av en bentäthetsmätning för framtida fraktur är jämförelsevis lika bra som blodtrycksmätning är för att prediktera stroke. Diagnosen osteoporos baseras på mätning av bentätheten (BMD = Bone Mineral Density). Utredning, inklusive bentäthetsmätning, rekommenderas för patienter med hög risk för osteoporos och osteoporosfraktur och som kan acceptera och tolerera läkemedelsbehandling. Behandlingsindikationen måste sättas i relation till eventuella negativa effekter av polyfarmaci. I Sverige beräknas varannan kvinna och var femte man att drabbas av en osteoporosfraktur under livstiden. Trots effektiva läkenedel behandlas endast en mycket begränsad andel av dessa äldre kvinnor (14%) och män (3%) med frakturförebyggande läkemedel. En orsak till detta är svårigheten att identifiera riskpersonerna. FRAX (se sidan 182) kan användas för riskbedömning och inom sjukhusvården håller frakturriskscreeningprogram på att etableras över hela Sverige. 179

Osteoporos Sekundär osteoporos Förekommer vid ett flertal tillstånd: Cushings syndrom Ätstörningar framför allt anorexia nervosa Endokrinologiska sjukdomar t ex hyperparathyreodism, hyperthyreos, diabetes, Kroniska sjukdomar med eller utan inflammatoriska komponenter t ex njursjukdom, kronisk leversjukdom, celiaki och inflammatorisk tarmsjukdom, RA och andra inflammatoriska ledsjukdomar, KOL och annan kronisk lungsjukdom och malignitet Neurologiska sjukdomar och tillstånd med motorisk funktionsnedsättning t ex stroke, Parkinsons sjukdom, multipel skleros och spinala skador Tillstånd associerade med låga nivåer av könshormoner t ex hypogonadism, oligomenorré, användning av ovulationshämmande gestagener, cytostatikabehandling och endokrin behandling vid bröstcancer med selektiv östrogenreceptormodulerare (tamoxifen), antiöstrogen (fulvestrant) eller aromatashämmare Läkemedel t ex kortison, vissa antiepileptika, läkemedel vid typ 2-diabetes, högdos thyroxin vid suppressionsbehandling, långtidsbehandling med läkemedel såsom heparin, lågmolekylärt heparin, SSRI m fl Osteomalaci skilt från osteoporos men kan ge låg bentäthet samt ökad frakturrisk Kortisonbehandling effekt på benkvalitet Vid systembehandling med kortisonläkemedel ökar bennedbrytningen, samtidigt som nybildningen hämmas. Detta kan leda till snabbt insättande osteoporos. Hur snabbt och vilken grad av påverkan det blir beror av flera faktorer: 1. Utgångsläget: En person med redan låg benmassa eller med andra riskfaktorer för osteoporos riskerar en mer kliniskt signifikant påverkan. 2. Duration: Ju längre tids behandling desto större påverkan på skelettet. Behandlingstider < 6 veckor ger ytterst sällan mätbar påverkan. 3. Dos: Vid doser på 5 mg prednisolon eller mer per dag och vid förväntad behandlingstid mer än 3 månader, bör osteoporosprofylax ges (benspecifik behandling + kalcium och D-vitamin) om BMD är lägre än -1,0 SD. Föreligger tidigare fragilitetsfraktur bör osteoporosprofylax insättas oberoende av BMD. Det finns inga vetenskapliga bevis för att dosering varannan dag vid kortisonbehandling har en bensparande effekt. Kortisoninnehållande dermatologiska läke medel liksom inhalationsmedel med kortison samt lokala injektioner ger ytterst sällan påverkan på benmassan. Osteoporosprofylax: Profylax initieras samtidigt med kortisonbehandlingens start. Bisfosfonater är förstahandsalternativ tillsammans med kalcium och D-vitamin. Behandlingstiden ska sträcka sig åtminstone fram till att kortisonpreparatet sätts ut. Om kortisonbehandlingen beräknas vara livslång får årslånga behandlingsuppehåll läggas in och det är extra viktigt med övriga frakturförebyggande åtgärder (fysisk aktivitet, fallprevention m m). 180

Osteoporos Osteoporos diagnostiska tester Indikation för bentäthetsmätning finns vid hög risk för fraktur och vid uppföljning av behandling. Allmän screening är inte kostnadseffektiv och rekommenderas inte. DXA (dual energy x-ray absorptiometry) DXA-scanning har en hög specificitet men låg sensitivitet (ca 50%). Resultatet av mätningen anges i; 1) T-score standardavvikelse i förhållande till unga friska personer av samma kön 2) Z-score standardavvikelse i förhållande till personer av samma ålder och kön För närvarande gäller följande definitioner: Osteoporos definieras som T-score lika med eller lägre än -2,5 Osteopeni T-score mellan -1 och -2,5 Normal bentäthet T-score över -1 Mätningen görs på ländrygg (L1-L4 eller L2-L4) och höft. Vid vissa tillstånd görs även mätning av helkropp och/eller handled. Hos individer under 40 år används Z-score för jämförelse. Det prediktiva värdet av BMD är åldersberoende, d v s vid samma bentäthet (t ex T-score -3,0) är risken för fraktur betydligt större hos en 80-årig kvinna, jämfört med en 50-årig kvinna. Minskningen av bentäthet är inte lika i skelettet; vanligen observeras lågt BMD tidigare i ryggen än i höften. Ultraljud Kvantitativt ultraljud (oftast mätt i hälbenet) kan prediktera kot- och höftfraktur hos postmenopausala kvinnor och är likvärdigt DXA för att prediktera höftfraktur hos kvinnor äldre än 70 år. Ultraljud används dock inte för att utvärdera indikation för behandling och behandlingseffekt av läkemedel. Laboratoriediagnostik Rutinblodprover tas för att utesluta andra sjukdomar som orsak till sekundär osteoporos. Biokemiska markörer finns för benformation (benspecifikt alkaliskt fosfatas, osteocalcin) och benresorption (CTx Crosslaps, NTx). Vid osteoporos är både benformation och benresorption ökad och vid behandling sjunker båda markörtyperna. Markörerna har låg specificitet och sensitivitet och används ej rutinmässigt. 181

Osteoporos Bedömning av frakturrisk Riskfaktorer för fraktur Starka riskfaktorer för fraktur Hög ålder såväl kronologisk som biologisk ålder. Inkluderar en värdering av patientens medicinska och funktionella situation. Riskökningen är störst hos kvinnor Tidigare lågenergifraktur hos individer > 45 år, främst höft-, kot-, handleds-, överarms- och bäckenfraktur Osteoporos Höft- eller kotfraktur hos förälder Systemisk kortisonbehandling under minst tre månader Svaga riskfaktorer för fraktur BMI < 17 kg/m2 Ofrivillig viktförlust Menopaus före 45 års ålder Ökad fallbenägenhet Rökning Låg fysisk aktivitet Bedömningen av frakturrisk baseras på validerade, kliniska riskfaktorer. Vid bedömningen kan FRAX användas ett enkelt, internetbaserat hjälpmedel (www. sheffield.ac.uk/frax). FRAX beräknar sannolikheten för att få en osteoporosrelaterad fraktur under en kommande 10-årsperiod och kan användas med eller utan ett värde från bentäthetsmätning. FRAX-beräkningen ger två riskvärden (% per 10 år) det ena anger risken för alla typer av osteoporosrelaterade frakturer, det andra den specifika risken för höftfraktur. Bentäthetsmätning rekommenderas vid FRAX 15%. Om FRAX är 20% till 30% bedöms individen ha medelhög frakturrisk medan FRAX > 30% indikerar hög frakturrisk. På denna nivå kan det vara aktuellt med läkemedelsbehandling. FRAX har begränsningar. Flera viktiga riskfaktorer ingår inte såsom antal frakturer, typ av fraktur, fallrisk, fysisk aktivitetsnivå, grad av rökning och alkoholkonsumtion, samt dos och behandlingslängd vid behandling med kortison. FRAX kan endast användas för personer 40 90 år. Systematisk riskvärdering av patienter med osteoporosfraktur Ett regionövergripande vårdprogram är under implementering. Detta innebär syste matisk riskvärdering och utredning av frakturpatienter huvudsakligen inom sjukhusvården och utökat preventionsarbete och läkemedelsbehandling inom primärvården. Ansvaret för screening, utredning, utvärdering ligger på de enheter som bedriver akut ortopedi och initialt tar hand om patienterna. Frakturkoordinatorer inom varje förvaltning överser screening samt kommunikation mellan sjukhus och primärvård. 182

Osteoporos Se Vårdprogram osteoporos prevention och behandling efter lågenergifraktur. Vårdgivarwebben; http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/ rorelseorgan/ Behandlingsrekommendationer Generella åtgärder vid osteoporos och frakturrisk l Kostanalys/adekvat kaloriintag. l Säkerställ adekvat kalcium- och D-vitaminintag. l Rökstopp. l Viktbärande fysisk aktivitet (t ex promenad 30 min/dag). l Fallprofylax, balans- och koordinationsträning anpassad efter ålder och förmåga. l Översyn av mediciner. l Höftskydd vid ökad falltendens och hos motiverade personer. Kost och nutrition Allsidig kost, rik på kalcium hos barn och ungdomar är bra för benmassans utveckling. Ett adekvat näringsintag är en förutsättning för att kunna bygga upp skelettet, vilket tydligt exemplifieras genom de negativa effekter som ses hos anorexipatienter. Minst lika viktigt är näringsintaget hos äldre. Detta är ofta ensidigt med otillräckliga mängder protein och fett. Generellt sett är ett lågt BMI oavsett ålder förknippat med lågt BMD. Rökning En metaanalys av BMD och rökning har visat att BMD hos rökare var 2% lägre för varje tioårsperiod efter menopaus vilket ger en skillnad på 6% vid 80 år. Alkohol Resultaten är motsägelsefulla huruvida alkohol har en direkt effekt på benomsättningen eller inte, men vid högt alkoholintag förändras ofta ett antal livsstils fak torer som inverkar negativt på benmassa och frakturrisk. Farmakologisk behandling Kvalitetsmåltal Behandling med läkemedel mot benskörhet efter fraktur ska öka. Farmakologisk behandling ska övervägas vid: tidigare osteoporosrelaterad fraktur och låg bentäthet (T-score < -2,0) osteoporos (T-score < -2,5) utan tidigare fraktur men med en eller flera andra riskfaktorer planerad kortisonbehandling (se separat stycke avseende kortisonbehandling) Hos äldre kvinnor med multipla kotkompressioner kan antiresorptiv terapi sättas in utan föregående bentäthetsmätning. Hos yngre kvinnor med lågt gränsvärde (-2,5 till -3) ska å andra sidan de sammanvägda riskfaktorerna vara mera uttalade för att behandling ska initieras. Behandling vid enbart osteopeni eller normal bentäthet är inte meningsfull. 183

Osteoporos Individer som inte har haft någon fraktur, med T-score på -2,5 och FRAX under 20% har en låg frakturrisk. Denna patientgrupp bör endast i undantagsfall ges farmakologisk behandling. Vitamin D och skeletthälsa Historiskt har D-vitaminbrist associerats med rakit (barn) och osteomalaci (vuxna). Dessa tillstånd innebär nedsatt mineralisering av skelettet vilket hos barn ger deformerat skelett och tillväxtrubbningar, medan vuxna har muskuloskelettal värk, muskel svaghet och gångsvårigheter. Populationsstudier bland äldre i Sverige indikerar att det är få som har D-vitamininsufficiens/brist, men det finns risk grupper: äldre som ej vistas ute, äldre patienter med höftfraktur, patienter med malabsorption, lever- eller njursvikt, patienter med viss läkemedelsbehandling (t ex antiepileptika, kortison, antimykotika, HIV-läkemedel), individer med låg eller ingen solexponering m fl. För diagnostik och behandling av D-vitaminbrist, se kapitel Endokrin sidan 55. Kalcium + D-vitamin Metaanalyser indikerar att kalcium och D-vitamin har effekt på fraktur- och fallrisk hos de äldsta (över 80 år) och motverkar även utveckling av sekundär hyperparatyreodism. Om man inte kan behandla dessa patienter med specifik osteoporosbehandling är det ändå av värde att sätta in kalcium och D-vitamin. Hos yngre individer (under 80 år) har kalcium och D-vitamin ingen frakturförebyggande effekt, och substitution ska endast ordineras vid etablerat bristtillstånd. Rekommenderat normalt intag av kalcium och D-vitamin: Kalcium 800 1500 mg/dag inklusive kostintag beroende på ålder samt perioder av ökat behov såsom vid graviditet (1 normalt glas mjölk = ca 200 mg kalcium, 1 skiva ost = ca 80 mg kalcium) D-vitamin 400 800 IE = 10 20 µg vitamin D3/dag (Se även Livsmedelsverkets rekommendationer www.livsmedelsverket.se) Observera att all specifik terapi ska kombineras med kalcium och D-vitamin, inte minst för att undvika ökad PTH-insöndring, vilket annars kan bidra till att behandlingen blir närmast verkningslös. Utöver detta finns kosttillskott som enbart innehåller D-vitamin. Många individer har svårt att tolerera stora doser kalcium och därför rekommenderas den fasta kombinationen med lägre kalciumdos (500 mg) och högre dos D-vitamin (800 IE) Kalcipos-D forte. Råd Vid insättande av behandling; sätt först in kalcium och D-vitamin i två veckor innan man påbörjar specifik behandling. Om man väljer att ge 1000 mg kalcium; förläng infasningstiden börja med 500 mg och öka efter ca två veckor. 184

Osteoporos Antiresorptiva läkemedel Perorala bisfosfonater Bisfosfonater har etablerat sig som viktiga substanser vid osteoporosbehandling och är förstahandspreparat vid behandling av osteoporos hos både kvinnor och män. Bisfosfonater verkar genom att hämma osteoklasterna och de betecknas därmed som antiresorptiva. De bisfosfonater som har den mest omfattande dokumentationen är alendronat och risedronat. Dessa substanser har en tydlig effekt på bentätheten hos postmenopausala kvinnor, särskilt vid tidigare genomgången kotfraktur. Effekten är också tydlig beträffande prevention av nya kotfrakturer hos samma patientgrupp, medan minskningen av perifera frakturer, inklusive höftfraktur, har svagare evidens. Ytterligare frakturreducerande effekt är osäker vid behandlingstider över fem år. Förstahandsalternativ är alendronat och risedronat. Zoledronsyra Vid besvärande biverkningar (vanligen gastrointestinala) eller terapisvikt är behandling med bisfosfonat i intravenös infusion en gång om året andrahandsalternativ. Zoledronsyra är den mest potenta bisfosfonaten och har en likvärdig fraktureffekt jämfört med övriga bisfosfonater efter tre års behandling och även en frakturreducerande effekt vid behandling av patienter med höftfraktur. Sexårsresultat visar fortsatt god effekt och säkerhet. Behandlingen är enkel och säker och fungerar utmärkt även inom primärvården. Vid all behandling med bisfosfonater är det viktigt att kontrollera njurfunktionen och det är särskilt viktigt vid intravenös behandling med högpotenta bisfosfonater. Man bör därför mäta egfr inför varje infusion, vilket ska överstiga 30 ml/min. Biverkningsmässigt noteras hos ca en tredjedel av patienterna en akutfasreaktion efter första behandlingstillfället, medan andelen sjunker till under 10% vid upprepade doser. Frekvensen av denna biverkan kan minskas genom att ge paracetamol före och efter infusion samt uppvätskning med ett eller två glas vatten. Vid behandling med zoledronsyra ska patienten fortsätta med kalcium och D-vitamin under hela året efter en infusion. Praktiska råd vid infusion av zoledronsyra Patienten ska ha adekvat njurfunktion (kreatinin-clearance > 35 ml/minut) Minst två veckors kalcium och vitamin D-tillskott före infusion Väl uppvätskad patient ett glas vatten före och efter infusion, riklig dryck de närmaste dygnen efter infusion För att minska akutfasreaktion vid infusion ge 0,5 1 g paracetamol eller motsvarande mängd NSAID före och efter infusion samt vid behov under 2 3 dagar efter infusion Ge infusionen under minst 15 minuter, gärna längre, för att minska reaktion Utrustning för behandling av eventuell allergisk reaktion ska finnas tillgänglig Patienten behöver ej stanna kvar efter infusionens slut 185

Osteoporos Denosumab Denosumab (Prolia) är en rekombinant antikropp som blockerar RANK/RANKL. Blockeringen leder till att färre osteoklaster rekryteras och aktiveras, d v s resorp tionen hämmas och bentätheten ökar i både ländrygg och höft. Denosumab rekommenderas först i tredje hand då bisfosfonatbehandling inte är lämplig. Detta gäller huvudsakligen patienter med dålig njurfunktion (egfr < 30 ml/ min) eller när bisfosfonater ej har önskad effekt eller har framkallat allergisk reaktion. Behandling är indicerad för postmenopausala kvinnor och för män med hög risk för fraktur. Denosumab administreras vid subkutan injektion två gånger per år. En 8-årig studie på postmenopausala kvinnor med osteoporos (T-score -2,5 till -4,0) visar en minskning av framförallt kotkompressioner, både kliniska och subkliniska. Dessutom reduceras risken för andra frakturer inklusive höftfraktur. Vid antihormonell behandling av män med prostatacancer ger denosumab en minskad risk för kotkompressioner och man ser också en minskad risk för skelettmanifestationer hos kvinnor med bröstcancer. Denosumab ordineras huvudsakligen via specialistmottagningar, medan behandling och uppföljning kan ske via primärvården. Zoledronsyra och denosumab är rekvisitionsläkemedel inom Region Skåne eftersom det kräver sjukvårdens resurser för att kunna administreras. Detta innebär att dessa inte ska skrivas ut på recept utan tillhandahållas av sjukvården utan kostnad för patienten. För aktuellt upphandlat preparat, vg se www.skane.se/avtal Sällsynta allvarliga biverkningar vid antiresorptiv behandling Vid alla former av antiresorptiv osteoporosterapi (peroral och intravenös bisfosfonat, denosumab) har osteonekros i käken rapporterats, en ytterst ovanlig sidoeffekt vid osteoporosbehandling. Effekten ses oftare vid infusionsbehandling och injektionsbehandling än vid peroral behandling. Innan behandling påbörjas bör man därför kontrollera att patienten har regelbunden tandläkarkontakt och gott munstatus. Om större tandingrepp pågår eller planeras bör dessa vara avslutade innan behandling påbörjas. För mera detaljer angående antiresorptiv behandling och tandhälsa var god se kapitel Munhålan sid 161. Antiresorptiv behandling ökar även risken för att drabbas av en atypisk femurfraktur ett utmattningsbrott beläget subtrochantärt eller diafysärt i lårbenet. Frakturen föregås ofta av diffus molvärk i höft eller lår. Risken för fraktur ökar med behandlingstidens längd och efter fyra års behandling är den årliga absoluta frakturrisken enligt en ny svensk studie 11/10 000 behandlingsår. Risken för dessa atypiska frakturer minskar så snart behandlingen avslutats. Trots allt uppväger den läkemedelsinducerande frakturreducerande effekten vida biverkningsriskerna, men indikationen för läkemedelsbehandling bör för varje individ noggrant övervägas och behandlingstiden bör om möjligt begränsas till 5 år. Våra rekommenderade osteoporosläkemedel är mycket effektiva, vilket mer konkret kan uttryckas som Numbers Needed to Treat (NNT det antal individer som måste behandlas under en viss tidsperiod för att undvika en händelse t ex 186

Osteoporos en fraktur). För att undvika en kotkompression var NNT för alendronat 15, risedronat 20, zoledronat 14 och denosumab 21 med behandlingstid 3 år. Beräkningarna baseras på ursprungsstudierna för respektive preparat med lite olika förutsättningar, så även om siffrorna varierar något visar de på god och likvärdig effektivitet. Övriga osteoporosläkemedel Paratyroideahormon har två motsatta effekter på benomsättningen. Vid kontinuerligt hög insöndring, som vid hyperparatyroidism, överväger stimulering av bennedbrytningen. Vid intermittent behandling (injektion) stimuleras nybildning av ben vilket ger en ökning av benmassan, framförallt i trabekulärt ben. Behandling med teriparatid (Forsteo en peptid, identisk med N-terminala delen av endogent humant paratyroideahormon) visar minskning av antalet frakturer, huvudsakligen kotkompressioner. Behandlingstiden är begränsad till 18 månader. PTH-terapi bör följas av annan behandling för att bibehålla effekten. För närvarande pågår studier med olika typer av sekvensbehandlingar vanligen i kombination med en bisfosfonat. Teriparatid har även indikationerna osteoporos hos män samt steroidinducerad osteoporos. Det finns restriktioner kring indikationerna för behandling med PTH och behandlingen bör begränsas till ett fåtal centra med erfarenhet av denna behandling p g a de höga kostnaderna och för standardiserad utvärdering. Raloxifen (Evista) fungerar antiresorptivt, har östrogenlika effekter på benvävnaden men bygger på en annan farmakologisk princip och tillhör gruppen selektiva östrogenreceptormodulerare. Raloxifen har visat effekt både på bentäthet och frakturincidens (kotfrakturer) och kan vara ett alternativ vid behandling av framför allt spinal osteoporos. Studier av raloxifen har visat en reduktion av bröstcancerincidens men också, som vid sedvanlig östrogenbehandling, en ökad förekomst av venös tromboembolism. Strontiumranelats (Protelos) effekt utövas av den tvåvärda strontiumjonen med effekt på både nybildning och nedbrytning av ben. Strontiumranelat är indi cerat för individer med svår osteoporos som inte tolererar andra behandlingsalternativ, men kontraindikationerna är många ischemisk hjärtsjukdom, perifer arteriell sjukdom, cerebrovaskulär sjukdom, tidigare ventrombos, överkänslighet mot substansen samt långvarig immobilisering. På grund av mycket snäva behandlingsmöjligheter kommer den sannolikt att på sikt försvinna som behandlingsalternativ. Behandling vid sekundär osteoporos Evidensen är begränsad när det gäller frakturreduktion vid sekundär osteoporos. Om möjligt ska behandlingen av den underliggande sjukdomen optimeras. Vid kroniska neurologiska tillstånd med associerad nedsatt motorisk funktion visar tillgängliga men begränsade studier att behandling med bisfosfonat sannolikt minskar risken för höftfraktur. Vid behandling av prostatacancer med GnRH-analoger finns studier som visar ökad bentäthet och minskad frakturrisk vid bisfosfonatbehandling. 187

Osteoporos Behandlingstid och uppföljning Rekommendationerna kring behandlingstid har varierat och det saknas fortfarande stora studier kring avslutande och eventuellt återinsättande av terapin. Kunskapen är störst, om än begränsad, kring bisfosfonater där man ska beakta att bisfosfonater lagras in i skelettet under mycket lång tid. Utifrån aktuella studier bör den benspecifika behandlingen pågå i 5 år, varefter man avslutar eller gör uppehåll på ca två år. Uppföljande bentäthetsmätning efter insättande av läkemedel är i normalfallet inte meningsfull med kortare tidsintervall än 2 år. Vid misstanke om snabb benresorption (t ex behandling med högdos kortison eller immunosuppression) kan mätning efter 1 år vara lämpligt. Om patienten tolererar behandlingen väl, kan man avvakta i 4 6 år, beroende på svårighetsgrad vid insättande och patientrelaterade faktorer t ex förväntad god följsamhet och förändringar i hälsotillstånd och medicinering. Hos äldre patienter, där det sannolikt är mindre motiverat med ytterligare en behandlingsperiod, kan man redan vid insättandet av terapin bestämma behandlingstidens längd, vilket förmodligen också ökar följsamheten. Uppföljande bentäthetsmätning behöver då inte heller göras. Systematisk uppföljning av behandlingseffekter och biverkningar är av stort värde. Ett register för särskilda läkemedel vid osteoporos (SLO-REGISTRET) har därför skapats. I princip alla läkemedel kan registreras och följas men syftet är i första hand att följa nya och dyra behandlingar, så att de patienter som verkligen har ett behov av dessa också kan få dem framgent. Smärtbehandling vid osteoporos Smärtor relaterade till osteoporos utgår oftast från viktbärande delar av skelettet (vanligast från ryggen) och härrör sig från frakturer. Smärttillstånden blir ofta kroniska och kan leda till betydande funktionsnedsättning. Behandling förutom analgetika utgörs av fysisk aktivitet och specifik osteoporosbehandling, se avsnitt Smärta. De nationella riktlinjerna avråder helt från behandling med kyfo- och verte broplastik, på grund av endast relativt kortvarig initial smärtlindrande effekt och på längre sikt ökad risk för nya kotkompressioner i intilliggande kotor. Nedsatt bentäthet hos barn och ungdom Nedsatt bentäthet och ökad frakturrisk kan ses hos barn och är då ofta kopplat till sekundära tillstånd (neuromuskulära sjukdomar, metabola sjukdomar, kortison behandling, ärftliga sjukdomar och ovanliga tillstånd) samt osteogenesis imperfecta. Dessa barn ska alltid handläggas av specialister inom barn- och ungdomsmedicin. I ungdomsåren är nedsatt bentäthet på samma sätt relaterad till underliggande sjukdomar men här bör man vara observant på anorexi. Vid anorexi reverseras de negativa effekterna i första hand av ökad kroppsvikt och normaliserad hormonproduktion. Endast vid uttalad sänkning av bentätheten och kotkompressioner kan benspecifik behandling vara aktuell, då i samråd med specialist. 188

Osteoporos Ytterligare information För ytterligare information om indikationer för utredning och behandling av osteoporos samt förebyggande av fraktur hänvisas till: Läkemedelsverkets rekommendationer: www.lakemedelsverket.se Svenska Osteoporossällskapet: www.svenskaosteoporossallskapet.se Osteoporoskapitel på: www.fyss.se Livsmedelsverkets rekommendationer: www.livsmedelsverket.se FRAX WHO Fracture Risk Assessment Tool: www.sheffield.ac.uk/frax Register för särskilda läkemedel vid osteoporos: www.osteoreg.se och www.nko.se Regionalt vårdprogram: http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinskaomraden/rorelseorgan/ Frågor och svar Kan man överdosera bisfosfonater? Ja, risken är särskilt stor vid terapibyte då patienten får bisfosfonat intravenöst motsvarande en årsdos av en läkare och samtidigt förskrivs veckotablett av annan läkare. Man måste försäkra sig om att patienten inte riskerar dubbeldosering. Hur länge ska patienten fortsätta med kalcium- och D-vitamintillskott efter avslutad antiresorptiv osteoporosbehandling? Bisfosfonater har en kvarstående effekt på skelettet under 1 2 år efter avslutad behandling och under denna tid har patienten ett fortsatt ökat kalcium- och vitamin D-behov. Har bisfosfonater någon effekt hos postmenopausala kvinnor med osteopeni? Nej, det finns idag inga vetenskapliga belägg för att behandling med bisfosfonat minskar risken för frakturer hos postmenopausala kvinnor med endast låg bentäthet (osteopeni) och utan andra riskfaktorer. Risken för fraktur på 10 års sikt i denna grupp är mycket låg (1%). Hur ska man behandla extremt låga D-vitaminnivåer (t ex invandrargrupper)? Grunden för diagnosen utgörs av laboratoriediagnostik med ALP och 25OH-D i serum. Substitution med initialt höga perorala doser (1000 2000 IE/dag D3-vitamin) behövs och är tillräcklig behandling för de flesta. Endast i enstaka fall och vid refraktär D-vitaminbrist är intravenös behandling motiverad. De höga doser som rekommenderas initialt vid uttalad brist finns i tablettform. Exempel på receptbelagda perorala vitaminpreparat är; tuggtablett Devitre (400 IE D3), droppar Detremin (20 000 IE/ml, 500 IE vitamin D3/droppe) samt tablett Divisun (800 IE D3). Initiala doser kan uppgå till 10 000 IE per dag och behandling bör ske i samråd med endokrinolog. Vitamin D bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion, effekten på kalcium- och fosfatnivåerna ska övervakas och särskild försiktighet rekommenderas för patienter som haft njursten. 189

Osteoporos Hur är det tänkt att FRAX ska användas? FRAX hjälper till att identifiera patienter med hög risk för osteoporosfraktur, och kan stärka indikationen för bentäthetsmätning och farmakologisk behandling. Till högriskgruppen räknas individer med genomgången kot- eller höftfraktur efter lågenergivåld, individer med genomgången annan osteoporosfraktur och låg bentäthet d v s värden under -2,0 SD samt FRAX-värde > 30%. För patienter med beräknat FRAX-värde > 15% rekommenderas bentäthetsmätning med central DXA. Om behandling med bisfosfonat pågått i 10 år och bentätheten fortfarande är låg vad göra? Efter 10 års behandling bör man sätta ut bisfosfonaterna men fortsätta med kalcium och D-vitamin eftersom bisfosfonater har en kvarstående effekt under flera år efter utsättning. Förnyad och uppföljande bentäthetsmätning kan göras efter 2 år, om det är kliniskt motiverat (ålder, frakturer, fortsatt längdminskning, smärta etc). Rekommenderad behandlingstid med bisfosfonat är i dagsläget 5 år, varefter man avslutar eller gör uppehåll på ca 2 år. Hur ska man tänka om man måste välja ett andrahandsalternativ? Frågan är inte enkel att besvara heltäckande men några råd kan ges. Förstahandsbehandling är perorala bisfosfonater alendronat eller risedronat. Tolereras inte det ena bör man prova det andra preparatet istället. Även om de har likheter är olikheterna tillräckligt stora för att toleransen kan skilja hos en och samma patient. Om patienten fått biverkningar relativt snart efter insättandet (veckor månader), oftast gastrointestinala, bör man låta patienten vara utan behandling under cirka en månad innan man ger det nya läkemedlet. Det är också viktigt att försäkra sig om att biverkningarna inte kommer från kalcium och D-vitamin. Vid gastrointestinala biverkningar av de perorala behandlingarna är intravenös bisfosfonat, zoledronat, andrahandsalternativ. Zoledronat kan också fungera väl om bytet är motiverat av terapisvikt d v s fortsatt sjunkande bentäthet eller fortsatta frakturer hos en patient som inte haft några problem med perorala bisfosfonater. Zoledronat är också lämpligt för patienter med sväljningsproblem eller svårigheter att fullfölja peroral behandling, t ex på grund av kognitiv svikt. Om peroral bisfosfonatbehandling utlöser andra biverkningar typ muskelvärk är denosumab och raloxifen bra alternativ. Vilken plats har hälmätningar? Detta är omdiskuterat, men mätning i höft och rygg ger en mer fullständig information och det är endast dessa lokaler som utvärderats i samband med behandling. Risk finns att fel patienter behandlas om man enbart använder hälmätning. Bisfosfonatbehandling vid behandling med aromatashämmare? Aromatas ingår i östrogenmetaboliseringen och verkar perifert vid omvandlingen av androstendion till östron. Behandling med aromatashämmare är en vanlig terapi efter bröstcancer. Rekommendationen är att osteoporosbehandling ska sättas in vid låg bentäthet, d v s patienterna bör bentäthetsmätas och detta ingår i riktlinjerna. Om behandling varit motiverad ska den pågå under 190

Osteoporos samma tid som behandlingen med aromatashämmare och eventuellt längre tids behandling grundas på utgångsvärde av bentätheten och uppföljande mätningar. Vid antikonceptionsbehandling med enbart gestagener (minipiller, p-spruta, p-stavar), vad händer med skelettet? Vid dessa behandlingar får alla blödningsstörningar men alla får inte amenorré. Hos den som har amenorré över flera år och samtidigt en kombination av riskfaktorer som kan leda till sänkt bentäthet (t ex mycket lågt BMI, rökning eller sjukdomar såsom celiaki eller anorexi) kan man överväga mätning av bentätheten eftersom minskning av bentätheten kan förekomma p g a reducerad endogen östrogenproduktion. Man bör dock vara restriktiv med insättande av bisfosfonatbehandling till premenopausala kvinnor och i första hand byta preventivmetod. Uppföljande bentäthetsmätningar kan behövas. Terapigrupp Osteoporos Referenser Se www.skane.se/skanelistan 191

Psykiatri PSYKIATRI l ADHD atomoxetin metylfenidat Se Bakgrundsmaterialet l Alkoholberoende Återfallsförebyggande akamprosat Campral preparat disulfiram Antabus naltrexon Naltrexon* ) Vitamintillskott folsyra 1) Folsyra* ) l Bipolär sjukdom vitamin B-komplex + vitamin C Oralovite litium Lithionit 75+ valproinsyra Ergenyl Retard 75+ olanzapin 1) Olanzapin* ) 75+ quetiapin 1) Quetiapin* ) 75+ l Depression Vuxna sertralin 1) Sertralin* ) mirtazapin 1) Mirtazapin* ) Barn och ungdom fluoxetin 1) Fluoxetin* ) l Psykotiska symtom/schizofreni Peroral behandling olanzapin 1) Olanzapin* ) 75+ risperidon 1) Risperidon* ) 75+ aripiprazol 1) Aripiprazol* ) 75+ l Sömnstörning Vuxna zopiklon 1) Zopiklon* ) 75+ Vid missbruk propiomazin Propavan 75+ Barn och ungdom Se Bakgrundsmaterialet l Tillfällig ångest alimemazin Theralen 75+ hydroxizin 1) Atarax 75+ Se Bakgrundsmaterialet oxazepam 1) Sobril/Oxascand 75+ l Ångestsyndrom (inkl. tvångssyndrom) sertralin 1) Sertralin* ) Om inte annat anges ovan gäller samma rekommendation för vuxna, barn och ungdom. Se även Äldre särskilda behandlingsrekommendationer. 1) * ) Se sid 4. Allmänt om vuxna kontra barn/ungdom Rekommendationerna är i första hand framtagna för vuxna patienter. För andra grupper som barn, ungdom och äldre finns det ofta mycket begränsad vetenskaplig dokumentation och därför måste de i allmänhet byggas på rekommendationer för vuxna. Vi har fortlöpande i texten bakat in rekommendationer för barn och ungdom med vuxna. Där det finns läkemedel som är specifikt godkända för åldersgruppen har dessa oftast angetts som förstahandsval. Psykofarmakabehandling av barn och ungdom bör normalt skötas av barn- och ungdomspsykiatrin. Hjärnan 192

Psykiatri hos barn/ungdom är inte fullt utmognad, vilket kan betyda att läkemedlen inte har samma effekt som hos vuxna. Man vet inte heller vad det ger för påverkan av hjärnans struktur och funktion om man under dess utveckling står på läke medel som påverkar CNS. Dessutom är barn i mycket högre grad än vuxna beroende av omgivningsfaktorer för sin psykiska hälsa, vilket hänger samman med att barn i mycket liten utsträckning själva kan påverka sin omgivning, som sin familj, skola och vilka kamrater som finns tillgängliga. Det är därför svårare att diagnostisera psykiatriska syndrom hos barn och ungdom där successiv mognad och psykosociala förhållanden hela tiden interagerar med eventuella iakttagbara sjukdomsprocesser i tidigt skede. Läkemedel bör användas restriktivt och alltid som ett stöd för annan behandling. Vid svårare tillstånd kan dock läkemedel vara en förutsättning för att annan behandling ska ha effekt. Till barn/ungdom användes huvudsakligen samma typer av preparat som till vuxna. Yngre är ofta mera biverkningskänsliga än vuxna samtidigt som de ibland kan kräva högre doser per kg kroppsvikt då de kan ha effektivare nedbrytning av läkemedel. Inom varje indikationsområde finns, när så av terapigruppen bedömts påkallat, för vissa diagnoser/preparat särskilda underrubriker för barn och ungdom, både på listan och i bakgrundsdokumentationen. Kapitlet om neuropsykiatriska tillstånd innehåller fylliga beskrivningar av gängse läkemedelsbehandling av sjukdomar som vanligen börjar i barn- och ungdomsåldrarna men sedan oftast fortsätter när vuxenåldern inträder. Alkoholberoende Behandling abstinens Vuxna Bensodiazepiner, t ex oxazepam och diazepam, hjälper mot bland annat svettning, darrning, svår ångest och hjärtklappning. De hjälper också till att förebygga kramper och delirium tremens. Bensodiazepiner påverkar hjärnan delvis på samma sätt som alkohol och måste därför användas mycket försiktigt och under kontrollerade former. Risken är annars stor att man hamnar i ännu ett beroende. En expertgenomgång 2010 av Läkemedelsverket har visat att bensodiazepiner har bäst vetenskapligt dokumenterad effekt vid abstinensbehandling. Ett annat preparat som är kliniskt väl beprövat och vanligt använt men avsevärt sämre dokumenterat är klometiazol (Heminevrin), ett beroendeframkallande, lugnande och sömngivande läkemedel. Båda preparatgrupperna bör förbehållas abstinensbehandling (populärt kallat avgiftning) under mycket kontrollerade former, vanligen i slutenvård. Har man ett system med van personal och välfungerande utdelningsrutiner kan abstinensbehandling med beroendeframkallande preparat även förekomma i den öppna vården genom regelbundna besök och noggrant fördelad utdelning av medicin. Vid abstinensbehandling i öppenvård används i övrigt i första hand icke beroendeframkallande ångestdämpande preparat som alimemazin (Theralen), hydroxizin (Atarax) och som sömnpreparat propiomazin (Propavan) alternativt zopiklon under kortare tid. Vanligaste krampprofylax mot abstinensepilepsi är preparat 193

Psykiatri innehållande karbamazepin. Användningen av dessa preparat är sedan länge etablerad men liksom klometiazol är de i realiteten svagt vetenskapligt dokumenterade. Mineral/Vitamintillskott i abstinensbehandling Som vitaminpreparat i öppenvård rekommenderar terapigruppen för peroral behandling Oralovite, ett multivitaminpreparat (B-komplex + vitamin C) med högt innehåll av tiamin men utan folsyra och B12. Behandlingen bör fortgå i lägre doser även efter avslutad akut abstinens (veckor månader). Det är välkänt att dålig nutrition som följer av långvarigt alkoholmissbruk ofta är förenad med folsyrabrist varför peroralt folsyratillskott med tablett Folsyra under två veckor är att rekommendera (se kapitlet Matsmältningsorgan). Mer än hälften av alla patienter i akut abstinens har magnesiumbrist. För att undvika försämring av abstinensen bör magnesium tillskott ges generöst. Vid långvarigt missbruk utvecklas brist på vitamin B12 oftast p g a malnutrition och nedsatt absorption. I sådana fall kan tillskott av vitamin B12 bli aktuellt. I abstinensbehandling i slutenvård används vid långvarigt missbruksåterfall ofta parenteral B-vitaminberedning som Neurobion (B1, B6, B12). Tillförsel av vitamin B1 är viktigt vid misstänkt Wernicke-encephalopati där symtomatologin beror på akut tiaminbrist. Tiamininjektion finns nu tillgängligt (Tiacur). Ungdom Ungdomar har mycket sällan hunnit missbruka så länge att de utvecklar delirium eller svåra abstinenssymtom. Därför räcker det i allmänhet med att använda icke beroendeframkallande ångestdämpande preparat som alimemazin (Theralen), hydroxizin (Atarax) och som sömnpreparat propiomazin (Propavan) alternativt zopiklon under kortare tid. Sällan behövs krampprofylax eller vitamintillskott. Återfallsförebyggande behandling Vuxna och ungdom Disulfiram (Antabus) har fortfarande sin plats inom behandlingen av alkoholberoende även om det mesta av den vetenskapliga dokumentationen är av äldre datum. Preparatet är dock kliniskt mycket väl beprövat. Antabus får aldrig ges utan patientens vetskap eftersom det ger obehagliga effekter vid samtidigt alkoholintag (aversioneffekt). Patienten bör noga informeras om verkningsmekanismen och riskerna vid samtidig alkoholkonsumtion. Behandling fungerar bäst om patienten hämtar medicin hos vårdgivare eller någon utomstående. Den kan påbörjas redan under abstinensen så snart nollpromillenivå nåtts. I underhållsbehandling är doseringen av Antabus individuell, i normalfallet räcker det med intag två gånger per vecka i doseringen 200 400 mg vid varje tillfälle. Enskilda patienter kan behöva högre och tätare dosering. Akamprosat (Campral) kan i kombination med andra behandlingsåtgärder (även icke-medikamentella åtgärder) minska risken för återfall i alkoholberoende. Ett annat preparat som också påverkar sug och merbegär efter alkohol hos alkoholberoende individer är naltrexon (Naltrexon Vitaflo), en opioidantagonist. Båda 194

Psykiatri preparaten tolereras oftast mycket väl och ger inte heller ogynnsamma effekter vid alkoholintag som med disulfiram. Det har inte gått att identifiera vilken patient som är lämpligast för vilket preparat, varför klinikern får pröva sig fram i samarbete med patienten. Allmänt kan sägas att akamprosat bidrar till att öka antalet alkoholfria dagar (genom minskat sug craving och troligen interaktion med GABA-systemet) medan naltrexon genom sin blockad av opioidreceptorer dämpar själva rusupplevelsen och därför minskar frekvensen okontrollerat berusningsdrickande. Är behandlingsmålet totalnykterhet är Antabus oftast bästa alternativet initialt under en kortare eller längre period. Preparaten fungerar bäst om de kombineras med strukturerade motiverande och stödjande psykosociala åtgärder, men kan fungera utan annan behandling eller med stöd av enklare, mera begränsade stöd- och motivationsinsatser tillgängliga på en dispensär i primärvården. Det är möjligt att kombinera medlen och behandling förutsätter inte heller total avhållsamhet från alkoholbruk. T o m alla tre preparat; disulfiram, akamprosat och naltrexon kan kombineras i enskilda fall för att stödja patienten. Även intermittent behandling inför risksituationer med potentiell överkonsumtionsrisk kan vara av värde för alla tre preparaten. Det föreligger fortfarande en betydande omotiverad underanvändning av förebyggande preparat mot alkoholberoende i klinisk praxis. Preparaten kan och bör förskrivas inom alla specialiteter där alkoholberoende förekommer, i praktiken de allra flesta, och behöver inte förbehållas psykiatrin eller primärvården. Förväntade behandlingseffekter i form av sk effektstorlek /NNT för preparaten är, vid god motivation och följsamhet, måttliga till goda och fullt jämförbara med andra medicinska behandlingar vid folksjukdomar som t ex hypertoni eller hyperkolesterolemi. De springande punkterna är att aktivt utan moraliska förtecken våga aktualisera alkoholkonsumtion som kan innebära en risk, att sedan fånga patienten i rätt fas av problematiken/sjukdomen och framgångsrikt motivera för behandlingsinsatser med realistiska behandlingsmål/insatser. Dessa bör vara anpassade till patientens egna behov. Till hjälp finns härvidlag flera framgångsrika, beprövade modeller för intervention att lära sig att tillämpa i praktisk klinik. En workshop i Läkemedelsverkets regi om läkemedelsbehandling vid alkoholberoende finns sammanfattad på verkets hemsida samt utgiven i skrift 2007 (se referenslistan). Nalmefen (Selincro) är liksom naltrexon en opioidreceptorantagonist och liknar i såväl aktivitet som struktur naltrexon. Selincro har indikationen reduktion av alkoholkonsumtion hos vuxna patienter med alkoholberoende med en hög risknivå (> 60 g/dag för män och > 40 g/dag för kvinnor) utan fysiska abstinenssymtom och som inte kräver omedelbar avgiftning. Selincro ska endast förskrivas tillsammans med psykosocialt stöd med fokus på följsamhet till behandlingen och minskad alkoholkonsumtion. Preparatet är godkänt för vid behovsmedicinering för att reducera alkoholkonsumtion, men ingår inte i läkemedelsförmånen. Det är ett ytterligare tillskott i terapiarsenalen men preparatets plats i relation till de övriga läkemedelsalternativen är för tidigt att uttala sig om. 195

Psykiatri Kvalitetsmåltal Ökad användning av förebyggande preparat mot alkoholberoende (Antabus, Campral, Naltrexon). Dessa läkemedel kan och bör förskrivas inom alla specialiteter där alkoholberoende patienter förekommer. Opioidberoende Vuxna Som underhållsbehandling vid långvarigt opiatberoende används buprenorfin (buprenorfin-generika, Suboxone m fl), en partiell opioidagonist, eller metadon, en full opioidagonist. Suboxone är ett kombinationsläkemedel av buprenorfin och naloxon (en opioidantagonist) avsett att användas på samma sätt som rent buprenorfin men förhindrar genom sin beredningsform felaktig användning som intravenöst missbruk. I buprenorfinbehandling föredras därför Suboxone såvitt inte patienten är gravid eller är dokumenterat allergisk mot preparatet eller citrustillsatsen i medlet. Sedan 2005-01-01 får endast psykiatrispecialister anslutna till en sjukvårdsinrättning som är särskilt inrättad för beroendevård förskriva buprenorfin och metadon för läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende (SOSF 2009:27). Läkemedelsverket har efter en hearing 2009 om metadonbehandling kommit fram till att dygnsdoser över 100 mg bör EKG-monitoreras eftersom metadon kan ge påverkan på hjärtats QT-tid. Endast undantagsvis bör dygnsdoser överskridande 150 mg tillämpas. Vid avgiftning från opiatberoende används i uttrappningen i första hand buprenorfin med eventuell komplettering med annan symtomatisk behandling mot abstinenssymtom. Ungdom Barn och ungdom har endast i undantagsfall utvecklat ett sådant tungt beroende att underhållsbehandling kan bli aktuell. Om det bedöms indicerat till person under 18 år måste, enligt nu gällande regler, dispens sökas hos Socialstyrelsen. Depression Målsättningen med depressionsbehandling ska vara fullt tillfrisknande från depressionssymtom (s k remission) med återvunnen arbetsförmåga och social funktion. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer för behandling av olika depressionsoch ångesttillstånd (2010) anses kognitiv beteendeterapi (KBT) som ett likvärdigt förstahandsalternativ till läkemedelsbehandling vid lätt till måttlig depression och vissa ångesttillstånd. Det finns ingen motsättning i valet av KBT och farma kologisk behandling och vissa belägg finns för att kombinationen kan ha mer gynnsam effekt jämfört med varje enskild behandlingsmetod för sig. Vid svårare tillstånd är behandling med läkemedel alltid nödvändig. ECT (elektrokonvulsiv behandling) kan vara indicerat vid behandlingsrefraktära tillstånd vid svår depres 196

Psykiatri sion med eller utan psykotiska symtom eller melankoliska drag samt depression med hög suicidrisk. Man får komma ihåg att det läkande läkarsamtalet bör vara en integrerad del av läkarens professionella hållning vid varje ansats till behandling. Övriga viktiga livsstilsförändringar såsom sömnhygien, motion, kost samt försiktighet med alkoholintag och livsstressorer etc berörs inte närmare i denna bakgrundstext. Utöver den kliniska diagnosen på basen av noggrann anamnes och status är det mycket viktigt att regelmässigt använda enkla skattningsskalor som t ex MADRS. Vi rekommenderar bedömarskalan, som utförs av läkaren, framför självskattningsskalan. Skalan fångar upp förändringar/förbättringar och stödjer läkaren i beslut om initiering av terapi och terapiförändringar som ofta kan vara svåra vid psykisk sjukdom där objektiva kvantitativa effektmått saknas. För den enskilda patienten kan man på förhand inte peka ut vilket läkemedel som kommer att ge bäst effekt. Upprepade kliniska undersökningar har visat att terapisvikt är vanligt vid förstagångsbehandling med antidepressiva. Olika läkemedel måste oftast prövas efter varandra för att uppnå tillfredsställande effekt. En stor amerikansk studie (STAR*D) har visat att man, även då ett preparat används i tillräckligt hög dos och tillräckligt lång tid, i många fall måste byta flera gånger mellan olika preparatgrupper eller kombinera dessa för att uppnå remission. Därför är det mycket viktigt att vara bekant med flera olika medikamentella alternativ och hur man väljer mellan dessa för att uppnå bästa kliniska effekt och därmed kostnadseffektivitet. Effekten av antidepressiv terapi sätter in gradvis och det är sällan motiverat att byta regim med tätare intervall än tre veckor. Endast mycket besvärande biverkningar eller en kliniskt tillspetsad situation (suicidalitet, svåra symtom såsom psykos eller mat- och dryckesvägran) motiverar sådana akuta ändringar i behandlingsregimen. I ett sådant läge blir inläggning, och eventuellt ECT, alternativ som måste övervägas. Efter uppnådd symtomfrihet under läkemedelsbehandling är den rekommen derade behandlingstiden minst 6 månader för att minska risken för återfall. Återfallsrisken reduceras ytterligare om behandlingstiden förlängs till 12 månader. Utsättning av psykofarmaka innebär många gånger akut insättande (inom några dagar) av så kallade utsättningssymtom som inte bör förväxlas med återinsjuknande i en depressiv episod. Försiktig nedtrappning brukar minska risken för utsättningssymtom. Se under utsättningsanvisningar i slutet av kapitlet Psykiatri. Barn och ungdom Läkemedel för depression hos barn och ungdom har betydligt mindre evidens än för vuxna. Man ser i studier dessutom en stor effekt av placebobehandling. Måttlig depression som inte svarat på psykoterapi/psykosociala interventioner kan behandlas med läkemedel, likaså svårare depressioner med psykotiska symtom och i detta fall bör läkemedelsbehandling vara förstahandsval. 197

Psykiatri Läkemedel rekommenderade förstahandsalternativ Vuxna Sertralin Förstahandsmedlet vid farmakologisk depressionsbehandling är en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI). På listan rekommenderas inom SSRI-gruppen sertralin i generisk form. Till SSRI-gruppen hör också citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin och paroxetin. Olika SSRI-preparat har i stora drag likvärdig effekt gällande effektparametrar i jämförande studier. Terapigruppen har i sin förstahandsrekommendation vid depression valt att enbart rekommendera generiskt sertralin. SSRI biverkningar i övrigt Vissa andra skillnader kan finnas på biverkningssidan. För den enskilde patienten kan dessa skillnader vara av betydelse och motivera att flera preparat i gruppen prövas. Typiska SSRI-biverkningar som illamående, huvudvärk, gastrointestinala besvär och initial ångest är vanligtvis övergående. Sexuella biverkningar, i form av framför allt fördröjd orgasm/ejakulation och minskad libido, förekommer i hög frekvens (30 60%) men normaliseras vid utsättning av preparatet. Denna biverkan är en vanlig anledning till att patienten spontant sätter ut medicinen efter remission eller vid långvarig profylaktisk ångestbehandling. Det finns olika strategier att reducera denna biverkningsrisk (t ex buspirontillägg under kortare period, drug holidays, dosreduktion, byte till icke-serotonerga preparat som mirtazapin, bupropion eller agomelatin). Mera ovanliga, men kliniskt viktiga och ofta förbisedda, biverkningar av SSRI är hyponatremi, blödningsbiverkningar och skeletturkalkning. Detta har särskild relevans i akutsammanhang hos t ex äldre och i samband med samtidig behandling med diuretika och antikoagulantia. Mirtazapin Vuxna Mirtazapin i generisk form finns sedan länge på listan som ytterligare ett förstahandsalternativ eller som tilläggsbehandling. Mirtazapin har sederande egen skaper och saknar de typiska serotonerga biverkningarna. Risken för ökad initial ångest, störd sömn eller sexuell dysfunktion är betydligt mindre än för SSRI-gruppen. Munlöslig beredning (s k munsönderfallande mirtazapin) rekommenderas inte p g a större risk för biverkningar från munhålan och bör endast erbjudas patienter som inte kan svälja tabletter. Substansen är en centralt verkande presynaptisk alfa-2-antagonist. Dessutom har mirtazapin en blockerande effekt på serotoninreceptorerna 5HT2 och 5HT3. Det resulterar i ökning av både den noradrenerga och den specifika 5HT1 serotonerga transmissionen. Biverkningarna är i första hand sedation och viktuppgång. Sedation tros bero på substansens höga affinitet för histamin H1-receptorn där det verkar som antagonist. Mirtazapins unika farmakodynamik gör att den sederande antihistaminerga aktiviteten är mest framträdande vid låga doser och i början av behandlingen. En effekt som sedermera motverkas delvis vid högre doser genom att den noradre 198

Psykiatri nerga effekten sätter in. Doser lägre än 15 mg rekommenderas därför inte p g a risk för kraftig sedering. Till deprimerade patienter, som i symtombilden uppvisar mycket ångest, agitation, rastlöshet, sömnstörning eller vid förväntade sexuella biverkningar är mirtazapin ett bra förstahandsalternativ till de mera aktiverande SSRI-preparaten. Ångest och sömnstörning kan dock också tillfälligt hanteras med kortvarigt tillägg med sedativa och sömnmedel. Doseringsintervallet för mirtazapin i FASS är 15 45 mg per dag. Barn och ungdom Mirtazapin har inte visats ha effekt för barn och ungdom, varför det endast är ett andrahandspreparat i den gruppen, särskilt för de som i symtombilden uppvisar mycket ångest, agitation, rastlöshet och sömnstörning. Förstahandspreparat för barn och ungdom Fluoxetin/Sertralin Det enda godkända läkemedlet för depressionsbehandling av barn och tonåringar är fluoxetin som kan ges från 8 års ålder. Till äldre tonåringar, som passerat puberteten kan man även initialt prova sertralin som idag är förstahandsmedel för vuxna samt är godkänt för barn och ungdom för ångest-/tvångssymtom. Sertralin och citalopram är inte godkänt för depressionsbehandling i denna åldersgrupp men har visats ha viss effekt på depression hos barn och ungdom (evidensgrad B). Vid terapisvikt i depressionsbehandling grundprinciper Vuxna, barn och ungdom Med optimerad behandling menas att dosen för den individuella patienten titrerats upp till adekvat nivå (inte ovanligt att man stannar vid alltför låga doser) och att den inledande behandlingstiden är minst tre veckor, ibland längre. Dessutom måste följsamheten till behandlingen ha kontrollerats. Om symtomen ökar (bortsett från övergående medicinbiverkningar) under pågående behandling krävs en farmakologisk strategiförändring tidigare än efter tre veckor. I så fall kan man antingen välja att kombinera två antidepressiva preparat med olika verkningsmekanismer eller byta till ett preparat med annan verkningsmekanism. Viss men inte fullgod effekt talar för kombination. Utebliven eller svag effekt talar för ett preparatbyte. Att byta mellan olika SSRI-preparaten ökar som regel inte behandlingseffekten. Med dagens mångfald av preparat bör det vara möjligt att undvika eller minimera biverkningar för den enskilde patienten och optimera effekten så långt som möjligt. Upplevda skillnader i effekt av preparatbyte inom samma grupp kan ibland förklaras av depressionens naturalförlopp, compliance eller upplevda biverkningar. Mätning av serumnivåer kan vara av värde vid förekomst av oväntade biverkningar, utebliven effekt trots långvarig behandling i adekvat dos eller om misstanke om dålig compliance. Det saknas säkra referensintervall eller ett samband mellan dos/effekt/blodnivå. I sammanhanget bör beaktas samsjuklighet och samtidiga psykosociala stressfaktorer, som kan variera i intensitet och påverka sjukdomsförloppet. 199

Psykiatri Vid byte till annat preparat andrahandsalternativ Här följer en kort genomgång av övriga alternativ i alfabetisk ordning. Agomelatin Den kända kemiska verkningsmekanismen är en kombination av blockad av hjärnans 5HT2C-receptorer och samtidig stimulering av melatoninreceptorer (MT-1 och MT-2). Valdoxan ges vid sänggåendet, rekommenderad dos är 25 mg vid otillräcklig symtomlindring efter 2 3 veckor kan dosen ökas till 50 mg. Den exakta verkningsmekanismen är okänd men en antidepressiv effekt likvärdig med SSRI och andra antidepressiva har påvisats i flera studier. Medlets biverkningar är milda. Sexuella biverkningar och utsättningssymtom som vid SSRI-behandling har inte noterats. Levertransaminasstegringar har setts och leverenzymprover rekommenderas därför under behandlingstiden. Behandling med detta preparat är kontraindicerad vid nedsatt leverfunktion och hos patienter som är 75 år och äldre. Leverfunktionstester ska utföras hos alla patienter: vid början av behandlingen och sedan periodvis efter cirka tre veckor, sex veckor (slutet på akutfasen), tolv veckor och tjugofyra veckor (slutet på underhållsfasen) och därefter när det är kliniskt indicerat som t ex vid doshöjning. När dosen ökas ska leverfunktionstester på nytt utföras med samma frekvens som när behandlingen påbörjades. Preparatet ingår i förmånen som ett andrahandsmedel för patienter som p g a biverkningar inte tolererat och därmed inte nått behandlingsmålet med SSRI eller annat läkemedel mot depression. Utifrån preparatets verkningsprofil kan det användas som tilläggsbehandling även om vetenskaplig dokumentation saknas. Preparatet kan lämpa sig som andra- eller tredjehandspreparat till vissa patienter med svårbehandlade biverkningar (t ex sexuella). Avsaknad av bredare klinisk erfarenhet gör att preparatet bör användas restriktivt och fortfarande efter några års klinisk erfarenhet främst förbehållas specialistpsykiatrin. Barn och ungdom Valdoxan är inte utprovat på barn och ungdom, men har en intressant ny verkningsmekanism, och kan eventuellt vara ett tredjehandsalternativ för äldre tonåringar som passerat puberteten. Bupropion Bupropion är godkänt på indikationerna rökavvänjning som Zyban och vid depression. Preparatet verkar som återupptagshämmare på dopamin och noradrenalin. Utifrån denna verkningsmekanism har preparatet hävdats vara särskilt effektivt vid depressioner som präglas av energilöshet. Det har dock visat sig vara omöjligt att karakterisera kliniska depressioner som just bupropion har särskilt god effekt på. Det är ett alternativ till SSRI/SNRI vid främst intolerabla serotonerga biverkningar. En fördel med preparatet är mindre frekvens sexuella biverkningar. Det föreligger 200

Psykiatri högre dosberoende risk för kramper med bupropion jämfört med SSRI, vilket särskilt är att beakta vid överdosering. Rekommenderad maxdos (300 mg/dygn) bör av samma skäl inte överskridas! Bupropion ingår i läkemedelsförmånen endast som ett andrahandsmedel för patienter som på grund av biverkningar inte tolererar och därmed inte når behandlingsmålet med SSRI eller annat läkemedel mot depression. Bupropion blir härvidlag ett värdefullt bytes- och tilläggsalternativ. Barn och ungdom För barn, ungdom och vuxna är det värt att notera att det finns viss evidens för att bupropion även ger effekt på ADHD-symtom och kan av den anledningen vara ett andra- eller tredjehandsalternativ för personer med samsjuklighet ADHDdepression. Citalopram Citalopram var tidigare sedan länge ett etablerat förstahandsval i SSRI-gruppen. Sertralin är mer fördelaktigt då det förefaller vara säkrare ur toxicitetssynpunkt vid överdosering, har ett bredare godkänt indikationsspektrum (bl a omfattande erfarenhet bland barn/ungdom) samt bedömts vara mera lämpligt vid graviditet/ amning. Citalopram har enligt nya strukturerade undersökningar/rekommendationer publicerade 2011 från FDA, EMA, Läkemedelsverket samt fallrapporter rapporterats kunna ge en dosberoende QTc-förlängning i tidigare normaldosintervall. Därför har myndigheterna sänkt rekommenderad maxdos för vuxna till 40 mg/ dygn samt till 20 mg/dygn för äldre. Liknande fall med QTc-påverkan har också rapporterats för vissa andra SSRI-preparat, inklusive enantiomeren av citalopram, escitalopram. Flera SSRI-preparat förefaller kunna ge risk för QTc- påverkan (en s k klasseffekt ) men effekten verkar mest uttalad för just citalopram med risk för överdödlighet framför allt vid överdosering. QTc-förlängning utgör en viktig riskfaktor till Torsades de Pointes. Detta måste beaktas särskilt om QTc-förlängningen förekommer i uttalad grad och i kombination med andra riskfaktorer. Regelbunden monitorering med EKG rekommenderas särskilt för äldre och andra högriskpatienter. De patienter som har kronisk hjärtsvikt, bradykardi, predisposition för elektrolytrubbningar, nyligen genomgått hjärtinfarkt eller har hjärtpåverkande läkemedel samt vid polyfarmaci bör behandlas med försiktighet. Området (läkemedels QTc-påverkan) är ett dynamiskt forskningsfält som inte bara berör olika psykofarmaka utan även många andra läkemedel varför bestämda rekommendationer är svåra att ge. För mer utförlig och uppdaterad information se hemsidan (www.crediblemeds.org) som listar alla läkemedel som rapporterats ha QTc-påverkan med försök till riskvärdering i olika kliniska situationer. Duloxetin Cymbalta (duloxetin) är ett preparat med kemisk verknings- och biverkningsprofil liknande venlafaxin på både serotonin- och noradrenalinsystemen (SNRI). Liksom venlafaxin ger duloxetin mera biverkningar än SSRI. Mot bakgrund av verkningmekanism bör duloxetin underkastas samma typ av säkerhetsöverväganden och 201

Psykiatri kontroller som venlafaxin (toxicitet i överdos, blodtryck, hjärtsjukdom). Se rekommendationer och säkerhetsresonemang under rubriken venlafaxin. Övriga godkända indikationer i Sverige för duloxetin är måttlig till svår ansträngningsinkontinens (Yentreve), smärtsam diabetesneuropati (Ariclaim) och generaliserat ångestsyndrom, GAD. TLV klassificerar duloxetin som ett tredjehandsalternativ, med begränsad förmån, som kan användas vid depression när två förstahandsval visat otillräcklig effekt. Ett av dessa ska vara venlafaxin. För att uppnå kostnadseffektivitet bör, om inget annat talar emot det, generiskt venlafaxin väljas i första hand, före duloxetin, när SNRI-behandling är indicerad. Det fastslås även av TLV:s genomgång att duloxetin inte visats ha bättre effekt än SSRI vid samsjuklighet depression/ångest och smärta, något som tidigare hävdats av tillverkaren med hänvisning till smärtindikationen. Kliniskt signifikant depression och smärtsyndrom förekommer dock ibland samtidigt i behandlingskrävande form. För behandling av smärtsyndrom ska riktlinjer under kapitlet Smärta i bakgrundsmaterialet följas. Escitalopram Escitalopram är ett preparat i SSRI-gruppen med samma verkningsmekanism och biverkningsmönster som övriga SSRI-preparat. Escitalopram innehåller den renframställda S-enantiomeren av den racemiska blandningen citalopram där den inaktiva och för återupptagshämningen negativt verkande R-enantiomeren eliminerats. Huruvida detta innebär entydigt kliniskt signifikant och relevant förbättrad antidepressiv effekt är inte klarlagt i praktiken på ett sådant sätt att man generellt kan rekommendera övergång till escitalopram vid terapisvikt i primärbehandling med något av de billiga generiska SSRI-medlen. QTc-förlängning med arytmi har även rapporterats för escitalopram. Den maximala rekommenderade dosen för äldre patienter har av myndigheterna därför sänkts till 10 mg/dygn. Mianserin Mianserin är en alfa-2-antagonist som verkar på noradrenalinsystemet. Preparatet liknar den vidareutvecklade substansen mirtazapin men är mindre väl dokumenterat. Mianserin är ångestdämpande och sömnförbättrande, åtminstone initialt, beroende på en ofta övergående antihistamineffekt. Biverkningar är viktuppgång och sedation. Blodbildspåverkan (leukopeni) har även rapporterats för mianserin. Preparatet har använts mycket till de äldre samt som tillläggsalternativ i kombination med SSRI-preparat. Den kliniska användningen av mianserin är liten sedan snarlika generiska mirtazapin tillkom i arsenalen. Moklobemid Moklobemid är en selektiv reversibel MAO-hämmare (RIMA-gruppen). Den annorlunda verkningsmekanismen kan ibland bryta en terapisvikt. Biverkningarna är framförallt yrsel, huvudvärk, illamående, diarré och sömnstörning. Det finns inga sexuella biverkningar rapporterade. För att få bra effekt gäller det oftast 202

Psykiatri att gå upp till maximala dosen (600 mg). Medlet har liten klinisk användning. Det bör inte kombineras med andra antidepressiva av icke-specialist. Reboxetin Reboxetin är en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare (NARI-gruppen). Biverkningar är svettningar, muntorrhet, förstoppning, sömnbesvär, hjärtklappning, svindel-/yrselkänsla och miktionsstörning. Preparatet kan ibland vara gynnsamt på grund av den annorlunda verkningsmekanismen och kan med fördel kombineras med ett SSRI-preparat. Preparatet är ett andrahandsmedel med liten klinisk användning. Tri- och tetracykliska (TCA) Tricykliska och tetracykliska antidepressiva (TCA) är kraftfulla till sin antidepressiva effekt, men är tyngda av biverkningar och toxicitet. Dessa medel bör därför med undantag för smärtbehandling (se kapitel Smärta) anses vara rena specialistpreparat. Venlafaxin Venlafaxin är ett SNRI-preparat som ökar såväl den centrala noradrenerga som den serotonerga neurotransmissionen genom återupptagshämning av både serotonin och noradrenalin. Preparatet har följaktligen en kombinerad noradrenerg och serotonerg biverkningsprofil innefattande bland annat hjärtklappning, huvudvärk, yrsel, illamående, svettningar och sexuella störningar. Venlafaxin är ett värdefullt och mycket använt medel vid terapisvikt på förstahandsalternativen. Terapigruppen vill understryka att för att utnyttja medlets dubbla verkningspotential fullt ut måste doseringen vara 150 375 mg per dag. Vid dosering på 75 mg/dygn är venlafaxins effekt begränsad till serotoninsystemet utan någon egentlig behandlingsfördel gentemot de olika förstahandsalternativen inom SSRI-gruppen. Venlafaxin har bedömts kunna vara mera toxiskt i överdos/intoxikation än SSRI och mirtazapin men mindre toxiskt än de äldre tricykliska medlen. Särskilt vid suicidrisk rekommenderas användning av små förpackningar. Högre doser på 300 mg och däröver bör om möjligt handläggas i samråd med psykiatrispecialist. Försiktighet bör iakttas vid behandling av personer med hypertoni och hjärtsjukdom. Terapigruppens bedömning är att man ska vara liberal med blodtrycksmätning vid venlafaxinbehandling och att det bör göras ett par gånger om året vid högre doser (särskilt vid doser över 150 mg/dygn och vid dosupptitrering) samt före insättning för att utesluta obehandlad hypertoni. Barn och ungdom Venlafaxin kan övervägas som andrahandsalternativ för äldre tonåringar som passerat puberteten. Vortioxetin Preparatet har blivit godkänt av EMA (Europeiska läkemedelsmyndigheten) och saluförs under namnet Brintellix. Verkningsmekanismen tros vara relaterad till modulering av serotonerg receptoraktivitet och hämning av serotonintransportören. TLV (Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket) har bedömt att preparatet 203

Psykiatri subventioneras enbart som ett andrahandsmedel (biverkningar, utebliven effekt) vid behandling av egentlig depression. Örtpreparat Extrakt av Hypericum perforatum, herba [johannesört] Johannesörtpreparat är godkända för behandling av lätt nedstämdhet, lindrig oro samt tillfälliga insomningsbesvär. Preparaten har betydande interaktionspotential med ett flertal läkemedel t ex p-piller och warfarin. Beakta att många patienter använder hälsokostbranschens medel med liknande innehåll utan att informera förskrivaren och därmed ytterligare medicinska risker (fråga därför alltid aktivt!). Kombinationsbehandling Denna behandlingsstrategi kan vara värdefull vid otillräcklig behandlingseffekt. Den här metoden är vanlig men kan öka biverkningsrisken. Det faller därför på den enskilde läkaren att utifrån egen erfarenhet välja lämpliga kombinationer. Man kan antingen kombinera flera olika antidepressiva läkemedel med olika verkningsmekanismer (benämnes på engelska som combination ) eller förstärka ett antidepressivum med tillägg av andra läkemedelstyper eller andra kemiska substanser, kosttillskott m m (benämnes på engelska som augmentation ) som man tror kan förstärka effekten (t ex östrogener, thyreoideahormoner, litium, neuroleptika, inositol, tryptofan, vitaminer m m). Det finns ett fåtal små studier som påvisar förstärkt antidepressiv effekt av kombinationsbehandling av olika antidepressiva. Ett förslag är kombination av SSRIpreparat med mirtazapin eller mianserin. En annan möjlighet är tillägg av reboxetin eller bupropion till ett SSRI-preparat. Bäst dokumentation för förstärkning med andra läkemedelstyper eller kemiska substanser har tillägg med litium till annan antidepressiv terapi, vilket dock får anses som en psykiatrispecialistangelägenhet. En annan strategi är att vid terapisvikt lägga till ett andra generationens antipsykospreparat till ett SSRI-preparat. Quetiapin är det enda antipsykospreparatet som är godkänt som tillläggsbehandling vid egentlig depression. Särskilda behandlingsgrupper behandling i primärvård eller psykiatrin? Farmakologisk behandling av depressioner hos barn och ungdomar under 18 år är en specialistangelägenhet då det kan krävas speciella hänsynstaganden beträffande kontroller och uppföljning (se rekommendationer från Läkemedelsverket i referenslistan). Suicidnära patienter, patienter med bipolär depression eller depression med psykotiskt inslag bör behandlas inom specialistpsykiatrin, medan andra affektiva tillstånd får behandlas inom primärvården. 204

Psykiatri Schizofreni och schizofreniliknande tillstånd Vuxna, barn och ungdom Inledning Schizofreni är en psykossjukdom med förändrad verklighetsuppfattning som vanligen ger nedsatt social och kognitiv förmåga. Dessa sjukdomstillstånd kan ge betydande funktionsnedsättning. Schizofreniliknande tillstånd omfattar schizofreniform psykos, schizoaffektivt syndrom, kroniska vanföreställningssyndrom, korta och övergående psykotiska syndrom samt ospecificerad icke-organisk psykos. Schizofreni är den vanligaste diagnosen bland alla psykossjukdomar och världshälsoorganisationen (WHO) klassar sjukdomen som den åttonde vanligaste orsaken till bortfall av funktionsjusterade levnadsår (ett mått som tar hänsyn till både för tidig död och funktionsnedsättning) hos yngre och medelålders personer. I Sverige insjuknar 1500 2 000 personer i schizofreni varje år. Förekomsten i befolkningen är cirka 0,4 procent och i Sverige har 30 000 40 000 personer denna diagnos. Sjukdomsdebuten sker vanligen runt 18 30 års ålder, det debuterar tidigare hos män och det är flest män som insjuknar. 80 90 procent av personerna med schizofreni har inte förvärvsarbete. Schizofreni och schizofreniliknande tillstånd medför ofta stort lidande för individen och närstående. Patientens livslängd förkortas med ca 10 år till följd av suicid eller kroppsliga sjukdomar, till exempel hjärt-kärlsjukdomar eller diabetes. Detta beror troligen på en kombination av ohälsosam livsstil och metabola biverkningar av den antipsykotiska läkemedelsbehandlingen. Det kan också bero på att personer med psykiatriska sjukdomar får sämre somatisk vård än befolkningen i övrigt. Psykiatrisk samsjuklighet är vanlig, mer än hälften av patienterna lider av depression och en fjärdedel av ångestsyndrom. Det är vanligt med missbruk och beroende av alkohol eller andra droger, vilket ofta förvärrar psykossjukdomen. Behandlingsrekommendationer Behandlingen vid schizofreni består av en kombination av läkemedel, psyko sociala insatser och omvårdnad. Det som ger bäst resultat och där det finns evidens för är att integrera behandlings- och stödinsatser i multiprofessionella öppenvårdsteam. Nyinsjuknande För nyinsjuknande patienter rekommenderar vi olanzapin, risperidon eller aripiprazol. Olanzapin har god effekt på psykotiska symtom men ger större risk för viktökning i början av behandlingen jämfört med risperidon eller aripirazol. Risperidon har också god effekt på psykotiska symtom men det finns större risk för prolaktinstegring. Aripiprazol har relativt få biverkningar, men har generellt något sämre effekt på psykotiska symtom än olanzapin och risperidon. Effekten bör dock vara tillräcklig hos nyinsjuknande. Vid särskild risk för självmord bör insättning av klozapin övervägas. Det läkemedel som väljs, bör prövas under 4 6 veckor med en försiktig upptrappning av dosen. Speciellt hos nyinsjuknade är det viktigt med försiktig doshöjning för att undvika biverkningar, som lätt kan göra patienten negativ till fortsatt medi ci nering. 205

Psykiatri Uppföljning Terapigruppen i likhet med alla nationella och internationella expertgrupper vill betona vikten av preventiva och tidiga insatser för att minska risken för metabola sjukdomar som en följd av behandling med antipsykotikum. Antipsykotiskt läkemedel ger ofta viktuppgång under behandling. De preventiva åtgärderna bör inriktas på adekvat kost och motion för att minska risken för viktuppgång. En annan åtgärd kan vara byte av läkemedel. Detta kan medföra risk för utsättningssymtom och återfall. Det är inte heller alltid säkert att ett byte till ett annat läkemedel leder till viktnedgång. Det är angeläget med riktade blodprover för att upptäckta eventuell diabetes och lipidförändringar. Vid biverkningar eller otillräcklig effekt trots adekvata doser kan koncentrationsbestämning av läkemedel vara av värde. Kunskap om interaktioner med andra läkemedel, naturläkemedel, rökning och livsstilsfaktorer är viktigt att ha i åtanke då dessa kan påverka effekten. Underhållsbehandling Preparatval görs om möjligt i samråd med patienten med utgångspunkt från patientens symtom, sjukdomens svårighetsgrad, tidigare behandlingsrespons samt preparatets biverkningsmönster. I första hand rekommenderas olanzapin och risperidon. Risperidon har god effekt på symtom jämfört med flera andra antipsykotiska läkemedel och mindre risk för viktuppgång jämfört med olanzapin. Olanzapin har något bättre effekt på symtom jämfört med risperidon. Aripiprazol kan också användas då det har mindre risk för viktuppgång. Klozapin rekommenderas vid otillräcklig effekt av tidigare insatt behandling. Detta innebär att man har provat minst två preparat med olika farmakodynamiska egenskaper i adekvata doser utan framgång. Det ena preparatet bör ha varit olanzapin. Patienter med självmordstankar och suicidalt beteende bör också erbjudas klozapin. Insättning av klozapin bör övervägas tidigare än vad som sker idag. Se nedan under preparatgenomgång. Vid önskemål från patienten, samtidigt missbruk, upprepade behandlingsavbrott och/eller återinsjuknande bör man övergå till behandling med depotinjektion. Detta minskar risken för återinsjuknanden. Behandlingen bör sättas in med den informerade patientens samtycke. Vi rekommenderar att man om möjligt prövar läkemedlets tolerabilitet i peroral form innan behandling med depotinjektion sätts in. Depotbehandling säkrar en mer kontinuerlig tillförsel av läkemedel och jämnare koncentration över tid. Patienten behöver inte komma ihåg att ta sin medicin dagligen för att få god effekt av insatt behandling. Dosen kan hållas lägre jämfört med peroral behandling för att uppnå samma effekt. Terapigruppen rekommenderar i första hand depotpreparat från andra generationens antipsykotikum (SGA). Terapigruppen vill poängtera vikten av preventiva insatser i syfte att minska risken för metabola sjukdomar och för tidig död (se under rubrik Nyinsjuknande och uppföljning). 206

Psykiatri Akut psykos Behandlingen av patienter med akut psykos är alltid en psykiatrisk specialistangelägenhet. Psykotiska symtom kan uppkomma av olika skäl varför det är viktigt att tänka på differentialdiagnostiska alternativ. Några viktiga orsaker förutom schizofreni kan vara: Psykotiska symtom i samband med affektiva sjukdomar så som svår depression eller mani. Droger och alkohol. Reaktioner på aktuella påfrestningar, stress eller tidigare psykiska trauman kan leda till kortvariga psykoser eller dissociativa episoder. Somatiska sjukdomar som neurodegenerativa sjukdomar, hjärntumör, epilepsi och infektioner. Behandlingen av dessa olika tillstånd bör riktas mot den primära orsaken med eventuellt tillägg av antipsykotikum. Barn och ungdom Behandling av denna grupp är en specialistangelägenhet med multidisciplinära team där psykosociala interventioner hamnar i fokus, särskilt hos behandlingsresistenta patienter. Baserad på data från studier på vuxna men också på barn och ungdom samt klinisk praxis används i första hand andra generationens antipsykotikum (SGA). Olanzapin och risperidon används i praktiken som förstahandspreparat vid psykos även i denna åldersgrupp. Tidig debut av schizofrena psykoser kan vara svårbehandlade och kräva klozapin som behandlingsalternativ. Risperidon är godkänt för korttidsbehandling av beteendestörningar hos barn och ungdom med nedsatt intellektuell funktion. Aripiprazol och paliperidon är godkänt vid psykos för barn från 15 år. Det är bara haloperidol som är godkänt på indikationen psykos hos barn och ungdom men används mer sällan. Äldre Tillstånd med psykotiska symtom förekommer även hos äldre och kan många gånger utgöra en svår diagnostisk utmaning. Det kan handla om en patient med tidigare känd psykossjukdom. Neurodegenerativa sjukdomar kan förutom kognitiva symtom också ge eller t o m debutera med psykotiska symtom. Andra tillstånd kan vara vanföreställningssyndrom eller det ovanliga tillståndet mycket sent debuterande schizofreni. Antipsykotika Verkningsmekanism Det första antipsykotiska läkemedlet introducerades 1952 (Klorpromazin, Hibernal). Läkemedlet medförde en radikal förändring i behandlingen av patienter med schizofreni. Antipsykotiska läkemedel delas ofta in i första respektive andra generationens antipsykosläkemedel FGA (first generation antipsychotics) respektive SGA (second 207

Psykiatri generation antipsychotics). Det som är gemensamt för denna, i övrigt heterogena, grupp av substanser är att de blockerar dopamin D2-receptorn i hjärnan. Det som skiljer dessa preparat åt, beror på deras affinitet till olika receptorer i framförallt hjärnan men också andra organ, vilket i sin tur avgör vilken effekt samt vilken biverkningsprofil de har. I tabell 1 framgår de huvudsakliga receptorsystemen för några i Sverige vanliga preparat. För övriga i Sverige förekommande preparat, se nedan under rubrik preparatgenomgång. Läkemedel Haloperidol Aripiprazol* Risperidon Ziprasidon Olanzapin Quetiapin Klozapin Receptorsystem som läkemedlet blockerar Dopamin Dopamin*, serotonin, noradrenalin, histamin Serotonin, dopamin, noradrenalin, histamin Serotonin, dopamin, noradrenalin, histamin Serotonin, histamin, acetylkolin, dopamin, noradrenalin Noradrenalin, histamin, acetylkolin, serotonin, dopamin Acetylkolin, histamin, noradrenalin, serotonin, dopamin *Till skillnad från de andra läkemedlen är aripiprazol en partiell agonist och inte en full antagonist av dopaminreceptorn. De olika receptorsystemen är ordnade efter hur starkt preparatet blockerar på receptornivå. Vid kombination av antipsykotiska läkemedel bör man undvika att kombinera läkemedel med samma receptorprofil. Biverkningar Vanliga biverkningar vid behandling med första generationens antipsykotikum (FGA) är extrapyramidala biverkningar (EPS) med symtom som stelhet, skakningar och krypningar i benen. Vanliga biverkningar vid behandling med vissa av andra generationens antipsykotikum (SGA) är metabola biverkningar där ett tidigt tecken kan vara viktuppgång. Indelningen i första och andra generationens antipsykotikum har på senare tid kommit att få mindre betydelse i klinisk psykiatrisk praxis eftersom läkemedlen ofta skiljer sig mer inom än mellan grupperna. Detta gäller framförallt inom andra generationens antipsykotikum (SGA), både när det gäller effekt och biverkningar. Det är preparatets affinitet till olika receptorsystem som avgör preparatets effekt och biverkningar. I tabell 2 finns exempel på biverkningar och de receptorsystem som tros vara involverade. Hög bindningsaffinitet till H1-receptorn tros ligga bakom sedation och viktuppgång som ses vid behandling med klozapin och olanzapin. Det är viktigt med långsam upptrappning av klozapin som blockerar α 1 -noradrenalinreceptorn för att undvika svimning och fallrisk. Låg bindningsaffinitet till D2-receptorn hos till exempel klozapin och quetiapin, minskar risken för EPS jämfört med till exempel haloperidol som har hög bindningsaffinitet till samma receptor. Om EPS uppstår bör det hanteras med i första hand dosjustering och i andra hand med insättning av antikolinergikum. Biperiden (Akineton) har denna indikation. 208

Psykiatri Blockad av serotonin 5HT2A-receptorer tros förmedla viss antipsykotisk effekt och mildra EPS som framkallas av dopaminblockad. Acetylkolin är verksamt i både centrala och perifera nervsystemet och ger upphov till olika oönskade effekter, men motverkar EPS. Både FGA- och SGA-preparat kan ge förlängning av normerad QT-tid (QTc) på EKG. Vid kliniskt relevant samsjuklighet som hjärtsjukdom eller ärftlighet för hjärtrytmrubbning bör man följa upp patienten med EKG. Tabell II. Farmakodynamiska biverkningar av antipsykotiska läkemedel. Receptorblockad av: Histamin H1 Adrenerg α 1 Dopamin D2 Serotonin 5HT2A Serotonin 5HT2A Acetylkolin Biverkning Sedation, viktuppgång, yrsel Hypotension, ortostatism Extrapyramidala biverkningar (EPS), prolaktinstegring, anhedoni, dysfori Motverkar EPS (viss osäkerhet råder) Minskad mättnadskänsla, viktuppgång Försämrad kognition, muntorrhet, förstoppning, ackomodationsstörning, urinretention, motverkar EPS Utsättningsbesvär Utsättningsbesvär kan förekomma, vid abrupt utsättning och byte av antipsykotiska läkemedel Dessa besvär kan oftast relateras till läkemedlens farmakodynamiska egenskaper. Vid utsättning kan överaktivitet i de receptorsystemen orsaka gastrointestinala besvär, rastlöshet, förvirring, sömnbesvär, influensaliknande symtom, EPS samt svår psykos. Medan de flesta av dessa besvär uppträder dagar efter utsättning och avtar inom loppet av 1 2 veckor, kan vissa besvär så som EPS uppträda senare, dröja upptill flera månader efter utsättning. Genom stegvis och långsam uttrappning (2 3 månader) kan svåra utsättningssymtomen undvikas. Extra försiktighet bör iakttas vid utsättning av klozapin (se under rubrik preparatgenomgång/klozapin). Preparatgenomgång Första generationens antipsykotikum (FGA) Nedan följer en beskrivning av de fyra mest använda preparaten i Sverige som tillhör gruppen FGA. Flupentixol Preparatet har en kraftig dopaminblockad men också en betydande serotoninblockerande effekt. Det har viss stimulerande effekt och därför har man föreslagit detta medel för patienter med uttalade negativa symtom. Substansen finns i tablettform och som depotinjektionsberedning (Fluanxol). Haloperidol (Haldol) Preparatet kan anses som en standard FGA som ofta används som referenssubstans i kliniska studier. Haloperidol ger upphov till relativ hög frekvens av EPS även jämfört med andra FGA, däremot är medicinen inte särskilt sederande. Substansen finns som orallösning samt i tablett-, injektions- och depotinjektionsform. Terapigruppen rekommenderar restriktiv användning för denna som för andra FGA. 209

Psykiatri Perfenazin Läkemedlet har i likhet med andra FGA relativ kraftig dopaminblockad, lägre affinitet för serotonin- och histaminreceptorer. Preparatet har använts mycket i Skandinaviska länder. Substansen finns som depotinjektionsberedning (Trilafon) i Sverige. Tabletter kan förskrivas på licens. Zuklopentixol Zuklopentixol har i likhet med andra FGA en kraftig dopaminblockad och betydande adrenalin- och serotoninblockad. Substansen finns i tablettform och som depotinjektionsberedning (zuclopentixoldekanoat) samt zuclopentixolacetat i olja. Den sistnämnda formen som kallas för Cisordinol Acutard, ger en maximal plasmakoncentration efter ca 30 timmar och effekten varar i 2 3 dagar. Detta preparat har en snabb effekt främst vid motorisk oro och aggressivitet men det finns risk för akut dystoni som kan vara plågsam och skrämmande för patienten. Andra generationens antipsykotikum (SGA) Aripiprazol Preparatet är en partiell dopaminreceptoragonist som har ganska god effekt vid positiva schizofrena symtom och har lägre risk för sedation, viktökning och sexuella biverkningar. Det är oklart hur preparatets biverkningsprofil ser ut med högre doseringar och vid långtidsbehandling. Läkemedlet kan ge EPS, främst i form av akatisi. Förutom tabletter, orallösning, munsönderfallande tabletter och injektion finns aripiprazol också som depotform och saluförs under namnet Maintena. Dosen ska ges en gång per månad. Det krävs dock kompletterande peroral medicinering under de första 14 dagarna vid nyinsättning. Klozapin Läkemedlet är ett utpräglat specialistpreparat och har p g a sin effektivitet och suicidförebyggande effekt en särställning. Klozapin har en relativt svag D2-receptorblockad men uttalade effekter på en rad andra receptorsystem enligt tabell 1. Preparatet har dock en del mer eller mindre allvarliga biverkningar som viktuppgång, metabolt syndrom, ökad salivation, ortostatisk hypotension samt den potentiellt livshotande blodbildspåverkan i form av granulocytopeni och agranolucytos. Vid denna påverkan på blodbilden kan man behöva sätta ut preparatet abrupt. Detta kan medföra att ett svårbehandlat psykosliknande tillstånd (s k reboundpsychosis) uppträder. Vid en sådan situation kan t ex olanzapin sättas in. Vid behandling med klozapin behöver man ha tidigare erfarenhet av preparatet samt även kunna genomföra regelbundna blodprovskontroller på patienten för säkerheten. Lurasidon Preparatet har blockerande effekt mest på serotonin, dopamin och noradrenalinsystemet. Företaget har valt att inte marknadsföra preparatet i Sverige men kan förskrivas på recept. Läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet med begränsning men det finns inte några prisuppgifter i nuläget. Erfarenheten av detta preparat är mycket begränsat och bör förbehållas särskilda fall inom specialistpsykiatrin. 210

Psykiatri Loxapin Preparatet har främst blockerande effekt på histamin-, serotonin-, dopamin- och noradrenalinsystemen. Läkemedlet finns registrerat som inhalationspulver under namnet Adasuve. Indikationen är lätt till måttlig agitation hos vuxna patienter med schizofreni. Då administrationen kräver tydlig patientmedverkan är det svårt för terapigruppen att se preparatets plats i behandlingsarsenalen i förhållande till de övriga preparat som finns. Risk för bronkospasm gör att kortverkande bronkdilaterande beta-agonist ska finnas tillgänglig. Olanzapin Läkemedlet är kemiskt besläktad med klozapin men med högre affinitet till D2. Preparatet finns som tabletter (även munsönderfallanade), injektion och depotinjektion och är ett av förstahandsvalen vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd. Stor risk finns för sedation, viktuppgång och metabolpåverkan på blodglukos och blodfetter. Om dessa biverkningar uppstår i uttalad form bör man överväga annat preparat vid långtidsbehandling. Vid administration av depotberedningen (Zypadhera) krävs det 3 timmars observationstid efter injektion. Paliperidon Vid intag av risperidon omvandlas substansen till den aktiva metaboliten 9 OHrisperidon (paliperidon). Denna omvandling sker snabbt då halveringstiden är bara 3 timmar. Preparatet har således samma biverkningsprofil som risperidon. Preparatet finns som tabletter och depotinjektion (Xeplion). Insättningen av depotberedningen kräver till skillnad från Risperdal Consta inte samtidig per oral medicinering och kan administreras även i deltiodmuskeln. Quetiapin Preparatets starka affinitet till noradrenalin- och histaminsystemet gör att det kan orsaka sedation, yrsel och blodtryckspåverkan varför en successiv upptitrering är nödvändig. En mindre grupp patienter får kvarstående trötthet och yrsel, särskilt vid högre doser. I övrigt finns biverkningar med risk för vikt uppgång och metabolpåverkan vid längre tids behandling. Quetiapin har i princip inga EPS-biverkningar. En peroral depotberedning som ges en gång per dygn har underlättat insättningen och gjort det lättare att uppnå måldos. Preparatet bedöms ha något sämre antipsykotisk effekt jämfört med t ex olanzapin. Den kortverkande beredningen som ges två gånger per dygn är generisk och betydligt billigare. Risperidon Läkemedlet har relativt hög affinitet för de flesta receptorer utom acetylkolin. Prepa ratet har god antipsykotisk effekt och är ett av förstahandsvalen vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd. Det finns viss risk för prolaktinstegring, viktuppgång, metabol påverkan och i doser över 3 4 mg även för EPS. Preparatet finns i tablettform och depotinjektionsberedning (Risperdal Consta). Insättning av depotinjektionsberedning som förordas särskilt vid samsjuklighet med missbruk och beroende (se under rubrik Underhållsbehandling) krävs minst 14 dagars samtidig per oral behandling. Sertindol Läkemedlet har hög affinitet för dopamin-, serotonin- och noradrenalinsystemet 211

Psykiatri men obetydlig affinitet för acetylkolin- och histamin-receptorer. Preparatet har mindre risk för EPS och är inte särskilt sederande. Begränsad risk för viktuppgång och metabol påverkan föreligger. Användningen är mycket begränsad med tanke på att det finns andra alternativ. Dessutom krävs det EKG-monitorering p g a den relativt höga risken för QTc-förlängning. Ziprasidon Preparatets farmakologiska profil gör att den varken har EPS, prolaktinstegring eller viktuppgång initialt. Nackdelen är att läkemedlet måste ges två gånger per dag och tillsammans med föda. Sömnstörning Vuxna Som farmakologisk behandling av sömnstörning rekommenderar terapigruppen zopiklon och propiomazin (Propavan). Zolpidem har tagits bort från listan men är fortsatt det givna andrahandsalternativet till zopiklon. Zopiklon bör normalt prövas först mot bakgrund av kliniska erfarenheter med ökad missbruksrisk för zolpidem och visserligen relativt ovanliga men besvärande biverkningar av zolpidem delvis relaterade till snabbt tillslag (sömngång, minnesstörningar, psykossymtom etc). Vissa patienter upplever en besk smak av zopiklon, som uppkommer av en metabolit som snabbt utsöndras i saliven. Risken för beroende med zopiklon och zolpidem förefaller vara sammantaget mindre än för andra sömnpreparat som verkar på GABA-systemet såsom bensodiazepinerna. Dock finns ökande dokumentation för att det förekommer. En värdering av alla tillgängliga data bekräftar att nyttan med zolpidem fortsätter att överväga riskerna, men ändringar i produktinformationen införs för att minska den redan kända risken för nedsatt körförmåga och vakenhet dagen efter intag. Tillslaget för både zopiklon och zolpidem är snabbt och preparaten bör tas i direkt anslutning till sänggåendet. Propiomazin (Propavan) kan användas vid risk för beroende eller missbruk. Eftersom detta är ett äldre preparat är dokumentationen svag. Viss risk för motoriska biverkningar och dagen-efter-effekt finns. Den antikolinerga effekten gör att försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre. Sömnpreparat tillhörande bensodiazepingruppen bör användas först i tredje hand. Nitrazepam är mest lämpligt inom gruppen, men har en lång halveringstid vilket måste beaktas. Förskrivning av flunitrazepam ska undvikas på grund av missbruksrisk och felanvändning i samband med kriminalitet. Preparatet är av dessa skäl förbjudet i många länder. Även det kortverkande medlet triazolam ska undvikas. Långverkande bensodiazepiner bör undvikas till äldre. Circadin (melatonin) depottabletter är godkänt på indikationen monoterapi för kortvarig behandling (upp till 13 veckor) av primär insomni kännetecknad av dålig sömnkvalitet hos patienter som är 55 år och äldre. Preparatet ingår inte i läkemedelsförmånen. Effekten av Circadin i studier bedöms som blygsam med en gynnsam biverknings- och säkerhetsprofil. Direkta jämförelser med andra sömnpreparat saknas. Preparatet kan vara värt att pröva när annat inte fungerat eller bedömts olämpligt. 212

Psykiatri Då varningstriangeln tagits bort från FASS och läkemedelsförpackningar är det särskilt viktigt att patienter vid förskrivning informeras om risken för sedation och dagen-efter-effekt av sömnpreparat, särskilt vid hög dos, långverkande profil av preparatet och om sömnpreparatet intas för sent på kvällen. Dokumentationen för behandling med sömnpreparat begränsar sig huvudsakligen till korttidsbruk eller tillfälligt bruk (inte längre än fyra veckor). Före förskrivning av sömnpreparat är det viktigt att överväga andra tänkbara somatiska och psykiatriska differentialdiagnoser som orsak till sömnbesvären liksom möjligheterna till icke-farmakologiska interventioner (sömnhygieniska åtgärder). Det är sällan motiverat att skriva ut stora förpackningar och flera uttag på sömnmedicin. Sömnstörning kan vara relaterat till en rad olika mer eller mindre vanliga sömnrelaterade somatiska syndrom som restless legs syndrome, sömnapnésyndrom, narkolepsi etc, vilka vanligen utreds och behandlas vid specialiserade enheter i multidisciplinärt samarbete mellan neurologer, internmedicinare, öronläkare och psykiater m fl. Terapigruppens rekommendationer omfattar inte läkemedelsbehandling vid dessa tillstånd utan begränsar sig enbart till insomni i sömnstörningen. Barn och ungdom För barn och ungdomar är alltid icke-farmakologisk behandling förstahandsalternativ. Noggrann sömnanamnes och rådgivning runt sömnhygien ska alltid genomföras. Om sömnhygien och givna råd samt eventuell psykologisk behandling inte hjälpt barnet/ungdomen kan man från två års ålder överväga kortvarig läke medelsbehandling. Melatonin kan provas för behandling av sömnstörningar hos barn och ungdomar även om det har ett svagt vetenskapligt stöd. Vid insomningsproblem kan melatonin (kortverkande) provas och tas cirka 45 minuter innan sänggående. Vid upprepade uppvaknande och svårighet att somna om kan melatonin som depottablett provas (Circadin). Dessa preparat används i praktiken som förstahandsval vid läkemedelsbehandling av sömnstörning hos barn och ungdomar med ADHD och/eller autismspektrumstörning. Alimemazin, hydroxizin och prometazin är godkända till barn > 2 år för behandling av sömnstörning. På grund av långvarig sedering samt andra biverkningar och säkerhetsrisker som till exempel extrapyramidala symtom, risk för förlängd QT-tid och torsade de pointes, bör dessa substanser endast ges i undantagsfall. Om mer långvarig behandling behövs bör patienten skötas av expert inom barnpsykiatri/sömnstörningar och behandlingen noggrant följas upp med sömndagbok. Behandling som inte har effekt ska sättas ut. Övriga vuxenpreparat kan bli aktuella vid svåra sömnstörningar som t ex har samband med andra psykiatriska störningar, som depression och ångest. I första hand bör propiomazin (Propavan) användas. Barn och ungdom med neuropsykiatriska symtom kan ibland lättare reagera med psykossymtom på zopiklon eller zolpidem. Diazepam är det enda godkända bensodiazepinpreparatet för barn och ungdom och det enda som har doseringsanvisningar för denna åldersgrupp, men bör användas mycket restriktivt. 213

Psykiatri Tillfällig ångest Vuxna Vid behov av symtomatisk ångestbehandling under kortare tidsrymd rekommenderas alimemazin (Theralen), hydroxizin (Atarax) och oxazepam (Sobril). Dessa kan ges som monoterapi eller som komplement initialt vid behandling av depression eller ångestsyndrom med antidepressiva läkemedel. Alimemazin är ett antihistaminpreparat utan risk för beroende. Sederande och antikolinerga egenskaper gör medlet mindre lämpligt till äldre. Medlet finns som tabletter i låg styrka (5 mg) och som droppar. Normaldosering till vuxna är 20 40 mg vid behov. Hydroxizin är ett annat preparat med ungefär samma verkningsprofil som alimemazin. Normaldosering till vuxna är 10 50 mg fördelat på 2 3 gånger dagligen. Maxdos är 100 mg om dagen. Högre doser än detta ökar risken för arytmi. Preparatet har antikolinerga egenskaper vilket gör det mindre lämpligt till äldre. Utmärkande för båda medlen är att dokumentationen på båda medlen är av äldre datum. Oxazepam är ett bensodiazepinpreparat med gradvis tillslag, kort halveringstid och enkel metabolism. Förmodligen är risken för missbruk och beroende något mindre jämfört med andra bensodiazepiner men risken är inte obefintlig varför återhållsamhet rekommenderas. Barn och ungdom För barn och ungdom är hydroxizin förstahandspreparat men även alimemazin är godkänt för denna åldersgrupp. Diazepam, men inte oxazepam, är godkänt bensodiazepinpreparat, men oxazepam används i praktiken oftast när bensodiazepinpreparat är indicerat under begränsad tid. Terapigruppen rekommenderar därför oxazepam (Sobril), som till vuxna. Ångestsyndrom (inkl tvångssyndrom) Det finns flera undergrupper av ångestsyndrom. Godkända indikationer för ångestsyndrom som paniksyndrom (med eller utan agorafobi), tvångssyndrom, generaliserad ångest, social fobi och posttraumatiskt stressyndrom (PTSD). Det föreligger epidemiologiskt en betydande samsjuklighet mellan de olika ångestsyndromen och depression. I det praktiska arbetet kan utskiljandet av renodlade syndrom vara svårt. Den långsiktiga farmakologiska behandlingen av ångestsyndrom vilar i första hand på SSRI-preparat inom alla undergrupper. Terapigruppen har valt att rekommendera sertralin (generika). Sertralin har formellt de godkända indikationerna tvångssyndrom, paniksyndrom (med eller utan agorafobi), PTSD och social fobi inom gruppen ångestsyndrom. Liksom vid depression kan alla generiska SSRI väljas i första hand men alla är inte dokumenterade och godkända för samtliga ångestsyndrom. Samtliga SSRI utom fluvoxamin finns numera i billigare generisk beredningsform. Icke-generiska SSRI är av prisskäl andrahandsval. Även SNRI som venlafaxin och duloxetin är godkända på ångestindikationer, men är mera biverkningsbelastade och/eller dyrare och är av denna anledning andra 214

Psykiatri handspreparat. Om SNRI förskrivs vid ångest bör generiskt venlafaxin användas i första hand om inte annat talar emot detta. Pregabalin är godkänt på indikationen generaliserat ångestsyndrom (GAD). Pregabalin påverkar funktionen i flera av hjärnans centrala transmittorsystem genom interaktion med neuronens kalciumkanaler. Pregabalin har inte visats ha bättre effekt än SSRI eller SNRI. Läkemedelsverket gick 2010 ut med en varning för användning av pregabalin till patienter med missbruksanamnes. Terapigruppen betonar att pregabalin fortfarande bör vara ett tredjehandspreparat till utvalda patienter som inte tolererar andra alternativ eller vid uttalad terapisvikt. Pregabalin finns nu som generika och ska förskrivas som sådant. Preparatet är inte utbytbart. Kvalitetsmåltal Ingen ökning i volym (DDD) pregabalin jämfört med före gående år. Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverkets begränsningar i subvention ska respekteras. Pregabalin subventioneras vid generaliserat ångestsyndrom endast till de patienter som inte nått behandlingsmålet med antingen SSRI eller SNRI, eller då dessa inte är lämpliga av medicinska skäl. Vid neuropatisk smärta endast till de patienter som inte nått behandlingsmålet med vare sig ett tricykliskt antidepressivt läkemedel eller gabapentin, eller då dessa inte är lämpliga av medicinska skäl. Buspiron är ett preparat med oklar verkningsmekanism som är godkänt på indikationen GAD. Det anges att preparatet skulle vara särskilt lämpligt vid missbruk. Dokumentationen är svag och preparatets eventuella effekt kommer med lång latens (veckor). Sammantaget innebär detta att vi bara vill rekommendera buspiron som ett andrahandsalternativ vid terapisvikt eller biverkningsproblematik. Preparatet kan i enskilda fall ha sin plats. En särskild nisch är som tillägg vid sexuella biverkningar vid SSRI-behandling (effekt inom 4 6 v i upp till maxdos 30 mg x 2, annars utsättning). Vid tvångssyndrom behövs som regel en högre dosering och längre behandlingstid än vid depressionsbehandling innan effekt ses. Ångestsjukdom som paniksyndrom behöver oftare en långsammare dosupptitrering på grund av risk för en initial, övergående ångeststegring. Vid läkemedelsbehandling av ångest uppnås ofta inte full regress av ångestsymtom och dessa tenderar att återkomma vid utsättning av behandlingen, även efter en lång tid på flera år. Kortvarigt kan bensodiazepiner alternativt hydroxizin (Atarax) övervägas vid inledning av behandling av ångestsjukdomar, i väntan på effekttillslag av den grundläggande SSRI-behandlingen. Man bör vara medveten om risken för beroendeutveckling och missbruk om bensodiazepiner förskrivs parallellt under längre tid. Vid användning av hydroxizin (Atarax) finns ingen risk för beroendet. Det förekommer att man tvingas fortsätta behandling med bensodiazepiner under lång tid, ofta som tillägg till annan behandling. Sker det under rimlig kontroll och med normala doser får det ofta accepteras som en klinisk realitet i enskilda 215

Psykiatri fall. Behandlingstid överstigande sex månader kräver vanligen att man tar fram ett nedtrappningsschema tillsammans med patienten när utsättning ska göras. Vid all utsättning av bensodiazepiner efter långtidsbehandling rekommenderas anti epileptiskt krampskydd i minst två tre veckor. Liksom vid korttidsbehandling av tillfällig ångest är oxazepam (Sobril) det ur missbruks- och beroendesynpunkt mest lämpliga alternativet i preparatgruppen. Ekvipotenstabeller, abstinens och förfarandet vid nedtrappning vid bensodiazepinberoende finns t ex beskrivet under kapitlet Beroendetillstånd i Läkemedelsboken (senaste upplagan 2014). Tidsramar, preparatval, vårdform får oftast anpassas individuellt. Vi vill även hänvisa till Socialstyrelsens nationella riktlinjer beträffande behandling av depression och ångestsyndrom, där KBT (kognitiv beteendeterapi) lyfts fram som ett väldokumenterat behandlingsalternativ vid vissa tillstånd (se depressionsavsnittet och referenslistan). Ångestsjukdomar hos barn och ungdomar samt svårbehandlade komplicerade ångest tillstånd är båda specialistfall och kräver särskilda hänsynstaganden där t ex i det senare fallet kombinationsbehandling kan bli aktuell. Barn och ungdom För barn och ungdom är principerna för läkemedelsbehandling samma som för vuxna, men de enda godkända preparaten är sertralin och fluoxetin. Läkemedelsbehandlingen måste alltid ingå i ett behandlingsupplägg med andra behandlingsinsatser som innefattar familjen. Bipolär sjukdom Behandlingen av dessa sjukdomar är vanligen en specialistangelägenhet och vilar på användning av neuroleptika, litium och olika antiepileptika med stämningslägesstabiliserande egenskaper. Mindre uttalade bipolära syndrom kan ibland dölja sig under flera andra psykiatriska sjukdomstillstånd såsom beroendesyndrom, ångestsyndrom, depressiva syndrom och vissa emotionellt instabila personlighetsstörningstillstånd. De antiepileptika som är dokumenterade vid bipolär sjukdom är valproat, kar bamazepin och lamotrigin. I neuroleptikagruppen har flertalet andra generationens preparat indikationen mani, vissa även godkända i monoterapi för profylaktisk återfallsförebyggande långtidsbehandling (olanzapin, quetiapin) eller behandling av bipolär depression (quetiapin). SBU har i en genomgång 2012 konstaterat att antipsykotika är det effektivaste alternativet vid behandling av akut mani, signifikant bättre än de stämningslägesstabiliserande preparaten. Terapigruppen rekommenderar i den stämningsstabiliserande gruppen i första hand litium men även valproat till kvinnor efter fertil ålder och till män. I neuroleptikagruppen är olanzapin och quetiapin bäst dokumenterade i sjukdomens olika faser och dessa rekommenderas därför även som förstahandsval. Kliniska överväganden som biverkningsbild och följsamhet får avgöra om man i behandlingen ska använda kortverkande eller depotberedningen av quetiapin. Även aripiprazol har dokumenterad behandlingseffekt för olika faser av bipolär sjukdom. 216

Psykiatri Patienter som behandlas med nedanstående läkemedel bör initialt följas upp på särskilda specialistanknutna mottagningar. Här följer en mycket kort vägledande beskrivning av litium och antiepiletika. För genomgång av neuroleptika hänvisas till psykosavsnittet. Litium: Förstahandsmedel i Sverige sedan mer än fem decennier. Preparatet har ett mycket smalt terapeutiskt intervall vilket nödvändiggör noggrann monitorering med regelbundna blodprover. Allvarliga neurologiska symtom vid överdosering, risk för långtidsbiverkningar på framför allt sköldkörtel och njurar, tremor och viktuppgång är de vanligaste korttidsbiverkningarna. QTcförlängning finns även beskriven. Valproat: Lamotrigin: Förstahandsmedel för män och kvinnor efter fertil ålder. Flickor, gravida kvinnor och kvinnor i fertil ålder bör inte behandlas med valproat, såvida inte andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras. Barn som exponeras i livmodern för valproat löper en stor risk att drabbas av allvarliga störningar i utvecklingen (hos upp till 30 40% av fallen) och/eller medfödda missbildningar (hos cirka 10% av fallen). Risk finns även för utveckling av polycystiska ovarier med infertilitet hos kvinnor. Biverkningar som lever-/blodbildspåverkan, viktuppgång och håravfall är vanliga. Valproatbehandling måste inledas och övervakas av läkare som har erfarenhet av att behandla bipolär sjukdom. Andrahandsval som används främst som profylax mot återfall i bipolär depression. Preparatet måste titreras upp långsamt för att minimera risken för allvarliga hudbiverkningar (Stevens-Johnsons syndrom). Preparatet ger i mindre omfattning än förstahandspreparaten viktpåverkan och sedation. Karbamazepin: Andrahandsval med begränsad dokumentation. Dosering sker utifrån bestämning av läkemedelskoncentration med referensintervallet för epilepsi som riktmärke. Risk för neurologiska, hud- och blodbiverkningar samt hyponatremi. Topiramat och gabapentin är två andra antiepileptika som ibland använts kliniskt vid bipolär sjukdom men saknar egentlig godtagbar dokumentation och rekommenderas därför inte. Behandling av bipolära syndrom kräver ofta att kombinationer av olika läkemedelsgrupper. Den depressiva fasen vid bipolär sjukdom är ofta svårbehandlad. När denna behandlas bör man vara medveten om risken att antidepressiva kan ge en svängning i manisk riktning. Detta sker i synnerhet om patienten inte har en grundmedicinering med ett stämningslägesstabiliserande preparat, vilket exempelvis är fallet om den bipolära sjukdomen tidigare är okänd. Vid behandling av den depressiva fasen kan tillägg av antidepressiva vara indicerat 217

Psykiatri om stämningsstabiliserande inte haft tillräcklig effekt. Man kan dock ofta förvänta att effekten kan utebli eller bli avsevärt mindre uttalad än vid rena uni polära tillstånd. Vissa av de stämningsstabiliserande medlen såsom litium, lamotrigin, olanzapin och quetiapin har dokumenterade antidepressiva egenskaper. Dessa kan användas om man vet att patienten lätt svänger över i mani eller lätt utvecklar tillstånd med täta stämningslägesväxlingar, s k rapidcycling. Risken för rapidcycling bedöms öka vid antidepressivt tillägg. Av denna anledning rekommenderas att tilllägget av antidepressiva avvecklas så snart möjligt. Barn och ungdom I stort sett samma behandlingsprinciper som för vuxna. Tidig sjukdomsdebut i ungdomsåren innebär svårare diagnostik och mer farmakologiskt svårbehandlade sjukdomsbilder både beträffande effekt och biverkningsförekomst. Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) Terapigruppen rekommenderar metylfenidat (olika beredningsformer med varierande proportioner av kortverkande eller långverkande substans) som förstahandsval. Atomoxetin (Strattera) kan vara ett alternativt förstahandsval när behandling med centralstimulerande medel är olämpligt. Atomoxetin har fördelen att ge kontinuerlig effekt dygnet runt och är därtill inte narkotikaklassat. Med metylfenidat kan effekten delvis styras till önskad del av dygnet men medlet medför missbruksrisk och är narkotikaklassat. Metylfenidat kan också ge reboundfenomen vad gäller effekt och besvärande viktminskning som biverkan. Läkemedels verket klassificerar i sina rekommendationer metylfenidat som förstahandsval och atomoxetin som andrahandsval. Vid nyinsättning av metylfenidat ska det mest kostnadseffektiva alternativ väljas. TLV bedömer att Strattera får kvarstå i högkostnadsskyddet med begränsning då företaget som marknadsför läkemedlet inte sänkt priset. Begränsningen innebär att Strattera subventioneras till patienter där tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräckligt, eller när behandling med centralstimulerande medel är olämpligt. Behandling av ADHD måste vara multimodal och innefatta bedömning av och ställningstagande till behandling av psykiatrisk samsjuklighet, vilken är mycket vanlig. Vi vill hänvisa till de regionala riktlinjerna för behandling av ADHD (www.skane.se/lakemedelsriktlinjer). Barn och ungdom Det centralt verkande psykostimulerande medlet metylfenidat, besläktat med amfetamin, finns i flera långverkande och kortverkande beredningar (Concerta, Ritalin, Equasym och Medikinet). Långverkande preparat bör väljas i första hand. Vilket preparat eller kombination av sådana man väljer beror på när på dagen man behöver den bästa effekten. Detta beroende på att preparaten har olika proportioner snabbverkande och kortverkande substans av metylfenidat. Man kan både ge tvådos av långverkande för att ge mera utdragen effekt eller komplettera med intermittent snabbverkande metylfenidat, t ex på förmiddagen eller eftermiddagen om det behövs för att individualisera behandlingen. Alla dessa preparat är narkotikaklassade och bara godkända att användas av specialister i barn- och 218

Psykiatri ungdomspsykia tri, vuxenpsykiatri samt i barnneurologi och habilitering. Andra läkare kan dock få dispens av Läkemedelsverket. Atomoxetin (Strattera) är en noradrenalinåterupptagshämmare, icke narkotikaklassat och kan förskrivas av alla läkare. Lisdexamfetamin (Elvanse) är indicerat som en del i ett omfattande behandlingsprogram anpassat för ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Uppmärksamhetsstörning/Hyperaktivitet) hos barn i åldern 6 år och äldre, när svar på tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräckligt. Behandling med lisdexamfetamin måste grundas på en mycket noggrann bedömning av svårighetsgrad och kronicitet av barnets symtom i förhållande till barnets ålder och risk för missbruk, felanvändning eller avvikande användning. Lisdexamfetamin har en molekyl av aminosyran lysin som kopplats på en deamfetaminmolekyl, vilket gör att effekten först inträder efter det att ämnet passerat magtarmkanalen. Detta försvårar extraktion för missbruksändamål. Tredjehandsval är dexamfetamin (Attentin) som är godkänd för behandling av barn och ungdomar. Den ersätter Metamina som tidigare förskrivits på licens samt amfetamin (i racemisk form) som kan förskrivas på licens. Man bör bruka dessa läkemedel med försiktighet med tanke på missbruksrisken. En annan mekanism har klonidin (Catapresan) och guanfacin (Intuniv), alfa2- adrenerga agonister, som fungerar som noradrenalinagonister. Guanfacin är nu godkänd för behandling av barn och ungdomar medan klonidin är ett licens preparat. Guanfacin har potential att användas som monoterapi vid ADHD-behandling vid terapisvikt av centralstimulerande läkemedel. Substansen är även av intresse som tilläggsbehandling till centralstimulerande läkemedel och inte minst vid förekomst av tics. Det finns även studier som visar på en positiv effekt av guanfacin vid behandling av ADHD då samsjuklighet med autismspektrum tillstånd finns. Dock får detta betraktas som ytterligare ett tredjehandsalternativ efter metylfenidat och atomoxetin. Andra preparat som har viss dokumentation men frånvaro av godkänd indikation är de antidepressiva medlen bupropion, reboxetin (Edronax), tricyklika med stark noradrenerg profil (nortriptylin, amitryptilin); SNRI (velafaxin, duloxetin) och narkolepsimedlet modafinil (Modiodal). Vuxna Atomoxetin (Strattera) och metylfenidat (Ritalin) är godkänt för behandling av vuxna med ADHD. I gruppen av metylfenidat är Concerta godkänt för fortsatt behandling i vuxenålder om behandlingen påbörjades före 18 års ålder. Detta gäller även lisdexamfetamin (Elvanse). Det är dock vanligt med off label förskrivning med övriga metyl fenidatpreparat till vuxna med ADHD. Biverkningar Vanliga biverkningar är aptitnedsättning med viktnedgång/minskad tillväxt 219

Psykiatri (särskilt för centralstimulerande preparat) samt blodtrycks- och pulsstegring. QTcpåverkan finns även beskriven för såväl centralstimulatia som atomoxetin och kan behöva beaktas med EKG-kontroller. Andra vanliga biverkningar är huvud- och magvärk och sömnstörning (ej för atomoxetin). Man kan också se ökad irritabilitet, depression med ökade självmordstankar och även psykossymtom. Biverkningarna försvinner i regel vid dosminskning/utsättning av preparatet. Det är ofta lönsamt att byta preparat om icke-tolerabla biverkningar uppstår. Vid sömnstörning kan atomoxetin vara att föredra. Det finns beskrivet några fall med plötslig död, varför det är viktigt med hjärtanamnes inklusive hereditet och hjärtstatus innan behandling. Uppföljning Vid medicinering är det viktigt med planerad uppföljning av eventuella biverkningar med regelbunden kontroll av vikt, längd (barn), puls och blodtryck. Insättning av medicin måste föregås av noggrann värdering av grad av funktionsnedsättning, vilket i lindrigare fall kan innebära att läkemedelsbehandling inte är indicerad. Utebliven effekt efter optimerad behandlingsregim indicerar omedelbar medicinutsättning. Utvärdering av fortsatt behandling bör ske en gång om året varvid försök till utsättning prövas. Tourettes syndrom Vid problem som inskränker patientens livsföring kan medicinering övervägas. Det är vanligt med samsjuklighet med ADHD, autismspektrum-störning och tvång, vilket gör att symtomen ibland kan vara svårtolkade. Tidigare användes oftast haloperidol eller pimozid, idag är aripiprazol och risperidon förstahandspreparat. Vid samtidig ADHD har det diskuterats mycket om centralstimulantia framkallar tics. Studier visar dock entydigt att detta inte kan påvisas men i enskilt fall kan det dock vara möjligt. Idag anser man inte att centralstimulantia är kontraindicerade vid Tourettes syndrom. Om vissa av symtomen har tvångskaraktär kan ett SSRI-preparat (sertralin) provas, eventuellt som tillägg, men det finns ingen evidens för att SSRI skulle kunna ha någon effekt på tics. Eftersom vissa patienter kan kräva ett flertal olika läkemedel samtidigt är det viktigt att läkemedelsbehandling av Tourettes syndrom sker av läkare med särskild erfarenhet av detta. Autismspektrumstörningar och mental retardation Det finns ingen specifik medicinsk behandling för dessa tillstånd, som ofta förekommer samtidigt. Dessa patienter har en starkt ökad förekomst av alla former av psykiatriska sjukdomar, men är svårdiagnostiserade eftersom de kan ha svårig heter att själva kommunicera sina symtom. Oros- och ångesttillstånd kan dessutom ibland vara deras enda sätt att kommunicera somatisk sjukdom med värk eller annan sjukdomskänsla. Man måste därför lägga stor möda på att få bra beskrivningar från närstående/lärare/annan personal. Patienterna kan ibland vara mer biverkningskänsliga för psykofarmaka, t ex reagera med psykostillstånd på sömnpreparat som zolpidem. Ibland kan de däremot behöva högre doser. Det är vik 220

Psykiatri tigt att försöka diagnostisera underliggande psykiatri, såsom depression, ångest, bipolär sjukdom eller schizofreni, som behandlas med samma mediciner som för normalfungerande. Man ska också komma ihåg att dessa personer ibland kan hamna i psykostillstånd vid stor stress, som förändringar i invand miljö. Många kommer till psykiatrin för aggressivitet som är svårhanterbar. Det viktigaste är att undersöka hur deras vardag ser ut och reducera stress och se till att de har lämpliga aktiviteter. Om medicinering krävs så är risperidon i små doser godkänt för beteendeproblem i dessa grupper. Neurodegenerativa sjukdomstillstånd Se kapitlet Äldre särskilda behandlingsrekommendationer. Utsättningsanvisningar för rekommenderade preparat Utsättning av neuroleptika och antidepressiva sker vanligen genom uttrappning under loppet av veckor eller månader med iakttagande av tecken på sjukdomsrecidiv. Tvär utsättning av SSRI-preparat och venlafaxin/duloxetin kan ge ett så kallat utsättningssyndrom som kan likna återkomst av depressions-/ångestsyndrom men också innefatta allmän sjukdomskänsla, yrsel, stickningar, ilningar m m. Tillståndet ska inte ses som uttryck för abstinens eller beroende utan beror sannolikt på en alltför snabb omställning i balansen mellan hjärnans olika neurotransmittorsystem, främst gällande serotoninsystemet. Risken förefaller vara störst med preparat som har kort halveringstid. Återinsättning av SSRI eliminerar prompt symtomen. Om SSRI inte återinsätts försvinner symtomen vanligen inom någon eller några veckor. Vid besvärande symtom rekommenderas återinsättning av SSRIpreparat och därefter långsam uttitrering (under månader). Byten mellan olika typer av neuroleptika eller antidepressiva kan ske tvärt eller saxning. Vid byte från ett preparat med mycket lång halveringstid, t ex SSRIpreparatet fluoxetin, måste man tänka på risken för förstärkta biverkningar, t ex serotonerga biverkningar om byte sker till ett preparat i samma klass (SSRI). Vid utsättning rekommenderas i normalfallet, både för neuroleptika och antidepressiva, en gradvis utsättning helst över många veckor månader. Preparat vid tillfällig ångest och sömnpreparat bör endast ordineras för en på förhand avtalad begränsad tid. Även här kan en successiv nedtrappning av dos vara av värde. Utsättning kan ge återkomst av symtom som även förekom vid insättning av läkemedlet. Utsättning av rekommenderade sömnpreparat ger ofta en tid av oroligare sömn med drömmar, uppvaknanden etc. Detta är sannolikt uttryck för en viss tillvänjning, men man ser vanligen inte regelrätta abstinenssyndrom vilka förekommer efter långvarig bensodiazepinanvändning. Oxazepam, som är rekommenderat vid tillfällig ångest, kan exempelvis efter långvarig användning ge upphov till abstinenssymtom av varierande grad. Pregabalin, ett antiepileptikum som är godkänt vid generaliserad ångest (GAD) och berört under ångestavsnittet, kräver en gradvis utsättning, erfarenhetsmässigt 221

Psykiatri helst under lång tid (veckor månader) för att undvika psykiska och neurologiska biverkningar. Användning till äldre Äldre bör ges lägre startdoser av sömnpreparat, antidepressiva, preparat mot ångest och neuroleptika. Vanligen rör det sig om en halverad startdos. Äldre är ofta känsligare både för läkemedlets effekter och för dess bieffekter. Exempel på detta är motoriska, kognitiva/antikolinerga biverkningar samt kardiovaskulära effekter av neuroleptika och andra sedativa preparat. Man bör iaktta särskild uppmärksamhet på interaktioner vid annan samtidig somatisk sjukdom och/eller medicinering och försöka välja preparat med minst interaktionsrisk. Vid antidepressiv behandling tar det hos äldre ofta längre tid innan effekten sätter in, varför en optimerad behandling kan behöva pågå upp till flera månader innan den omvärderas och byte sker. Längre behandlingstider krävs därtill i underhållsbehandling efter tillfrisknande, ofta i praktiken i ett livslångt perspektiv. Referenser Terapigrupp Psykiatri Se www.skane.se/skanelistan https://lakemedelsverket.se/malgrupp/halso---sjukvard/behandlings--rekommendationer/behandlingsrekommendation---listan/schizofreni-1/ http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2014/2014-4-6 https://lakemedelsverket.se/upload/halso-och-sjukvard/behandlingsrekommendationer/somnsvarigheter.pdf http://www.sbu.se/sv/publicerat/gul/behandling-av-depressionssjukdomar/ https://lakemedelsverket.se/alla-nyheter/nyheter-2014/nya-rekommendationer-for-att-minskarisken-for-nedsatt-korformaga-dagen-efter-intag-av-zolpidem/ https://clinicaltrials.gov/ http://www.ema.europa.eu/ema/ ADHD och autismspektrumstörning i ett livsperspektiv : en klinisk introduktion till utvecklingsrelaterade kognitiva funktionsproblem Gunilla Thernlunds http://www.lakartidningen.se/klinik-och-vetenskap/kommentar/2014/08/antipsykotisk-lakemedelsterapi-vid-schizofreni--nya-riktlinjer/ Pharmacotherapy for alcohol dependence: status of current treatment Johan Franck and Nitya Jayaram-lindström 2013 www.tlv.se 222

Smärta SMÄRTA l Akut smärta Paracetamol paracetamol 1) Alvedon COX-hämmare ibuprofen 1) Ibumetin 75+ (NSAID) naproxen 1) Naproxen* ) 75+ Starka opioider morfin Morfin* ) 75+ Postoperativ smärta se Bakgrundsmaterialet l Långvarig smärta Paracetamol paracetamol 1) Alvedon COX-hämmare ibuprofen 1) Ibumetin 75+ (NSAID) naproxen 1) Naproxen* ) 75+ Starka opioider morfin Dolcontin 75+ l Neuropatisk smärta och vid störd smärtmodulering amitriptylin 1) Amitriptylin* ) 75+ gabapentin 1) Gabapentin Teva 75+ 1) * ) 75+ Se sid 4. Innan en smärtbehandling påbörjas: Ställ en diagnos grundad på noggrann anamnes samt en lika noggrann somatisk undersökning. Vid behov kontrolleras laboratorieprover samt röntgen. Gör alltid en smärtanalys och förankra denna hos patienten. Överväg i första hand alternativ till farmakologisk behandling (till exempel fysisk träning, TENS, akupunktur, KBT). Vid cancerrelaterad smärta kan detta vara ett tillägg. Utvärdera alltid kontinuerligt effekten av insatt behandling, framförallt avseende livskvalitet och funktion. Man ska även ta ställning till hur länge behandlingen ska pågå. Akut smärta Akut smärta har oftast ett förutsägbart förlopp och varaktigheten är sällan mer än några dagar till veckor. Den bakomliggande patofysiologin för respektive diagnos är välkänd även om orsakerna varierar. Det kan röra sig om allt från akut lumbago och giktanfall till postoperativ smärta och multitrauma. Förutom de akuta komplikationerna såsom fördröjd mobilisering och nedsatt arbetsförmåga vet man idag att otillräckligt behandlad akut smärta även kan leda till långvarig smärta. Behandlingen riktar sig mot uppkomst-mekanismen. Många gånger krävs kombinerad behandlingsstrategi med såväl farmakologi som fysio 223

Smärta terapi. Smärtbehandling bör optimeras med hjälp av Numerisk Rating Scale (NRS) 0 10. Målet med behandlingen är NRS 3 då smärtan är som lägst och smärttopparna bör inte överstiga NRS 6 förutom under mycket korta spontant över gående smärttoppar. Postoperativ smärta Postoperativ smärta kan ge upphov till komplikationer som till exempel subileus, pneumoni, sårinfektion och i värsta fall långvarig smärta. Eftersom den postoperativa smärtan kan förutses, bör en behandlingsplan finnas för varje enskild patient som opereras. Regionala blockader används i första hand då så är lämpligt. De patienter som är i behov av stark opioid och kan äta och dricka sätts i första hand in på långverkande oxikodon, vilken har en fördelaktig biotillgänglighet som underlättar beräkning av lämplig dos. Detta gör att dosen inte behöver titreras med hjälp av kortverkande opioid utan i stor utsträckning kan förutses med hänsyn till ålder, vikt och typ av ingrepp. Patienten ska även ha tillgång till kortverkande opioid i både tablett- och injektionsform vid behov. För de kortverkande opioiderna föreligger ingen påvisbar skillnad i effekt, upptag eller biverkningar varför morfin är förstahandsval. Morfin går att kombinera med långverkande oxikodon. Den kort verkande tabletten kan upprepas efter 1 timme och injektionen efter 30 minuter vid otillräcklig effekt, så länge patienten inte är sederad och/eller andningspå verkad. Doseringen av intravenöst/peroralt morfin är 1:2. Snabbverkande opioid bör alltid injiceras intravenöst då sjuksköterskan kan bedöma effekten omedelbart och på så vis undvika överdosering. Till patienter med förväntad postoperativ fasta kan morfin i pump (PCA, patientkontrollerad analgesi) användas tills magen kommit igång. Vid övergång till per oral behandling konverteras dygnsdosen morfin till långverkande oxikodonpreparat. Alla patienter som skrivs ut med stark opioid ska ha en nedtrappningsplan. Om smärtproblemet kvarstår i mer än 4 veckor efter utskrivning kan man konvertera långverkande oxikodon till långverkande morfin (Dolcontin) för att minska risken för toleransutveckling, se konverteringsguiden i detta kapitel på sidan 234. Om smärtorna kvarstår mer än 3 månader och ytterligare förbättring inte är att förvänta bör eventuellt kvarstående opioid trappas ut enligt rekommendation nedan och vid behov kan patienten remitteras till multidisciplinärt omhändertagande. Långvarig smärta Kvarstående smärta i mer än 3 månader räknas som långvarig smärta. Detta innebär att orsakerna till smärtan varierar stort. Vid många långvariga smärttillstånd kan en perifer smärtmekanism inte påvisas utan smärtan hänger samman med en centralt förändrad smärtmodulering. Den långvariga smärtan medför en kognitiv och emotionell påverkan som kan samverka med psykosociala faktorer i omgivningen. Gemensamt för alla patienter med långvarig smärta är att förmågan till 224

Smärta arbete och livskvaliteten är nedsatt och ofta är även sömnen och stämningsläget påverkat. Behandlingen syftar till att öka livskvaliteten och måste alltid utvärderas med hänsyn till gemensamma mål. Följ alltid upp och dokumentera behandlingseffekten! Vid långvarig smärta styr smärtanalysen vilken/vilka angreppspunkter som kan behandlas farmakologiskt. Icke malign långvarig smärta Den farmakologiska delen av behandlingen är här mindre central och aktuell främst då en tydlig nociceptiv eller neuropatisk smärta föreligger. Senare studier visar på att långvarig opioidbehandling minskar livskvaliteten. All farmaka används med störst framgång som kurer, NSAID ( 2 veckor), lågdos stark opioid ( 4 veckor). En viktig del av behandlingen utgörs av information och kognitiv beteendeterapi i syfte att nå en förbättrad förmåga att hantera sin situation samt av anpassad fysisk aktivitet (se SBU-rapporten om långvarig smärta 2006/2010). Multi modal smärtbehandling i team ingår i rehabiliteringsgarantin. Behandlingen bör ha flera angreppspunkter. Risk för överkonsumtion av analgetika ska beaktas. Cancerrelaterad (malign) smärta Vid behandling av cancerrelaterad smärta är målet att nå god smärtlindring dygnet runt, utan smärtgenombrott. Behandlingen individualiseras efter patientens behov av smärtlindring. Vid konstanta smärtor rekommenderas i första hand morfin i depotberedning (Dolcontin). Substansen är väldokumenterad, även för de äldre patienterna, och finns i flest styrkor och beredningsformer. Under upptitreringen av depotberedningen används kortverkande morfin (Morfin) i anpassad dos. Denna dos ska patienten ta vid smärta. Vid otillräcklig effekt kan dosen upprepas efter 1 timme om patienten inte känner sig trött eller påverkad. OBS! Ingen maxdos. Dostitrering kan ske med stöd av antalet extradoser som givits under det senaste dygnet. 50 75% av den dygnsdos kortverkande morfin som patienten tagit konverteras till morfin i depotberedning. En extrados som uppgår till 1/6 ( 1/10) av den totala dygnsdosen ska alltid finnas till hands vid c a n c e rs m ä r t a. Genombrottssmärta vid opioidbehandling av långvarig cancerrelaterad smärta Genombrottssmärta kan ha många olika orsaker. Behandlingen ska inriktas mot underliggande orsak. Om genombrottssmärta kvarstår efter att behandling mot underliggande orsak satts in kan kortverkande opioid (Morfin), s k extrados, ges. Vid förväntad smärta såsom vid rörelse, omläggning etc kan denna ges förebyggande. Annars ges den så snart smärtan börjar öka. Vid plötslig oförutsägbar smärta hos patienter med långvarig malign smärta som behandlas med opioider och där målet är vård i hemmet, kan snabbverkande fentanylpreparat (Abstral, Actiq, Effentora, Instanyl) vara aktuella. På grund av svårbedömd startdos och risker för överdosering bör preparatet titreras in på patient med tillgång till sjukvård dygnet runt. 225

Smärta Behandling av genombrottssmärta Orsak Nociceptiv somatisk smärta End-of-dose problem (smärta strax innan nästa planerade dos ska ges) Rörelseutlöst smärta (inflammation, mikrofrakturer, patologisk fraktur etc) Nociceptiv visceral smärta Inflammation Koliksmärta Neurogen smärta Nydebuterad Permanent Åtgärd Öka grunddosen eller minska dosintervallen NSAID, glukokortikoider, palliativ strålning, spikning av fraktur, ev bisfosfonat NSAID, glukokortikoider Spasmlösande Buscopan, NSAID TENS, tricykliska antidepressiva, gabapentin, pregabalin, opioidkänslig initialt TENS, tricykliska antidepressiva, gabapentin, pregabalin Neuropatisk smärta Neuropatisk smärta är en relativt stor och ofta odiagnostiserad typ av långvarig smärta. Den orsakas av skada eller sjukdom i perifera eller centrala nervsystemet. Debuterar oftast 1 2 veckor efter trauma eller sjukdom vilket gör den mer svårdiagnostiserad än den nociceptiva smärtan. Typiskt är hypo- eller hyperalgesi alternativt allodyni i det smärtande området vilket ofta följer ett dermatom eller en perifer nervs utbredningsområde. Nervskada av de små nervändarna i samband med exempelvis operation följer inte något utbredningsområde utan återfinns istället mer diffust i operationsområdet. Smärtan beskrivs med starka ord och patienten svarar inte på sedvanlig analgetisk behandling. Många gånger ses beteende förändringar hos patienten som kan leda till behov av psykiatrisk konsultation. Opioider kan ha positiv effekt i ett tidigt skede men blir snart alltmer verkningslösa och ger då istället bieffekter såsom sedering, illamående, hallucinationer och nedsatt kognitiv förmåga. Vid smärta som ger sömnstörning bör den initiala behandlingen syfta till att förbättra smärtan, därefter kan mål som ökad mobilisering etc sättas upp. Det är viktigt att patienterna utreds så att diagnosen är korrekt, eftersom den är avgörande för val av behandling. För definition, diagnostik och utförliga behandlingshänvisningar se Behandlingsrekommendationer för neuropatisk smärta från Läkemedelsverket 2007. Vid betydande neuropatiskt inslag har opioider endast begränsad effekt. Läkemedel vid nociceptiv smärta Paracetamol Paracetamol är förstahandsmedel. I de flesta, men inte alla, äldre och nyare studier har paracetamol bättre effekt än placebo. Paracetamol finns i många beredningsformer med dess olika för- och nackdelar. Brustabletter kan påverka elektrolyter, suppositorier till vuxna har stor varierad biotillgänglighet. Infusioner ligger 226

Smärta fortfarande högt i pris. Paracetamol med modifierad frisättning ger en förlängd effekt vilket möjliggör glesare dosering som i sin tur kan ge bättre compliance (starta gärna med 1 x 3). Detta kan utnyttjas vid t ex störd nattsömn p g a smärta eller preoperativt då man önskar lång effekt duration för att om möjligt kunna undvika infusion. Att tänka på till äldre: Paracetamol är basen i läkemedelsbehandlingen av nociceptiv smärta men bör ges i reducerad dos till äldre. Dygnsdosen om 2 3 gram är oftast tillräcklig. Observera risken för förstärkt warfarineffekt av paracetamol. Vid nyinsättning av paracetamol bör PK-värdet kontrolleras efter 2 3 dagar (kontroll även vid utsättning). Paracetamolanvändning under graviditet och till barn: Det har diskuterats i media att barn som har feber och värk får för låga doser paracetamol. Den publicerade vetenskapliga dokumentationen avseende dosering till barn i förhållande till effekt och säkerhet är begränsad men det finns stor erfarenhet av användningen av såväl egenvårds- som sjukhuspreparat. Det finns inte ett tillräckligt starkt vetenskapligt underlag för en generellt ändrad dosrekommendation enligt Läkemedelsverket, speciellt mot bakgrund av att en stor del av användningen av paracetamol sker som egenvård, d v s utan medicinsk bedömning. Det finns dock studiedata som tillsammans med klinisk erfarenhet från bland annat postoperativ smärtlindring kan tala för att de rekommenderade doserna av paracetamol till barn med smärta kortvarigt kan överstigas efter medicinsk bedömning. Det är dock inte klarlagt var gränsen för högsta riskfria dos går. Inga nya behandlingsrekommendationer har uppkommit. Det har även förekommit i media att vetenskapliga studier som studerat den neurologiska utvecklingen hos barn till mammor som använt smärtstillande läkemedel som innehåller paracetamol under graviditeten, visat på ett misstänkt samband mellan läkemedlet och barnens utveckling. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMAs säkerhetskommitté PRAC har värderat de tre studierna och konstaterar att det inte finns vetenskapligt stöd för ett samband mellan mammans användning av paracetamol under graviditet och barnets neuropsykiatriska utveckling. Man konstaterar därför att paracetamol kan användas under graviditet när det är medicinskt motiverat, men att paracetamol, liksom alla mediciner ska användas i lägsta effektiva dos under kortast möjliga tid. COX-hämmare (coxiber och icke-selektiva NSAID) NSAID är en engelsk förkortning som började användas innan inflammationskaskaden var helt känd och står för non-steroid-anti-inflammatory-drug. Idag vet vi att de verkar genom att hämma COX-enzym typ 1 och 2 som omvandlar fettsyror till prostaglandiner och tromboxaner. Dessa är bl a inblandade i inflammation och koagulation. COX-2-selektiva hämmare kallas för coxiber. Ökad risk för allvarliga kardiovaskulära händelser och vätskeretention kan förekomma med såväl coxiber som med icke-selektiva NSAID. Diklofenak har ungefär samma kardiovaskulära biverkningsprofil som coxiber medan naproxen och ibuprofen (i normaldos) har visat sig vara mer skonsamma. 227

Smärta Störst är risken hos patienter med känd hjärt-kärlsjukdom (däribland patienter med pågående ASA-behandling). Samtidig behandling med lågdos-asa och/eller SSRIpreparat ökar risken för magbiverkningar eller andra blödningskomplikationer. Gällande övre GI-biverkningar har studier visat att naproxen har en något ökad risk jämfört med övriga cox-hämmare. Försiktighet med samtliga cox-hämmare till patienter med ökad risk för ulcus och hjärt-kärlsjukdom. Undvik cox-hämmare till patienter med nedsatt njurfunktion och hjärtsvikt. Coxiberna etoricoxib (Arcoxia/generika) och celecoxib (Celebra/generika) ingår i läkemedelsförmånen med begränsning. De är endast subventionerade för patienter som har hög risk för blödningar och mag- och tarmbiverkningar, till exempel på grund av hög ålder eller tidigare magsår. Celecoxib har bäst evidens avseende GIblödning gällande långtidsbehandling till äldre kvinnor. Höga doser av COX-hämmare har i flertalet studier visat något bättre effekt vid långvariga smärttillstånd än en hög dos av paracetamol, men med lägre doser av COX-hämmare är skillnaden obetydlig. Risken för biverkningar är högre med COX-hämmare än med paracetamol. Använd lägsta effektiva dos, under så kort period som möjligt. Intermittent behandling bör prövas även då den inflammatoriska processen är tydlig. Medel för utvärtes bruk (geler) kan ibland vara ett alternativ men substansen tas till viss del upp i blodbanan och kan orsaka systembiverkningar. Geler med ketoprofen är receptbelagda på grund av risk för fotosensibilitetsreaktioner. Alla geler och sprayer har uteslutits ur läkemedelsförmånen. Att tänka på till äldre: COX-hämmare ska ges med stor försiktighet till äldre. Hög ålder i sig är associerat med en ökad risk för magsår och akut övre gastrointestinal blödning, och även ökad risk för hjärtinfarkt och stroke. Vidare finns en ökad risk för vätskeretention, försämrad hypertonikontroll och hjärtsvikt. COX-hämmare kan ibland ge akut förvirring och minskad mental skärpa. Om det finns en mycket stark indikation för behandling med NSAIDpreparat bör man använda naproxen eller ibuprofen. Ibuprofen för smärta och feber hos barn: En rapport i Läkartidningen sep 2014 om två fall av leversvikt efter att barn fått ibuprofen har lett till många frågor om riskerna med läkemedlet. Leverpåverkan är en sällsynt men känd biverkan till ibuprofen. Fullt utvecklad leversvikt, som i de aktuella fallen, är ytterst sällsynt. Det finns därför med nuvarande kunskapsläge inga skäl att utfärda någon varning för användning av ibuprofen till barn enligt Läkemedelsverket. Mycket sällsynta biverkningar kan inträffa för alla läkemedel och det är en viktig anledning till att läkemedel ska användas på rätt sätt och bara när det finns ett behov. 228

Smärta Glukosamin Glukosamin rekommenderas ej eftersom behandlingen inte gör större nytta än placebo behandling. Svaga opioider Alla opioider, så även de svaga, medför risk för beroendeutveckling och ska vid avslutande av behandling trappas ut. Paracetamol + kodein Kombinationen av kodein och paracetamol (t ex Citodon) kan användas vid kortvarig behandling av akut smärta. Förstoppning och CNS-påverkan är vanliga biverkningar. Kodeinet kräver metabolisering via CYP2D6 (obs! interaktioner) till morfin innan det har effekt. Det finns både långsamma och ultrasnabba (sällsynt) metaboliserare, vilket gör behandlingen osäker. Var observant på risken för överdosering av paracetamol. Tramadol Terapigruppen rekommenderar inte tramadol vid akut smärta eller cancer-smärta. Denna substans har visat låg effekt vid akut smärta och har ofta besvärande biverkningar (illamående, konfusion) samt betydande risk för beroendeutveckling och missbruk. Vid långvarig icke-malign smärta kan i undantagsfall tramadol i depotform användas om andra preparat ej fungerat. Observera att tramadol både är en opioid och hämmare av aminupptaget! Kombination med andra aminupptagshämmare, till exempel antidepressiva, bör göras med försiktighet. Eliminationen av tramadol sker dels via metabolism, dels via njurarna. Det finns risk för farmakokinetiska interaktioner med många läkemedel (via CYP3A4 och CYP2D6). Att tänka på till äldre: Tramadol ska inte ges till äldre. Biverkningar såsom illamående, yrsel och konfusion är mycket vanliga. Många äldre medicinerar med SSRI-preparat, och eftersom tramadol också påverkar signalsubstansen serotonin ökar risken för sero tonergt syndrom. Starka opioider Rekommenderas vid akut smärta och vid cancersmärta där annan behandling inte ger god smärtkontroll. Förstoppning ska alltid förebyggas med osmotiskt verkande laxermedel (lösning laktulos, pulver Moxalole med flera) och/eller tarmmotorikstimulerande medel (droppar Cilaxoral). Var även observant på illamående. Morfin Morfin är prototypen för opioidagonisterna. Biotillgängligheten varierar mellan 15 65% vilket kräver individuell dosanpassning. Maxeffekt ses efter ca 1 timme och kvarstår upp till 4 timmar. Morfin metaboliseras framför allt i levern varvid de aktiva metaboliterna morfin-3-glukuronid (M3G) och morfin-6-229

Smärta glukuronid (M6G) bildas, dessa elimineras huvudsakligen renalt. M6G är en opioid agonist och binder till my-receptorn med samma affinitet som morfin vilket kan leda till överdoseringsbiverkningar i samband med ackumulering vid njursvikt. Morfin i depotberedning är förstahandsval vid cancersmärta och i de undantagsfall av långvarig icke malign smärta där opioidbehandling anses befogad. Behandlingen kan med fördel inledas med depotberedning utan föregående titrering med kortverkande preparat. Börja med en låg dos (5 10 mg x 2) vilken successivt ökas efter behov. Kortverkande morfin är förstahandsval i alla sammanhang där en kortverkande opioid är indicerad och ingen njursvikt föreligger. Att tänka på till äldre: För alla opioider rekommenderas reducerade doser till äldre (> 75 år). Till äldre patienter används små startdoser långverkande morfin i depotberedning, Dolcontin (5 mg 1 2 gånger/dygn) med vid-behovs-tillägg av konventionella morfintabletter i små doser, Morfin (10 mg 1/4 tablett högst 4 gånger per dygn). Eliminationen av aktiva metaboliter av morfin är långsam vid njursvikt. Samtliga opioider bör ges med försiktighet vid njursvikt och leversvikt! Oxikodon Oxikodon är en semisyntetisk opioid med en biotillgänglighet på 60 80%. Den analgetiska effekten erhålles upp till 6 timmar. Oxikodon metaboliseras i levern och utsöndras via njurarna. Klinisk erfarenhet har visat att oxikodon är ett likvärdigt alternativ till ketobemidon vid njursvikt även om dosreduktion kan behövas. Oxikodon i slow-release-beredning är ett andrahandsalternativ vid långvarig smärta då det kliniskt verkar ha en snabbare toleransutveckling. Rekommenderas som förstahandsval vid postoperativ smärta med korta behandlingstider (< 4 veckor) och en successivt avtagande smärtutveckling. Effekter och biverkningar har i studierna varit likvärdiga för oxikodon depot och Dolcontin. Vid oral dosering anses de ekvianalgetiska doserna av oxikodon respektive morfin förhålla sig som mellan 1:2,3 och 1:1. Ju längre behandlingstid, desto mindre tenderar skillnaden i dygnsdosen av oxikodon och morfin att bli, om patientens smärta får styra doseringen. Detta kan bero på en högre tendens till toleransutveckling mot oxikodon, eller på att morfinets aktiva metaboliter vid längre tids användning ackumuleras och bidrar till den smärtlindrande effekten. Observera förväxlingsrisken mellan tablett/kapsel oxikodon och depot tablett oxikodon! Hydromorfon Hydromorfon (Palladon) är en semisyntetisk opioid med en biotillgänglighet efter peroral tillförsel som liknar morfinets. Hydromorfon är 5 gånger mer potent än morfin vid parenteral tillförsel vilket är den beredningsform som huvudsakligen används. Hydromorfon metaboliseras huvudsakligen i levern, men till skillnad från morfin bildas ingen 6-glukuronid med analgetisk effekt. Hydromorfon-3- glukuronid (H3G) kan ackumuleras vid nedsatt njurfunktion och ge neuroexcitatoriska biverkningar. Vid höga opioiddoser kan hydromorfon parenteralt vara ett 230

Smärta alternativ eftersom den högre potensen leder till mindre volym läkemedel. Hydromorfon bör betraktas som ett specialistpreparat. Metadon Metadon är en syntetisk opioid som togs fram 1939. Detta var den första långverkande opioiden på marknaden. Den verkar såväl på my- och deltaopioid-receptorer och blockerar NMDA-receptorn, den sistnämnda har betydelse framförallt vid s k Wind-up fenomen. Metadon hämmar också serotonin- och noradrenalinåterupptaget vilket är gynnsamt vid neuropatisk smärta. Biotillgängligheten är hög, 80% efter peroral tillförsel. Vid behandling med enstaka doser är metadon marginellt mer potent än morfin och effektdurationen ungefär densamma. Vid kontinuerlig behandling och ökande doser ändras förhållandena betydligt då halveringstiden hos individen ökar från 5 till 15 60 timmar och enstaka individer kan ha ännu längre halveringstid, därför föreligger inget fast ekvipotensförhållande. Då den har en lindrigare biverkningsprofil och lägre toleransutveckling har metadon sedan 60-talet använts vid behandling av opiatmissbruk. Metadon metaboliseras huvudsakligen i levern till inaktiva metaboliter och preparatet är säkert vid nedsatt njurfunktion. Metadon kan ge förlängd QTc-tid med risk för allvarlig arytmi och ska därför inte ges till patienter med risk för QTc-förlängning. Metadonbehandling kan övervägas till patienter med cancersmärta där pågående opioidbehandling inte ger tillräcklig smärtlindring trots adekvata dosökningar eller till annan komplicerad icke malign smärta. Eftersom metadon är svårinställt bör behandling endast initieras av läkare som är väl förtrogen med preparatet, men en välinställd behandling kan skötas i primärvården. Oxikodon + naloxon i kombination Oxikodon och naloxon i kombination (Targiniq) ska endast användas till patienter som redan behandlas med annan stark opioid och trots pågående laxativ behandling har besvärande förstoppning (enligt TLV-begränsning av läkemedlets förmån). Med opioidantagonisten naloxon motverkas opioidinducerad förstoppning genom att oxikodons lokala effekt i tarmen blockeras. Vid peroral administrering genomgår naloxon en uttalad förstapassagemetabolism i levern och kan därmed blockera opioidreceptorerna i tarmen utan att inhibera de centrala receptorerna. Preparatet bör ses som kontraindicerat vid sänkt leverfunktion, då det föreligger stor risk att naloxon hamnar systemiskt och kan orsaka svår smärta då det häver opioideffekten. Det bör tills vidare användas högst restriktivt på grund av höga behandlingskostnader. Ketobemidon Ketobemidon (Ketogan) har använts i Norden sedan 1950-talet men har bristfällig klinisk dokumentation. Eftersom det endast används i Skandinavien och Argentina är det knappast troligt att några mer omfattande studier på detta preparat är att invänta. Den perorala biotillgängligheten för ketobemidon är ca 35%. Analgetisk effekt erhålles mellan 1 5 timmar. Metaboliseras i levern. Har tidigare använts som ersättare till morfin vid nedsatt njurfunktion där terapigruppen idag istället rekommenderar oxikodon p g a bättre dokumentation och fler alternativa beredningsformer. Erfarenheter från beroendevården och den kliniska vardagen talar för att keto 231

Smärta bemidon är den opioid som har störst risk för beroende där problem främst ses vid intermittent parenteral administrering. Preparatet ska därför undvikas. Tapentadol Tapentadol (Palexia, Palexia Depot) är en syntetisk opioid med effekt via såväl stimulering av my-receptorn som hämning av noradrenalinupptaget. Den smärtstillande effekten av tapentadol (Palexia Depot) 50 100 mg är jämförbar med 10 20 mg oxikodon. Detta ger ett uppskattat ekvipotensförhållande morfin:tapentadol 1:2,5 (Dolcontin 20 mg = Palexia Depot 50 mg). Palexia och Palexia Depot ska endast användas till patienter med svår långvarig smärta som provat, men inte tolererat, en stark opioid och avbrutit behandlingen (enligt TLVs begränsade förmån för subvention). Få studiedeltagare var äldre vilket medför att preparatet ej kan rekommenderas till denna grupp. Tapentadol bör endast användas av förskrivare väl förtrogna med opioid behandling. Fentanyl Fentanyl är en syntetisk mycket potent opioid, olämplig att använda på opioidnaiva patienter. Substansen metaboliseras. Vanligaste beredningsformen är smärtplåster (Matrifen, Fentanyl, Durogesic). Plåstret ska bytas var tredje dag. Ett fentanylplåster (styrka 12 µg/tim) motsvarar cirka 40 mg peroralt morfin per dygn. Behandlingen lämpar sig vid en stabil opioidkänslig smärta där patienten har svårt att ta tabletter, till exempel vid sväljningssvårigheter, kroniskt illamående, kräkningar eller osäkert upptag från mag-tarmkanalen. Absorptionen av fentanyl är relativt långsam och full analgetisk effekt ses först cirka 24 timmar efter applikationen. Det är först då som en utvärdering av den analgetiska effekten kan göras. På marknaden finns fentanyl även som snabbverkande munlöslig tablett (Abstral, Effentora), nässpray (Instanyl) och klubba (Actiq). Dessa preparat har ultrakort tid till effekt (15 20 min) och kan därför ge allmänpåverkan såsom yrsel, blodtrycksfall, kraftigt illamående och ska testas på patient med tillgång till sjukvårdspersonal. Effektduration beräknas till 1 2 timmar. P g a av hög fettlöslighet kan upprepade doser leda till inlagring med kvarvarande depoteffekt. Fentanyl i injektionsform har länge använts i samband med anestesi. Buprenorfin Buprenorfin är en stark opioid med partiell my-agonistisk effekt. Biotillgänglighet vid sublingual administrering är 30 60%. Substansen är 30 40 gånger mer potent än morfin och metaboliseras i levern till inaktiva metaboliter. Buprenorfin finns som resoriblett (Temgesiq) för sublingualt bruk och i en transdermal (Norspan) lågdosberedning. Den sistnämnda används huvudsakligen vid icke-maligna smärttillstånd och lämpar sig inte vid akuta smärttillstånd såsom postoperativt. Terapigruppen anser att preparatet bör användas återhållsamt. Norspan subventioneras endast för patienter som provat men inte tolererat oxikodon eller morfin i låg dos, alternativt när dessa läkemedel bedömts som olämpliga. Se risker med smärtplåster. 232

Smärta Risker med smärtplåster Eftersom smärtplåster är små, tunna och ofta sätts på ryggen, kan de vara svåra att upptäcka i en akutsituation, särskilt om patienten är medvetande sänkt och en aktuell medicinlista inte finns till hands! Ett förslag är att plåstren markeras tydligt med färgpenna och då även märks med appliceringsdatum. Det finns risk för abstinensbesvär när det ej upptäcks att plåstret ramlat av eller att plåsterbytet blivit bortglömt. Många läkemedel kan hämma metabolismen av fentanyl och buprenorfin, vilket kan leda till ökade plasmanivåer och därmed risk för sedation och andningsdepression. Se särskilt upp med svampmedel, erytromycin, klaritromycin och andra substanser som hämmar CYP3A4-enzymer. När ett läkemedelsplåster är använt finns fortfarande betydande mängder aktiv substans kvar, vilket innebär en risk för familjemedlemmar, husdjur och miljön. Alla plåster bör omhändertas noga. De ska vikas ihop och återlämnas till apo teket för destruktion! Kom också ihåg att vanligt sållningstest för opiater i urin inte upptäcker fentanyl, buprenorfin, ketobemidon eller oxikodon! Kvalitetsmåltal: Bland starka opioider ska andelen orala opioder av orala och plåsterberedningar vara minst 70% (DDD). Konverteringsguide Byte till annan opioid kan bli aktuellt när tillräcklig analgetisk effekt inte kan uppnås p g a biverkningar, eller då ökade doser inte ger motsvarande analgetisk effekt (t ex vid opioidinducerad hyperalgesi). Även om man på gruppnivå inte kunnat visa någon effekt- eller tolerabilitetsskillnad mellan olika opioider så kan den enskilda individen tolerera olika opioider olika bra. En konverteringsguide kan även vara till hjälp vid byte av administrationsväg, eller då lämplig extrados ska ordineras. Konverteringsguiden på nästa sida är framtagen av smärtspecialister vid Höglandssjukhuset i Eksjö, Jönköping Läns Landsting. I litteraturen finns viss variation i opioiders ekvipotensförhållande sinsemellan, och förhållandet kan också skilja sig beroende på vilket håll konverteringen sker. Alla patienter måste dostitreras individuellt, och vid höga doser bör konvertering ske med försiktighet och kräver tät uppföljning. En hållpunkt vid all konvertering kan vara att börja med 75% av den uträknade ekvipotenta dygnsdosen, för att sedan dostitrera upp efter behov. När byte från tramadol/citodon till peroralt morfin är aktuellt bör tramadol/citodon trappas ned, samt indikationen för opioidbehandlingen utvärderas. Kvarstår behov sätts Dolcontin in i låg dos och trappas upp efter smärtan. Som riktmärke för slutdos kan följande användas: tramadol 400 mg/dygn peroralt morfin 40 mg/dygn, kodein 240 mg/dygn peroralt morfin 25 35 mg/dygn. 233

Smärta Konverteringsguide Extradosen utgör cirka 1/6 av dygnsdosen Morfin/Ketobemidon Oxikodon Hydromorfon Fentanyl Dygnsdos mg Extrados mg Dygnsdos mg Extrados mg Dygnsdos mg Extrados mg Dygnsdos mg Extrados mg Dygnsdos mg Extrados mg Dygnsdos mg Extrados mg µg/h po po sc/iv sc/iv po po sc/iv sc/iv po po sc/iv sc/iv trans dermalt 20 2,5 5 7 10 1 2 10 1 2 7 1 12 40 5 10 15 20 2 5 20 2 5 15 2 4 8 1,3 2 4 1 12 60 10 20 30 3 5 30 5 20 3 8 12 2,6 4 6 1 25 80 10 15 30 40 5 7 40 5 10 30 5 12 16 2,6 6 8 1 25 100 15 35 50 6 8 50 5 10 35 6 14 20 2,6 3,9 7 10 1 2 37 120 20 45 60 7 10 60 10 45 7 18 24 2,6 3,9 9 12 2 50 160 25 60 80 10 15 80 10 15 60 10 24 32 3,9 5,2 12 16 2 3 50 220 40 80 110 15 20 110 20 80 10-15 32 44 5,2 7,8 16 22 3 4 75 320 55 120 160 20 25 160 25 120 20 48 64 7,8 10,4 24 32 4 6 100 400 70 150 200 25 35 200 35 150 25 60 80 10,4 13 30 40 5 7 125 500 85 185 250 30 40 250 40 185 30 74 100 12 17* 37 50 6 9 150 580 100* 215 290 35 50 290 50 215 35 86 116 14 19* 43 58 7 10 175 680 115* 255 340 45 55 340 55 255 45 102 136 17 23* 51 68 9 12 200 760 125* 285 380 50 65 380 65 285 50 114 152 19 25* 57 76 10 13 225 860 145* 320 430 55 70 430 70 320 55 128 172 21 29* 64 86 11 15 250 940 155* 350 470 60 80 470 80 350 60 140 188 23 31* 70 94 12 16 275 1040 175* 390 520 65 85 520 85 390 65 156 208 26 35* 78 104 13 18 300 * Beställ i kapselform 1) Konverteringsguiden är en vägledning för att underlätta vid doskonvertering mellan olika opioider. Detta är en rekommendation och grundar sig på klinisk erfarenhet och www.fass.se Utarbetat av Carlo Mucchiano, överläkare, Smärtenheten Höglandssjukhuset 575 81 Eksjö, Anna Wallen, sjuksköterska, Smärtenheten Höglandssjukhuset 575 81 Eksjö 234

Smärta Byte av opioid hos en väl smärtlindrad patient med besvärande biverkningar: Beräkna den ekvianalgetiska dosen enligt konverteringsguiden. Reducera dosen av den nya opioiden till 50 75% av ekvianalgetisk dos. Gör bytet abrupt utan nedtrapp ning av den föregående opioiden. (Läkemedelsverkets riktlinjer för smärta i livets slutskede, årgång 21, nr 6, dec 2010). Stockholms läns läkemedelskommittés expertgrupp rekommenderar konvertering av peroralt oxikodon till morfin 1:1,5 (publicerat i Evidensnr 4 2010). Konverteringsguiden 1:2. Tänk på: Varje patient ska dostitreras individuellt. Försiktig konvertering vid högre doser. Opioidbiverkningar Obstipation Vid insättning av opioider ska obstipation alltid förebyggas. Detta gäller ALLA opioider. Förstoppningstendensen kvarstår oförändrad så länge behandlingen pågår. Viktigt att tänka på vid opioidinducerad förstoppning: När behandling inleds med opioider ska laxermedel sättas in samtidigt. När opioiddosen ökas kan dosen laxermedel behöva justeras. Om patienten får diarré bör dosen minskas. Undvik uppehåll i medicineringen av laxermedel! Inget laxermedel är på vetenskaplig grund effektivare än något annat. Man bör dock undvika bulkmedel! Biverkningar av laxermedel skiljer sig mellan individer man får pröva sig fram till det som fungerar bäst. Läkemedelsbehandlingen syftar i första hand till att mjukgöra avföringen med ett osmotiskt verkande medel. Bland dessa rekommenderas laktulos eller makrogol i kombination med elektrolyter (Moxalole eller motsvarande generika) som förstahandspreparat. Vilket av de senare preparaten som rekommenderas beror på tillgänglighet, rådande prisläge och om de ingår i förmånen. De osmotiskt aktiva preparaten bedöms ha väsentligen likvärdig effekt. Substanserna har dock olika smak, laktulos är mycket sött och makrogol är beskt, vilket kan styra patientens preferens. Motorikstimulerande natriumpikosulfat (Cilaxoral) används främst som tilllägg till osmotiskt aktiva laxermedel men kan användas i monoterapi. Tidigare sades att dessa medel bör undvikas som långtidsbehandling på grund av befarad vanebildande effekt. Det finns dock ingen forskning som stöder att så skulle vara fallet. Missbruk förekommer hos en del patienter med psykiska besvär och ätstörningar. 235

Smärta Ytterligare tillägg kan göras i form av kontaktlaxativ (Relaxit, Dulcolax). Om ovanstående åtgärder inte har effekt, kan blockering av lokala opioidreceptorer i tarmen provas. Metylnaltrexonbromid (Relistor) finns i injektionsform och om det är verksamt ger det ofta en snabbt insättande effekt och kräver närhet till toalett. Nytt på marknaden är naloxegol (Moventig) som är en perifert verkande opioidreceptorantagonist i tablettform och tas en gång dagligen. Verkningsmekanismen för naloxegol (ett derivat av naloxon) är blockad av tarmens my-receptorer som ska leda till att den förstoppande effekten av opioider upphävs eller minskas. Priset är högt och större klinisk erfarenhet saknas varför preparaten tillsvidare bör ses som ett specialistpreparat. Illamående I början av behandling med stark opioid förekommer ofta illamående. Besvären går över efter en till två veckors behandling med oförändrad dos. Antihistamin (Postafen 25 mg x 2) har oftast god effekt under denna tid. Primperan kan annars läggas till inför måltid. Hallucinationer Hallucinationer i samband med initiering av opioid behandlas framgångsrikt med Haldol 1 mg x 2 (reducerad dos och försiktighet till äldre) vilken finns i både tablett- och injektionsform. Denna dos ger sällan besvärande biverkningar. Haldol sättes ut när patienten nått optimal smärtlindrande opioiddos. Läkemedel vid neuropatisk smärta Perifer neuropatisk smärta Studierna grundar sig framför allt på postherpetisk neuralgi och diabetespolyneuropati men behandlingsprinciperna är likartade för all perifer neuropati. Amitriptylin eller gabapentin rekommenderas i första hand. Central neuropatisk smärta Vid central neuropatisk smärta efter stroke rekommenderas i första hand amitryptilin och efter ryggmärgsskada gabapentin. Trigeminusneuralgi Karbamazepin (Tegretol) rekommenderas endast för behandling av trigeminusneuralgi. Om inte karbamazepin fungerar rekommenderas kontakt med neurolog. Amitriptylin eller Gabapentin Inget av preparaten är säkert överlägset med avseende på den smärtlindrande effekten. Amitriptylin (Amitriptylin/Saroten) eller Gabapentin (Gabapentin TEVA) rekommenderas i första hand. Den kliniska erfarenheten talar för amitriptylin vid störd nattsömn. Biverkningsprofilen är mycket olika och kan därför bli avgörande för val av behandlingsstrategi. Prisskillnaderna är stora. 236

Smärta Upptrappningsschema amitriptylin: Börja med 10 mg amitriptylin till kvällen för att minska tröttheten dagen efter. Öka med 10 mg/vecka till önskad effekt eller allt för besvärliga biverkningar. Utvärdera efter varje doshöjning, det behövs sällan mer än 75 mg/dygn. Upptrappningsschema gabapentin: Till patienter med akut debut av neuropatisk smärta såsom postoperativt eller cancersmärta kan man börja med gabapentin 100 mg x 3, öka var tredje dag till god effekt eller 600 mg x 3. Utvärdera! Viss effekt = fortsatt upptrappning till max 1200 mg x 3. Vid utebliven effekt eller besvärande biverkningar kan byte till pregabalin övervägas. Till patienter med långvarig smärta är det av stor vikt att undvika besvärande biverkningar genom ännu långsammare upptrappning, börja då med 100 mg gabapentin till kvällen. Om utebliven effekt, öka med 100 mg var fjärde dag till max 300 mg 3 gånger dagligen, därefter utvärdering. Andrahandsmedel Lidokain plåster Läkemedelsverket har med rekommendationsgrad A angett Vid små områden med beröringsallodyni (smärta vid lätt beröring) kan lidokainplåster övervägas. Ett sådant plåster, Versatis, är ett lidokainplåster som ger lokal analgetisk, inte bedövande, effekt. Mekanismen för detta är beroende av stabilisering av neuronala membran, vilken tros framkalla en nedreglering av natriumkanaler med smärtlindring som följd. Versatis är indicerat för symtomlättnad av neuropatisk smärta orsakad av tidigare herpes zosterinfektion (postherpetisk neuralgi) och subventioneras enligt TLV endast för patienter som inte tolererar eller inte får tillräcklig smärtlindrande effekt av antingen amitriptylin eller gabapentin. Själva plåstret ser annorlunda ut än plåster med t ex fentanyl. Det är tjockt, vitt, poröst och är lätt att upptäcka. Det smärtande området ska täckas med plåstret under högst 12 timmar i följd per dygn, dagtid eller nattetid. Därefter ska det finnas ett plåsterfritt intervall på minst 12 timmar. Effekten ska utvärderas efter 2 4 veckor. Att tänka på till äldre: Amitriptylin och gabapentin Amitriptylin ska ges i mycket små doser, 10 mg till natten kan ofta räcka. Vid behandling med gabapentin krävs noggrann anpassning av dosen efter njurfunktionen såväl vid insättning som under behandlingen. Duloxetin Duloxetin (Cymbalta/generika) kan användas vid smärtsam diabetespolyneuropati och är ett antidepressivum av typen SNRI. Erfarenheten hittills säger att initialdosen gärna kan vara lägre och upptrappningen långsammare, än vad som anges i FASS-texten. 237

Smärta Pregabalin Pregabalin (Lyrica) har liknande verkningsmekanism som gabapentin. Det finns inga studier som talar för att pregabalin är mer effektivt än gabapentin eller amitriptylin, eller att pregabalin fungerar på patienter som inte har svarat på gabapentin. Pregabalin finns som generika men Pfizer har kvar patentet på Lyrica vid indikationen neuropatisk smärta. TLV har beslutat om begränsad subvention vid neuropatisk smärta; subvention endast för de patienter som inte nått behandlingsmålet med vare sig TCA eller gabapentin, eller då dessa inte är lämpliga av medicinska skäl. Preparatet har en missbrukspotential. Erfaren heten hittills säger att initialdosen gärna kan vara lägre och upptrappningen långsammare, än vad som anges i FASS-texten. Capsaicin Capsaicin (Qutenza) är ett lokalt verkande plåster som appliceras 30 60 minuter under överinseende av läkare. Appliceringen kan vara smärtsam men leder till smärtlindrande effekt upp till tre månader. P g a det speciella handhavandet vid administrering krävs specifik kunskap. Mekanismen är en desensitisering av kutana nociceptorer. Utsättning av smärtläkemedel Paracetamol och COX-hämmare Analgetika-associerad huvudvärk har förknippats med hög användning av samtliga analgetika. Undviks genom successiv nedtrappning. Det finns inga klara belägg för utsättningssymtom efter längre tids användning av COX-hämmare. Hos patienter med aktiv reumatoid artrit kan utsättning av COX-hämmare leda till att grundsymtomen blossar upp med uttalad värk och stelhet som följd. Opioider Övergående utsättningssymtom har rapporterats för samtliga opioider, inklusive tramadol och tapentadol. Nedtrappning av dosen ska göras, särskilt om patienten har haft höga doser under längre tid! Tramadol tycks kunna ge både opioidlika besvär (svettningar, rastlöshet och ångest med flera) men även atypiska (hallucinationer, panikattacker, sömnbesvär och konfusion). Dessa besvär kan uppstå efter endast några veckors kontinuerlig behandling och ibland även vid låga dygnsdoseringar. Kortverkande opioid tas i samband med utsättningssymtom, vilka är influensaliknande besvär (frossa, muskelvärk, svettning). Vid upprepade besvär bör nedtrappningshastigheten dämpas. Störst risk för abstinens föreligger i slutet av nedtrappningen. Övrig smärtmedicinering kvarstår under hela nedtrappningen. Reducera dosen av långverkande opioider stegvis med ca 10 50% av ursprungsdosen varje vecka beroende på dos och behandlingstidens längd. När patienten har en liten dos 5 mg/dygn morfin/oxikodon kvar, sätts hela dosen ut. 238

Vid nedtrappning av fentanylplåster minskas dosen efter två plåsterbyte med samma styrka. Lägsta dosen fentanylplåster (12 µg/timme) kan sitta kvar en vecka, därefter tas plåstret bort och nedtrappningen är avslutad. Kontakta beroendespecialist om problem uppstår. Abstinenssymtom vid opioidutsättning < 6 timmar Upp till 24 timmar 1 21 dagar 1 7 månader Sekretion Gäspningar Svettningar Rinnande näsa Sömnstörning Irritabilitet Gåshud Ökad puls och blodtryck Illamående Kräkningar Diarré Buksmärtor Svaghet, benvärk Sömnstörning Regionalt Vårdprogram, Stockholms Läns Landsting, SLL Depression Initiativlös Apatisk Smärta Antidepressiva Utsättningssymtom har beskrivits för många olika antidepressiva. Långsam nedtrappning rekommenderas. Karbamazepin Abrupt utsättning av karbamazepin kan ge rekyleffekter hos epileptiker. Det finns misstankar om att abrupt utsättning av karbamazepin kan ge utsättningssymtom även hos patienter som behandlas för kronisk smärta. Eftersom karbamazepin inducerar metabolismen av många substanser bör man se upp med ökade biverkningar av andra läkemedel vars metabolism går ner efter utsättning av karbamazepin. Gabapentin och pregabalin Utsättningssymtom har beskrivits för gabapentin, särskilt efter högdos-behandling. Vanliga symtom är riklig svettning, hjärtklappning och ångestkänslor. Generella kramper har beskrivits hos patienter utan tidigare epilepsi. Liknande symtom har beskrivits vid abrupt minskning av pregabalin. Nedtrappning rekommenderas när behandlingen ska avbrytas. Dosen trappas ut under 1 2 veckors tid, med dossänkning varannan dag. Terapigrupp Smärta Referenser: Se www.skane.se/skanelistan 239

Tobaksberoende TOBAKSBEROENDE I första hand nikotinläkemedel I andra hand vareniklin Champix Allmänna synpunkter Tobaksberoende orsakat av rökning leder till komplikationer i flera olika organsystem. De största effekterna ses i andningsvägarna (t ex kroniskt obstruktiv lungsjukdom [KOL], lungcancer) och i hjärt-kärlsystemet (arterioskleros, hjärtinfarkt, claudicatio intermittens). Det är därför viktigt att tobaksberoendet dokumenteras i journalanteckning. Sekundärprevention Enligt statistik från Folkhälsomyndigheten år 2014, rökte 9% av männen samt 11% av kvinnorna i Sverige. Att påverka vuxenrökning, d v s sekundärprevention, är dokumenterat den mest kostnadseffektiva åtgärden inom sjukvården. Det är klarlagt att rökstopp, också hos äldre personer, innebär en klart reducerad risk för ny insjuknande i hjärt-kärl-, lung- och cancersjukdomar. År 2020 beräknas KOL vara den tredje vanligaste dödsorsaken i världen. Rökstopp är den enda åtgärden som har visats kunna påverka sjukdomsförloppet vid KOL. Rökstopp minskar även antalet postoperativa komplikationer. Det är dock svårt att sluta röka utan hjälp och endast några procent lyckas på egen hand. Patientenkäter visar att information från läkare om rökningens skadeverkningar mottages positivt hos 70%. Snus Tobaksberoende genom användande av snus är sedan många år mycket utbrett; år 2014 snusade 18% av männen och 4% kvinnorna i Sverige. Snus har en starkt beroendeframkallande effekt bland annat p g a sitt stora nikotininnehåll. De medicinska effekterna är dock otillräckligt kända och det behövs mer forskning. En studie har visat ökad risk för död i hjärt-kärlsjukdom. Snus innehåller även carcinogener. Snusavvänjning kan ske med samma metoder som används vid rökavvänjning även om det finns skillnader i beteendet. Ur medicinsk och hälsoekonomisk synpunkt har snusavvänjning låg prioritet i Socialstyrelsens riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder. 240

Tobaksberoende Evidensbaserade metoder för behandling av tobaksberoende 2011 kom Socialstyrelsen med riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder där metoder för tobaksavvänjning ingår. Den rekommenderade metoden för tobaksavvänjning till vuxna som röker dagligen samt personer som ska genomgå operation är kvalificerat rådgivande samtal. Övriga högriskgrupper är personer med lungsjukdom, hjärt-kärlsjukdom, högt blodtryck, blodfettsrubbningar, diabetes, övervikt/fetma, cancer, depression, schizofreni men även gravida, ammande och förälder/annan vårdnadshavare är prioriterade grupper. Tobaksavvänjning kan med fördel kombineras med farmakologisk behandling, vilket har visat sig ha god effekt i en alertbedömning från SBU 2002. Ungdomar som röker bör också få erbjudande om tobaksavvänjning. Läs mer om metoderna i Socialstyrelsens riktlinjer samt Region Skånes vårdprogram för systematiskt arbete med levnadsvanor. Erbjudande om tobaksavvänjning kan också vara en hänvisning till Sluta-Röka- Linjen som också har visat sig ge positiva resultat. En enkel intervention på mindre än tre minuters information från behandlande läkare har visats vara effektiv. En enkel intervention kan innehålla allmänna, standardiserade råd om att sluta använda tobak och om fördelar med tobaksfrihet utifrån den allmänna rekommendationen och/eller kopplat till det medicinska tillståndet. Detta kan kombineras med skriftlig information och/eller webbaserad information om tobak på www.1177.se (sök på tobak). Rådgivningen bör också innehålla information om vart man kan vända sig om man senare skulle önska ytterligare stöd. Den enkla rådgivningen anpassas efter patientens reaktion på den information och de råd som ges. Läkemedel vid abstinens Enbart motivationsbehandling räcker dock oftast inte. Efter rökstoppet uppstår vanligtvis olika, svåra abstinensproblem. Detta beror bland annat på att dopaminfrisättningen minskar i hjärnans belöningscentrum (t ex nucleus accumbens), vilket kan ge exempelvis depressiva symtom. Användning av nikotinläkemedel är förstahandsval. Nikotinläkemedel finns i olika beredningsformer, har visats minska abstinensproblemen och vid behov kan flera läkemedel kombineras. Om nikotinläkemedel inte hjälper kan andrahandsmedlet vareniklin (Champix) eller tredjehandsmedlet bupropion (Zyban) användas. En fördubblad chans för lyckat resultat fås med hjälp av dessa läkemedel. Förstahandsmedel Det är viktigt att bedöma hur stort behov av nikotin som föreligger, inte minst därför att risk för beroende av nikotinläkemedlen finns. Fagerströms skattningsskala är en bra hjälp. Antalet cigaretter som röks per dag visar grovt hur stort tobaksberoende som föreligger. I enstaka fall kan dock det kemiska nikotinberoendet vara relativt litet jämfört med ovanan. När första cigaretten röks på morgonen, d v s då det normalt finns mycket liten halt av nikotin i blodet, är ett bra mått på det kemiska beroendet. 241

Tobaksberoende Flera beredningsformer av nikotinläkemedel som tuggummi, inhalator, nässpray, sugtabletter, resoribletter och plåster kan användas och kombineras. Munhålespray och munhålepulver är nya beredningsformer som tillkommit på marknaden. Det finns två munsprayer på marknaden; Zonnic och Nicorette, där Zonnic tycks ge högre plasmanivåer än Nicorette. Det finns även en portionspåse på marknaden och den tolereras troligen bättre än nikotintuggummi 4 mg d v s mindre GIbiverkningar. Nikotinplåster kan antas vara mindre beroendeframkallande än andra beredningsformer p g a långsammare upptag och bör därför vara en grundpelare i behandlingen. Val av nikotinplåster diskuteras närmare nedan. De andra beredningsformerna av nikotinläkemedel är lämpliga att kombinera med nikotinplåster men kan också vid mindre nikotinberoende användas som singelpreparat. Tuggummi har trots flera nya preparat fortfarande en viktig plats i behandlingen. Rätt tuggteknik är viktig. Biverkningar i mun och mage gör dock att många inte kan använda tuggummi. Sugtabletter eller resoribletter, som läggs under tungan, kan då användas istället. Inhalator (cigarettliknande) passar en del personer som behöver sysselsätta sig och sina händer. Man bör dock känna till att nikotinintaget via inhalator inte är så stort och snabbt som vid cigarettrökning. Nässpray är ett bättre val om man behöver ett snabbare tillslag vid starkt nikotinberoende. Det är viktigt att inte inhalera i samband med sprayningen då luftvägsirritation kan uppkomma. Val av nikotinplåster Det finns tre olika nikotinplåster i tre styrkor från var sin tillverkare på den svenska marknaden. Dessa är: Nicorette Novum depotplåster 10, 15, 25 mg/16 tim. Nicotinell depotplåster 7, 14, 21 mg/24 tim. Niquitin Clear depotplåster 7, 14, 21 mg/24 tim. Produkterna bygger på något olika teknologier. Det totala nikotininnehållet skiljer sig: 39 mg, 52 mg respektive 114 mg i de starkaste plåstren enligt ovan. Alla plåstren ger ett långsamt upptag av nikotin, vilket är bra och borde innebära liten risk för läkemedelsberoende. Plåstren med högsta nikotininnehållet från alla tillverkarna ger plasmakoncentrationer av nikotin strax över 25 ng/ml vilket är en vanlig halt hos personer som röker ett paket dagligen. Någon övertygande klinisk utvärdering av olika plåster finns ännu inte. Kontraindikationer är akuta fall av hjärtinfarkt eller arytmier. Här får individuella bedömningar göras. Detta innebär att rekommendationerna till förhållandevis friska individer i öppenvård kan skilja sig markant från de till slutenvårdspatienter. Slutsatsen är att innan ytterligare utvärdering föreligger har alla plåstren en plats i terapin. Nikotinläkemedel är sedan 2008 tillgängliga i allmän handel. 242

Tobaksberoende Andrahandsmedel Om nikotinläkemedel inte hjälper finns vareniklin (Champix) som andrahandsmedel. Vareniklin har funnits sedan 2007 på marknaden och är receptbelagt. Rekommenderad dos är 1 mg två gånger dagligen efter en veckas titrering. Dag 1 3: 0,5 mg 1 x 1, dag 4 7: 0,5 mg 1 x 2, därefter således 1 mg 1 x 2. Patienten ska bestämma ett rökstoppsdatum och behandlingen startar 1 2 veckor före detta datum. Behandlingstiden är 12 veckor. För patienter som framgångsrikt har slutat röka efter 12 veckor kan eventuellt en extra 12-veckorsbehandling ges, värdet av detta tillägg för långsiktig rökfrihet är dock tveksamt. Detta kan vara indicerat där det medicinska behovet är särskilt stort exempelvis till en patient med svår KOL. Vareniklin binder med hög affinitet till samma receptorer i hjärnan som nikotinet (α4ß2-nikotinerga acetylkolinreceptorer) och utövar där en svag agonistisk effekt som lindrar symtomen av begär och utsättning. Substansens höga affinitet till receptorn ger samtidigt en antagonistisk effekt då nikotinet hindras från att binda till receptorn och belönings- och förstärkningsmekanismerna uteblir. Prelimi nära data visar att den vanligaste biverkan, mild måttligt illamående, oftast är övergående vid fortsatt behandling. Andra biverkningar är huvudvärk och insomnia (sömnstörningar). Dessa biverkningar finns också med bupropion. Vareniklin påverkar inte cytokrom P450, utsöndras via njurarna och interagerar inte med andra läkemedel vilket bör vara en fördel. Vareniklin ingår i läkemedelsförmånen i kombination med motiverande stöd. En svensk jämförande studie mellan vareniklin och bupropion visade att båda var kostnadseffektiva med fördel för vareniklin. Rökstopp och psykiatriska symtom: Med anledning av massmedial debatt under 2008 kring eventuella biverkningar av vareniklin finns anledning att göra följande kommentar: FASS-texten har uppdaterats med information om att nedstämdhet inklusive suicidtankar och suicidförsök har rapporterats men att detta också kan vara symtom på nikotinabstinens. En ökad incidens är känd hos rökare och exrökare jämfört med icke-rökare. Då säkerheten och effekten av vareniklin hos patienter med svår psykisk sjukdom inte fastställts så föreslår vi ökad försiktighet vid behandling av denna grupp och noggrann uppföljning. Behandlingen ska avbrytas vid debut av psykiska besvär. I detta sammanhang kan påpekas att i vårt eget material på 204 patienter mellan år 2007 2009 fann vi inte någon förhöjd incidens av psykiatriska symtom. Tredjehandsmedel Bupropion (Zyban, Bupropion Paranova) dämpar röksug och abstinensbesvär genom återupptagshämning av noradrenalin och dopamin. Den exakta verkningsmekanismen är inte känd men hypotetiskt kan man tänka sig att stabilitet uppstår i de katekolaminerga systemen och att indirekt även en påverkan på serotonerga system samt nikotinreceptorblockad sker. Ett rökstoppsdatum sätts när den tobaksberoende patienten är motiverad. Bupropion-behandlingen påbörjas medan 243

Tobaksberoende patienten fortfarande röker, 1 2 veckor före rökstoppsdatum. Behandlingen fortgår i cirka 7 veckor med doshöjning under 7 veckor till 2 tabletter dagligen. Även vid bibehållen dos 1 tablett dagligen har studier visat signifikant rökavvänjningseffekt. Bupropionbehandlingen måste skötas mycket strikt, inte minst för att det är ett potent läkemedel med kontraindikationer, möjliga interaktioner och biverkningsrisker. Bupropion är receptbelagt och ingår i läkemedelsförmånen i kombination med motiverande stöd. Stefan Willers överläkare, docent Lung- och allergikliniken, SUS Lund Referenser Se www.skane.se/skanelistan 244

Urologi UROLOGI l Överaktiv blåsa (organisk orsak ska uteslutas) tolterodin 1) Tolterodin, depotkapsel* ) 75+ l Nykturi (nokturi) desmopressin Nocutil l Erektil dysfunktion sildenafil 1) Sildenafil* ) l Symtomgivande BPH alfuzosin 1) Alfuzosin* ) Uttalad förstoring (> 30 ml och/eller PSA > 1,4) kombinationsbehandling finasterid 1) + Finasterid* ) + alfuzosin 1) Alfuzosin* ) i 6 mån., därefter enbart Finasterid* ) l Avancerad prostatacancer GNRH-analoger leuprorelin Leuprorelin Sandoz 1) * ) 75+ Se sid 4. Överaktiv blåsa Urinträngningar kan ha olika genes. Med överaktiv blåsa (ÖAB) menas trängningar och/eller trängningsläckage utan påvisbar sjukdomsprocess i bäckenorganen. Genomgång av dryckes- och miktionsmönster ska alltid göras med hjälp av dryckes- och miktionslista. Om behandling behövs är förstahandsvalet blåsträning/bäckenbottenträning, eventuellt i kombination med trängningsdämpande läkemedel. Det är dock en uttalad brist på uroterapeuter inom primärvården. Det är viktigt att utvärdera effekten då inte alla patienter har tillräckligt god symtomlindrande effekt av läkemedel. Det finns fem antikolinerga substanser med indikationen överaktiv blåsa. Dessa är darifenacin (Emselex), fesoterodin (Toviaz), oxybutynin (Ditropan, generiskt oxybutynin, Kentera), solifenacin (Vesicare) och tolterodin (generiskt tolterodin, Detrusitol, Detrusitol SR). Dessutom har mira begron (Betmiga) och onabotulinumtoxin A (Botox) denna indikation. Mira begron relaxerar blåsmuskulaturen under fyllnadsfasen genom stimulering av blåsans beta-3-adrenoreceptorer. Onabotulinumtoxin A har en relaxerande effekt genom nervpåverkan. För ytterligare information kring ÖAB se Vårdgivare i Skåne http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/kvinnosjukvard/ ako-riktlinjer---primarvarden/urininkontinens-hos-kvinnor/. Administrationssätt Samtliga preparat (utom Botox) finns i peroral beredning. Oxybutynin finns även för transdermal applikation. Effekt Antikolinergika och mirabegron är mer effektiva än placebo. Det finns få jämförande studier (1, 2, 3). Att välja ut det generellt mest effektiva preparatet är därför inte möjligt. 245

Urologi Biverkningar Samtliga antikolinergika kan ha bieffekter såsom muntorrhet, förstoppning och ackommodationsstörningar (4, 5). I placebokontrollerade studier tycks oxybutynin ha sämst tolerabilitet medan övriga preparat i gruppen är likvärdiga. Det finns inte visat några betydelsefulla skillnader i tolerabilitet mellan Detrusitol SR, Emselex, Toviaz och Vesicare (1). Det bör betonas att omfattningen av CNS-bieffekter är svår att bedöma utifrån kliniska studier (5), vilka dock sällan inkluderar betydande andel äldre patienter (över 75 år). För antikolinergika gäller försiktighet vid förskrivning till äldre på grund av risken för cerebral påverkan (se nedan). Betmiga kan ge hjärtklappning. Nyligen har tillverkaren (Astellas Pharma a/s) meddelat att allvarliga fall av hypertoni har rapporterats hos patienter som behandlas med prepa ratet. Betmiga är kontraindicerat hos patienter med svår okontrol lerad hypertoni definierad som systoliskt blodtryck > 180 mmhg och/eller diastoliskt blodtryck > 110. Företaget anser att blodtrycket därför ska mätas före behandling och regelbundet under behandlingen, särskilt hos patienter med hypertoni. Antikolinergika och äldre Antikolinergika är upptagna på Socialstyrelsens lista över läkemedel olämpliga för äldre på grund av risken för cerebrala biverkningar som trötthet, minnesstörningar eller förvirring. Det finns äldre som har symtomlindrande effekt av antikolinergika och därför bör erbjudas behandling, medan andra inte svarar alls. Effekt och biverkningar måste därför alltid följas upp. Rekommendation Terapigruppen rekommenderar fortsatt generiskt tolterodin i form av depotkapslar (enklare administration). Preparatet är utbytbart mot Detrusitol SR. Det finns få jämförande studier mellan olika antikolinergika (1, 2, 3) och därför är det inte möjligt att välja ut det mest effektiva preparatet. I placebokontrollerade studier tycks oxybutynin ha sämst tolera bilitet medan övriga preparat i gruppen är likvärdiga. Det är dock rimligt att anta att det finns individuella skillnader både gällande effekt och tolerans. Vi anser dock inte att eventuella effekt- och tolerabilitetsskillnader motiverar den stora prisdifferensen mellan de olika antikolinerga preparaten. Terapigruppen anser att 90% av volymen (DDD) av all förskrivning av antikolinerga läkemedel vid överaktiv blåsa (G04BD exklusive mirabegron) bör vara tolterodin i form av depotkapsel. För närvarande är förskrivningen ungefär 30%. Förmånen för Toviaz och Vesicare har begränsats till att gälla endast när behandlingsmålet inte nåtts med generiskt tolterodin. Betmiga, som är dyrast, kan vara ett alternativ för patienter som inte har tillräcklig effekt av eller inte tolererar tolterodin. Botoxbehandling är effektiv för patienter med svåra symtom men är specialistbehandling. Behandling av barn Uroterapi är den viktigaste behandlingen för barn med ÖAB och farmakologisk behandling är endast ett komplement. Antikolinergika används för de patienter som inte haft fullgod effekt av uroterapi. Oxybutynin (Ditropan, Oxybutynin Accord och Oxybutynin Mylan) är hittills den enda substans som har godkänd indikation för barn (över 5 års ålder). 246

Urologi Nykturi (nokturi) Nykturi (besvärande behov att tömma blåsan nattetid) är ett symtom som kan ha ett flertal bakomliggande orsaker. En vanlig orsak är nattlig polyuri som hos vissa patienter framgångsrikt kan behandlas med antidiuretika. Det är nödvändigt att göra en noggrann utredning för att klargöra bakomliggande orsak (under 2016 kommer AKO-riktlinjer att publiceras), se också Läkemedelsbulletinen nr 1, 2003 eller Läkartidningen nr 32 33 2014. Desmopressin (Desmopressin Ferring, Minirin och Nocutil) är inregistrerat för behandling av nykturi förenad med nattlig polyuri hos vuxna. Administrationssätt Samtliga preparat administreras peroralt. Desmopressin Ferring och Nocutil finns som tablett medan Minirin finns såväl som tablett som sublingualtablett. Effekt Preparaten innehåller samma aktiva substans och har god effekt. Biverkningar Desmopressinbehandling är förknippad med viss risk för hyponatremi varför patienten måste iaktta vätskekarens. Patienter över 65 år tycks ha en ökad risk för utveckling av hyponatremi. Om behandling ges för dessa patienter måste plasmanatrium kontrolleras före och efter några dagars behandling. Rekommendation Vi rekommenderar Nocutil på grund av lägst pris. Enures Enures är sängvätning hos barn över 5 år. Behandlingen omfattar enureslarm eller antidiuretika (Desmopressin Ferring, Minirin och Nocutil). Om singelbehandling inte är tillräcklig används en kombination av de båda och eventuellt med tillägg av antikolinergikum. Erektil dysfunktion Det finns sex substanser med denna indikation. Dessa är sildenafil (generiskt sildenafil, Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) och alprostadil (Bondil, Caverject och Vitaros). Kombinationspreparatet Invicorp innehåller aviptadil och fentolamin och är nyligen godkänt. Administrationssätt Sildenafil/Viagra, Cialis och Levitra administreras peroralt vid behov. Cialis finns även i låg dos för daglig behandling. Alprostadil kan ges lokalt i urethra (Bondil och Vitaros) eller som intracavernös injektion (Caverject). Invicorp ges intracavernöst. Effekt Samtliga preparat har god effekt. Sildenafil/Viagras, Cialis och Levitras verkningsmekanismer förutsätter viss kvarvarande innervation av corpora cavernosa. 247

Urologi Biverkningar och interaktioner Fosfodiesterashämmarna (Sildenafil/Viagra, Cialis och Levitra) interagerar med nitropreparat och kan ge allvarliga blodtrycksfall. Patienter med vissa synnervssjukdomar ska undvika peroral behandling. Caverject, Bondil och Vitaros har penissmärta som vanlig biverkan. Denna biverkan är mindre vanlig med Invicorp. Pris Det finns flera tillverkare av generiskt sildenafil. Eftersom fosfodiesterashämmarna inte ingår i förmånssystemet är prissättningen fri. Priset varierar extremt över tid och mellan olika leverantörer. Bondil, Caverject, Invicorp och Vitaros är dyrare än de perorala preparaten men ingår i läkemedelsförmånen. Rekommendation Fortsatt rekommendation av generiskt sildenafil, som kan ha ett pris som är en bråkdel av Viagras. Marknaden är osund; vissa generika är fortfarande i samma prisklass som originalpreparatet Viagra. Vid kontraindikation eller bristande effekt rekommenderas alprostadil (Bondil, Caverject Dual). Symtomgivande BPH Rekommendationer vid utredning och behandling inom primärvården finns på Vårdgivare i Skåne, http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/njurar-och-urinvagar/ako-riktlinjer---primarvarden/benign-prostatahyperplasi-symtomgivande-bph/. Terapigruppen har också publicerat riktlinjer i Läkemedelsbulletinen, nr 6, 2015. På indikationen symtomgivande BPH finns tre preparattyper, alfa-1-adrenoreceptorblockerarna doxazosin (generiskt doxazosin, Alfadil BPH), alfuzosin (generiskt alfuzosin, Xatral OD) och terazosin (Hytrinex, Sinalfa), 5-alfareduktashämmarna finasterid (generiskt finasterid, Proscar) och dutasterid (Avodart) samt fosfodiesteras hämmaren tadalafil (Cialis). Administrationssätt Samtliga preparat intas peroralt. Effekt Den symtomlindrande effekten av preparaten varierar. Symtomen ska utvärderas med symtomformulär (IPSS) och behandlingen avbrytas vid dålig effekt. Den kliniska effekten av alfareceptorblockerare nås inom en månad och är oberoende av prostatastorlek. Den kliniska effekten av 5-alfareduktashämmare gäller endast stor prostata (> 30 40 ml). Man har en direkt metod (ultraljud) och en indirekt metod (PSA + rektalpalpation) (6) för storleksbestämning av prostata. Enbart rektalpalpation är opålitligt, ultraljud rekommenderas. Om ultraljud inte är tillgängligt kan ett PSA-värde på > 1,4 mg/l användas som indikation på körtelvolym > 30 ml. 5-alfareduktashämmarnas fulla effekt är jämförbar och kan utvärderas först efter sex månader. För patienter med symtomgivande BPH och samtidig erektil dysfunktion kan behandling med tadalafil 5 mg dagligen vara ett alternativ (7). Effekten av tadalafil på IPSS är likvärdig med den av alfareceptorblocke 248

Urologi rare (8). Eftersom tadalafil inte ingår i förmånssystemet blir behandlingskostnaden för patienten hög. Biverkningar Alfa-1-receptorer finns både i prostatakörtelns glatta muskulatur och i blodkärlen. Blockering av kärlens alfa-1-receptorer leder till sänkt blodtryck. Inga helt urinvägsselektiva alfa-1-blockerare finns på marknaden. Postural hypotension är en potentiell biverkan för samtliga preparat. Preparaten ska ges med försiktighet vid samtidig behandling mot hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom eller hjärtsvikt (annan blodtryckssänkande medicin kan behöva justeras). Det finns ingen säker dokumentation som visar lägre frekvens kardiovaskulära biverkningar för något av preparaten. Impotens och minskad libido är vanliga biverkningar av 5-alfareduktas hämmare. Diskussion Vi har inte hittat någon jämförande studie mellan terazosin och doxazosin. Det finns en artikel (9), där doxazosin och alfuzosin jämförts. Preparaten var likvärdiga beträffande såväl effekt som biverkan i de doser och beredningar som studerats. Det finns en artikel (10) där terazosin (5 mg x 1) jämförts med alfuzosin (2,5 mg x 3). Där fann man samma effekt och tolerans. Frånvaron av jämförande studier av de preparat, doser och beredningar som finns på den svenska marknaden försvårar preparatvalet. Att vi trots detta valt att rekommendera alfuzosin beror på vår kliniska erfarenhet och det klart lägsta priset. Rekommendation Vi rekommenderar alfuzosin som förstahandspreparat. Vid ultraljuds- och/eller PSA- och palpationsverifierad uttalad prostataförstoring, rekommenderas 5-alfareduktashämmaren finasterid, eventuellt i kombination med alfuzosin under de första sex månaderna. Avancerad prostatacancer För utförlig information om PSA och prostatacancer hänvisar vi till Vårdgivare i Skåne, http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/cancer/akoriktlinjer---primarvarden/prostatacancer/ GnRH-agonister Det finns fyra substanser på marknaden, buserelin (Suprefact, Suprefact Depot), goserelin (Zoladex), leuprorelin (Eligard, Enanton Depot Dual, Enanton Depot Set, Leuprorelin Sandoz, Procren Depot, Politrate) och triptorelin (Pamorelin). Det är viktigt att uppnå så låga p-testosteronnivåer som möjligt, helst < 0,7 nmol/l. Patienter med de lägsta testosteronnivåerna har längre överlevnadstid än patienter med högre nivåer (11, 12). Bristande kastrationseffekt kan förekomma vid behandling med samtliga GnRH-agonister och därför ska både p-testosteron och p-psa kontrolleras regelbundet. Vanligtvis uppnås kastrationsnivå för p-testosteron inom 2 veckor. Preparaten har likartad biverkningsprofil och samma urologiska indikation: avancerad prostatacancer. 249

Urologi GnRH-antagonister En substans finns på marknaden, degarelix (Firmagon). GnRH-antagonister har en snabbare insättande kastrationseffekt jämfört med agonister, ett dygn. Firmagon omfattas för närvarande inte av läkemedelsförmånen. Administrationssätt Alla, utom triptorelin (Pamorelin), ges subkutant vilket är en fördel exempelvis hos patienter som behandlas med antikoagulantia. Beredningsformer Samtliga agonister finns som 3-månadersberedning utom Politrate som endast finns i en-månadsberedning. Leuprorelin och triptorelin finns även som en- och sex-månadersberedning. Antagonisten finns enbart i en-månadsberedning Effekt Effekten av de olika substanserna är likvärdig. Rekommendation Vi rekommenderar Leuprorelin Sandoz eftersom preparatet har visats ha en god testosteronsänkande effekt (13) och lägst pris. Monoterapi med antiandrogen Vid lokalt avancerad icke-metastaserad prostatacancer finns endast ett antiandrogen, bikalutamid, inregistrerat. Antiandrogener har gynnsammare biverkningsprofil än GnRH-agonister. Detta i kombination med att priset för bikalutamid sänkts har lett till att antalet patienter med denna behandling ökat. Total androgen blockad För båda antiandrogenerna (bikalutamid och flutamid) finns indikationen total androgen blockad inregistrerad, d v s antiandrogen i kombination med kastrationsbehandling. En majoritet av studier har dock visat att detta behandlings koncept inte ger någon förlängd överlevnad jämfört med kastration. Vi rekommenderar därför inte något preparat på denna indikation. Testosteronsubstitution Behandling med testosteron kan vara aktuell vid flera olika kliniska tillstånd. Omfattande utredning ska alltid föregå terapi (se kapitel Endokrinologi). För utrednings- och behandlingssynpunkter från ett urologiskt perspektiv var god se terapigrupp Urologis artikel publicerad i Läkemedelsbulletinen nr 5 2012. Terapigrupp Urologi Referenser Se www.skane.se/skanelistan 250

Äldre särskilda behandlingsrekommendationer ÄLDRE särskilda behandlingsrekommendationer l Alzheimers sjukdom kolinesteras- Se Bakgrundsmaterialet hämmare l Orostillstånd oxazepam 1) Sobril/Oxascand 75+ Med depressiva inslag Se Bakgrundsmaterialet l Sömnstörning zopiklon 1) Zopiklon* ) 75+ oxazepam 1) Sobril/Oxascand 75+ l Depression sertralin 1) Sertralin* ) 1) * ) 75+ Se sid 4. Riskläkemedel för äldre markeras i Region Skånes rekommendationslista med röd triangel och symbol 75+. Äldre personer är ofta känsligare för läkemedel och reagerar oftare med biverkningar. Läkemedel som anses ha hög risk att orsaka biverkningar som förvirring, yrsel och njursvikt är markerade. Varningsmarkeringen är inte menad som något förbud mot att använda preparatet, utan utgör endast en påminnelse om äldre människors ökade känslighet för dessa läkemedel. Under 2016 kommer Terapigrupp Äldre och läkemedel tillsammans med övriga berörda terapigrupper att ta fram behandlingsrekommendationer för multisjuka äldre inom ett flertal terapiområden. Behandlingsrekommendationerna kommer att publiceras på http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/ Sjukdomar med varaktig kognitiv svikt Under 2015 utkom ett regionalt vårdprogram för sjukdomar med varaktig kognitiv svikt. I väsentliga stycken anknyter detta dokument till Socialstyrelsens nationella riktlinjer för vård och omsorg vid demenssjukdom från 2010 (revidering påbörjad, förväntas publiceras 2017), men en moderniserad terminologi används. Sålunda används begrepp som kognitiv sjukdom, i stället för den äldre benämningen demens, som föreslås användas när den kognitiva funktionsnedsättningen blivit så uttalad att individens självständighet gått förlorad. Syftet med det regionala vårdprogrammet är bland annat att tydliggöra ansvarsfördelningen mellan primärvård och specialistmottagning. Tillsammans ska dokumenten utgöra ett stöd för såväl hälso- och sjukvård som socialtjänst och täcka bland annat förebyggande åtgärder, utredning, läkemedelsbehandling, vård, omsorg och anhörigstöd. I de nationella riktlinjerna lyfts tre grundläggande förutsättningar för en god vård och omsorg; Personcentrerat förhållningssätt Multiprofessionellt teambaserat arbete Fortlöpande utbildning, handledning och stöd i det praktiska arbetet 251

Äldre Dokumenten kan laddas ner från Vårdgivare Skåne http://vardgivare.skane.se/ vardriktlinjer/medicinska-omraden/demens respektive Socialstyrelsens hemsida http://www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerforvardochomsorgviddemenssjukdom Utredning Sakkunnig och omsorgsfull kognitionsdiagnostik förutsätter att adekvat tid avsätts. Först ska potentiellt reversibla tillstånd (exempelvis vitaminbrist, tyroidearubbning, hyperkalcemi respektive neuroborrelios) hanteras och sedan ska bakomliggande neurodegenerativ sjukdom identifieras. Ospecifika syndromdiagnoser såsom demens eller med en modernare terminologi kognitiv sjukdom (DSM-5) är inte tillräckligt, utan bör i görligaste mån kompletteras med etiologisk typ och svårighetsgrad för att korrekt behandling och omhändertagande ska kunna initieras. Vid diagnostik av kognitiv sjukdom krävs att tillståndet är varaktigt och inte enbart uppträder under konfusion. Den kliniska diagnosen baseras på anamnes (auto anamnes och anhöriganamnes), förekomst och typ av kognitiva funktionsnedsättningar samt nedsatt autonomi. Basal utredning, diagnos och behandling ska ske på primärvårdsnivå. Basal utredning Det regionala vårdprogrammet, i likhet med de nationella riktlinjerna, rekommenderar vid basal utredning: anamnes/anhöriganamnes kognitiv testning: MMT (mer specifikt ska den standardiserade versionen MMSE-SR användas). MMT behöver ofta utföras i kombination med andra screeningtester såsom AQT, kubkopiering, klocktest eller Trail Making Test (TMT) för att kognitiv svikt ska kunna identifieras. Alternativt kan ett bredare globalt screeningtest såsom Montreal Cognitive Assessment (MoCA) användas. För nedladdning och tolkning av texter, http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/demens/ under fliken blanketter och http://www.mocatest.org/paper-tests/moca-test-full/ neurologiskt och somatiskt status: beakta särskilt tecken till gångstörning, parkinsonism eller ortostatism. psykiskt och kognitivt status: Bedöm uppmärksamhet (exempelvis om den är skiftande), instruktionsförståelse, orientering, stämningsläge, insikt och psykomotoriskt tempo. Notera eventuella tecken till beteende- eller personlighetsförändring, apati, ångest, vanföreställningar eller hallucinationer. funktionsbedömning laboratorieanalyser: Efter klinisk bedömning, men minst innefattande P-TSH, P-Homocystein och S-Ca2+. Härutöver finns ofta anledning att bestämma P-Glukos, elektrolytstatus, njurfunktion och Hb. strukturell hjärnavbildning: CT eller MR hjärna (med exempelvis frågeställning grad av central eller regional atrofi (t ex av hippocampus), grad av vitsubstansförändringar, infarkter, bild som vid normaltryckshydrocefalus). Ange gärna i remissen preliminär klinisk diagnos. 252

Äldre Indikation för remiss till specialistminnesmottagning för utredning och behandling av patienter med: misstänkt autosomalt dominant ärftlig demenssjukdom hastigt progressivt förlopp lindrig kognitiv svikt, störning eller funktionsnedsättning där tydlig misstanke finns om bakomliggande neurodegenerativ sjukdom misstanke om mer ovanlig kognitiv sjukdom såsom Lewy Body demens (LBD), Parkinsons sjukdom med demens (PDD) eller frontotemporal demens (FTD) normaltryckshydrocefalus (NPH) svårbehandlade beteendestörningar och psykiska symtom vid demens (BPSD) kognitiv sjukdom (äldre benämning demens) där man trots noggrann basal utredning behöver specialistbedömning för att med större säkerhet fastställa bakomliggande neurodegenerativ sjukdom speciella omständigheter (såsom yrkesverksam ålder eller språkliga, sociala respektive kulturella aspekter som försvårar utredning) Lindrig kognitiv svikt Lindrig kognitiv svikt (mild neurocognitive disorder) definieras enligt samma kriterier som kognitiv sjukdom, förutom att den kognitiva försämringen inte begränsar självständigheten i vardagliga aktiviteter. Aktiviteterna upprätthålls ibland genom kompensatoriska mekanismer och ökad ansträngning. Mer komplexa aktiviteter och sysslor kan vara påverkade. Termens motsvarighet i ICD-10 är lindrig kognitiv störning (mild cognitive impairment, MCI). Vissa fall av MCI utgör tidig fas av Alzheimers sjukdom eller andra neurodegenerativa sjukdomar. Patienter med MCI utan manifest bakomliggande neurodegenerativ sjukdom progredierar ibland inte eller endast långsamt (stabil MCI). Mini Mental Test (MMT) kan för dessa individer utfalla normalt. Lindrig kognitiv svikt är liksom kognitiv sjukdom en ospecifik syndromdiagnos om den inte kompletteras med uppgift om etiologisk typ (sannolik eller möjlig) och aktuell svårighetsgrad. Alzheimers sjukdom Alzheimers sjukdom (AD) är en progredierande, primärdegenerativ sjukdom med smygande debut, successiv progress och som finns i olika varianter. Mer än hälften av alla demenstillstånd har troligen ett inslag av AD; blandformer med AD och vaskulär demens är vanligt förekommande. Prevalensen ökar med stigande ålder, och hos personer över 80 år bedöms närmre 20% vara i någon av sjukdomens kliniska faser. I studier har överlevnaden efter diagnossättning varit i genomsnitt sex år, med tämligen stor variation. Dessa siffror torde med modern utredningsmetodik och tidigare diagnostik komma att modifieras. De för Alzheimers sjukdom typiska vävnadsförändringarna föregår symtom de buten med åtskilliga år. Riskfaktorer, vid sidan av hög ålder eller ärftlig belastning, är hypertoni, hyperlipidemi eller aterosklerotisk sjukdom. För diagnos måste dels kriterier för kognitiv sjukdom uppfyllas och dels påverkan finnas på minst 253

Äldre två kognitiva domäner. Ofta är debutsymtom från minnesdomänen mest framträdande, även om svikt avseende uppmärksamhet och spatial förmåga också är vanligt förekommande. Beroende på subtyp kan även språkliga, exekutiva, sociala och psykiska symtom ses i mindre utsträckning initialt. Vid AD saknas initialt neurologiska symtom, men det kan förekomma lindrigare vitsubstansförändringar eller icke-symtomgivande lakunära infarkter. Vaskulär demens eller kognitiv sjukdom, vaskulär typ Cerebral ischemi kan ge upphov till vaskulär demens, som traditionellt indelas i storkärlssjukdom respektive småkärlssjukdom. Medan den förra kan ses som kvarstående neurokognitiv svikt efter stroke med symtom avhängiga av hjärnskadelokalisation, ser man vid den senare typiskt ett subkortikalt engagemang med främst påverkan på uppmärksamhet och exekutiv funktion samt i varierande grad neurologiska symtom och social kognition. För diagnos måste kriterier för kognitiv sjukdom uppfyllas. Dessutom krävs neurologiska symtom och bilddiagnostik som visar påtagliga vitsubstansförändringar eller lakunära infarkter. Kognitiv sjukdom med multipla orsaksfaktorer En vanlig kombination hos äldre är Alzheimers sjukdom och vaskulär demens (ofta benämnd blanddemens). Det är av vikt att inte betrakta tillståndet som ren vaskulär demens utifrån MR/CT-bild, då detta kan leda till utebliven läkemedelsbehandling på Alzheimerindikation. Lewy Body demens respektive demens vid Parkinsons sjukdom Lewy Body demens (LBD alt DLB) och Parkinsons sjukdom med demens (PDD) kan i sina slutstadier ha betydande likheter. En skillnad är tidsrelationen mellan start av parkinsonism och kognitiv svikt (en lång tids parkinsonism som följs av demens talar för PDD). I sjukdomsbilden kan finnas parkinsonism och uttalad trötthet under dygnet. Den kognitiva svikten präglas ofta av bristande uppmärksamhet samt exekutiv och spatial förmåga. Synhallucinos med insikt är vanligt förekommande. Det kan även förekomma utagerande av drömmar som tecken på REM-sömnstörning. Autonom dysfunktion med bland annat instabilt blodtryck, depression och fall är ospecifika symtom men stödjer diagnosen. Vid misstanke om LBD ska neuroleptikabehandling i första hand undvikas, då patienterna ofta är känsliga för denna typ av läkemedel. Frontotemporal demens eller kognitiv sjukdom, frontotemporal lobär degeneration Vid frontotemporal demens (FTD), sker en successiv neurodegeneration i storhjärnans främre delar. Kliniskt uppvisar patienten tecken på försämrad social eller exekutiv förmåga. Initialt kan minnesproblemen vara mindre påfallande. Varianter med dominerande språkstörning finns. Det finns ingen etablerad farmakologisk behandling; stöd och handledning till anhöriga och vårdpersonal är av stort värde. Normaltryckshydrocefalus Syndromet normaltryckshydrocefalus (NPH) manifesteras typiskt med gångstörning (förlångsammad, bredspårig, ofta lätt bakåtlutad) och kognitiv svikt i kombination med urininkontinens (hela symtomtriaden behöver inte föreligga). Vid radiologiskt stöd för diagnosen bör dessa patienter remitteras för tapptest av spinalvätska till någon av specialistminnesmottagningarna inom SUS eller i Ängelholm. 254

Äldre Inom förvaltning Kryh remitteras patienterna till respektive neurologmottagning. Selekterade fall remitteras sedan vidare till Neurokirurgiska kliniken i Lund för ställningstagande till dränage via shuntinläggning. Farmakologisk behandling Kolinesterashämmare Symtomlindrande behandling med kolinesterashämmare ska, om inte kontraindikationer finns, erbjudas personer med Alzheimers sjukdom, Lewy body demens eller Parkinsons sjukdom med demens. Alla tre kolinesterashämmare har visat positiva effekter på kognitiva och globala funktioner samt vid beteendemässiga och psykiska symtom vid demenssjukdom (BPSD) jämfört med placebo. Tre substanser med aktuell indikation finns, donepezil, galantamin och rivastigmin. Terapigruppen rekommenderar förskrivning av generiska kolinesterashämmare. Om behandlande läkare enbart sköter ett fåtal patienter är det en fördel att skaffa sig erfarenhet av ett av preparaten. För behandling ges antingen: Donepezil, initial dos 5 mg som trappas upp till 10 mg eller Galantamin, initial dos 8 mg som trappas upp till 16 mg och så småningom vidare till 24 mg för dem som tolererar det eller Rivastigmin, initialt 1,5 mg i tvådos som försiktigt trappas upp i steg om 1,5 mg upp till maximalt 6 mg i tvådos. Denna substans kan ges till utvalda i form av depotplåster med initial dos 4,6 mg som trappas upp till 9,5 mg, och i vissa fall vidare till 13,3 mg. Upptrappning av kolinesterashämmare sker förslagsvis efter fyra veckor. Olikheter på receptornivå och i farmakokinetik mellan preparaten ses, men det finns inga hållpunkter för kliniskt betydande skillnader förutom för interaktioner och i viss mån biverkningar. Biverkningarna ses huvudsakligen från gastrointestinal kanalen med illamående, diarréer och kräkningar men även andra kolinerga bi-verkningar kan förekomma. För samtliga gäller att det finns risk för synergism med kolinergt verkande läkemedel (pilokarpin) och antagonism med antikolinergt verkande läkemedel (se exempel på antikolinerga läkemedel på sidan 272). Behandling med kolinesterashämmare samtidigt med antikolinergt verkande preparat får ses som irrationellt och ska undvikas. Vid kombination med betablockerare och SSRI, bör ökad risk för arytmi och hypotension beaktas. Samtliga preparat har visat små men positiva effekter på kognitiva och globala funktioner jämfört med placebo. Det finns betydande variationer i effekt mellan individer men det finns i nuläget inga identifierade prediktorer för att kunna utskilja de patienter som har mest nytta av behandlingen. Det saknas omfattande dokumentation när det gäller jämförande studier mellan kolinesterashämmarna. För rivastigmin finns det dock en studie där peroral behandling jämförts med transdermal. Effektmässigt är det inte visat några skillnader mellan beredningsformerna, men eventuellt finns vissa skillnader i biverkningar. NMDA (N-metyl-D-aspartat)-receptorantagonister Memantin (Ebixa) är ett läkemedel med indikationen medelsvår till svår 255

Äldre Alz heimers sjukdom. För stadieindelning utifrån svårigheter i kognition och funktion kan med fördel användas Global Deterioration Scale (GDS), som kan laddas ned från Vårdgivare i Skåne på http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinskaomraden/demens/ under fliken blanketter. I korthet innebär medelsvår sjukdom att man behöver dagligt stöd i hemmet medan vid svår sjukdom behöver man även hjälp med basala funktioner såsom födointag, toalettbestyr eller med påklädnad. Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd. Effekten som NMDA-receptorantagonist tros dock påverka de störningar i glutamatreceptorsystemet, som kan vara en av många bakomliggande mekanismer vid Alzheimers sjukdom. Initial dos är 5 mg som ökas med 5 mg varje vecka upp till maximal slutdos 20 mg. För originalpreparatet (Ebixa) och vissa generika finns startförpackning och sedan rekommenderas förskrivning av generiskt memantin. Biverkningarna av memantin är ganska få men de som rapporterats är bl a agitation, diarréer, sömnlöshet, yrsel och huvudvärk. Behandlingen har visats ha positiva effekter på kognitiva och globala funktioner. Preparatet kan ges i monoterapi men ges oftast som tillägg till kolinesterashämmare vid Alzheimers sjukdom, Lewy body demens eller Parkinsons sjukdom med demens. Enligt SBU-rapporten Demenssjukdomar har dokumentationen för memantins effekt på kognitiva funktioner låg evidens (styrka 3) vid måttlig till svår Alz heimers sjukdom. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer 2010 bör dock hälso- och sjukvården erbjuda behandling med memantin mot kognitiva symtom till personer med måttlig till svår Alzheimers sjukdom, prioriteringsrang 3 (skala 1 till 10, med 1 avses högst prioritering). Engelska NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) har i en review från mars 2011 konstaterat att memantin potentiellt kan minska behovet av neuroleptika, men noterar samtidigt att det inte finns randomiserade kontrollerade studier som bekräftar antagandet. Man accepterar producentens material samt kliniska specialisters bedömning. Det stämmer väl överens med de kliniska erfarenheterna i Sverige. Kombinationsbehandling Kombinationsbehandling med kolinesterashämmare och memantin har blivit vanligare. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer 2010 kan memantin över vägas till personer med måttlig till svår Alzheimers sjukdom som tillägg till behandling med kolinesterashämmare, prioriteringsrang 6. Det finns mycket få studier kring kombinationsbehandling, vilket gör att evidens för behandlingen saknas. En ny dubbelblind, placebokontrollerad studie (DOMINO) har undersökt effekten hos 295 patienter med moderat till svår Alzheimer som under ett år behandlades med enbart donepezil, eller enbart memantin eller kombinationen av de två läkemedlen. Studien var förknippad med metodologiska problem bl a slutade hälften av patienterna i donepezilgruppen medicineringen. Det är således önskvärt med ytterligare studier. 256

Äldre Utvärdering av farmakologisk behandling Toleranskontroll efter fyra veckor och därefter minst årlig klinisk uppföljning, bl a avseende: förändrat behov av kommunala insatser behandling av beteende och psykiska symtom vid demens (BPSD) dosjustering eventuella biverkningar eller polyfarmaci Behandlingseffekt bör utvärderas anamnestiskt och med kognitiva test såsom MMT i kombination med test som avspeglar andra kognitiva domäner. Testresultaten bör inte övertolkas, då tillståndet försämras successivt över tid även med god behandlingseffekt. På gruppnivå har patienter med Alzheimers sjukdom, Lewy body demens eller Parkinsons sjukdom med demens positiv behandlingseffekt, men det kan vara svårt att avgöra i enskilda fall. Ett mätinstrument där anhöriga är delaktiga i utvärderingen finns på Vårdgivare Skåne http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/demens/ under blanketter. Utsättning av behandling Vid besvärande biverkningar eller vid kliniskt betydande interaktioner rekommenderas utsättning av behandling med kolinesterashämmare eller memantin. Behandlingen kan då avslutas utan nedtrappning och utvärdering genomföras inom fyra veckor. Om behandlingen avslutas i syfte att utvärdera läkemedelseffekten av kolinesterashämmare är det lämpligt att först halvera dosen under fyra veckors tid (FAS-UT 3). Om ingen försämring inträffar under dessa fyra veckor, kan kolinesterashämmaren sättas ut. Vid provutsättning av memantin ska utvärdering göras inom fyra veckor. Vid tecken på försämring bör behandlingen snarast återupptas, helst inom två veckor. Körkort Beakta skyldigheten enligt 10 kap. 2 körkortslagen att göra anmälan till Transportstyrelsen om patientens kognitiva svikt utgör hinder för körkortsinnehav. I 10 kap. 1 transportstyrelsens författningssamling framgår att: Allvarlig kognitiv störning utgör hinder för innehav. Vid bedömning av om störningen ska anses som allvarlig ska särskild hänsyn tas till nedsättning av uppmärksamhet, omdöme och förmågan att ta in och bearbeta synintryck samt nedsättning av mental flexibilitet, minne, exekutiva funktioner och psykomotoriskt tempo. Dessutom ska känslomässig labilitet och ökad uttröttbarhet beaktas. Apraxi och neglekt ska särskilt uppmärksammas. Någon specifik gräns avseende MMT är inte lämplig att sätta då även vid höga poäng problem enligt ovan kan finnas. Vidare kan låga poäng hos i övrigt lämplig körkortshavare finnas vid isolerat sänkt verbal förmåga. Exempelvis kan en nedsatt förmåga att rita av figurer avspegla svårigheter att bearbeta intryck. Påtaglig förlångsamning på tester såsom TMT eller AQT kan avspegla försämring avseende uppmärksamhet, exekutiva funktioner respektive psykomotoriskt tempo. 257

Äldre Beteendestörningar och psykiska symtom vid demenssjukdom, BPSD BPSD är ett heterogent och ifrågasatt begrepp som innefattar bland annat oro, aggressivitet, hallucinationer och vandringsbeteende hos personer med demenssjukdom. Symtomen innebär ofta stort lidande för patienten och är svåra att hantera för anhöriga och andra i omgivningen, till exempel vårdpersonal. I de Nationella riktlinjerna från Socialstyrelsen 2010 samt i Läkemedelsverkets rapport från 2008; Läkemedelsbehandling och bemötande vid Beteendemässiga och Psykiska symtom vid Demenssjukdom, finns riktlinjer för handläggning, behandling och bemötande vid BPSD. I dessa betonas vikten av utredning av bakomliggande orsaker till symtomen, översyn av pågående läkemedelsbehandling, optimerad vårdmiljö och bemötande samt att vid otillräcklig effekt av dessa åtgärder kan farmakologisk behandling övervägas. De båda dokumenten finns på: http://www. socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerforvardochomsorgviddemenssjukdom samt https://lakemedelsverket.se/malgrupp/halso---sjukvard/behandlings--rekommendationer/behandlingsrekommendation---listan/beteendemassiga-och-psykiska-symtom-vid-demenssjukdom--bpsd/ I Region Skåne har det tidigare tagits fram en lathund för behandling av BPSD, www.skane.se/skanelistan. Denna kommer under 2016 att inkluderas i Behandlingsrekommendationer för multisjuka äldre, vilken kommer att nås via samma länk som ovan. Icke-farmakologisk behandling Ofta finns det utlösande faktorer bakom symtomen utöver demenssjukdomen, exempelvis somatiska, läkemedelsrelaterade eller omgivningsfaktorer. Läkemedel som ökar risken för konfusion kan utlösa BPSD hos dementa patienter. Innan man överväger symtombehandling ska man försöka undanröja utlösande orsaker. Icke-farmakologisk behandling är den viktigaste åtgärden och innebär bland annat att optimera boendemiljö och omvårdnadsinsatser. Omvårdnaden ska vara människa till människa och bygga på att den som vårdar skapar en relation med den demenssjuke. Bemötandet måste anpassas efter varje människas personlighet, erfarenhet och nuvarande situation. Farmakologisk behandling Farmakologisk behandling kan behövas när icke-farmakologiska åtgärder varit otillräckliga. Man kan då prova ett SSRI-preparat alternativt oxazepam i låg dos eller vid samtidiga psykotiska symtom ett neuroleptikum. Vid samtidig Alzheimers sjukdom kan memantin prövas. Det vetenskapliga underlaget för behandling av BPSD med atypiska neuroleptika är litet. Det neuroleptikum som har viss dokumentation vid psykotiska symtom och aggressivitet är risperidon. Det finns klinisk erfarenhet av behandling med låga doser haloperidol. Generellt ska behandlingen inledas med låga doser (0,5 mg) och bör ges som endos på morgonen för att undvika biverkningar såsom hypotension under senare delen av dagen/kvällen. Utvärdera effekt och biverkningar noga. Allvarliga biverkningar vid neuroleptikabehandling är stroke och ökad dödlighet. Det är därför viktigt att behandlingen omprövas regelbundet. Behandling 258

Äldre med neuroleptika ska avslutas om de negativa effekterna överväger de positiva för patienten. Neuroleptika i låg dos kan sättas ut direkt. Behandling med bensodiazepiner, antipsykosmedel och klometiazol förutsätter en kort behandlingstid, adekvat tillsyn och utvärdering av effekten efter två veckor samt regelbundet ställningstagande till utsättning eller dosminskning. Klometiazol ska användas med stor försiktighet, då det kan ge allvarliga blodtrycksfall. Behandling vid BPSD 1. Identifiera utlösande faktorer bakom symtomen utöver demenssjukdomen, exempelvis somatiska, läkemedelsrelaterade eller omgivningsfaktorer. Läkemedel som ökar risken för konfusion kan utlösa BPSD hos dementa patienter. 2. Undanröj utlösande orsaker. Om åtgärder otillräckliga: 3. Testa icke-farmakologiska åtgärder, t ex optimerad boendemiljö, handledning av personal, kostöversyn och fysisk aktivitet. Om åtgärder otillräckliga: 3. Läkemedelsbehandling Substans Initial dos Maxdos/dygn Utvärdering av effekt och bieffekt I första hand vid depression eller ångest Vid samtidig Alzheimers Vid psykotiskt tillstånd och ev svår aggressivitet sertralin 50 mg ½ + 0 + 0 75 mg 2 och 4 6 veckor oxazepam 5 mg vb 30 mg 2 veckor memantin 5 mg, trappas upp enl FASS 20 mg 4 veckor risperidon 0,25 0,5 mg x 1 2 1,5 mg Inom 2 veckor samt innan ev dosökning. Ständig ställningstagande till haloperidol 0,5 mg 1 1 2 2 mg utsättning. Observera att behandling med neuroleptika är en specialistangelägenhet vid misstanke om Lewy Body demens (exempelvis visuell hallucinos, parkinsonism, upprepade fall). Orostillstånd hos äldre Äldre drabbas ofta av tillfällig eller mer långvarig oro och ångest. Samtidig sömnstörning, rastlöshet, nedstämdhet och irritabilitet är vanlig. Den primära utredningen syftar till att hitta eventuell bakomliggande depression eller somatisk sjukdom. Samtal med och egna och anhörigas iakttagelser av patienten utgör grunden. Finns utlösande vårdmiljöfaktorer? Otillräckligt behandlad smärta? Andra somatiska orsaker kan vara hypoglykemi, hjärt-lungsjukdom eller ogynnsam reaktion på läkemedel, t ex kortikosteroider, neuroleptika, bensodiazepiner eller betablockerare. Eventuella sociala och existentiella problem bör beaktas. Hos äldre multisjuka patienter kan konfusion yttra sig som oro och ångest. Symtomen bör kartläggas så noga som möjligt avseende dygnsvariation och inten 259

Äldre sitet. VAS-skala kan användas för bedömning av behandlingseffekt. GDS (Geriatric Depression Scale) är användbar vid bedömning och terapival vid misstänkt depression, se http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/aldre/ under blanketter. Icke-farmakologisk behandling Icke-farmakologisk behandling utgörs av samtal, empati, trygg miljö, social aktivering, koststöd samt inte minst regelbunden fysisk aktivitet, t ex promenader. Eventuella ångestframkallande levnadsfaktorer och somatiska problem måste identifieras och åtgärdas. Farmakologisk behandling En viktig grund är genomgång av aktuell läkemedelsbehandling med ställningstagande till utsättning, preparatbyte eller dosjustering av läkemedel som kan inverka negativt. Ångest och oro kan vara en del av en samtidig depression och förstahandsvalet är då antidepressiv behandling med SSRI, i första hand sertralin. Behandlingen startas med en låg dos, 25 mg. Observera att den rekommenderade maximala dygnsdosen är lägre hos äldre. Som anxiolytiskt tillägg i det initiala skedet av en antidepressiv behandling, kan oxazepam prövas under högst 1 2 veckor. Doseringen är individuell och baseras på biverkningsrisk och känslighet. Utvärdering av SSRIbehandling bör initialt ske inom fyra veckor, men full effekt kan förväntas först efter minst 12 veckor. Äldre har en signifikant ökad risk för att utveckla hyponatremi vid behandling med SSRI. Symtom på hyponatremi är huvudvärk, koncentrationssvårigheter, försämrat minne, förvirring, svaghet och ostadighet som kan leda till fallolyckor. Långverkande bensodiazepiner ska helt undvikas till äldre då halveringstiden kan flerdubblas med ökad risk för biverkningar och toleransutveckling. Biverkningar för samtliga bensodiazepiner är sedering, yrsel, försämrad koncentration och koordination, muskelsvaghet med ökad fallrisk samt emotionell och intellektuell avtrubbning vilka bör tas i beaktande. Kortvarig behandling ska eftersträvas då längre tids behandling (troligen redan efter två veckor) ökar risken för ackumulering, biverkningar och tillvänjning. Kronisk behandling, även i låg dos, har visats ge negativ påverkan på kognitiva funktioner som minne, inlärning och koncentrationsförmåga. Vid utsättning av bensodiazepiner efter en längre tids användning (det är individuellt hur snabbt tillvänjningen uppstår) kan kraftiga abstinenssymtom ses varför långsam uttrappning bör ske med patienten medverkande. Svårbehandlad ångest motiverar kontakt med specialistklinik. 260

Äldre Sömn och äldre Åldrandet medför ofta försämrad sömnkvalitet med ändrat sömnmönster, såsom längre tid till insomning, fler uppvaknanden och ytligare sömn. Sömnrubbningar hos äldre ska utredas och om möjligt behandlas. Trötthet dagtid kan medföra ökade förväntningar på att förbättrad nattsömn ska lindra, varför läkemedel ofta efterfrågas. Äldre tillbringar fler timmar i sängen än yngre, men andelen sovtimmar är färre. Vid utredning av sömnstörningar ingår en noggrann kartläggning av sömnmönster under hela dygnet. I en sömndagbok ska sovstunder dagtid räknas in och läggas till nattens timmar. Hur sömnen har varit under personens aktiva liv bör penetreras och det är givet att åldrandet och komorbiditet inte förbättrar nattsömnen. Förslag på en sömndagbok finns tillgänglig på http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/aldre/ under blanketter. Både somatiska sjukdomar, t ex smärta, hjärtkärlsjukdom, urininkontinens, njursvikt och kraftig övervikt, samt psykiska sjukdomar som depression, kan ge upphov till sömnstörningar. Generell klåda och ofrivilliga benkramper nattetid är vanligare hos äldre. Det är av största vikt att patienten är optimalt behandlad för att eliminera dessa orsaker till sömnbesvär. Vissa läkemedel, exempelvis betablockerare (metoprolol, propranolol), propiomazin och vissa antidepressiva, kan försämra sömnen genom att ge biverkningar som mardrömmar, insomningssvårigheter, restless legs och fler uppvaknanden. Även diuretika givet under senare delen av dagen kan störa sömnen. Sömnapné eller sömnapnésyndrom kallas den typ av sömnstörning som består av ofrivilliga andningsuppehåll i sömnen. Central sömnapné ses oftast hos äldre vid hjärtsvikt eller efter en stroke till följd av skador i hjärnan eller nervbanorna. Centralt sömnapnésyndrom beror på att signalerna mellan hjärnans andningscentrum och de muskler som styr andningen inte fungerar som de ska. Där finns ingen indikation för behandling. Icke-farmakologisk behandling I första hand ska icke-farmakologiska behandlingsåtgärder föreslås patienten och prövas. Daglig fysisk aktivitet och utevistelse kan förbättra sömnen hos äldre. Nattfastan är ofta för lång för patienten. Inför sänggåendet kan ett koststöd i form av t ex kaloririk smoothie behövas och ersätta hypnotika. Icke-farmakologisk behandling: l Åtgärda sömnstörande somatiska och psykiska problem l Daglig fysisk aktivitet l Utomhusvistelse l Koststöd inför sänggåendet l Strukturerad aktivitet dagtid l Uppmuntra ritualer inför sänggåendet l Diskret nattlig tillsyn vid institutionsboende l Undvik intag av kaffe, te, nikotin m m l Kognitiv beteendeterapi 261

Äldre Farmakologisk behandling Börja med att optimera behandlingen av somatiska sjukdomar och gå igenom pågående medicinering. Andelen personer i Sverige som behandlas med hypnotika ökar exponentiellt med åldern och är omotiverat hög. Hypnotika har i korttidsstudier initialt visat måttlig förbättrande effekt på tiden till insomning (cirka 15 minuter), men effekten har i de flesta fall försvunnit efter 5 6 veckors behandling. Riskerna med behandlingen hos äldre är oftast större än nyttan. Långtidsstudier saknas för samtliga sömnmedel och enbart kortvarig intermittent behandling kan rekommenderas. Riskerna ökar med ålder, komorbiditet, kognitiv dysfunktion och polyfarmaci. Vid behov av hypnotika undvik bensodiazepiner med lång halveringstid, (flunitrazepam, nitrazepam och diazepam), eller extremt kort halveringstid (zolpidem). Även sederande antihistaminer med antikolinerg verkan ska undvikas (hydroxizin (Atarax), alimemazin (Theralen), prometazin (Lergigan) samt neuroleptika (levomepromazin (Nozinan)). Ett sömnmedel med hög användning hos äldre är propiomazin (Propavan), ett fentiazinderivat som klassificeras som antihistamin i ATC-systemet men är närmast besläktat med antipsykotiska läkemedel. Propiomazin verkar dämpande på det centrala nervsystemet men är ofullständigt kartlagt och studerat. Propiomazin är relativt långverkande och ger förutom trötthet dagen efter även biverkningar som muntorrhet, hypotoni, yrsel och dyskinesier. Detta preparat rekommenderas därför inte till äldre. Användningen av klometiazol (Heminevrin) är också anmärkningsvärt hög med tanke på den snäva indikation kortvariga sömnproblem med nattlig ångest som anges för preparatet. Långverkande medel ökar falltendensen och kortverkande ökar risken för nattliga konfusionsepisoder. I första hand rekommenderas att prova insomningsmedel för att minska risken för trötthet dagen efter. Till äldre bedöms zopiklon och oxazepam ha fördelaktigare halveringstid och metabolism. Vid utsättning ses inga större skillnader mellan traditionella bensodiazepiner och de nyare bensodiazepinanalogerna (zopiklon, zolpidem), abstinenssymtom fås i lika hög grad. Vid abrupt utsättning av sömnmedel ses rebound-fenomen med ökad insomni. Långsam nedtrappning rekommenderas och vi hänvisar till detta avsnitt i FAS-UT 3. Farmakologisk behandling: l Se över aktuell medicinering (undvik exempelvis betablockerare, propiomazin, vissa antidepressiva och diuretika) l Eftersträva intermittent behandling, inte kontinuerlig behandling med sömnmedel l Väg nyttan av behandlingen mot riskerna för äldre personer l Utvärdera effekt med lämplig uppföljning 262

Äldre Depression hos äldre Depressiva tillstånd hos äldre är vanliga (prevalens ca 15% för gruppen 65 år och äldre) och uppvisar ofta en annan symtombild än hos yngre. Inslag av oro, rädsla, rastlöshet, irritation och sömnstörningar liksom minnes- och koncentrationssvårigheter kan vara mer framträdande, medan nedstämdheten märks mindre. Depressionsrecidiv hos äldre är vanligt förekommande, men kan förhindras med fortsatt behandling. I vissa fall bör profylaktisk långtidsbehandling övervägas redan efter en episod. Depression i ålderdomen har en tendens att ofta bli kronisk genom sitt organiska ursprung. Under 2015 publicerade Statens beredning för medicinsk utvärdering, SBU, rapporten Behandling av depression hos äldre en systematisk litteraturöversikt. I rapporten dras bland annat slutsatsen att nytta och risk med depressionsbehandling är otillräckligt studerad för sköra äldre över 65 års ålder. Rapporten kan laddas ner från SBUs hemsida: http://www.sbu.se/sv/publicerat/gul/behandling-av-depression-hos aldre-/ Icke-farmakologisk behandling Icke-farmakologisk terapi innefattar kognitiv beteende terapi (KBT) och elektrokonvulsiv behandling (ECT). Förutsättningen för KBT är att den äldre är kognitivt intakt. ECT kan med fördel användas då det ibland kan vara svårt att genomföra en medikamentell terapi. Farmakologisk behandling Det finns få studier som underlag för preparatval i behandlingen av äldre. Vid farmakologisk depressionsbehandling rekommenderas SSRI. Skillnaderna mellan de olika SSRI-preparaten är små, men ses framför allt på interaktionsbenägenheten. På listan rekommenderas i första hand sertralin och i andra hand citalopram. Den farmakologiska effekten av antidepressiva är mindre förutsägbar hos äldre. Man bör därför generellt ge en lägre dos. Observera att den rekommenderade maxi mala dygnsdosen av citalopram hos äldre är 20 mg. Citalopram ger en dosberoende QTc-förlängning i synnerhet vid högre doser. Detta kan leda till allvarlig hjärtrytmrubbning. Hyponatremi är en biverkan som har rapporterats för både SSRI och SNRI hos äldre. Kombinationen av SSRI, venlaflaxin eller klomipramin med antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) ökar markant risken för gastrointestinala blödningar. Underlaget för behandling med andrahandspreparat eller kombinationsbehandling hos äldre är litet. Kontakt med äldrepsykiatrisk expertis föreslås. Dock kan, speciellt vid depression med stora inslag av ångest och oro, mirtazapin vara ett värdefullt alternativ. Mirtazapin har i detta sammanhang önskvärda biverkningar i form av sedation och viktuppgång. För depressionspatienter med uttalad trötthet och betydande nedsättning av initiativlust kan bupropion i vissa fall övervägas. Bupropion (Voxra) ingår i läkemedelsförmånen som ett andrahandsalternativ; medlet är dyrt. Det föreligger en dosberoende risk för kramper. Dålig följsamhet eller abrupt avbrytande av behandlingen medför risk för utsättningssymtom. Rekommendationer kring utsättning finns beskrivet i FAS-UT 3. 263

Äldre Äldre och fysisk aktivitet Regelbunden fysisk aktivitet och träning kan förebygga och reducera olika åldersrelaterade fysiska och psykiska förändringar. Högt upp i åren kan såväl kondition som uthållighet, styrka, balans och rörlighet förbättras. Konditionsträning påverkar riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom. Styrketräning ger ökad muskelmassa och muskelstyrka och en förbättrad funktionsförmåga. Fysisk aktivitet och träning påverkar också benmassan liksom balans, koordination och rörlighet, vilket tillsammans minskar risken för fallolyckor och frakturer. Fysisk aktivitet och träning är ett effektivt sätt att bibehålla en hög aktivitetsnivå och hög grad av självständighet hos äldre. Äldre personer som är fysiskt aktiva rapporterar högre hälsorelaterad livskvalitet än mindre aktiva personer. Fysisk träning har visat sig befordra positiva tankar och känslor, ge ökad tilltro att klara av saker, ge ökat självförtroende och förmåga till självkontroll. Konditionsträning rekommenderas minst 2 3 gånger per vecka under minst 20 minuter per gång. Styrketräning bör bedrivas 1 2 gånger per vecka och innefatta kroppens större muskelgrupper i både övre och nedre extremiteterna. Lämpliga aktiviteter är raska promenader, dans, gymnastik, simning, skidåkning, joggning, cykling och styrketräning. Farmakokinetiska förändringar vid åldrandet Äldre patienter är generellt sett känsligare för läkemedels effekter än yngre. Viktiga skillnader mellan yngre och äldre personer är farmakokinetiska, d v s förändringar i kroppens förmåga att ta upp, omsätta och utsöndra läkemedel. Det finns stora biologiska variationer mellan individer, men vissa generella farmakokinetiska åldersförändringar sker och störst betydelse har den minskade eliminationen via njurarna. Förändringar i absorptionen är oftast små och har sällan någon klinisk betydelse. Distributionen påverkas av ändrad kroppssammansättning med lägre andel vatten och högre andel fett, vilket kan medföra ackumulation av fettlösliga läkemedel. Exempel på fettlösliga läkemedel är bensodiazepiner. Metabolismen kan påverkas av minskad storlek och genomblödning av levern. Eliminationen via njurarna försämras. Detta är den vanligaste och viktigaste farmakokinetiska förändringen med ökad ålder och påverkar eliminationen av en lång rad läkemedel. Hos en frisk 80-åring kan filtreringsförmågan vara halverad. Äldre patienter med sjukdomar som påverkar njurarna (exempelvis diabetes, hypertoni) kan drabbas av ännu mer uttalad nedsättning av njurfunktionen. Se faktaruta nästa sida 264

Äldre Faktaruta Äldres njurfunktion Observera att plasmakreatinin är ett otillförlitligt mått på äldres njurfunktion. Normalvärde för estimerad glomerulär filtrationshastighet (egfr) är > 90 ml/min. Lätt nedsatt njurfunktion 60 89, måttligt nedsatt 30 59, kraftigt nedsatt 15 29 och < 15 tyder på njursjukdom i slutstadium. Vid provtagning av plasmakreatinin i Skåne estimeras GFR automatiskt. Man kan även få egfr uträknat enkelt med provet Cystatin C. Elimination av Cystatin C sker via glomerulär filtration och är inte beroende av muskelmassa, ålder eller kön. Cystatin C påverkas av pågående behandling med glukokortikoider. För ytterligare information se www.egfr.se Polyfarmaci Polyfarmaci är ett ökande problem hos äldre, och många tar mer än tio läke medel dagligen. Vi är bra på att sätta in en behandling, men har svårt att avsluta den. Det kan bl a bero på att man inom svensk sjukvård jobbar utifrån ett sjukdomsorienterat arbetssätt, varför riktlinjer och rekommendationer anpassas till detta. Den multisjuka äldre behöver det geriatriska perspektivet med balans mellan behandling av olika åkommor. Primärprevention hos äldre saknar stöd i dokumentation. Risker med polyfarmaci Risken för biverkningar ökar exponentiellt med antalet preparat Risken för läkemedelsinteraktioner ökar Patientens förmåga att följa ordinationer minskar med ökat antal förskrivna preparat Kassation av läkemedel ökar Hur förebygger man polyfarmaci hos äldre? Ta hänsyn till patientens hela sjukdomsbild och medicinering Före insättning, ompröva pågående läkemedelsbehandling och överväg utsättning För äldres läkemedelsbehandling rekommenderas att förskrivaren eftersträvar lägsta effektiva dos genom att ge låg startdos, långsam upptrappning och längre doseringsintervall. Start low and go slow Det är viktigt att göra en individuell bedömning med beaktande av den äldres livskvalitet, varvid extra vikt ska läggas på risknyttabedömning för den aktuella behandlingen; utvärdera effekt, biverkningar, ta hänsyn till nedgången i njurfunktion samt möjliga negativa interaktioner med övrig medicinering. Det är lika viktigt att avsluta en läkemedelsbehandling som att påbörja den. Använd vårdprogram med stor försiktighet! Vårdprogram finns för en mängd olika diagnoser och är framtagna för en mycket yngre patientgrupp som inte heller är multisjuk. Om man följer alla vårdprogram 265

Äldre hos en multisjuk äldre finns stor risk för polyfarmaci, interaktioner och biverkningar. Använd vårdprogrammen individuellt hos den äldre patienten. Principer för läkemedelsbehandling av äldre Läkemedelsbehandling får inte vara ersättning för bristande resurser i sjukvård och omsorg. Aktuell medicinering granskas för ställningstagande till utsättande och dosjustering. Detta bör ske med lämpliga intervaller samt vid klinisk bedömning. Grundlig information till patientens anhöriga och vårdpersonal förbättrar medverkan. Observera etiska och juridiska problem om patienten inte kan lämna samtycke och att tvångsmedicinering endast får ske inom ramen för psykiatrisk tvångslagstiftning. Mätning av blodtryck i liggande och stående (eller sittande) rekommenderas före och under medicininställning som kan påverka blodtrycket. Råd vid utvärdering och avslutning av läkemedelsbehandling Varje läkemedelsbehandling bör ha en klar indikation och en plan för utvärdering, uppföljning och behandlingsduration. Utvärdering av effekt och biverkningar bör genomföras regelbundet. All läkemedelsbehandling bör utvärderas, särskilt långtidsbehandling vid kronisk sjukdom. Sjukdomen kan ha ändrat karaktär eller andra sjukdomar kan ha tillkommit, som gör att aktuell behandling behöver korrigeras eller avslutas. När läkemedelsbehandling avslutas föreligger risk för utsättningsbesvär av olika slag. Många preparat kan sättas ut direkt, medan andra får trappas ut över en kortare eller längre tidsperiod. Hänsyn måste tas till risken för rebound-effekter, utsättningsreaktioner såsom abstinenssymtom, upphörd interaktionseffekt, risk för händelse och återfall i sjukdomen. Frekvent använda preparat som SSRI, centralt verkande analgetika, neuroleptika i hög dos, betablockare och protonpumpshämmare (PPI) bör sättas ut etappvis med hänsyn tagen till bland annat dosering, halveringstid och beroendeproblematik. Se FAS-UT 3. För SSRI har det rapporterats om utsättningssymtom som kräkningar, illamående, sömnproblem, ångest, yrsel och dimsyn. PPI kan ge en kompensatorisk ökning av gastrinnivåer och reboundfenomen i upp till två månader, och bör därför trappas ut i flera steg med flera veckors intervall. 266

Äldre Läkemedelsgenomgångar Felaktig läkemedelsbehandling innebär förutom lidande för patienterna, också onödiga kostnader för sjukvården. Genom att systematiskt arbeta med bl a läkemedelsgenomgångar kan stora vinster göras. En läkemedelsgenomgång är en metod för analys, uppföljning och omprövning av en individs läkemedelsanvändning, som genomförs enligt ett förutbestämt strukturerat och systematiskt arbetssätt. Det övergripande syftet med att genomföra läkemedelsgenomgångar är att öka kvaliteten och säkerheten i läkemedelsbehandlingen. Inom Region Skåne har vi sedan november 2011 en beslutad Skånemodell för läkemedelsgenomgångar (somatik). För mer information se: http://vardgivare.skane. se/vardriktlinjer/lakemedel/lakemedelssakerhet/ under Läkemedelsgenomgångar. Sedan den 1 september 2012 är vidare läkemedelsgenomgångar reglerade författningsmässigt i SOSFS 2012:9. För mer information se: http://www.socialstyrelsen. se/publikationer2012/2012-6-43 Basala läkemedelsgenomgångar En basal läkemedelsgenomgång görs i anslutning till ordinarie öppenvårdskontroll eller i samband med sjukhusvistelse och utförs av patientansvarig läkare, i dialog med patienten. Den basala läkemedelsgenomgången kan ses som ett strukturerat stöd för minnet för att inte missa de punkter som regelbundet bör beaktas hos äldre läkemedelsbehandlade patienter. Basal läkemedelsgenomgång bör enligt Skånemodellen genomföras för alla patienter > 65 år som behandlas med läkemedel. Om patienten bor på särskilt boende, har kommunal hemsjukvård eller behandlas med 5 eller fler läkemedel, är 75 år + och sjukhusvårdas, bör tvärprofessionell läkemedelsgenomgång erbjudas, eftersom dessa patientgrupper löper störst risk för läkemedelsrelaterade problem och läkemedelsorsakade sjukhusinläggningar. Se faktaruta nästa sida 267

Äldre FAKTARUTA En basal läkemedelsgenomgång består av följande delar: 1. Faktainsamling Aktuell läkemedelslista Diagnoser Blodtryck gärna även ortostatiskt Njurfunktion beräknas enkelt på www.egfr.se Aktuella symtom/besvär? Följsamhet? 2. Ställningstagande Behövs läkemedlet fortfarande? Föreligger indikation? Har effekten utvärderats? Misstänkta biverkningar? Olämpliga läkemedel? långverkande bensodiazepiner medel med betydande antikolinerg verkan tramadol propiomazin Rätt dos i förhållande till njurfunktion/gfr? Vanliga preparat som ska dos - reduceras eller uteslutas: ACE-hämmare/ARB digoxin kaliumsparande diuretika kalcium metformin simvastatin opioider atenolol Interaktioner? www.janusinfo.se eller i befintliga journalsystem 3. Åtgärdsplan Dokumentation i journal av läkemedelsförändringar: Vilka? Varför? Uppföljning när? hur? av vem? Motivering i de fall behandlingen inte ändras Säkerställ en fullständig och korrekt läkemedelslista i journalen Individuellt anpassad information till patienten om vidtagna åtgärder 4. Utvärdering! I enlighet med åtgärdsplan Användbara länkar Vårdgivare i Skåne vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/lakemedelssakerhet/ Guide Olämpliga läkemedel till äldre vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/god-lakemedelsbehandling-till-aldre/ Utsättning av läkemedel www.fasut.nu Socialstyrelsens kvalitetsindikatorer för god läkemedelsterapi hos äldre www.socialstyrelsen.se/publikatio ner2010/2010-6-29 268

Äldre Indikatorer för läkemedelsterapi hos äldre Äldres behandling med läkemedel har i ett flertal rapporter och under många år visats ha brister vilka kan medföra risk för äldres hälsa. Över- och underbehandling, olämpliga dos- och behandlingsregimer samt användning av olämpliga preparat har beskrivits. För att mäta, jämföra och åtgärda problemen behövs enhetliga mått för lämplig respektive olämplig läkemedelsbehandling för äldre, s k kvalitetsindikatorer. I SBU-rapporten kring äldres läkemedelsanvändning från 2009 (Äldres läkemedelsanvändning hur kan den förbättras?) bedöms flera av dessa kvalitetsindikatorer ha ett starkt vetenskapligt stöd. De av Socialstyrelsen 2004 framtagna indikatorerna för utvärdering av kvaliteten i äldres läkemedelsbehandling har reviderats under 2010. Indikatorerna indelas i läkemedels- och diagnosspecifika, där huvudsakligen de läkemedelsspecifika indikatorerna används för uppföljning per landsting i t ex Öppna jämförelser. Dessa omfattar preparat, kombinationer och doseringar som generellt bör undvikas till äldre. Se exempel i faktaruta 1 och 2. I de reviderade indikatorerna har man även tagit med läkemedel som kan ge symtomgivande ortostatism, ökar risken för fall samt läkemedel som kan orsaka kognitiva störningar, faktaruta 3. Nytt är även en indikator för läkemedel som behöver dosjusteras vid nedsatt njurfunktion, faktaruta 4. Kvalitetsmåltal Förskrivningen av potentiellt olämpliga läkemedel till äldre bör vara så låg som möjligt. Mer information kring kvalitetsmåltalet finns i avsnittet Kvalitetsmåltal för läkemedel. Faktaruta 1: Preparat som bör undvikas om inte särskilda välgrundade skäl finns Användning av dessa läkemedel leder i hög grad till biverkningar. Nyttan av be handlingen ska vägas mot riskerna och medicineringen bör fortlöpande omprövas. l Bensodiazepiner med långverkande effekt Risker: Dagtrötthet, kognitiva störningar, muskelsvaghet, balansstörningar, fall. Preparaten bör undvikas vid nyinsättning. För patienter som redan står på långtidsbehandling ska risken för abstinenssymtom vid utsättning beaktas. Preparat: Diazepam (Diazepam, Stesolid) Nitrazepam (Apodorm, Mogadon, Nitrazepam) Flunitrazepam (Flunitrazepam) l Propiomazin Risker: Dagtrötthet och extrapyramidala symtom som restless legs. Preparat: Propavan l Läkemedel med betydande antikolinerg effekt Risker: Kognitiv nedsättning, konfusion, urinretention, muntorrhet, obstipation. Preparat: Högdosneuroleptika, läkemedel mot urininkontinens, tri- och tetracykliska antidepressiva, vissa antihistaminer och anxiolytika. Se även sidan 272. l Tramadol Risker: Illamående, konfusion och epileptiska kramper. Preparat: Dolatramyl, Gemadol, Nobligan, Tiparol, Tradolan, Tramadol. 269

Äldre Faktaruta 2: Olämplig dygnsdosering till äldre Högre doser än de angivna medför för äldre betydande risker för biverkningar som överstiger vinsten/nyttan med behandlingen. Preparat Olämplig dygnsdos Acetylsalicylsyra i lågdosberedning > 75 mg Haloperidol (Haldol) > 2 mg (när indikation finns) Risperidon (Risperdal, Risperidon) > 1,5 mg (när indikation finns) Oxazepam (Oxascand, Sobril) > 30 mg Zopiklon (Imovane, Zopiclone, Zopiklon) > 7,5 mg Faktaruta 3: Läkemedel och läkemedelsgrupper som ökar risken för fall Behandling med dessa läkemedel bör omprövas när falltendens iakttagits hos patienten. Opioider Antipsykotiska medel Lugnande medel Sömnmedel och lugnande medel Antidepressiva medel Läkemedel som kan orsaka ortostatism/blodtrycksfall nitrater, antihypertensiva, diuretika, betablockerare, kalciumantagonister, ACE-hämmare/ARB, medel vid prostatahyperplasi (alfa-1-receptorblockerare), dopaminerga medel, antipsykotika, antidepressiva m fl Faktaruta 4: Läkemedel och njurfunktion En normal följd av åldrande är att njurfunktionen successivt sjunker så att vid 80 års ålder kan en halvering av njurfiltrationen ha skett. Vid behandling med läkemedel som till stor del utsöndras via njurarna ska njurfunktionen följas (med egfr) och dosjusteringar göras. Både vid insättning och vid regelbunden uppföljning ska doserna anpassas. Speciell observans rekommenderas när kombina tioner av dessa läkemedel ges. l De vanligaste använda läkemedlen som behöver anpassas efter njurfunktionen är: Metformin Kalcium Digoxin Kaliumsparande diuretika Atenolol ACE-hämmare ARB Simvastatin Opioider I Region Skånes folder Läkemedel och Äldre Guide för att minska ogynnsamma effekter av läkemedel hos äldre finns en sammanställning över en del av kvalitetsindikatorerna. Guiden uppdateras regelbundet och finns också tillgänglig på www.skane. se/skanelistan 270

Äldre Läkemedelsorsakad konfusion Äldre drabbas oftare av konfusion eller annan kognitiv störning som minnesrubbning, bl a för att känsligheten för läkemedel ökar. Risken att drabbas av konfusion ökar med ökad ålder. Vanliga orsaker är infektioner, dehydrering, läkemedel och elektrolytrubbningar. Läkemedel som leder till minskad genomblödning av hjärnan (t ex blodtryckssänkande medel) och läkemedel som dämpar hjärnans nervfunktioner (t ex neuroleptika, antikolinerga medel, bensodiazepiner och antiepileptika) kan orsaka konfusionstillstånd. Men även opioider, glukokortikoider och dopaminerga preparat vid Parkinson kan orsaka alltifrån lättare minnesstörningar till demensliknande tillstånd. Således är läkemedel en vanlig utlösande orsak till konfusionstillstånd hos äldre och studier visar att i 10 30% är så fallet. Den konfusoriska patienten ska undersökas av läkare. Konfusionstillstånd kan vara letala. Om utlösande faktor/er åtgärdas så är konfusionstillståndet oftast snabbt övergående. Antikolinerga läkemedel Läkemedel med antikolinerg verkan kan ge upphov till psykiska biverkningar som minnesstörningar och akut konfusion även vid relativt låga doser. Risken att drabbas av dessa biverkningar ökar med stigande ålder, vid demenssjukdomar och vid kombination av flera preparat med antikolinerga effekter. Vid normalt åldrande minskar antalet muskarinreceptorer i hjärnan påtagligt och vid Alzheimers sjukdom minskar acetylkolinhalten i hjärnan kraftigt. Detta förklarar även varför konfusionsrisken ökar när en kombination av antikolinergt verkande läkemedel användes. Ett akut konfusionstillstånd kan utvecklas efter 2 4 veckors behandling med antikolinerga läkemedel och uppträder ofta med desorientering, agitation och hallucinos. Denna fördröjning av biverkningarna gör att sambandet mellan läkemedelsinsättningen och konfusionstillståndet inte alltid upptäcks. Konfusionen uppstår ofta sent på dagen. Symtom som kan föregå konfusionen är trötthet, takykardi och ökad svettningsbenägenhet. Dessutom ses antikolinerga effekter som förstoppning, miktionssvårigheter, dimsyn och muntorrhet. Vanliga antikolinergt verkande läkemedelsgrupper är urologiska spasmolytika (läkemedel mot urininkontinens), neuroleptika (speciellt högdosneuroleptika), tricykliska antidepressiva och vissa antiparkinsonmedel m fl. Se lista över vanliga läkemedel med betydande antkolinerga effekter på nästa sida 271

Äldre Lista över vanliga läkemedel med betydande antikolinerga effekter (registrerade varunamn): l Läkemedel mot urininkontinens: Detrusitol, Ditropan, Emselex, Kentera, Oxybutynin, Tolterodin, Toviaz, Vesicare l Neuroleptika av högdostyp: Clozapine, Leponex, Levomepromazine, Nozinan, Truxal l Sömnmedel: Propavan l Vid parkinsonism: Akineton, Pargitan l Lugnande medel: Atarax, Atyxine, Hydroxyzine l Antidepressiva: Amitriptylin, Anafranil, Klomipramin, Ludiomil, Maprotilin, Saroten, Sensaval l Antihistaminer: Calma, Lergigan, Theralen l Opioider i kombination med spasmolytika: Ketogan (suppositorier), Spasmofen Referenser Se www.skane.se/skanelistan Terapigrupp Äldre och läkemedel 272

Äldre Äldres läkemedelshantering i kommunal hemsjukvård I den kommunala hemsjukvården, både i ordinärt boende och på särskilt boende, kan läkemedelshanteringen och ansvaret för denna variera beroende på vilken hjälp den enskilde patienten behöver. I SOSFS 2000:1 om läkemedelshantering i hälso och sjukvården, inledningen av allmänna råd står: Den som förskriver läkemedel kan vid förskrivningstillfället behöva ta ställning till om patienten klarar av att själv hantera sina läkemedel. Vidare ska utgångspunkten, enligt Socialstyrelsens läkemedelsenhet, vara att den enskilde själv ansvarar för sina läkemedel så långt det är möjligt. I SOSFS 2009: 6, Bedömningen av om en hälso och sjukvårdsåtgärd kan utföras som egenvård, 4 kap 1 Hur en bedömning ska göras, anges att: Det är den behandlande legitimerade yrkesutövaren inom hälso- och sjukvården som inom sitt ansvarsområde ska göra en bedömning av, om en hälso- och sjukvårdsåtgärd kan utföras som egenvård. När bedömningen görs i samband med vårdplanering ska den vårdplanerande läkaren göra en bedömning av, om åtgärden kan utföras som egenvård.. 2 När en bedömning avser, om en patient själv kan ansvara för sina läkemedel ska ett ställningstagande först göras enligt SOSFS 2000:1. Bedömer läkaren att patienten är i behov av hjälp ska denne, i samråd med patient, anhöriga och ansvarig sjuksköterska i hemsjukvården, ta ställning till vilket hjälpbehov som finns. Beslutet ska dokumenteras i respektive huvud mans journal och en vårdplan ska upprättas. En läkemedelsordination ska överlämnas till hemsjukvården enligt de krav på ordination som ställs i SOSFS 2000:1 3 kap. 7. Denna handling betraktas som journalhandling och ska för varas i sjuksköterskans journal. Läkemedelshanteringen kommer därmed att ske under medicinskt yrkes ansvar. Den hälso och sjukvårdspersonal som förskriver läkemedel är ansvarig för ordinationer, råd och information till den enskilde patienten, eller dennes före trädare, samt för att följa upp effekterna av ordinerade läkemedel. I SOSFS 2000:1 13 kap 4 anges följande: Inom annan hälso- och sjukvård än slutenvård ska den sjuksköterska eller läkare, som ansvarar för vården av en patient, svara för att aktuella läkemedelsordinationer finns samlade på ett ordinationskort eller på annan ordinationshandling. Kortet ska signeras och det ska framgå vem som ordinerat respektive läkemedel. Sjuksköterskan i den kommunala hemsjukvården får genom delegering överlåta åt annan befattningshavare att iordningställa och/eller administrera läkemedel under förutsättning att det är förenligt med god och säker vård. Läkemedelsförråd kommunal hemsjukvård Läkemedelshanteringen i kommunala hemsjukvården är att betrakta som öppen vård (SOSFS 2000:1), d v s läkemedlen ska till den enskilde patienten förskrivas på vanligt recept eller s k dosrecept. I tillägg till Hälso och sjukvårds lagen fram 273

Äldre går att: Landstinget får erbjuda den som får hälso och sjukvård i hemmet (hemsjukvård) läkemedel utan kostnad (Lag (2002:163)). Detta gäller även för patienter i så kallat särskilt boende. I samtliga Skånes kommuner finns ett eller flera läkemedelsförråd. Dessa innehåller de viktigaste och vanligaste läkemedlen som patienten kan behöva i akuta situationer. Uttag ur förråden begränsar behovet av akutbesök under jourtid samt minskar antalet akuta ordinationsändringar i dosdispenserade läkemedel. Detta innebär fördelar för patienten och sparar både pengar och miljö. Av bland annat säkerhetsskäl är innehållet i de kommunala läkemedelsförråden harmoniserat över hela Skåne. Beställningarna görs tills vidare i Apoteket AB:s beställningssystem av de sjuksköterskor som ansvarar för de respektive förråden. Beställningar från listan (se nedan) bekostas av Region Skåne. Om man önskar utöka förråden med andra produkter kommer kostnaden för dessa att belasta beställande förskrivares arbetsplats. Övergripande ansvarig för beslut om nya läkemedelsförråd respektive rutiner för hantering och beställ ning är den medicinskt ansvariga sjuksköterskan (MAS). Beslut om nya förråd tas i samråd nedanstående kontaktpersoner, som vid behov stämmer av med Läkemedelsrådet i Region Skåne. l l l l l Läkemedel från läkemedelsförråden ska användas till patienter med stadigvarande insatser från hemsjukvården och när sjuksköterska övertagit läkemedelshanteringen. Uttag kan ske enligt generella direktiv och/eller skrift lig ordination av läkare. Läkemedel lämnas ut till patienten i avvaktan på receptexpediering på apotek eller insättning av dosdispenserade läkemedel. När det gäller läkemedel som ska sättas in på dosdispenserade doser lämnas dessa ut tills nästa ordinarie dospåsar levereras. Antibiotika lämnas ut i hel kur vid akuta infektioner då läkaren bedömt att behandling måste påbörjas samma dygn. Recept ska då inte utfärdas. Registrering av ordinationen ska ske i Pascal genom att LF skrivs in i kommentarsfältet Till Apoteket. Innehållet i beställningslistan revideras årligen av Läkemedelsrådet i Region Skåne. Läkemedelsbeställningarna till förråden följs upp speciellt av Läkemedels rådet i Region Skåne. Aktuell Läkemedelsförrådslista finns på http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/lakemedel/lakemedelsforrad/ Kontaktpersoner: Marie Bergholtz, Trelleborgs Kommun Carina Byrlen Roos, Burlövs kommun Åsa Lundblad, Ystads kommun Gunilla Marcusson, Östra Göinge kommun (ledamot i Läkemedelsrådet, Region Skåne) Susanne Nilsson, Svalöv Eva-Marie Wendel, Malmö kommun 274

Ögon ÖGON l Bakteriell konjunktivit vuxna samt barn över 2 år I första hand vatten I andra hand azitromycin Azyter fusidinsyra Fucithalmic kloramfenikol Chloromycetin salva kloramfenikol Kloramfenikol CCS droppar l Bakteriell konjunktivit barn under 2 år I första hand vatten I andra hand azitromycin Azyter kloramfenikol Chloromycetin salva kloramfenikol Kloramfenikol CCS droppar l Torra ögon Se Bakgrundsmaterialet Akut bakteriell konjunktivit Vuxna samt barn över 2 år Behandling Tvättning av ögonlockskanter flera gånger dagligen med kranvatten. God handhygien är viktig på grund av smittsamhet. Byte av örngott och användning av engångshanddukar rekommenderas! Om inte förbättring inträtt efter en vecka bör behandling med azitromycin i endospipetter, fusidinsyra i endospipetter eller kloramfenikol ges. Odling från konjunktiva tas vid samtidig impetigo eller svåra fall. Azitromycin lämpar sig särskilt för behandling av bakteriella konjunktiviter hos barn. Dosering 1 droppe 2 gånger dagligen i 3 dagar, med kvarstående behandlingseffekt i 7 dagar, motiverar indikationen för behandling av barn som därmed slipper 5 administrationstillfällen/dag vilket behövs om kloramfenikol används. Observera att virala konjunktiviter ej ska behandlas med antibiotika. Barn under 2 år Vid recidiverande konjunktiviter kan tårvägsstenos föreligga. Odling tages på alla barn under 2 månaders ålder samt äldre barn med anamnes på infektion sedan födelsen. Tänk på klamydia respektive gonokockinfektion. Behandling av barn i nyföddhetsperioden Antibiotika efter odlingssvar. Obs smittskyddslagen! 275

Ögon Behandling av barn efter nyföddhetsperioden upp till 2 år Tvättning av ögonlockskanter flera gånger dagligen med kranvatten. God handhygien viktig på grund av smittsamhet. Om ingen förbättring inträtt efter en vecka bör behandling med azitromycin eller kloramfenikol sättas in. Odling tas vid samtidig impetigo, recidiverande fall samt svåra fall. Kommentarer om läkemedelsbehandlingarna Fusidinsyra är en lättflytande salvdroppe som oftast ej ger lokal irritation. Den har en verkningstid på ca 12 timmar och ges därför 2 gånger per dygn. Kloramfenikol finns som salva eller droppe. Droppen har en kort verkningstid, salvan en något längre. Antalet behandlingstillfällen varierar på grund av sjukdomens svårighetsgrad. Azitromycin finns som ögondroppe och är något mer trögflytande än kloramfenikol ögondroppe. Azitromycin tas två gånger dagligen under tre dagar. Effekten i randomiserade studier är lika god som vid 7 dagars behandling med tobramycin. Torra ögon Receptförskrivning av tårsubstitut är motiverat för patienter med sjukligt torra ögon eller där det av andra skäl är medicinskt motiverat att substituera tårar. Exempel på sådana tillstånd är keratokonjunktivitis sicca, filiform keratit, facialis pares, recidiverande kornealerosion (2 mån behandling), andra tillstånd med kraftigt nedsatt tårproduktion eller allvarliga tecken på korneapåverkan. Behandling Det finns ett stort antal olika tårsubstitut med likvärdig effekt på marknaden. Expertgruppen väljer att inte rekommendera ett enskilt preparat framför något annat. Istället får patientens enskilda behov och förutsättningar ligga till grund för förskrivarens val av preparat. Följande tillstånd motiverar inte receptförskrivning: Åldersbetingade torra ögon eller torra ögon p g a kontaktlinsanvändning. Expertgrupp Ögon 276

Öron ÖRON l Extern otit vuxna och äldre barn där trumhinnan är hel betametason Diproderm örondroppar l Extern otit där trumhinnan inte är hel samt till yngre barn hydrokortison + antimikrobiellt l Kronisk otit, plaströrsflytning Terracortril med Polymyxin B örondroppar I första hand hydrokortison + Terracortril med antimikrobiellt Polymyxin B örondroppar I andra hand ciprofloxacin Ciloxan örondroppar Extern otit, kronisk otit och plaströrsflytning Betametason-droppar (Diproderm), som innehåller en grupp III-steroid, är lättflytande. Det är ingen risk för lockkänsla eller hörselpåverkan, men en nackdel är att dropparna svider, varför de kan vara mindre lämpliga till små barn. Diproderm rekommenderas inte vid trumhinneperforation i Sverige då de anses oto toxiska. Ett annat observandum med Diproderm är att det efter långvarig behandling, framför allt hos diabetiker, finns risk för utveckling av malign extern otit, vilket är ett allvarligt tillstånd. I en systematisk översikt visades att Diproderm var mer effektiva än Terracortril med Polymyxin B (TPB) droppar vid extern otit (1). TPB örondroppar har använts av alla otologer sedan 60-talet. De innehåller en grupp I-steroid (hydrokortison) samt oxytetracyklin och polymyxin B som har viss effekt även vid Pseudomonasinfektioner. En ökad resistens för den senare komponenten föreligger dock. De flesta Pseudomonasstammar är resistenta mot oxytetracyklinkomponenten. Det finns inga belägg för att dropparna är ototoxiska. Dropparna är relativt trögflytande och en nackdel är att övergående lockkänsla och hörselpåverkan kan upplevas. Candida kan växa i TPB-droppar, varför de inte är lämpliga vid svamporsakade externa otiter. Då rekommenderas Locacorten- Vioform örondroppar eller Diproderm örondroppar. En annan nackdel är att TPBdropparna ofta är restnoterade långa perioder p g a råvarubrist. Då rekommenderas Locacorten-Vioform. Otinova spray som innehåller aluminiumacetat och ättiksyra, men ingen antibiotika, är ett alternativ vid lindrig måttlig extern otit, även badorsakad sådan. Otinova spray är en modern variant av Burrow s lösning och verkar antibakteriellt, antimykotiskt och även adstringerande och kan också användas förebyggande vid hörselgångsretning i stället för TPB-droppar. Otinova är en medicinskteknisk produkt som inte ingår i läkemedelsförmånen och som säljs receptfritt. Dokumentation finns. 277

Öron Det finns evidens för att ciprofloxacin örondroppar (Ciloxan) enbart eller i kombination med en grupp III steroid fluocinolonacetonid (Cetraxal Comp) bättre läker ut plaströrsflytningar än perorala antibiotika (2). Cetraxal Comp har evidensgrad 1 vid plaströrsflytningar i amerikanska studier. Ciloxan örondroppar verkar framför allt mot Pseudomonas men även mot Stafylokocker d v s de vanligaste hörselgångspatogenerna. Ciloxan örondroppar ger en sådan kraftig koncentrationsökning lokalt att resistensutveckling anses obefintlig. Behandling av extern otit Vid behandling hos vuxna och äldre barn, där trumhinnan kan visualiseras, bör Diproderm vara förstahandsmedel då det finns evidens som visat bättre utläkning med dessa än med TPB-droppar (1). Behandlingstid max 10 14 dagar. Diproderm är också verksam mot svamporsakade externa otiter (3). Som alternativ vid lindrig externa otiter, profylaktiskt mot hörselgångsretning och simmaröra kan Otinova spray rekommenderas. Rensugning av hörselgången är av stor vikt vid alla externa otiter. Hos patienter med kraftigt svullen hörselgång är avsvällning med Alsolspritstamponad som hålls fuktig, den primära behandlingen. När svullnaden lagt sig kan man övergå till behandling med örondroppar. Cetraxal Comp droppar är ett nytt alternativ som innehåller ciprofloxacin och en grupp III steroid (fluocinolonacetonid) men som bara bör användas vid bakteriell extern otit med odlingsverifierad Pseudomonas. Behandling av kronisk otit och plaströrsflytning Vid behandling av kronisk otit och plaströrsflytning är TPB-droppar fortfarande förstahandsvalet. Forskning har visat att behandling med örondroppar är överlägsen peroral antibiotikabehandling vid plaströrsotit (4, 5). Ciloxan örondroppar rekommenderas som andrahandsmedel vid plaströrsflytningar särskilt vid odlingsverifierad Pseudomonas. Detta är vanligt vid badorsakad plaströrsflytning. Cetraxal Comp är ett alternativ men bör liksom Ciloxan bara användas vid odlingsverifierad Pseudo monas och kan inte ersätta TBP-dropparna. Det saknas fort farande svenska studier angående grupp III steroider och ototoxicitet varför dessa droppar ska användas med stor försiktighet vid trumhinneperforation. Terapigrupp Antibiotika/infektioner i öppen vård Referenser Se www.skane.se/skanelistan 278

Kvalitetsmåltal för läkemedel i Region Skåne 2016 Vissa av målen kan enbart följas upp på Skåneövergripande nivå medan andra kan mätas inom enskilda förvaltningar och verksamheter. Läkemedelsrådets mål används i viss utsträckning som kvalitetsindikatorer i Region Skånes Indikatorbibliotek, indikatorer för målrelaterad ersättning inom Hälsoval Skåne och ingår i olika uppföljningsindex. Nivåerna som berättigar till ersättning kan då vara annorlunda definierade. I kapitlet Goda råd är inte dyra ges Läkemedelsrådets förslag till terapiområden där det finns möjlighet till besparingar utan att göra avkall på den medicinska kvaliteten. Se www.skane.se/lakemedelsriktlinjer Läkemedelssäkerhet Läkemedelsgenomgångar En läkemedelsgenomgång är en metod för analys, uppföljning och omprövning av en individs läkemedelsanvändning, som genomförs enligt ett förutbestämt strukturerat och systematiskt arbetssätt, i enlighet med lokala riktlinjer och rutiner. Det övergripande syftet med att genomföra läkemedelsgenomgångar är att öka kvaliteten och säkerheten i läkemedelsbehandlingen. Andelen patienter som erhåller läkemedelsgenomgång enligt Skånemodellen för läkemedelsgenomgångar (somatik) ska vara så hög som möjligt. Utskrivningsinformation Utskrivningsinformation är en information som ges till patient i samband med utskrivning från sjukhus samt skickas till nästa vårdenhet (exempelvis hälsovalsenhet och kommun) senast samma dag. Via utskrivningsinformationen ges patienten aktuell skriftlig information om: varför han/hon vårdats på sjukhus, vad som hänt under vårdtiden, vilka förändringar som skett i läkemedelsbehandlingen och varför (läkemedelsberättelse), en aktuell läkemedelslista samt en plan för fortsatt uppföljning. Utskrivningsinformationen syftar till att förebygga läkemedelsfel i samband med utskrivning. Andelen patienter som erhåller utskrivningsinformation enligt Skånes regionala riktlinjer för utskrivningsinformation ska vara så hög som möjligt. Kvalitetsmål för läkemedelsbehandling hos äldre (75 år och äldre) I Socialstyrelsens Indikatorer för god läkemedelsterapi hos äldre (www.sos.se) listas läkemedel med hög risk för biverkningar hos äldre. Dessa preparat bör undvikas om inte särskilda skäl föreligger: l Bensodiazepiner med lång halveringstid (diazepam, nitrazepam samt flunitrazepam). Förenade med risk för dagtrötthet (hangover), kognitiva störningar, muskelsvaghet, balansstörningar och fall. Preparaten bör undvikas vid nyinsättning. Om patienten redan använder ett sådant preparat bör risken för abstinens besvär vid utsättning bedömas. 279

Kvalitetsmåltal för läkemedel l Läkemedel med betydande antikolinerga effekter (t ex medel mot inkontinens, hydroxizin (Atarax), levomepromazin (Nozinan), tricykliska antidepressiva, se www.sos.se för förteckning). Kan framkalla kognitiva störningar som kan yttra sig som alltifrån lättare minnesstörningar till förvirring (konfusion). l Tramadol. Ökad risk hos äldre för illamående och centralnervösa biverkningar såsom förvirring. Tramadol bör inte kombineras med andra läkemedel som påverkar signalsubstansen serotonin, såsom SSRI-preparat, på grund av ökad risk för serotonergt syndrom. l Propiomazin (Propavan). Kan ge dagtrötthet hos äldre och framkalla extrapyramidala symtom, bland annat restless legs. Det ska finnas en välgrundad och aktuell indikation för att använda läkemedlet och ordinatören ska ha bedömt att den förväntade nyttan med läkemedlet står i rimlig proportion till riskerna. Slutligen bör behandlingen följas upp och omprövas regelbundet med täta intervall. Förskrivningen av potentiellt olämpliga läkemedel till äldre bör vara så låg som möjligt. Kvalitetsmål för medel vid alkoholberoende Det föreligger en betydande omotiverad underanvändning av förebyggande medel mot alkoholberoende i klinisk praxis. Undersökningar har visat att alkohol be roende i jämförelse med depression underbehandlas medikamentellt förebyggande 50 100 gånger! Läkemedelsrådet önskar se en ökad användning av dessa preparat, som kan och bör förskrivas inom alla specialiteter där alkoholberoende patienter förekommer. Lokalt kan kvalitetsmålet formuleras som att förskrivningen av dessa medel bör öka år från år på varje vårdenhet. Kvalitetsmål osteoporos Behandling med läkemedel mot benskörhet efter fraktur ska öka. I Öppna jämförelser mäts andel kvinnor 50 år och äldre som 6 12 månader efter benskörhetsfraktur har läkemedelsbehandling mot osteoporos. Vetenskapliga studier anger att ca 60 70% av dessa patienter inom vissa åldersgrupper bör ha någon form av osteoporosförebyggande behandling. Samtliga landsting ligger betydligt lägre, rikssnittet är 15% och Skåne ligger strax däröver. 280

Kvalitetsmåltal för läkemedel Kvalitetsmål för nyare antikoagulantia Vid insättning av warfarin, peroral trombinhämmare eller faktor Xa-hämmare ska förskrivande läkare rapportera till kvalitetsregister (Auricula). För inrapportering se: www. skane.se/lakemedelsriktlinjer Aktuella substanser är apixaban (B01AF02), dabigatranetexilat (B01AE07), rivaroxaban (B01AF01) samt warfarin (B01AA03). Smärtläkemedel Risker med smärtplåster Eftersom smärtplåster är små, tunna, genomskinliga och ofta sätts på ryggen, kan de vara svåra att upptäcka i en akutsituation, särskilt om patienten är medvetandesänkt och en aktuell medicinlista inte finns till hands. Risk för abstinensbesvär när det ej upptäcks att plåstret ramlat av eller att plåsterbytet blivit bortglömt. Många läkemedel kan hämma metabolismen av fentanyl och buprenorfin, vilket kan leda till ökade plasmanivåer och därmed risk för sedation och andningsdepression. Se särskilt upp med svampmedel, erytromycin, klaritromycin och andra substanser som hämmar CYP3A4-enzymer. När ett läkemedelsplåster är använt finns fortfarande betydande mängder aktiv substans kvar, vilket innebär en risk för familjemedlemmar, husdjur och miljön. Alla plåster bör noga omhändertas. De ska vikas ihop och återlämnas till apo teket för destruktion! Andel orala starka opioder av orala och plåsterberedningar av starka opioider ska vara minst 70% (DDD). Andel peroralt morfin (N02AA01) plus oxikodon (N02AA05, N02AA55) av per o ralt morfin plus oxikodon plus plåsterberedningar av fentanyl (N02AB03) plus plåsterberedningar av buprenorfin (N02AE). Pregabalin (Lyrica m fl N03AX16) Ingen ökning i volym (DDD) jämfört med föregående år. Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverkets begränsningar i subvention ska respekteras. Pregabalin subventioneras vid generaliserat ångestsyndrom endast till de patienter som inte nått behandlingsmålet med antingen SSRI eller SNRI, eller då dessa inte är lämpliga av medicinska skäl. Vid neuropatisk smärta endast till de patienter som inte nått behandlingsmålet med vare sig ett tricykliskt antidepressivt läkemedel eller gabapentin, eller då dessa inte är lämpliga av medicinska skäl. 281

Kvalitetsmåltal för läkemedel Protonpumpshämmare Ingen ökning av volym jämfört med föregående år. En sannolikt omfattande överförbrukning av PPI har noterats i flera studier, huvuddelen relaterad till indikationerna ulcusprofylax och dyspepsi. Korrekta indikationer för PPI bör påtalas och vid tveksam indikation bör man prova att avsluta behandlingen. Nya observationsstudier och fallrapporter talar även för ett samband mellan PPI-användning och allvarliga men sannolikt ovanliga biverkningar varför onödig förskrivning bör undvikas. Antibiotikauppföljning Antibiotikauppföljning i Hälsovalet 1. Totalt behandlingstryck med antibiotika definieras som antal recipe (varurader) J01 utom J01XX05 (Hiprex) per 1000 listade personer. 2. Behandling av barn 0 6 år: andel penicillin V av antibiotika som ofta används vid luftvägsinfektion (pcv, makrolider, cefalosporiner, amoxicillin) ska vara hög definieras som: täljare antal recipe J01CE02, nämnare J01CE02, J01CA04, J01CR02, J01FA01, J01FA06, J01FA09, J01FA10, J01DB01, J01DB05, J01DC02, J01DC08, J01DD14 till barn 0 6 år. Egen förskrivning. 3. Behandling av kvinnor (18 79 år): andel kinoloner av antibiotika som ofta används vid urinvägsinfektion (ciprofloxacin, norfloxacin, pivmecillinam, trimetoprim, nitrofurantoin) ska vara låg definieras som: täljare antal recipe J01MA02, J01MA06, nämnare J01MA02, J01MA06, J01CA08, J01EA01, J01XE01 till kvinnor 18 79 år. Egen förskrivning. Maj Carlsson Koncernkontoret Region Skåne 282

Goda råd är inte dyra om att undvika onödiga läkemedelskostnader Läkemedelskostnaderna ökar igen, främst på grund av att nya medicinskt välmotiverade men kostsamma läkemedel introduceras. För att skapa utrymme att använda de nya läkemedlen gäller det att undvika alla onödiga kostnader för läkemedel. Nedan listas områden där man med stöd av Skånelistan och andra rekommendationer från Läkemedelsrådet kan se över sin verksamhets läkemedelsförskrivning. Allmänna råd för en rationell terapi Överväg alltid om läkemedel är nödvändigt Skriv gärna ut startförpackning Skriv inte ut större mängder än vad som beräknas gå åt För att undvika onödiga kostnader är det viktigt att respektera Region Skånes avtal för produkter på rekvisition När behandling sätts ut ska recept makuleras Avstå från oklar förskrivning Att multisjuka äldre behandlas med läkemedel trots att indikation för behandling är oklar eller att läkemedel doseras i för hög dos är vanligt. Felaktig läkemedelsbehandling innebär förutom lidande för patienterna, också onödiga kostnader för sjukvården. Genom att systematiskt arbeta med bl a läkemedelsgenomgångar kan stora vinster göras. En läkemedelsgenomgång är en metod för analys, uppföljning och omprövning av en individs läkemedelsanvändning, som genomförs enligt ett förutbestämt strukturerat och systematiskt arbetssätt. Det övergripande syftet med att genomföra läkemedelsgenomgångar är att öka kvaliteten och säkerheten i läkemedelsbehandlingen. Exempel på oklar förskrivning Använd inte Hiprex som urinvägsprofylax vid kronisk kateterbehandling (KAD) då ingen effekt av denna behandling har visats. Undvik nyinsättning med Hiprex som långtidsprofylax p g a otillräckliga bevis avseende skydd mot cystit. Om behandling redan påbörjats avsluta denna vid tveksam effekt. Däremot finns visad effekt vid korttidsterapi efter gynekologiska eller urologiska ingrepp, i synnerhet efter avslutad kateterbehandling. Se över gränslinjen mellan receptförskrivning och egenvård Överväg när receptfria läkemedel ska förskrivas på recept inom läkemedels förmånen, exempel Mjukgörande krämer m m, t ex Canoderm, Miniderm, Propyless Medel vid torra ögon, t ex Viscotears, Artelac, Oftagel PPI Antihistaminer och andra läkemedel vid tillfälliga allergiska besvär Kalk och D-vitamin Triptaner Paracetamol 283

Goda råd är inte dyra Terapiområden Astma-KOL Glöm inte rökavvänjning hos KOL-patienter, mer effektivt än något läkemedel. Vid nyinsättning av LABA/ICS välj Bufomix. Dessutom rekommenderas aktivt byte till Bufomix hos Symbicort-användare. Prisskillnad 25%. Eklira förskrivs vid nyinsättning av LAMA, därutöver kan aktivt byte från Spiriva Handihaler övervägas till utvalda patienter. Prisskillnad 20%. Utvärdera och sätt ut KOL-behandling som inte hjälper, beakta inhalationsteknik speciellt hos äldre. Avstå från förskrivning av peroralt acetylcystein. Tänk på att montelukast inte har indikation vid KOL. Länk till kapitel Astma-KOL Diabetes Vid typ 2-diabetes följ behandlingsalgoritmen i Skånelistans bakgrundsmaterial Länk till kapitel Endokrinologi Säkerställ hög andel metformin, SU, repaglinid och NPH-insulin i förhållande till övriga läkemedel (DPP4-hämmare, GLP-1-agonister och SGLT2-hämmare) Utvärdera effekten av DPP4-hämmare, GLP-1-agonister och SGLT2-hämmare. Om ej tillräcklig effekt på HbA 1 C inom 6 månader sätt ut preparatet Förskriv NPH-insulin i första hand istället för långverkande Abasaglar, Lantus, Levemir eller Tresiba (om inte problem med nattliga hypoglykemier). Välj Abasaglar i första hand vid nyinsättning av långverkande insulinanalog. Byte till Abasaglar kan efter samråd med patienten övervägas hos de som står på annan långverkande insulinanalog. Förskriv flergångspennor insulin istället för förfyllda pennor. Om patienten bara har en flergångspenna blir det en besparing men om de t ex vill ha en penna hemma och en i stugan så blir det inte billigare. Förskriv teststickor med förnuft. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer bör personer med typ 2-diabetes som inte behandlas med insulin genomföra riktad egenmätning (prioritet 3) vid specifika situationer såsom förändringar i behandlingen eller vid akut svängande blodsocker. Systematisk egenmätning har i nationella riktlinjer prioritet 8. Förbrukningsartiklar diabetes respektera aktuella avtal över upphandlade produkter/sortiment samt inköpssätt (rekvisition eller hjälpmedelskort) gällande teststickor, blodglukosmätare, CGM/FGM + tillbehör, insulinpumpar + tillbehör. http://vardgivare.skane.se/vardriktlinjer/medicinska-omraden/endokrina-organ/#11569 Smärta Om gabapentin är aktuellt vid neuropatisk smärta, förskriv generika (ej automatiskt utbytbart på apotek). 284

Goda råd är inte dyra Lyrica (pregabalin) är inget förstahandsmedel vid smärta och den begränsade subventionen ska följas. Glöm inte risken för missbruk. Palexia (tapentadol): Respektera TLV:s begränsade subvention. Palexia subventioneras endast för patienter med svår långvarig smärta som provat, men inte tolererat, oxykodon eller morfin. Targiniq (oxykodon/naloxon): Respektera TLV:s begränsade subvention. Targiniq subventioneras endast för patienter som redan behandlas med oxikodon och trots pågående laxativ behandling har besvärande förstoppning. Fentanyl i snabb-beredning finns upphandlat som Effentora och Abstral. Effentora är betydligt billigare. Länk till kapitel Smärta Hjärta-kärl Följ rekommendationer på Skånelistan för blodfettssänkande läkemedel och utnyttja simvastatins och atorvastatins fulla behandlingspotential d v s gå upp i styrka enligt Skånelistans rekommendationer. Crestor (rosuvastatin) 20 eller 40 mg är att betrakta som tredjehandsval. Crestor i styrkan 10 mg behövs endast i undantagsfall, t ex enstaka patienter med svårigheter att tolerera atorvastatin i vanlig dosering. Ezetrol (ezetimib) är ett fjärdehandsval efter atorvastatin, simvastatin och rosuvastatin. Länk till kapitel Hjärt- och kärlsjukdomar Osteoporos För zoledronsyra och Prolia (denosumab): Eftersom dessa läkemedel ges i vården ska de aldrig förskrivas på recept utan rekvireras. Preparaten är upphandlade. Undvik slentrianmässig förskrivning av D-vitamin och kalk utan samtidig behandling med osteoporosläkemedel. Utvärdera behovet vid oklar indikation och sätt eventuellt ut. http://www.socialstyrelsen.se/lists/artikelkatalog/ Attachments/19527/2014-10-3.pdf Länk till kapitel Osteoporos Psykiatri Vid förskrivning av Lyrica (pregabalin) på ångestindikation (GAD) välj generiskt pregabalin. Preparatet är inte automatiskt utbytbart på apotek. Terapigruppen betonar att pregabalin fortfarande bör vara ett tredjehandspreparat till utvalda patienter som inte tolererar andra alternativ (SSRI, SNRI) eller vid uttalad terapisvikt. Respektera TLV s begränsning i förmån för Brintellix (vortioxetin). Vid egentlig depression rekommenderas i första hand SSRI som behandling. Om inte behandlings målen nås med det första behandlingsalternativet bör ett annat antidepressivt läkemedel väljas. Brintellix har visat sig vara kostnadseffektivt vid behandling av egentlig depression när patienten har behandlats med minst 285

Goda råd är inte dyra ett annat anti depressivt läkemedel men inte fortsatt behandlingen på grund av utebliven effekt eller biverkningar. ADHD: Välj generiskt metylfenidat vid nyinsättning, kryssa inte Concerta. Ingen skillnad i effekt eller biverkningar mellan original och generika på gruppnivå. Läkemedel vid behandling av beroende: Respektera gällande avtal och använd upphandlat preparat som är Metadon Nordic drugs Länk till kapitel Psykiatri Matsmältningsorganen Förskriv inte PPI (protonpumpshämmare) vid funktionell dyspepsi, se bakgrundsmaterial. PPI-behandling är aktuellt fr a vid svårare besvär av gastroesofageal reflux alternativt vid konstaterad esofagit. Vid behov av långtidsbehandling ska alltid lägsta möjliga dos eftersträvas. Välj i första hand generiskt omeprazol då kostnaden för generiskt esomeprazol är betydligt högre jmf med generiskt omeprazol. Esomeprazol 20 mg ska inte användas då effekten inte visat sig bättre än med 20 mg omeprazol och det till ett högre pris. Esomeprazol 40 mg är endast aktuellt vid otillräcklig effekt av omeprazol i högdos. Undvik slentrianmässig förskrivning av protonpumpshämmare (PPI) då dessa är svåra att sätta ut. Generellt misstänks en stor överanvändning av PPI till patienter som behandlas under för lång tid eller helt saknar indikation för behandling med PPI. Delvis beror detta säkerligen på att behandlingen i sig kan vara svår att avsluta pga rebound-fenomen (s k hypersekretion av saltsyra). Vid tveksam indikation bör man prova att avsluta behandlingen genom att trappa ut läkemedlet (länk till patientinformation http://vardgivare.skane.se/patientadministration/trycksaker/patientinformation/att-sluta-med-protonpumpshammare/ Följ Skånelistans rekommendation vid val av budesonidpreparat vid mikroskopisk kolit. Budenofalk rekommenderas. Länk till kapitel Matsmältningsorgan Kognitiv svikt Exelon plåster (rivastigmin) ska endast väljas vid sväljsvårigheter. Detta på grund av stor prisskillnad jämfört med kapslar, utan visad skillnad i effekt Länk till kapitel Äldre Neurologi Förskriv aktivt generiskt levetiracetam, lamotrigin och gabapentin vid epilepsi då dessa inte är automatiskt utbytbara på apotek. Förskriv aktivt generiskt pramipexol och ropinirol vid Parkinson och RLS då dessa inte är automatiskt utbytbara på apotek. Om förskrivning av triptan är motiverad vid migrän, välj sumatriptan tablett 286

Goda råd är inte dyra i första hand på grund av prisskillnad dels mellan substanser och dels mellan beredningsformer (nässpray och injektion kostar upp till 30 ggr mer än tablett sumatriptan) Länk till kapitel Neurologi Urologi GnRH-agonister GnRH-agonisterna är likvärdiga ur både effekt- och säkerhetssynpunkt. Terapigrupp urologi har sedan 2013 rekommenderat Leuprorelin Sandoz på grund av god effekt och lägst pris (15-35% lägre än övriga GnRH-agonister). Följsamheten till denna rekommendation är dessvärre låg. Det föreligger inte några generella hinder att sätta över patienter som redan behandlas med GnRHagonist till Leuprorelin Sandoz. Utbyte mellan preparaten sker inte på apotek. OAB (överaktiv blåsa). Terapigrupp urologi rekommenderar generiskt tolterodin i depotform om läkemedelsbehandling är aktuell. Bemärk vänligen att förmånen för Toviaz (fesoterodin), Emselex (darifenacin) och Vesicare (solifenacin) har begränsats till att gälla endast när behandlingsmålet inte nåtts med generiskt tolterodin. Betmiga (mirabegron) är ett relativt nytt läkemedel vid OAB, beakta terapigruppens rekommendation och TLV:s begränsning av förmån endast till patienter som inte har tillräcklig effekt av eller inte tolererar tolterodin. Nyligen har tillverkaren (Astellas Pharma a/s) meddelat att allvarliga fall av hypertoni har rapporterats hos patienter som behandlas med preparatet. Företaget anser att Betmiga är kontraindicerat hos patienter med svår okontrollerad hypertoni definierad som systoliskt blodtryck > 180 mmhg och/eller diastoliskt blodtryck > 110. Företaget vill att blodtrycket ska mätas före behandling och regelbundet under behandlingen, särskilt hos patienter med hypertoni. Länk till kapitel Urologi Ögon Receptförskrivning av tårsubstitut är endast motiverat för patienter med sjukligt torra ögon eller där det av andra skäl är medicinskt motiverat att substi tuera tårar. Nevanac (nepafenak), beakta TLV:s begränsning av förmån. Nevanac subventioneras för reduktion av risk för postoperativt makulaödem i samband med kataraktkirurgi hos patienter med diabetes. Stor prisskillnad jämfört med Isoptomaxidex (dexametason). TNF-alfa-hämmare Preparatval vid insättning av TNF-alfa-hämmare Biosimilar till Remicade (infliximab) finns sedan våren 2015. Under våren 2016 förväntas den första biosimilaren till Enbrel (etanercept) bli tillgänglig i Sverige. Eftersom övriga TNF-alfa-hämmare kommer att vara patentskyddade under flera år framåt förväntas ingen ytterligare biosimilar till TNF-alfa-hämmare bli 287

Goda råd är inte dyra tillgänglig förrän tidigast under 2018. Det finns därför anledning att förmoda att det under flera år kommer att föreligga en avsevärd prisskillnad mellan å ena sidan biosimilarer till Remicade och Enbrel och å andra sidan de tre läkemedlen (Humira (adalimumab), Cimzia (certolizumab) och Simponi (golimumab)) med kvarvarande patent. Preparatval vid behandling med infliximab På den svenska marknaden finns sedan våren 2015 biosimilarer till Remicade. Remsima och Inflectra är godkända av den europeiska läkemedelsmyndig heten (EMA). I dagsläget finns en begränsad evidens för dessa medels kliniska användning men inga data har framkommit vilka talar emot användning av biosimilarerna. Läkemedelsrådet rekommenderar användning av biosimilarer i stället för originalprodukten. Kostnadsreduktionen är betydande (66% lägre kostnad för upphandlat Remsima) och för dessa pengar frigörs resurser för nya dyra läkemedel till viktiga patientgrupper som annars riskerar att nedprioriteras. Självklart krävs att alla patienter som behandlas med biosimilarer registreras i kvalitetsregister. Närmare instruktioner kring preparatbyte hos patienter som redan behandlas med Remicade finns specialitetsvis framtagna för IBD, reumatologi respektive dermatologi. Livsmedel för förskrivning till personer över 16 år Läkemedelsrådet har godkänt Skånelistan Speciallivsmedel rekommenderade produkter vid förskrivning till patienter 16 år och äldre. Förskrivningsrekommendationerna är framtagna utifrån bästa möjliga evidens, nutritionell och klinisk nytta, klinisk erfarenhet och kostnadseffektivitet. Genom att i så stor utsträckning som möjligt förskriva de rekommenderade produkterna tas ett gemensamt ansvar för Region Skånes resurser inom det subventionerade området. Med Skånelistan skapas regional styrning och vägledning gällande förskrivna speciallivsmedel till patienter från 16 års ålder. Listan ska användas som riktlinje och stöd till förskrivande dietister i öppen och sluten vård men kan också användas som kunskapsunderlag för övriga vårdgivare. Skånelistan Speciallivsmedel finns på http://vardgivare.skane.se/siteassets/1.-vardriktlinjer/lakemedel/rekommendationer-och-riktlinjer/skanelistan-2016/skanelistan-speciallivsmedel-2015-2016.pdf Läkemedelsrådet 288

Läkemedelsrådet & terapi-/expertgrupper 2015-12-01 Läkemedelsrådet Ljungberg, Bengt (ordf.), VO Infektionssjukdomar, Skånes universitetssjukvård E-post: bengt.ljungberg@skane.se Holmdahl, Lydia, VO Internmedicin, Skånes universitetssjukvård Höglund, Peter, Stab forskning och utbildning, Skånes universitetssjukvård Jigmo, Kerstin, Vårdcentralen Skurup, Skånevård Kryh Landgren, Maria, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Lindqvist, Elisabet, VO Njurmedicin, reumatologi och gastroenterologi, Skånes universitetssjukvård Marcusson, Gunilla, Socialförvaltningen, Östra Göinge kommun Milos Nymberg, Veronica, Vårdcentralen Laröd, Skånevård Sund Moustgaard, Gunnar, VO Vuxenpsykiatri Helsingborg, Skånevård Sund Nilson Stefan, VO Specialiserad medicin, Skånevård Kryh Thesleff, Peter, Capio Närsjukvård Sydväst Wedin, Marie, VO Ortopedi, Skånevård Sund Wilking, Nils, VO onkologi och strålningsfysik, Skånes universitetssjukvård Adjungerade: Andersson, Ann-Christin, Enheten för kunskapsstyrning och metodutveckling, Koncernkontoret Berglund, Per, Östra Läkargruppen, Kristianstad Bondesson, Åsa, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Carlsson, Maj, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Holmér, Per, Stab för verksamhetsutveckling, Skånes universitetssjukvård Kanter, Tomas, Vårdcentralen Anderslöv, Skånevård Sund Lundgren, Emma, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Terapi- och expertgrupper: Allergi/Obstruktiv lungsjukdom Hansson, Lennart (ordf.), VO Hjärt- och lungmedicin, Skånes universitetssjukvård E-post: lennart.hansson@skane.se Ahlström-Emanuelsson, Cecilia, VO Specialiserad kirurgi, Skånes universitetssjukvård Falknell, Anna-Lena, Vårdcentralen Sjöbo, Skånevård Kryh Kolbus, Emma, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Lilja, Katarina, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Meyer, Peter, VO Barn och ungdom, Skånevård Sund Rosin, Rolf, VO Specialiserad medicin, Skånevård Sund Antibiotika/Infektioner i öppen vård Karlson, Mikael (ordf.), Vårdcentralen Sjöbo, Skånevård Kryh E-post: mikael.x.karlsson@skane.se Brogård, Emma, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Gisselsson-Solén, Marie, Specialiserad kirurgi, Skånes universitetssjukvård Ljungberg, Bengt, VO Infektionssjukdomar, Skånes universitetssjukvård Nilsson Wimar, Percy, VO Barn- och ungdomsmedicin, Skånes universitetssjukvård Odenholt, Inga, VO Infektionssjukdomar, Skånes universitetssjukvård Endokrinologi Eckert, Bodil (ordf.), VO Endokrin, hud, reproduktion, ögon, Skånes universitetssjukvård E-post: bodil.eckert@skane.se Holmer, Helene, VO Specialiserad medicin, Skånevård Kryh Kanter, Tomas, Vårdcentralen Anderslöv, Skånevård Sund Lindberg, Agneta, VO Närsjukvård, Skånevård Kryh 289

Läkemedelsrådet Löndahl, Magnus, VO Endokrin, hud, reproduktion, ögon, Skånes universitetssjukvård Persson, Lena, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Ståhlberg, Kristian, Kristianstadkliniken Gastroenterologi Lillienau, Jan (ordf.), VO Njurmedicin, reumatologi och gastroenterologi, Skånes universitetssjukvård E-post: jan.lillienau@skane.se Andersson, Sara, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Olin, Marie, VO Specialiserad medicin, Skånevård Sund Tobiasson, Lars-Olof, Vårdcentralen Sjöbo, Skånevård Kryh Torp, Jörgen, VO Specialiserad medicin, Skånevård Kryh Gynekologi Ekström, Per (ordf.), Privat gynekolog/obstetriker E-post: per.t.ekstrom@gmail.com Kaukinen, Helene, VO kvinnosjukvård, Skånes universitetssjukvård Lindroth, Marie, Barnmorskemottagningar, Skånevård Sund Thunell, Louise, Kvinnokliniken Kristianstad, Skånevård Kryh Tibell, Cecilia, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Hjärt- och kärlsjukdomar Hansen, Ole (ordf.), VO Hjärt- och lungmedicin, Skånes universitetssjukvård E-post: ole.hansen@skane.se Andersson, Emma, Vårdcentralen Södra Sandby, Skånes universitetssjukvård Berglund, Per, Östra Läkargruppen, Kristianstad Kornhall, Björn, VO Hjärt- och lungmedicin, Skånes universitetssjukvård Pantev, Emil, VO Specialiserad medicin, Skånevård Sund Svensson, Peter, VO Hematologi och kärl, Skånes universitetssjukvård Wågström, Jolanta, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Hud Svensson, Åke (ordf.), VO Endokrin, hud, reproduktion och ögon, Skånes universitetssjukvård E-post: ake.svensson@skane.se Brännström, Daniel, VO Specialiserad hudsjukvård, Skånevård Sund Carlsson, Maj, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Johansson, Anders, VO Hud, Skånevård Kryh Lundquist Ylva, Vårdcentralen Laröd, Skånevård Sund Persson, Bertil, VO Endokrin, hud, reproduktion och ögon, Skånes universitetssjukvård Neurologi Esbjörnsson, Magnus (ordf.), VO Närsjukvård, Skånevård Kryh E-post: magnus.esbjornsson@skane.se Giannakopoulou, Vassilia, Vårdcentralen Getingen, Skånes universitetsjukvård Lundgren, Anders, VO Neurologi och rehabiliteringsmedicin, Skånes universitetssjukvård Petersson, Jesper, VO Neurologi och rehabiliteringsmedicin, Skånes universitetssjukvård Staaf, Linda, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Odontologi Götrick, Bengt (ordf.), Oral diagnostik, Odontologiska fakulteten, Malmö Högskola E-post: bengt.gotrick@mah.se Borgström, Margareta, Folktandvården Pedodonti, Malmö, Folktandvården Skåne AB Gränse, Fredrik, Odontologiska fakulteten, Malmö Högskola Osteoporos Holmberg, Anna (ordf.), VO Ortopedi, Skånes universitetssjukvård E-post: anna.holmberg@skane.se 290

Läkemedelsrådet Dudarenko, Beata, VO Primärvård-Rehabilitering-Omsorg, Hälsostaden Ängelholm Glad, Johanna, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Kanter, Tomas, Vårdcentralen Anderslöv, Skånevård Sund Åkesson, Kristina, VO Ortopedi, Skånes universitetssjukvård Psykiatri Briggmar Hans (ordf.), VO Vuxenpsykiatri, Lund, Skånevård Sund E-post: hans.briggmar@skane.se Al-Omar, Nadia, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Fazekas, Attila, VO Vuxenpsykiatri, Lund, Skånevård Sund Hallin, Thord, VO Vuxenpsykiatri, Lund, Skånevård Sund Lindvall, Magnus, VO Barn- och ungdomspsykiatri, Lund, Skånevård Sund Movahed Rad, Pouya, VO Vuxenpsykiatri, Lund, Skånevård Sund Smärta Widerkrantz, Petra (ordf.), Vårdcentralen Lunden, Skånes universitetssjukvård E-post: petra.widerkrantz@skane.se Bjurö, Annika, Palliativ vård och ASIH, Skånevård Kryh Biörklund, Janne, VO Närsjukvård, Skånevård Kryh Gärdenfors, Anna, Palliativ vård och ASIH, Skånevård Kryh Lundgren, Emma, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Schöller, Tommy, VO Närsjukvård, Skånevård Kryh Urologi Malmberg, Lars (ordf.), VO Kirurgi och urologi, Skånes universitetssjukvård E-post: lars.malmberg@skane.se Bergkvist Christensen, Anna, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Malm, Gunilla, Örestadsklinikens vårdcentral Uvelius, Bengt, VO Kirurgi och urologi, Skånes universitetssjukvård Äldre och läkemedel Schöller, Tommy (ordf.), VO Närsjukvård, Skånevård Kryh E-post: tommy.scholler@skane.se Bondesson, Åsa, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Gülich, Dag, VO Rättspsykiatri, Skånevård Sund Johansson, Per, VO Medicin, Hälsostaden Ängelholm Marcusson, Gunilla, Socialförvaltningen, Östra Göinge kommun Modig, Sara, Vårdcentralen Tåbelund, Skånes universitetssjukvård Samuelsson, Gerd, VO Specialiserad medicin, Skånevård Sund Östgård, Per, Novakliniken, Ystad Expertgrupp Obesitas Lindeberg, Staffan, (ordf.), Vårdcentralen S:t Lars, Skånes universitetssjukvård E-post: staffan.lindeberg@skane.se Antonsson, Tobias, VO Kirurgi Urologi, Skånevård Sund Borg, Joakim, Ödåkra Läkargrupp AB Evertsson, Ida, Aleris Obesitas Skåne Flodmark, Carl-Erik, VO Barnmedicin, Skånes universitetssjukvård Frederiksen, Sven, VO Kirurgi och urologi, Skånes universitetssjukvård Georgiev, Kristina, VO Barn och Ungdom, Skånevård Kryh Järvholm, Kajsa, VO Barnmedicin, Skånes universitetssjukvård Oredsson, Sven, Enheten för kunskapsstyrning och metodutveckling, Koncernkontoret (adj) Norström, Fredrik, VO endokrin, reproduktion, hud och ögon, Skånes universitetssjukvård Persson, Lena, Enheten för Läkemedelsstyrning, Koncernkontoret (adj) 291

Läkemedelsrådet Expertgrupp Ögon Holm, Kristina (ordf.), Ögoncentrum, Annedal, Lund E-post: kristina.holm@med.lu.se Ingemarsson, Helena, VO Ögon, öron, obstetrik och gynekologi, Skånevård Sund Johansson, Kristina, VO endokrin, hud, reproduktion, ögon, Skånes universitetssjukvård Jönsson, Lolita, VO Ögon, Skånevård Kryh Rung, Lena, VO Ögon, öron, obstetrik och gynekologi, Skånevård Sund Staaf, Linda, kontaktperson, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Stjernquist, Håkan, Capio Medocular, Malmö Westerlund, Carina, VO Ögon, öron, obstetrik och gynekologi, Skånevård Sund Åsman, Peter, VO endokrin, hud, reproduktion, ögon, Skånes universitetssjukvård Följande grupper arbetar också på Läkemedelsrådets uppdrag. De medverkar dock inte med egna kapitel i denna Bakgrundsbok till Skånelistan. Biologiska läkemedel Svensson, Åke (ordf.), VO Endokrin, hud, reproduktion och ögon, Skånes universitetssjukvård E-post: ake.svensson@skane.se Carlsson, Maj, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Lillienau, Jan, VO Njurmedicin, reumatologi och gastroenterologi, Skånes universitetssjukvård Lindqvist, Elisabet, VO Njurmedicin, reumatologi och gastroenterologi, Skånes universitetssjukvård Nilsson, Stefan, VO Specialiserad medicin, Skånevård Kryh Petersson, Jesper, VO Neurologi och rehabiliteringsmedcin, Skånes universitetssjukvård Livsmedel för speciella medicinska ändamål Sjölander, Jeanette (ordf.), Enheten för Läkemedelsstyrning E-post: jeanette.sjolander@skane.se Andersson, Carin, Geriatriska kliniken, VE geriatrik, Enhet kunskapsscentrum geriatrik Bengtsson-Lindberg, Marie, VO Närsjukvård, Minnesmottagningen, Skånevård Kryh Bondesson, Åsa, Enheten för Läkemedelsstyrning Edström, Joanna, Dietistverksamheten primärvård Kungström, Siri, VO specialiserad medicin, Paramedicin, Dietistmottagningen, Helsingborgs lasarett Lindeborg, Marie, VO Specialicerad medicin Kristianstad, Mag-tarmmottagning, CSK Wallström, Peter, Brahehälsan Eslöv Zhou, Li, VO Njurmedicin, reumatologi och gastroenterologi Njursjukdomar och dialys Prütz, Karl-Göran, (ordf.), VO Specialiserad medicin, Skånevård Sund E-post: Karl-Goran.Prutz@skane.se Amoah, Essilfie, VO Specialiserad medicin, Skånevård Kryh Carlsson, Maj, Enheten för läkemedelsstyrning, Koncernkontoret Fjellstedt, Erik, VO Njurmedicin, reumatologi och gastroenterologi, Skånes universitetssjukvård Ilestam, Göran, Vårdcentralen Eden, Skånes universitetssjukvård Johansson, Ann-Cathrine, VO Njurmedicin, reumatologi och gastroenterologi, Skånes universitetssjukvård Vacciner Flodmark, Carl-Erik (ordf.), VO Barnmedicin, Skånes universitetssjukvård E-post: Carl-Erik.Flodmark@skane.se Derwig, Mariette, Kompetenscentrum för Primärvården i Skåne, Skånevård Sund Hagstam, Per, Område Smittskydd och vårdhygien, Koncernkontoret Kahn, Fredrik, VO Infektionssjukdomar, Skånes universitetssjukvård Ljungberg, Bengt, VO Infektionssjukdomar, Skånes universitetssjukvård Olsson, Annica, Vårdcentralen Sjöbo, Skånevård Kryh 292

Sökordsregister Sökord (indikation/patientgrupp etc) Se kapitel, sidan A Abstinens (alkohol) Psykiatri, 193 Abstinens (nikotin) Tobaksberoende, 241 Aftös stomatit Munhålan, 156 Akne Hud, 98 Aktinska keratoser Hud, 97 Akut smärta Smärta, 223 Akuta hud- och mjukdelsinfektioner Infektionssjukdomar, 116 Akutpreventivmedel Gynekologi, 68 Alendronat Osteoporos, 185 Alkoholberoende Psykiatri, 193 Allergenspecifik immunterapi (ASIT) Allergi, 8 Allergi mot penicillin Infektionssjukdomar, 127 Allergisjukdomar, allmänt Allergi, 5 Alzheimers sjukdom Äldre, 253 Anafylaxi akut behandling Allergi, 6 Anafylaxibehandling Allergi, 6 Anemi Matsmältningsorgan, 141 Angina pectoris Hjärt- och kärlsjukdomar, 84 Antibiotikaprofylax vid tandvård Munhålan, 158 Antikoagulantia efter stroke och TIA Neurologi, 176 Antikoagulantia vid hjärtsjukdom Hjärt- och kärlsjukdomar, 90 Antikonception Gynekologi, 63 Antiseptiska medel för lokal behandling Munhålan, 155 Astma Astma-KOL, 11 Atrofisymtom, urogenitalt Gynekologi, 71 B Behandlingsstrategi vid typ 2 diabetes Endokrinologi, 31 Bentäthet (BMD) Osteoporos, 179 Beteendestörningar och psykiska symtom vid demenssjukdom Äldre, 258 Bipolär sjukdom Psykiatri, 216 Bisfosfonater Osteoporos, 185 Blodsockermätare Endokrinologi, 45 Body Mass Index (BMI) Fetma, 57 Borrelia Infektionssjukdomar, 125 293

Sökordsregister C Candidos, oral Infektionssjukdomar, 130 Candidos, vulvovaginal Gynekologi, 72 Centralt förändrad smärtmodulering Smärta, 224 D Demenssjukdomar Äldre, 251 Depression Psykiatri, 196 Depression, äldre Äldre, 263 Diabetesneuropati Smärta, 202 Diabetes och äldre Endokrinologi, 50 Diabetes vid kardiovaskulär sjukdom Endokrinologi, 49 Diabetes och kortisonbehandling Endokrinologi, 51 Dosering av antibakteriella medel Infektionssjukdomar, 117 D-vitamin Endokrinologi, 55 Dyslipidemi vid diabetes Endokrinologi, 47 Dysmenorré Gynekologi, 72 Dyspepsi Matsmältningsorgan, 141 E Egenmätning av blodsocker Endokrinologi, 45 Eksem, se inflammatoriska hudsjukdomar Hud, 100 Endoskopi Matsmältningsorgan, 149 Enures Urologi, 247 Epilepsi Neurologi, 163 Erektil dysfunktion Urologi, 247 Erysipelas Infektionssjukdomar, 122 Farmakokinetiska förändringar, äldre Äldre, 264 F Fissurer Matsmältningsorgan, 150 Flatlöss Hud, 107 Frakturrisk Osteoporos, 182 FRAX Osteoporos, 182 Förmaksflimmer Hjärt- och kärlsjukdomar, 76 Förstoppning Matsmältningsorgan, 148 G Genombrottssmärta Smärta, 225 Gravida Infektionssjukdomar, 124 Graviditet och amning Gynekologi, 73 Graviditetsillamående Gynekologi, 74 294

Sökordsregister H HDL Lipidrubbning, 132 Helicobacter pylori Matsmältningsorgan, 143 Hemorrojder Matsmältningsorgan, 150 Herpes labialis Munhålan, 160 Herpesvirusinfektioner Infektionssjukdomar, 129 Hidradenit Hud, 108 Hjälpmedel för insulinbehandling Endokrinologi, 42 Hjärtsvikt Hjärt- och kärlsjukdomar, 86 Hormonell terapi Gynekologi, 69 Hud- och mjukdelsinfektioner Infektionssjukdomar, 122 Humant Papilloma Virus (HPV) Gynekologi, 73 Huvudlöss Hud, 106 Huvudvärk Neurologi, 167 Hyperkolesterolemi Lipidrubbning, 135 Hypertoni Hjärt- och kärlsjukdomar, 78 Hypertoni vid diabetes Endokrinologi, 48 Hypertriglyceridemi Lipidrubbning, 135 Hypoglykemi Endokrinologi, 36 Hypotyreos Endokrinologi, 53 I Icke malign långvarig smärta Smärta, 225 Illamående av opioider Smärta, 236 Impetigo Hud, 122 Impetigo Infektionssjukdomar, 122 Indikatorer för läkemedelsbehandling till äldre Äldre, 269 Infektionsprofylax vid KAD Infektionssjukdomar, 125 Inflammatorisk tarmsjukdom Matsmältningsorgan, 149 Inflammatoriska hudsjukdomar Hud, 102 Inhalatorer Astma-KOL, 12 Se även bildtabell, sid 298 Inkontinens, trängningar Urologi, 245 Injektionshjälpmedel Endokrinologi, 42 Irritable Bowel Syndrome (IBS) Matsmältningsorgan, 147 Ischemisk hjärtsjukdom Hjärt- och kärlsjukdomar, 84 J Järnbristanemi Matsmältningsorgan, 150 295

Sökordsregister K Kalcium + D-vitamin Osteoporos, 184 Karies Munhålan, 153 Klamydia-cervicit Hud, 105 Klamydia-epididymit Hud, 106 Klamydia-uretrit Hud, 105 Klimakteriella besvär Gynekologi, 69 Klåda, kronisk Hud, 103 Kolesterol Lipidrubbning, 132 Kolpit Gynekologi, 72 Kommunal hemsjukvård Äldre, 273 Konfusion, läkemedelsorsakad Äldre, 271 Konjunktivit Ögon, 275 Konjunktivit, allergisk Allergi, 7 Konverteringsguide för opioider Smärta, 233 Kortisonbehandling och osteoporos-profylax Osteoporos, 180 Kronisk hjärtsvikt Hjärt- och kärlsjukdomar, 86 Kroniskt obstruktiv lungsjukdom Astma-KOL, 11 L LADA Endokrinologi, 38 LDL Lipidrubbning, 126 Lewy body demens Äldre, 254 Lokal smärtlindring i munhålan Munhålan, 157 Läkemedelsförråd Äldre, 273 Läkemedelsgenomgångar Äldre, 267 Läkemedelshantering Äldre, 273 Läkemedelsorsakad konfusion Äldre, 271 Löss Hud, 106 M Mask Infektionssjukdomar, 130 Megaloblastanemier Matsmältningsorgan, 151 Menorragi Gynekologi, 72 Menstruationsförskjutning Gynekologi, 71 Metabol kontroll Endokrinologi, 37 Migrän Neurologi, 167 Mikroskopisk kolit Matsmältningsorgan, 149 Miljöaspekter Infektionssjukdomar, 113 (Kinoloner) Miljöaspekter Smärta, 281 (ang smärtplåster) Munsår Munhålan, 160 296

Sökordsregister Muntorrhet Munhålan, 154 Munvinkelragader Munhålan, 160 Mykoser Hud, 107 N Nebuliseringsterapi Astma-KOL, 13 Neuropatisk smärta Smärta, 236 Neuropsykiatriska sjukdomar Psykiatri, 213 Njurfunktion, beräkning Äldre, 265 Normaltryckshydrocefalus Äldre, 254 Nykturi Urologi, 247 O Obstipation av opioider Smärta, 235 Obstipation, se förstoppning Matsmältningsorgan, 148 Obstruktiv lungsjukdom Astma-KOL, 11 Olämpliga läkemedel, äldre Äldre, 279 Opiatberoende Psykiatri, 196 Opioidbiverkningar Smärta, 235 Oral candidos Munhålan, 130 Oral lichen planus Munhålan, 156 Orostillstånd, äldre Äldre, 259 Osteopeni Osteoporos, 181 Osteoporos Osteoporos, 179 Otit Infektionssjukdomar, 119 Otit, extern Öron, 277 Otit, kronisk Öron, 277 P P-piller Gynekologi, 65 Parkinsons sjukdom Neurologi, 170 Parodontit Munhålan, 155 Pc-allergi Infektionssjukdomar, 127 Perioral dermatit Hud, 100 Plaströrsflytning Öron, 277 PMS Gynekologi, 72 Pneumoni Infektionssjukdomar, 121 Polyfarmaci, äldre Äldre, 265 Postherpetisk neuropati Smärta, 236 Postoperativ smärta Smärta, 224 Premenstruell tension (PMS) Gynekologi, 72 297

Sökordsregister Proktit Matsmältningsorgan, 149 Prostatacancer Urologi, 249 Prostatahyperplasi (BPH) Urologi, 248 Protesstomatit Munhålan, 158 Psoriasis Hud, 102 Psykiska symtom, äldre Äldre, 258 Psykotiska symtom Psykiatri, 207 R Reflux Matsmältningsorgan, 139 Rektala besvär Matsmältningsorgan, 150 Restless Legs Syndrome (RLS) Neurologi, 172 Rinit, allergisk Allergi, 6 Risedronat Osteoporos, 185 Rosacea Hud, 99 S Saliversättning Munhålan, 155 Salivstimulering Munhålan, 154 Scabies Hud, 107 Sekundärprofylax efter ischemisk stroke och TIA Neurologi, 174 Sinuit Infektionssjukdomar, 118 Sjukdomar med varaktig kognitiv svikt Äldre, 251 Spacer/andningsbehållare Astma-KOL, 13 Stroke Neurologi, 174 Strålningsinducerad oral mucosit Munhålan, 157 Svampinfektioner i munhåla och svalg Infektionssjukdomar, 130 Svettningar Gynekologi, 69 Sömn, äldre Äldre, 261 Sömnstörning Psykiatri, 212 T Tandabscess Munhålan, 158 Testosteronsubstitution Endokrinologi, 54 Testosteronsubstitution Urologi, 250 Tobaksberoende Tobaksberoende, 241 Tonsillit Infektionssjukdomar, 118 Torr hud Hud, 102 Torra ögon Ögon, 276 Trigeminusneuralgi Smärta, 236 Triglycerider Lipidrubbning, 132 298

Sökordsregister Trombocythämning vid hjärtsjukdom Hjärt- och kärlsjukdomar, 84 Trombocythämning vid ischemisk stroke och TIA Neurologi, 176 Tromboflebit Hjärt- och kärlsjukdomar, 94 Trombosprofylax vid kirurgi Hjärt- och kärlsjukdomar, 95 Typ 1-diabetes Endokrinologi, 38 Typ 2-diabetes Endokrinologi, 30 U Ulcus Matsmältningsorgan, 142 Urinvägsinfektioner hos gravida Infektionssjukdomar, 124 Urinvägsinfektioner hos män Infektionssjukdomar, 124 Urinvägsinfektioner, okomplicerade Infektionssjukdomar, 113 Urogenitala atrofisymtom Gynekologi, 71 Urtikaria Allergi, 5 Urtikaria, kronisk Hud, 103 Utsättning Psykiatri, 221 Utsättning Smärta, 238 V Vaginala infektioner Gynekologi, 72 Vaskulär demens Äldre, 254 Venös tromboembolism Hjärt- och kärlsjukdomar, 93 Viktminskning Fetma, 60 Vänsterkammardysfunktion Hjärt- och kärlsjukdomar, 86 Värmevallningar Gynekologi, 69 X Xerostomi Munhålan, 155 Z Zoledronsyra Osteoporos, 185 Å Ångest, tillfällig Psykiatri, 221 Ångestsyndrom Psykiatri, 214 Ä Äldre, psykofarmaka Psykiatri, 222 Ö Överaktiv blåsa Urologi, 245 299

Terapigruppsordföranden Sittande från vänster: Magnus Esbjörnsson (Neurologi), Tommy Schöller (Äldre och läkemedel), Mikael Karlsson (Antibiotika/Infektioner), Hans Briggmar (Psykiatri), Per Berglund (ersättare Hjärt- och Kärlsjukdomar) Stående från vänster: Lennart Hansson (Allergi/Obstruktiv lungsjukdom), Per Ekström (Gynekologi), Anna Holmberg (Osteoporos), Daniel Brännström (ersättare Hud), Petra Widerkrantz (Smärta), Bengt Uvelius (ersättare Urologi), Tomas Kanter (ersättare Endokrinologi) Saknas på bilden: Jan Lillienau (Gastroenterologi), Bengt Götrick (Odontologi) 300

Läkemedelsrådet Sittande från vänster: Peter Thesleff, Elisabet Lindqvist, Veronica Milos Nymberg, Maj Carlsson, Bengt Ljungberg Stående från vänster: Maria Landgren, Emma Lundgren, Ann-Christin Andersson, Marie Wedin, Gunilla Marcusson, Gunnar Moustgaard, Lydia Holmdahl, Stefan Nilsson, Åsa Bondesson, Per Berglund, Tomas Kanter Saknas på bilden: Peter Höglund, Kerstin Jigmo, Nils Wilking, Per Holmér 301

Anteckningar 302

Anteckningar 303

Inhalatorer; pulver hur de ser ut och vad de innehåller Produkter med gul bakgrund är rekommenderade på Skånelistan 2016 Inhalator Läkemedelsgrupp EASYHALER NOVOLIZER DISKUS TURBUHALER SPIROMAX FORSPIRO Kortverkande beta 2- stimulerare: SABA Buventol Easyhaler (salbutamol) Ventilastin Novolizer (salbutamol) Ventoline Diskus (salbutamol) Bricanyl Turbuhaler (terbutalin) Långverkande beta 2- stimulerare: LABA Formatris Novolizer (formoterol) Serevent Diskus (salmeterol) Oxis Turbuhaler (formoterol) Inhalationssteroid: ICS Giona Easyhaler (budesonid) Beclomet Easyhaler (beklometason) Novopulmon Novolizer (budesonid) Flutide Diskus (flutikason) Pulmicort Turbuhaler (budesonid) Kombinationsmedel: ICS + LABA Bufomix Easyhaler (budesonid + formoterol) Seretide Diskus (flutikason+ salmeterol) Symbicort Turbuhaler (budesonid + formoterol) DuoResp Spiromax (budesonid + formoterol) Airflusal Forspiro (flutikason+ salmeterol) Kortverkande antikolinergika: SAMA Långverkande antikolinergika: LAMA Kombinationsmedel: LABA + LAMA 304

Inhalatorer ELPENHALER ELLIPTA BREEZHALER HANDIHALER RESPIMAT (Inhalationsvätska) GENUAIR TWISTHALER Onbrez Breezhaler (indakaterol) Striverdi Respimat (olodaterol) Asmanex Twisthaler (mometason) Relanio Elpenhaler (flutikason+ salmeterol) Relvar Ellipta (flutikasonfuroat + vilanterol) Incruse (umeklidinium) Seebri Breezhaler (glykopyrron) Spiriva (tiotropium) Spiriva Respimat (tiotropium) Eklira Genuair (aklidinium) Anoro (vilanterol + umeklidinium) Ultibro Breezhaler (indakaterol+ glykopyrron) Spiolto Respimat (olodaterol + tiotropium) Duaklir Genuair (formoterol + aklidinium) 305

Inhalatorer; spray hur de ser ut och vad de innehåller Produkter med gul bakgrund är rekommenderade på Skånelistan 2016 Inhalator Läkemedelsgrupp SPRAY AUTOHALER Kortverkande beta 2- stimulerare: SABA Airomir (salbutamol) Airsalb (salbutamol) Ventoline Evohaler (salbutamol) Airomir Autohaler (salbutamol) Långverkande beta 2- stimulerare: LABA Serevent Evohaler (salmeterol) Inhalationssteroid: ICS AeroBec Alvesco Fluticasone Cipla Flutide Evohaler (beklometason) (cikesonid) (flutikason) (flutikason) AeroBec Autohaler (beklometason) Kombinationsmedel: ICS + LABA Flutiform Innovair Salmeterol/ Seretide Evohaler Fluticasone Cipla (flutikason + (beklometason+ (flutikason + (flutikason + formoterol) formoterol) salmeterol) salmeterol) Kortverkande antikolinergika: SAMA Atrovent (ipratropium) Långverkande antikolinergika: LAMA Kombinationsmedel: LABA + LAMA 306

Vad kan du göra för att minska miljöpåverkan av läkemedel? Överväg alltid om läkemedel är nödvändigt! Skriv ut startförpackningar! Skriv inte ut större mängd än vad som beräknas gå åt! Uppmana patienterna att återlämna överbliven medicin till apoteket! Begagnade läkemedelsplåster och inhalatorer innehåller fortfarande mycket läkemedel och ska alltid lämnas till apoteket! Lär dig mer om läkemedels miljöeffekter på www.fass.se/miljo! Utgiven 1 januari 2016 av Läkemedelsrådet, Region Skåne, 291 89 Kristianstad. Tel: 040-675 30 00. E-post: lakemedelsradet@skane.se http://vardgivare.skane.se/kompetens-utveckling/sakkunniggrupper/lakemedelsradet/ Layout: Originalaren