Probiotikabehandling vid Irritabel Bowel Syndrom (IBS) En litteraturstudie

Probiotikabehandling vid Irritabel Bowel Syndrom (IBS) En litteraturstudie Moutaz Al Sam, ST-läkare, Tibra medica vårdcentral Oktober 2012 Litteraturstudie Vetenskaplig handledare: Teresa Saraiva Leao, dl Rosenlunds vårdcentral, Klinisk handledare: Karl-Erik Svedman, spec. i allmänmedicin Tibra medica vårdcentral 1

Sammanfattning Bakgrund IBS är en vanlig funktionell tarmsjukdom där en störd tarmflora verkar kunna spela en viktig roll. Probiotika är levande bakterier och svampar som vid intag skulle kunna återställa denna viktiga balans. Flera studier har gjorts på området IBS och probiotika. Syfte Syftet med denna litteraturstudie är att undersöka vad det finns för vetenskapligt stöd för användning av probiotika vid IBS. Metod Litteraturstudie med sökning i databasen PubMed från januari 2010 till 130131. MeSH termer användes i sökningen. Enbart RCT-studier inkluderades. Kvalitetsgranskning genomfördes enligt SBU:s granskningsmallar. Resultat Litteratursökningen genererade 6 originalartiklar som visar motsägelsefulla resultat. Vissa studier visade signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna medan andra studier inte visade någon signifikans. Slutsats De artiklarna som redovisas i denna litteraturstudie lyckas inte visa på ett entydigt stöd för att probiotika har en symtomlindrande effekt vid IBS. Detta skulle kunna bero på att IBS är en sjukdom som vidare måste subkategoriseras samtidigt som man måste få mer kunskap om vilka probiotika som är mest effektiva. Ytterligare forskning behövs på det här området. MeSH-termer Irritable bowel syndrome, Irritable colon, IBS, probiotics. 2

Innehållsförteckning Sammanfattning... 2 Bakgrund... 2 Syfte... 2 Metod... 2 Resultat... 2 Slutsats... 2 MeSH-termer... 2 Bakgrund... 4 Syfte... 5 Frågeställningar... 5 Material och Metod... 6 Inklusionskriterier för litteraturstudien... 6 Etiska överväganden... 7 Resultat... 8 Beskrivning av inkluderade studier... 9 Resultat för effektmått... 9 Värdering av kvalitet... 10 Diskussion... 12 Styrkor och svagheter... 13 Framtida studier... 14 Slutsatser... 14 Referenslista... 15 3

Bakgrund IBS är en vanlig funktionell tarmstörning som kännetecknas av kroniska återkommande magsmärtor och obehag tillsammans med förändringar i tarmfunktionen som diarré, förstoppning eller en kombination av båda (1). Enligt Rome III-kriterierna för IBS ska man ha symtom minst 3 dagar per månad de senaste 3 månaderna med symtomdebut för minst 6 månader sedan och med minst två av följande tre kriterier (2): 1. Lindring av defekation. 2. Försämring associerad med förändrad avföringsfrekvens. 3. Försämring associerad med förändrad avföringskonsistens. Orsaken till IBS är okänd men psykologiska besvär, matintolerans eller tarmrubbningar kan vara bakomliggande orsaker. Prevalensen för IBS varierar men beräkningar visar att cirka 15 % av befolkningen är drabbade (3). Fler än var tionde person i Sverige har besvär som kan hänföras till diagnosen IBS enligt (4). Prevalensen är högre bland yngre (5). IBS drabbar kvinnor 2-3 gånger oftare än män och framför allt kvinnor under 45 år (6). De flesta patienter med IBS sköts inom primärvården. IBS kan behandlas med spasmolytika, antidepressiva, KBT, kostråd, egenvård och probiotika. Det finns ett flertal studier som visar att probiotika kan minska besvären vid IBS. Probiotikabehandling vid IBS har måttligt starkt vetenskapligt underlag (6). Probiotika kan enligt Schrezenmeir et al definieras som levande mikroorganismer som när de intas i tillräcklig mängd kan ge hälsoeffekter hos värden (7). Den exakta mekanismen för hur probiotika kan hjälpa till att minska symtomen vid IBS är okänd men effekterna av probiotika på förändringar i tarmbakterier verkar spela en roll. Vissa typer av probiotika verkar vara mer effektiva, bland annat Bifidobakterier som Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium lactis och Bifidobacterium bifidum. Effekten av varje probiotisk stam är specifik (3). Probiotika har använts på empirisk basis under många år, men idag har vissa typer av probiotika en erkänd roll i att lindra besvären för personer med IBS. Detta reflekteras i ett antal evidensbaserade ställningstaganden och kliniska riktlinjer. (8). Denna översyn fokuserar på nya studier publicerade de senaste 5 åren där man undersöker probiotikas roll vid behandling av IBS. 4

Syfte Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka vad det finns för vetenskapligt stöd för användning av probiotika vid IBS. Frågeställningar Kan probiotika användning ge kliniskt betydelsefull symtomlindring hos patienter med IBS vid mätning enligt symtomskattningsinstrument? 5

Material och Metod För att besvara frågeställningen i litteraturstudien gjordes initialt en bred sökning i olika databaser för att få en allmän bild av kunskapsläget om probiotika och IBS. I detta sökande hittades bland annat en reviewartikel skriven av Moayyedi (15). Därefter valdes PubMed som databas för sökandet av vetenskapliga artiklar. Sökorden som användes är vedertagna MeSH-termer hämtade ur MeSH Browser databas. Kombinationen av följande sökord har använts: Irritable bowel Syndrome, IBS, irritable colon och probiotic. Preliminära sökresultat och sökstrategi ses i tabell 1 Inklusionskriterier för litteraturstudien Relevanta randomiserade kontrollerade studier (RCT), engelsk språkigaartiklar som är publicerade år 2010 eller senare, enbart studier på europeiska patienter och enbart originalartiklar. Tabell 1. Sökstrategi i PubMed databas november 2012. Sökord Antal träffar Publicerade artiklar från 2007-2012 Lästa titlar Lästa abstrakt Lästa artiklar i fulltext IBS 4606 2076 IBS OR Irritable colon OR Irritable bowel syndrome AND probiotics 418 259 259* 30** 20*** 6 Inkluderade artiklar * Härav exkluderas 229 titlar på grund av de inte är randomiserade kontrollerade studier. **Härav exkluderas ytterligare 10 abstrakt pga. studierna var gjorda på kombinations- behandling, patienter med akut diarré, ej tillräckliga antal patienter i en studie samt användning av prebiotika istället för probiotika. *** 13 studier exkluderades pga. att de var gjorda på icke europeiska patienter pga. att probiotikastammar kan vara olika. Alla artiklar publicerade tidigare än 2010 exkluderades också här. 6

Etiska överväganden Projektet är en litteraturstudie vilket innebär genomgång av publicerat material och inga individdata varför inget forskningsetikstillstånd är nödvändigt. Alla artiklar har erhållit tillstånd från en etisk kommitté eller där noggranna etiska överväganden genomförts. De artiklar som uppfyller inklusionskriterierna kommer att granskas i relation till frågeställningen oavsett studieresultat. Tidsbegränsningen i projektet och även en bredfrågeställning gör att studien bara tar upp senaste studierna som är baserade på tidigare kunskap och erfarenhet som inte redovisas vilket kan påverka resultatet av studien. Det kan finnas risk för att författaren medvetet eller omedvetet väljer material som stödjer tankar för att få fram ett önskat resultat. Detta undviks i största möjliga mån genom att tydligt redovisa inklusions- och exklusionskriterier för litteraturstudien. Den enda studien som har industrimedverkan i denna litteraturstudie är Guglielmettis studie. Detta kan innebära en risk för bias varför det omnämns att studien har en industrimedverkan och studien redovisas i sin helhet. 7

Resultat Sex artiklar bedömdes uppfylla inklusionskriterierna. Studierna sammanfattas och presenteras i artikelmatris 1 där deplacerats i kronologisk ordning med den senaste publikationen först: Artikelmatris 1:Sammanfattning av inkluderade studier Nr Författare och år (ref) 1 Michel Dapoigny 2012 (9) 2 Wolfgang Kruis 2011 (10) 3 Søndergaar d2011 (11) 4 S. Guglielmetti 2011 (12) 5 Ruggiero Francavilla 2011 (13) Syfte Metod Deltagare Urval Resultat Kvalitet enligt SBU Bedöma RCT N=60 Patienter med Denna pilotstudievisar Hög effekterna och studie IBS enligt attlcr35 säkerheten av ROME kan ha en visseffekt på IBS, Lactobacillus kriterierna, där patienter lider av diarré. caseirhamnosusl oavsett vilken Dessa preliminära resultat CR35 subtyp av IBS. måste bekräftas hos IBS patienter. i större studier För att studerade terapeutiska effekterna av probiotiska E- colinissle (ECN) och identifierade undergrupper av IBS som gynnas mest Effekter av probiotikaferment erad mjölk på symtom och tarmfloran hos patienter med IBS För att bedöma effekten av Bifidobacterium bifidum MIMBb75påIBS patienter Avgöra om Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) lindrar symtomen hos barn med IBS RCT studie RCT studie RCT studie RCT studie N=120 Patienterna fick deltaga studien om de uppfyllde ROME II kriterierna. Samt om de hade en summa på åtminstone 26 poäng i Kruis score N=52 Patienter mellan 18 och 70 årsom uppfyllde ROME II kriterierna. Både män och kvinnor inkluderas i studien. N=122 Urvalet i studien var patienter som uppfyllde ROME III kriterierna 18 och 68 år gamla. N=141 Barn mellan 5 och 14 år gamla som uppfyllde ROME II kriterierna valdes ut. Probiotiska ECNkunde inte åstadkomma signifikanta resultat hos oselekterade IBS patienter. Däremot uppvisar ECN effekter i colon irritable, särskilt hos patienter med förändrad enteriskmikroflora till exempel efter gastroenterocolitis eller administrering av antibiotika. Det fanns ingen skillnad mellan behandling med fermenterad mjölk innehållande probiotika eller syrad mjölk. Effekten av probiotika på IBS symptom är fortsatt osäker och ytterligare studier behövs. Bifidobacterium bifidummimbb75lindrar effektivt globala IBS och förbättrar IBS symtom samtidigt, med en förbättring av kvaliteten på liv. LGG minskar signifikantfrekvensen och svårighetsgraden av buksmärtor hos barn med IBS, denna effekt upprätthålls och kan vara sekundär till förbättring av tarmens barriär. Hög Hög Hög Hög 6 Anna Lyra 2010 (14) Avgöra om IBSassocierade bakterieförändring ar minskar under flera arter av probiotikabehandl ing. RCT studie N=42 Patienter som uppfyllde ROME III kriterierna valdes ut. Samt att de var mellan 18 och 68 år gamla. Flera arter probiotiska kosttillskott har framgångsrikt visats kunna lindra gastrointestinala symtom på IBS. Medelhög 8

Beskrivning av inkluderade studier I denna litteraturstudie presenteras och analyseras 6 prospektiva, randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade studier. En studie gjord av Dapoignyär en pilotstudie från Frankrike publicerad 2012 (9), vidare kommer 2 studier från Tyskland varav den ena är publicerad 2011 av Kruis (10) och den andra är publicerad 2011 av Guglielmetti (12). En studie av Søndergaard (11) publicerad 2011 är gjord i Danmark och studien av Francavilla et al (13) är italiensk och publicerades 2011. Slutligen ingår även en finsk artikel av Lyra et al som publicerades 2010 (14). Syftena med de första 5 studierna i tabellen var att kartlägga om man kunde lindra symtom från IBS med hjälp av olika typer av probiotika. Det enda undantaget var studien från Lyra (14), vars syfte var att avgöra om IBS-associerade bakteriella förändringar kunde minskas genom intag av probiotika. Alla studierna använde ROME kriterierna för att definiera studiepopulationen. Basala karakteristika skiljde sig inte nämnvärt mellan studierna förutom att studien av Francavilla (13) gjordes på IBS hos barn. Även exklusionskriterierna är väsentligen lika i alla studierna. De baserades på att studiepopulationen inte fick ha någon annan allvarlig sjukdom och inte heller inta några relevanta läkemedel. Datainsamlingen i alla studier förutom Lyra (14), grundades på att patienterna fick fylla i formulär där de skattade sina symtom. Lyras studie gick istället ut på att utföra real tids-pcr för de olika mikrobiella komponenterna. Resultat för effektmått Endast i studien av Kruis et al (10) gjordes en intention-to-treat analys (ITT) som innebär att alla som randomiserats, oavsett om de fullföljt studien eller inte, följs upp inom sin behandlingsgrupp och inkluderas i resultaten. Skillnaden mot en per protokollanalys (PP) är att endast de som avslutat hela studien inkluderas i resultatet. De ingående studierna har dock haft ett lågt bortfall, vilket innebär att skillnaden mellan ITT analys och PP analys troligtvis är marginell. I Dapoignys studie som jämförde en grupp som administrerats med LCR35 (bakteriekultur lactobacillus casei rhamnosus) och placebo sågs en minskning av symtomen med 25 % vid slutet av behandlingsperioden hos båda behandlingsgrupperna (-63.2 ± 100,6 och -64.3 ± 9

95.9). Med en signifikansnivå på P = 0.96 gick det dock ej att konstatera någon statistisk signifikant skillnad mellan grupperna. I Kruis studie uppvisade subgruppen patienter som fått administrerat antibiotika eller som haft gastroenterit, innan de utvecklat IBS, en signifikant förbättring av symtomen på 45,7% (p=0 029). Båda behandlingsgrupperna uppvisade samma resultat vad gäller biverkningar och tolerans. Inga andra signifikanta resultat kunde uppvisas bland övriga subgrupper. Av de studier som inkluderades i denna litteraturstudie är det enbart Guglielmettis och Francavillas studier som visat möjligheten att probiotika skulle kunna lindra symtomen vid IBS. Guglielmettis studie kunde visa att MIMBb75 (bakteriekultur bifidobacterium bifidum) reducerade den globala evalueringen, vilket är en helhetsbild av IBS symtomen, med 0.88 poäng (95 % CI;1.07;0.69) i jämförelse med bara 0.16 (95 % CI;0.32; 0.00) poäng i placebogruppen (P <0,0001) vilket tolkas som en tydlig skillnad mellan grupperna. I Francavillas studie kunde man visa att jämfört med baseline så orsakade LGG (probiotika) en signifikant reducering av både frekvens och grad av magsmärta (P <0.01). Skillnaderna kvarstod vid slutet av studien. Sødergaards studie kunde inte heller visa någon skillnad mellan gruppen som behandlades med placebo och gruppen som behandlades med probiotika, vad gäller lindring av symtom hos patienterna. Lyras studie kunde visa att en fylotyp med 94 % likhet med Ruminococcus torques, som ofta förekommer hos IBS patienter, förblev vanligt förekommande i placebogruppen, men att mängden sjönk i probiotika gruppen under interventionen (P=0.02 vid 6 månaders uppföljning). Den clostridiala fylotypen med 85 % likhet med Clostridium thermosuccinogenes uppvisade även den en minskning i behandlingsgruppen som fått probiotika (P = 0.01 vid 3 månader) och (P = 0.02 vid 6 månader). Värdering av kvalitet För att värdera kvalitén av studierna användes SBU:s granskningsmall för randomiserade kontrollerade studier. Alla de 5 första studierna i tabellen bedömdes vara av hög kvalitet medan Lyras studie bedömdes vara av medelhög kvalitet. Den sammantagna evidensstyrkan av det vetenskapliga underlaget värderades till låg. Alla inkluderade studier var 10

randomiserade kontrollerade studier något som ger styrka till studierna. Anledningen till att underlaget ändå värderades till lågt är på grund av att resultaten är motsägelsefulla. Jämförelsen försvåras också av att det föreligger olika åldrar på studiepopulationer i de ingående studierna. Sedan har de olika studierna subgrupperat IBS patienter olika samt använt olika probiotika. Slutligen har olika effektmått använts i studierna. Alla de 5 första studierna i artikelmatrisen är RCT-studier av godkvalitet avseende analys av bortfall, data, effektmått. RCT studier har en hög bevisnivå på grund av att de är just RCT studier och värderas därför vara av hög kvalitet enligt GRADE. Det som dock gjorde att Lyras studie bedömdes vara av medelhög bevisnivå var att den använde statistiska metoder som inte redovisades tydligt. 11

Diskussion Resultaten i de ingående studierna som redovisas i denna litteraturstudie är motsägelsefulla. Guglielmetti och Francavillas studier visar att probiotika kan lindra symtomen hos IBS medan Dapoigny, Søndergaard, Kruis och Lyra visar en avsaknad av effekt. Industrimedverkan i Guglielmetti gör också att resultaten från denna studie tappar trovärdighet. Studierna är i huvudsak utformade på samma sätt. Dapoignys studie är dock en pilotstudie och bör därför inte ges så stor vikt som de andra studierna. Lyras studie är endast ett försök att demonstrera om probiotika kan ändra den mikrobiella floran i magtarmsystemet och avser därför inte att visa om probiotika kan lindra symtomen vid IBS. Syftet med den studien är mer att förklara probiotika på en mer mekanistisk nivå. Lyras studie är även behäftad med vissa problem vad gäller användningen av statistik. Dels förklaras inte innebörden av de linjära modellerna som användes ordentligt och dels så används något som kallas multiple hypotheses test. Problemet med detta statistiska test är att kastar man tillräckligt många spaghetti på väggen så är någon dömd till att fastna, vilket givetvis ökar sannolikheten att signifikanser som uppnås med detta test är ett resultat av slump. En stor review studie från Moayyedi (15) publicerad 2010 vid namn: The efficacy of probiotics in the treatment of irritablebowelsyndrome: a systematic review förklarar att IBS är en komplicerad sjukdom som verkar kunna bero på många anledningar. IBS hos vissa personer kan vara mer viktad åt att bero på t.ex. stress som orsakar störningar i det enteriska nervsystemet. IBS hos andra personer kanske mer beror på en störning i den mikrobiella floran, t.ex. som resultat av antibiotikabehandling. Det skulle kunna vara så att probiotika fungerar bättre hos de som har störd mikrobiell flora, vilket skapar ett behov av att subkategorisera IBS så man kan ge probiotika till rätt personer. Denna förklaring stämmer även rent mekanistiskt. I de studier som ingår använder man olika typer av probiotika från olika bakteriestammar. Moayyedisartikel förklarar att det mycket väl kan vara så att vissa bakterier fungerar bättre än andra och har en förmåga att kolonisera magtarmslemhinnan och därmed lindra symtomen medan andra bakterier inte har någon effekt alls. Även beredningsformen hos de ingående kapslarna som man ger till IBS patienterna kan vara avgörande för om probiotika har effekt eller inte. 12

I Moayyedisartikel framförs också teorier om att probiotika vid IBS har en effekt men att det behövs mer forskning kring vilka bakteriestammar som är mest effektiva. Resultaten som bygger på fler studiepersoner än vad som inkluderats i denna litteraturstudie är lovande. Resultaten från dessa studier borde kunna vara överförbara till svensk primärvård. Visserligen kan man tänka sig att det finns en skillnad mellan bakteriefloran hos svenska personer i jämförelse med de inkluderade länderna i studierna. Europa är ändå en ganska homogen kontinent vad gäller klimat så skillnaderna är troligtvis begränsade. Alla studierna redovisar samarbeten med läkemedelsindustrin även om det inte framgår vad för typ av samarbete, undantaget är Francavilla. Styrkor och svagheter En svaghet i denna studie är den begränsade mängden tid som kunde läggas på metodsökning och bearbetning. Det innebar en begränsning till enbart de senaste studierna under en begränsad tidsperiod viket kan innebära att det finns tidigare välgjorda studier som kan ha uteslutits. Ytterligare en svaghet med denna litteraturstudie är att bara PubMed användes som databas vid sökningen. Även om PubMed är en väldigt heltäckande databas är det möjligt att inte alla artiklar i ämnet finns i den databasen. Den mångfacetterade bilden av IBS och de olika subgrupp indelningarna gör det svårt att jämföra studierna med varandra vilket bidragit till svårigheter att dra några tydliga slutsatser om evidens för probiotika som behandling av IBS. En annan svaghet med studien är att det saknades vana att använda SBU:s mall för GRADE vilket kan ha påverkat bedömningarna av de inkluderade studierna. Styrkan hos denna litteraturstudie ligger i att de inkluderade studierna har en stor variation vad gäller inkluderad population och olika bakteriestammar samt subgrupper av vad för IBS man tror sig lida av. Det finns även inkluderat en studie som studerar IBS rent mekanistiskt vilket tillför en helhetsbild av komplexiteten av IBS. 13

Framtida studier Framtida studier behövs och skulle kunna förbättra kunskapsläget genom att både kategoriska individers IBS bättre men också att kategorisera probiotika bättre. På detta sätt skulle det kunna vara enklare att jämföra de olika subkategorierna mot varandra och på så vis förhoppningsvis uppnå förbättrad kunskap som skulle kunna implementeras i det praktiska arbetet med IBS-patienter. Även mer mekanistiska studier för att bedöma hur IBS-patienters tarmflora skiljer sig från normalpopulationen borde vara av intresse. De som finns nu är få och otillfredsställande. Slutsatser I de artiklar som ingått i denna litteraturstudie hittades inte ett tydligt stöd för att probiotika skulle kunna lindra symtomen vid IBS. Det finns dock ett begränsat stöd för att vissa subgrupper av IBS kan gynnas av speciella typer av probiotika. Ytterligare forskning behövs för att kunna använda sig av probiotika som symtomlindring hos patienter med IBS. 14

Referenslista 1. Ringström G et al. Factors of importance for health care seeking in irritable bowel syndrome and the use of patient education. Göteborg: Institute of Medicine at Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg; 2008 p. 74 2. Longstreth GF et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006;130:1480-91. 3. Abrahamsson H et al. Am J Gastroenterol 2002 Feb;97(2):389-96. 4. Tornblom H et al. Gastrointestinal symptoms after infectious diarrhea: a five-year follow-up in a Swedish cohort of adults. ClinGastroenterolHepatol 2007; 5:461-4. 5. Ohlsson B et al. Tarmkanalens funktionsrubbningar. I: Odeberg. Läkemedelsboken 2009-2010. Sundbyberg: Alfa Print, 2009. p. 121 6. Olsen Faresjö Å et al. Irritabel bowel syndrome diagnosed in primary care - occurence, treatment and impact on everyday life. Linköping University Medical Dissertations 2006; 958:1-63 7. Schrezenmeir J, de Vrese M. Probiotics, prebiotics, and synbiotics approaching a definition. Am J ClinNutr2001;73(2): 361-364. 8. Krammer H et al. Probiotics in Bloating Distention and Irritable Bowel Syndrome from Clinical Evidence to Guidelines. European Gastroenterology & Hepatology Review 2012;8(2):72 6. 9. Dapoigny M, Piche T, Ducrotte P. Efficacy and safety profile of LCR35 complete freeze-dried culture in irritable bowel syndrome: a randomized, double-blind study.world J Gastroenterol 2012;18(17): 2067 2075. 10. Kruis W et al. A double-blind placebo-controlled trial to study therapeutic effects of probiotic Escherichia coli Nissle 1917 in subgroups of patients with irritable bowel syndrome.international Journal of Colorectal Disease 2012;27(4):467-474. 11. Søndergaard B et al. Effects of probiotic fermented milk on symptoms and intestinal flora in patients with irritable bowel syndrome: a randomized, placebo-controlled trial. Scand J Gastroenterol 2011; 46:663 72. 15

12. Guglielmetti S et al. Randomised clinical trial: Bifidobacteriumbifidum MIMBb75 significantly alleviates irritable bowel syndrome and improves quality of life a double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther2011; 33:1123 32. 13. Gawronska A et al. A randomized double-blind placebo-controlled trial of Lactobacillus GG for abdominal pain disorders in children. Aliment PharmacolTher 2007;25:177 184. 14. Lyra A, Krogius-Kurikka L, Nikkilä J. Effect of a multispecies probiotic supplement on quantity of irritable bowel syndrome-related intestinal microbial phylotypes. BMC Gastroenterol 2010;10: 110. 15. Moayyedi P et al. The efficacy of probiotics in the therapy of irritable bowel syndrome (IBS): a systematic review. Gut 2010;59: 325 332. 16