Neonatal endokrinologi Jan Gustafsson
Neonatala endokrina sjukdomar ovanliga kan bli livshotande binjurebarksinsufficiens hypofysinsufficiens kongenital hypotyreos neonatal tyreotoxikos intersex-tillstånd
Binjurebarksinsufficiens CAH (kongenital binjurebarkhyperplasi) Kongenital hypoplasi av binjurarna Glukokortikoider till modern Binjureblödningar Sekundär till hypofysinsufficiens
CAH (kongenital binjurebarkshyperplasi) CAH - vanligaste orsak till binjurebarkssvikt och intersextillstånd hos nyfödda 21-hydroxylasdefekt vanligast kortikosteroider, androgener
lindrigare fall - viss klitorisförstoring uttalade fall - kraftig virilisering hos flickor - pojke med hypospadi och utan palpabla testiklar kan vara flicka med 21-OHD med eller utan saltförlust neonatal screening - 17α-hydroxyprogesteron vårdprogram endokrinsektionens hemsida
Behandling Svårt påverkad nyfödd med saltförlust Solu-Cortef, intravenöst Glukosinfusion med NaCl Måttligt påverkad nyfödd Hydrokortison, per oralt T. Florinef Addex Natriumklorid 0,23 g/ml (2 ml/kg/dag fördelat på 3 4 doser) per oralt
Hypofysinsufficiens traumatiska förlossningar medellinjedefekter, septo-optisk dysplasi, gomspalt isolerad eller multipel hormonbrist Symtom hypoglykemi mikropenis hos pojkar kongenital hypotyreos Lab. kortisol, ACTH, STH, TSH, ft4 och IGF-I
Behandling Hydrokortison vid ACTH-brist Levaxin vid TSH-brist OBS! Ge hydrokortison innan start av Levaxin Tillväxthormon vid hypoglykemi
Kongenital hypotyreos 1:3 000 nyfödda psykomotorisk utvecklingsstörning viktigt med tidig behandling neonatal screening Orsaker anläggningsdefekter enzymdefekter tyreostatika till modern maternella antikroppar mot TSH-receptorn TSH-brist (sällsynt)
Behandling fullgångna, Levaxin, 50 µg/dag (12-15 µg/kg/dygn) dosjusering efter 14 dagar
Neonatal tyreotoxikos tyreotoxikos hos gravid kvinna TSH-receptorantikroppar (TRAK) fetal/neonatal tyreotoxikos. kan uppstå efter tyreotoxikos flera år tidigare intrauterin fosterdöd neonatal mortalitet
Symtom fosterljud >160/min aktiv tyreotoxikos hos modern - omedelbara symtom tyreostatika till modern symtom e. några dagar takykardi, takypné och motorisk oro ögonsymtom och struma Behandling fetal tyreotoxikos - tyreostatika till kvinnan neonatal tyreotoxikos - Thacapzol + Levaxin
Abnorm könsdifferentiering (DSD) oklar könstillhörighet - svår situation för föräldrar o. vårdpersonal viktigt med klart besked om barnets kön Handläggning omgående remiss till intersex-team fertilitet, könsidentifikation och sexuell funktion kirurgi så snart det går att utföra riskfritt ingrepp vårdprogram sektionens hemsida
Utredning kromosombestämning 21OHD (hos flicka) är vanlig orsak - S-17α-hydroxyprogesteron, S-kortisol, S-testosteron, u-pregnantriol u-steroidhormonprofil ultraljudsundersökning av inre genitalia och binjurar cystovaginoskopi och MUC monogen sjukdom? - mutationsanalys (t.ex. CAH, androgenokänslighet och 5α-reduktasbrist)
Vad växer fostret av? Syrgas Energi: glukos, amino syror, (fett) Fetalt blod glukos ~75 % of moderns nivå Tidig graviditet moderns fett depåer Sen graviditet insulin resistens - ökad glukosproduktion (16-20%) och lipolys (80-90%)
Vid födelsen Den kontinuerliga infusionen av glukos och aminosyror via navelsträngen upphör Nyfödd måste producera glukos främst för hjärnan Leverns glykogenförråd räcker 10-12 timmar Glukoneogenes från alanin, glycerol, pyruvat och laktat
Fullgången nyfödd depåfett 15% av vikten Lipolys
Vid födelsen Kvoten insulin/glukagon - stimulerar glukosproduktion TSH (tyreoidea stim. hormon) stimulerar lipolys Katekolaminer Neonatal hypoglykemi 13
Hjärnan Nyfödd ~ 10% av kroppsvikten Vuxen ~ 2% av kroppsvikten
Hjärnans glukosutnyttjande från födelsen till vuxen ålder
Metabola studier - metoder substrat koncentrationer i blod belastningar a-v differenser/ blodflöde i organ radioaktiva isotoper stabila isotoper 2 H (0.015%) 13 C (1.11%) 15 N (0.37%) 18 O (0.20%)
Stabil isotop teknik etiskt acceptabelt - nyfödda högkänslig metodik små provmängder påverkar inte substratkinetik
Glukosproduktion och lipolys [6,6-2 H 2 ]-glukos [U- 13 C]-glukos [2-13 C]-glycerol [ 2 H 5 ]-glycerol
Glucose production in extremely immature newborn infants Pediatr. Res. 1993 Extrapolering - 25 veckor och 800 g teoretisk gräns för glukosproduktion 25±0.4 gestationsveckor 772±140 g Glukosproduktion 6.1±1.5 mg/kg/min (fulllgångna 4.5±0.6 mg/kg/min) Extremt prematurfödda insulinresistens i barndomen N Engl J Med. 2004
Very immature infants ( 30 wk) respond to glucose infusion with incomplete suppression of glucose production Pediatr Res. 1994 Neonatal hyperglykemi problem vid glukosinfusion
Extremely preterm infants (< 28 weeks) are capable of gluconeogenesis from glycerol on their first day of life Pediatr Res. 1996 24-27 veckor 2% depåfett hög lipolys - median ~5 µmol/kg/min (fullgången 8.7± 1.2)
Glukoneogenes 13 C-glycerol 13 C-glukos 30 % av glycerol omvandlas till glukos lipolys understödjer glukoneogenes Pediatr Res. 1996
Attenuated hepatic glucose production but unimpaired lipolysis in newborn infants of mothers with diabetes Pediatr Res. 1997 4-8 h ålder sänkt glukosproduktion högt insulin oförändrad lipolysis trots högt insulin skyddsmekanism
a 1 Lipolysis and insulin sensitivity at birth in infants who are large for gestational age Pediatrics 2007 Hög lipolys Insulinkänslighet Insulin reglerar lipolys Decrease in rate of glycerol production (µmol/kg/min) a aa aa a 0-1 -2-3 -4 r = -0.808 Glucose production rate (µmol/l/kg/min) 60 55 50 45 40 35 30 25 Glukagon i.v. -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Increase in insulin (mu/l) 20 GPR before glucagon GPR after glucagon
Ny livssituation för barnet: Autoregulation: temperatur/(fukt) nutrition Fysiologiska adaptationer: gasutbyte cirkulationsomställning metabolism/katabolism utsöndring Försvar Missbildningar Förlossningstrauma Mognad
Energy substrate production in infants born small for gestational age Acta Paediatr. 2007 Låg glukosproduktion Låg lipolys - korrelerar mot vikt
stimulerar hämmar Fettcell glukos blodkärl glycerol TG lipoprotein lipas GH testosteron NEFA insulin FABP glukos NEFA Glycer + ol-3- fosfat gluko s glukos insulin TG NEF A glycer ol Katekolaminer GH, Cortisol Tyroxin Glukagon
Lipolysis and insulin sensitivity at birth in infants who are large for gestational age Pediatrics 2007 a Decrease in rate of glycerol production (µmol/kg/min) 1 0-1 -2-3 a aa aa -4 r = -0.808 Hög lipolys Insulinkänslighet Insulin reglerar lipolys a -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Increase in insulin (mu/l)
Neonatal ämnesomsättning Stabil isotop studier 2 H (0,015%), 13 C (1,11%), 15 N (0,37%), 18 O (0,20%) 13 C-märkt glukos 13 MW 181
Glykogenolys Spjälkning av leverns glykogen till glukosmolekyler Glukoneogenes Laktat glukos ( gamla kolatomer ) Protein eller fett glukos ( nya kolatomer )
Fostertillväxt (Moore and Persaud, 1993)
För tidigt född (28ve)
Tillväxt Vikt från 300 g (ve 22) till 3500 g (ve 40) Hjärnans vikt ökar från 90 g (v22) till 600g (v40)
Lätt för tiden (SGA)
Metabolism Glucose primary fuel 80% energy consumption Facilitated diffusion GLUT I 4-6 mg/kg/min
BIRTH Cord clamped Glycogenolysis Gluconeogenesis Lipolysis, Ketogenesis Transient catabolism Health term newborn
(Fletcher 1998) Samma graviditetslängd: 5500g, 770g
Ny livssituation för barnet: Autoregulation: temperatur/(fukt) nutrition Fysiologiska adaptationer: gasutbyte cirkulationsomställning metabolism/katabolism utsöndring Försvar Missbildningar Förlossningstrauma Mognad
ICP-modellen för tillväxt
Definitioner SGA - small for gestational age (<-2SD) LGA - large for gestational age (>2SD)
Intrauterin tillväxthämning (IUGR) Maternella faktorer Placentära faktorer Fetala faktorer Okänd orsak i många fall
Large for gestational age LGA Genomsnittlig födelsevikt har ökat Surkan et. al. 2004 Andelen barn födda LGA har ökat
Individer födda LGA har ökad risk för Övervikt Eriksson et al. 2001, Seidman et al. 1998 Prostatacancer Eriksson et al. 2007 Bröstcancer Innes et al. 2000 Kardiovaskulär sjukdom Welin et al. 1994 Typ 1 och typ 2 diabetes Dahlquist et al. 1996, Wei et al. 2003
Large for gestational age Kvinnor med övervikt risk för hög födelsevikt Fostervikten beroende av glukosproduktionen Glukosproduktionen påverkas av insulinresistens Insulinresistens är kopplad till den gravida kvinnans fettmassa F. Ahlsson avhandling 2008
Vid födelsen Den kontinuerliga infusionen av glukos och aminosyror via navelsträngen upphör Nyfödd måste producera glukos främst för hjärnan Leverns glykogenförråd räcker 10-12 timmar Glukoneogenes från alanin, glycerol, pyruvat och laktat
Behandling Symtom slöhet uppfödningsproblem undertemperatur bradykardi obstipation hest skrik stor tunga Behandling fullgångna, Levaxin, 50 µg/dag (12-15 µg/kg/dygn) dosjusering efter 14 dagar
TACK!
Isotop utspädning analys med gas kromatografi-mass spektrometri
Foetal Origins of Adult Disease
Prenatal Glucose Metabolism and Insulin Maternal DM maternal glucose fetal glucose fetal insulin growth and adiposity Placental Insufficiency fetal glucose fetal insulin growth and adiposity
Nyfödda till mödrar med diabetes hög födelsevikt hyperinsulinemi risk för hypoglykemi
Fetal Origins of Adult Disease DJ Barker BMJ 1989 Minskad fetal nutrition Lipidomsättning Insulin-resistens β-cellsmassa Nefron-antal Hyperlipidemi Diabetes Hypertoni Metabola syndromet