Blodgivares Järnbalans Karin Schneider Klinisk Immunologi och Transfusionsmedicin Akademiska sjukhuset Equalis användarmöte i Transfusionsmedicin 2015 Karin.Schneider@akademiska.se
Läkartidningen. 2015;112:DAAE
Järnomsättning En vuxen person har 2-6 g järn i kroppen 70 % i erytrocyternas hemoglobin 10 % i enzymer och myoglobin (i musklerna) 1 i plasman 20 % i järndepåer 20-30 mg transporteras varje dygn 1-3 mg tas upp från tarmen per dygn 1-3 mg förloras per dygn
Reglering Hepcidin reglerar upptaget Reglering av förlusterna saknas
Figur 1. Normal järnbalans och avsaknad av inflammation. Nivåerna av interleukin-6 (IL-6) är låga och påverkar inte hepcidinsyntesen. Mängden transferrinbundet järn i serum reglerar hepcidinsyntesen via transferrinreceptor2 (TfR2), HFE och HJV (hemojuvelin). Hepcidinnivåerna stiger vid god tillgång på järn och sjunker vid järnbrist. Hepcidinet binder till ferroportin lokaliserat i det basolaterala membranet i enterocyter och makrofager. Hepcidin leder till att ferroportinet degraderas och järnupptaget minskar. (Vid järnbrist sker det motsatta; låga hepcidinnivåer leder till ökad järntransport via ferroportin och stigande serumjärn.) Per Stål, Läkartidningen 2007-05-30
Transport och lagring av järn Transferrin: Kroppens transportör av järn i blodet. Levererar järn till kroppens alla celler från tarmväggen eller från makrofager som återvunnit järnet från gamla röda blodkroppar. I normalfallet är järnmättnaden ca 30%. (fp-järn + P-Transferrin) Transferrinreceptor: mottagarprotein som sitter på alla celler som behöver järn. Om cellen har brist på järn, uppregleras fler transferrinreceptorer på cellytan. Löslig transferrinreceptor: en del receptorer kommer ut i cirkulationen. Ökar vid järnbrist. Kan mätas.
Transport och lagring av järn Ferritin: järn bundet till apoferritin Kroppens lagringsprotein för järn. Finns i alla celler. Särskilt mycket i lever, mjälte, benmärg samt i muskler -Ferritin i plasma avspeglar vanligen depåernas storlek 1µg Ferritin i plasma motsvarar 8 mg i järndepåerna ett lågt P-Ferritin innebär alltid järnbrist -vid en del sjukdomar ökar Ferritin i plasma fast depåerna ej är stora t ex vid leverskada leukemi inflammatoriska tillstånd
Finska Röda korset
JÄRNBRIST
Järnbristanemi i världen 1 miljard har järnbristanemi Huvudorsaker bristande intag av järn blodförluster från digestionskanalen menstruationer
Läkartidningen. 2015;112:DCYC
Järnbrist symtom utan anemi koncentrationssvårigheter restless legs syndrom (Willis-Ekboms sjd.) prevalens 10-15 % i befolkningen 25% hos kvinnliga blodgivare (Ulfberg et al.)
vid anemi även trötthet yrsel andfåddhet hjärtklappning huvudvärk Järnbrist symtom Lite symtom om anemin kommit långsamt
Läkemedelsboken
Laboratoriefynd vid järnbristanemi Hb MCV Ferritin Transferrinmättnaden Lösliga transferrinreceptorer
OBS Laboratoriefynd vid Thalassemia minor utan järnbrist Hb MCV Ferritin normalt eller Transferrinmättnaden normal eller Lösliga transferrinreceptorer
Ferritin falskt förhöjt vid inflammation (akut fasreaktant) leverskada leukemi CRP kan tas samtidigt med ferritin för att utesluta inflammation
Funktionell järnbrist Cancer Njursjukdom inflammatoriska sjukdomar
Minskat svar på EPO i benmärgen ger minskad produktion av erytrocyter TNF-α IL-1β IFN-γ Minskad tillgång på Fe genom uppreglering av Hepcidin IL-6
Figur 3. Järnbalans vid inflammation. Höga nivåer av interleukin-6 (IL-6) inducerar hepcidinsyntesen. Höga hepcidinnivåer i plasma leder till degradation av ferroportin och minskad transport av järn från enterocyter och makrofager till serum. Järn retineras i makrofager och enterocyter. Järnmättnaden i serum minskar. Retentionen av järn i makrofager leder till stigande S-ferritinnivåer. (TfR2=transferrinreceptor2, HJV=hemojuvelin.) Per Stål, Läkartidningen 2007-05-30 nummer 22
Funktionell järnbrist Hb MCV inom normalområdet eller lätt P-ferritin normalt Transferrinmättnad normal eller
För mycket järn För stort intag av järntabletter Transfusioner Hemokromatos
Hemokromatos Ärftlig sjukdom för mycket järn tas upp mutationer som ger Hepcidinbrist
Figur 2. Järnbalans vid hereditär hemokromatos. (Bilden illustrerar mutation i HFE-genen, vilken leder till ett defekt protein som inte når cellytan.) Mutationer som påverkar funktionen av transferrinreceptor2 (TfR2), HFE och/eller hemojuvelin (HJV) leder till upphävd reglering av hepcidinsyntesen och oproportionerligt låga hepcidinnivåer i plasma. Hepcidinets hämmande effekt på järnupptaget (via degradering av ferroportin) minskar. Järnupptaget ökar. Enterocyter och makrofager blir järnfattiga, eftersom det järn som transporteras in i dessa celler (hos enterocyten via tarmlumen, hos makrofagen via fagocytos av röda blodkroppar) snabbt pumpas ut i serum via ferroportin. Järnmättnaden ökar i serum, vilket leder till progredierande järninlagring i parenkymatösa organ och stigande ferritinnivåer. Per Stål, Läkartidningen 2007-05-30 nummer 22
Hemokromatos medelålders män och äldre kvinnor (kvinnor är skyddade så länge de har mens) Symtom - trötthet - ledvärk - ökad pigmentering Kan leda till - Leverskada - levercirros - levercancer - pankreasskada diabetes - skada på leder och hjärta Behandling - åderlåtning
Laboratoriefynd vid hemokromatos Högt ferritin Hög Transferinmättnad Genanalyser i norra Europa: Mutationer i HFE vid medelhavet: Mutationer i TfR2
Blodgivare
En vuxen person har 2-6 g järn totalt Vid en blodgivning förlorar man ca 200 mg järn (1 ml blodförlust = 0,5 mg järn) Ersättning 20 Duroferon/Niferex ger totalt 2 g järn (ca 10% tas upp)
Ferritin 1µg Ferritin i plasma motsvarar 8 mg i järndepåerna En blodgivare med ferritinvärde på 20 µg har 160 mg järn i sina depåer Vid blodgivning ger han/hon bort mer järn än vad som finns i depåerna
High incidence of iron depletion and restless leg syndrome (RLS) in regular blood donors: intravenous iron sucrose substitution more effective than oral iron G Birgegård, K Schneider & J Ulfberg, Vox Sang 2010 Järnstatus otillfredsställande hos blodgivare Järnbrist vanligt hos kvinnor (ca 20%) RLS inte ovanligt (ca 18%) IV järnsubstitution mer effektivt men ohanterligt och inte ofarligt
Blodgivare i Uppsala län: kost, compliance, biverkningar och information M Anstey, E Midestad: Examensarbete 15 p 2010 Sjuksköterskeprogrammet Blodgivare som har ferritinvärden vid eller under nedre referensintervallet äter färre järntabletter Många avstod från järn pga. biverkningar Informationen i foldern med kostråd var måttligt väl använd
Efter diskussioner på kliniken och med hematolog Gunnar Birgegård beslutades om ändrade rutiner
Tidigare rutiner Ferritin togs vid: - Nyanmälan - Var 5:e tappning (kvinnor) - Var 10:e tappning (män) - Kontroll p g a lågt Hb Ferritingräns vid nyanmälan - Kvinnor >10 µg/l - Män > 25 µg/l
Nya rutiner i Uppsala från februari 2011 Ferritin tas vid: - Nyanmälan - Var 3:e tappning (kvinnor) - Var 4:e tappning (män) - Varje gång på givare med ferritinvärden < 50 (togs bort febr. 2015) - Kontroll p g a lågt Hb eller lågt ferritin
Nya gränser för godkännande Ferritingräns vid nyanmälan - Kvinnor > 20 - Män > 25 - Samma gränser för etablerade blodgivare
Nyanmälda blodgivare med Ferritin <50 får brev där det poängteras att det är viktigt att de tar järntabletter efter blodgivning
Lågt Hb/ferritin vid blodgivning/kontroll brev med upplysning om provsvaren kallas till kontroll om 3 månader vid kontrollen: blodstatus och ferritin 20 järntabletter ges
Rutiner vid höga ferritinvärden Ferritin 300 500 µg/l Ferritin tas tillsammans med CRP nästa gång Om ferritin 300-500 µg/l och CRP ua ej järntabletter vid blodgivning Ferritin > 500 utredning
Utvärdering av de nya rutinenerna
Många provsvar mycket data.. BMIR ferritin i Pivotstatistik: antal prov och analysresultat per tidsperiod Datautsökning på individuella givare över tid: tappningskod första besöket och analysresultat vid besök med provtagning för ferritin Nyanmälan juli-dec 2011: besök med tappningskod m/u provtagning ferritin
Tidstroget ferrtinförlopp för nyanmäld kvinnlig blodgivare (2011 10 25) F e r r i t i n N K Dagar efter 2011 07 01
Tidstroget förlopp ferritin nyanmäld manlig blodgivare (2011 11 21) 40 F e r r i t i n 35 30 25 20 15 10 5 0 K N K K 0 200 400 600 800 1000 1200 Dagar efter 2011 07 01
Kvinnliga blodgivare med ferritin < 20 vid nyanmälan
Kvinnliga blodgivare med ferritin 20-50 vid nyanmälan
Kvinnliga blodgivare med ferritin > 50 vid nyanmälan
Manliga blodgivare med ferritin < 25 vid nyanmälan
Manliga blodgivare med ferritin 25-50 vid nyanmälan
Manliga blodgivare med ferritin > 50 vid nyanmälan
ferritin Förlopp ferritin: medelvärde hos nyanmälda manliga blodgivare juli 2011- juni 2014 150,0 120,0 90,0 60,0 30,0 0,0 0 2 4 6 8 besök vid vilket ferrtinvärde tas >50 25-49 <25
Några samtidiga publikationer Järnbrist hos blodgivare uppmärksammas hälsorisk i sig < 15 mg/l citeras som allmänt vedertagen nivå för järnbrist Rutiner för övervakning och åtgärder
Järnbrist hos blodgivare: nationell tvärsnittsstudie i Australien ( H E Salvin et al., Transfusion Oct 2014) Järnbrist (< 15 mg/l) påvisas hos Nyanmälda kvinnor:12,0% Ökar till 26,4% efter minst en blodgivning och planar ut efter den 5 tappningen inom 24 mån Nyanmälda män: 1,3% Ökar till 6,3% efter minst en blodgivning inom 24 mån
Slutsats i tvärsnittsstudien Järnbristen hos kvinnliga givare ökar med tappningsfrekvens och minskar med stigande ålder Svårt att förutspå järnbrist hos individuella givare
RLS hos kvinnliga givare 1 vecka efter blodgivning (B Pedrazzini et al., Vox Sang July 2014) 291 kvinnor < 50 år följdes upp med hembesök, intervju och provtagning Förekomsten av RLS-symptom: 6,9% och samtidigt ökad förekomst av hypermenorrhae ökad förekomst av trötthet
Nya regler för ferritin Konsekvenser för blodgivningen
350 Antal kontroller 300 250 200 150 Summa 100 50 0 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 2010 2011 2012 2013 2014 2015
3000 Antal blodgivningar 2500 2000 1500 1000 Summa 500 0 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 01 02 03 04 05 06 07 08 2010 2011 2012 2013 2014 2015
Jämförelse av antal nya givare som inte kan godkännas - om man bara tar hänsyn till Hb - med hänsyn taget till ferritin
Nyanmälda män 110101-120731 Totalt 1907 Hb < 135 82 (4%) Hb < 135 och eller ferritin < 25 103 (5%)
Nyanmälda kvinnor 110101-120731 Totalt 2597 Hb < 125 551 (21%) Hb < 125 och eller ferritin < 10 625 (24%) Hb < 125 och eller ferritin < 20 883 (34%)
Ökad provtagning - fler provsvar kontrolleras - sjukdomar hos givare upptäcks tidigare - ferritin underlättar vid bedömningen av avvikande prover
Några fall där vi har haft nytta av ferritin Hemokromatos Hittas vid nyanmälan eller kommer på remiss Ca 30 givare med hemokromatos ger blod regelbundet hos oss
Några fall där vi har haft nytta av ferritin Thalassemia minor Hb MCV ferritin ua Ser ut som järnbrist anemi men har normalt ferritin
Några fall där vi har haft nytta av ferritin Polycytemia vera En vid nyanmälan Två blodgivare Hb ferritin Erytropoietin
Polycytemia vera Fall 1 Man 62 år Hb ferritin 153 E 160 E 165 E 182 F 14 Kontroll (5/4) 185 F 12 Kontroll (12/4) 194 F Erytropoietin Utredning: JAK 2 positiv
Polycytemia vera Fall 2 Kvinna 60 år Hb ferritin 144 E 149 E 151 E 160 E 158 E 167 F 12 Kontroll 173 F 12 Erytropoietin Utredning: JAK 2 positiv
Ferritinjämförelse 140 120 100 80 60 Västerås Falun Gävle 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120
Ferritinmetod Uppsala, Falun, och Gävle: Abbott Architect Västerås: DxI (= instrumenttyp) från Backman Coulter.
Sammanfattning av utvärderingen Nya och högre gränsvärden för ferritin färre nyanmälda kvinnliga givare godkänns risken för järnbrist hos blodgivarna minskar
Många har arbetat med detta På blodcentralen: Kerstin Engström, Yvonne Albinsson, Sara Svenberg, Marianne Sandell, Helena Löf, Norbert Lubenow, och Rut Norda m fl Statistiker: Jonas Selling