Behandling av kronisk hepatit B infektion hos vuxna och barn

Behandling av kronisk hepatit B infektion hos vuxna och barn Rekommendationer Hepatit B virus infektion hos vuxna Förekomst Hepatit B virus (HBV) infektioner utgör ett stort globalt hälsoproblem. Cirka 1/3 av jordens befolkning har varit eller är infekterade och cirka 400 miljoner är kroniska bärare. I Sverige anmäls årligen cirka 1 000 patienter med kronisk HBV-infektion samt drygt 200 med akut hepatit B. Under perioden 1990-1999 rapporterades till Smittskyddsinstitutet (SMI) sammanlagt 13 778 fall av kronisk hepatit B infektion. Mörkertalet är emellertid stort och det verkliga antalet kroniskt infekterade personer i Sverige är således inte känt. Enligt en försiktig uppskattning kan upp till 20% av individer med kronisk HBV-infektion i Sverige komma att utveckla allvarlig leversjukdom under sin livstid. I andra delar av världen, såsom Sydostasien, är denna siffra betydligt högre. Majoriteten av individer med kronisk HBVinfektion i Sverige är av utländsk härkomst, och sannolikt smittade tidigt i livet. Vid akut HBV-infektion är den dominerande smittvägen i Sverige via sexuella kontakter eller intravenöst missbruk. Naturalförlopp Akut HBV-infektion läker vanligtvis ut hos immunkompetenta vuxna personer och endast några få (<5%) utvecklar kronisk hepatit. Hos barn och sannolikt även äldre vuxna personer ses ett annorlunda förlopp. Kronisk infektion utvecklas hos omkring 90% av de barn som smittas perinatalt och enligt en rapport även hos en stor andel av dem som smittats när de är över 75 år. Kronisk HBV-infektion karakteriseras av att förloppet genomgår olika stadier. Detta är särskilt tydligt vid perinatalt förvärvad infektion. Stadier: Det första stadiet, toleransstadiet, kännetecknas av hög virusreplikation och obetydlig leverinflammation. Detta stadium kan pågå från något år till flera decennier och övergår i merparten av fallen till en immunaktiv fas med en ökad inflammatorisk reaktion i levern. Denna fas följs i gynnsamma fall av ett lågaktivt stadium med låg virusreplikation och ringa leverinflammation (se Faktaruta 1). Mutationer: Mutationer i HBV-genomet detekteras i regel ej under toleransstadiet, utan framför allt under den immunaktiva fasen då upp till 1% av nukleotiderna kan vara förändrade. I vad mån mutationer påverkar det kliniska förloppet och terapisvaret är ännu oklart. Detta gäller även så kallade precore-mutanter som har ett stoppkodon i den gen som kodar för HBeAg. Denna mutation medför att HBeAg inte uttrycks trots att hepatit B-virus bildas, vilket har klinisk betydelse eftersom tolkningen av HBeAg/anti-HBe försvåras. En del patienter med precore-mutant kan ha höga virusnivåer och vara smittsamma även om HBeAg inte påvisas i blodet. Merparten av patienterna med precore-mutant har dock låga HBV-DNA-nivåer och mild leverinflammation. Prognos: Störst risk för att utveckla allvarlig leversjukdom i form av levercirrhos och hepatocellulär cancer (HCC) föreligger hos de personer som inte når en varaktig immunologisk kontroll utan uppvisar kontinuerlig eller intermittent immunaktivering. Behandling av kronisk HBV-infektion syftar till att minska risken för leverskada hos dessa patienter. Cirka 2% av patienterna med kraftig leverinflammation utvecklar årligen cirrhos. Femårsöverlevnaden vid kompenserad cirrhos är cirka 80%, medan den vid dekompenserad cirrhos bara är 35%. Smittsamhet: Smittsamheten hos kroniskt HBV-infekterade patienter korrelerar till virusnivåerna i plasma. Påvisande av HBeAg innebär alltid hög virusmängd (i allmänhet >10 7 HBV-DNA kopior/ml plasma*) och således hög smittsamhet. Även anti-hbe-positiva patienter kan vara smittsamma, speciellt om de bär på virus med precore-mutation och har höga virusnivåer i plasma. Info från Läkemedelsverket 4:2001 5

Faktaruta 1. Karaktäristik och stadieindelning av kronisk hepatit B infektion Faktorer Immunologiskt stadium Immuntolerans Immunaktivering Immunologisk övervakning Viremigrad Hög (>10 7 ) Sjunkande Låg <10 5 (HBV-DNA (från >10 7 till 10 5 ) kopior/ml plasma) * Leverinflammation Minimal eller Mild till svår Minimal eller ingen ingen S-ALAT Normal eller Kontinuerligt eller Normal eller lätt förhöjd lätt förhöjd intermittent förhöjd HBeAg Positiv Positiv eller negativ Negativ Prognos Osäker Initialt god, men vid I regel god, eventuellt (gynnsam för utdragen inflamma- ökad risk för HCC efter de flesta) tionsfas risk för cirr- tidigare långdragen inflamhos och HCC mation Smittorisk Hög Hög, sjunkande Låg *Nivåerna kan vara metodberoende. Här refereras till kvantitativ PCR (Amplicor, (Roche)) Utredning för att fastställa och bedöma prognosen vid kronisk HBV-infektion Personer med misstänkt kronisk hepatit B, det vill säga HBsAg-positiva patienter utan tecken på akut infektion utreds enligt följande (Faktaruta 2). Faktaruta 2. Primär utredning för att fastställa diagnos och stadium av HBV-infektionen Vid första besök: Anamnes och klinisk undersökning Blodstatus: B-Hb, B-leukocyter, B-trombocyter samt S-albumin, S-IgG Leverstatus: S-ASAT, S-ALAT, S-ALP, S-bilirubin, PK (INR) HBV virologi: HBsAg, HBeAg, anti-hbe, anti-hbc Övrig virologi: Serologi för hepatit A, C, D och HIV Efter tre månader: S-ASAT, S-ALAT, PK (INR) Övrig provtagning med ledning av fynd vid första besöket Efter sex månader: S-ASAT, S-ALAT, PK (INR), B-trombocyter HBsAg, HBeAg, anti-hbe HBV-DNA-kvantifiering kan övervägas Infektionen betraktas som kronisk om patienten är fortsatt HBsAg-positiv efter sex månaders uppföljning. Fortsatt uppföljning sker enligt nedan (se Faktaruta 3). 6 Info från Läkemedelsverket 4:2001

Bedömning av utredningsresultat, handläggning och uppföljning A. Patient med normalt leverstatus HBeAg-positiv: Patienter som är HBeAg-positiva och har normalt leverstatus är sannolikt i immunologisk toleransfas och rekommenderas ej antiviral behandling. Uppföljning en till två gånger per år rekommenderas för att upptäcka en övergång till immunaktiveringsfas (se Faktaruta 3). HBeAg-negativ: Patienter som är HBeAg-negativa och har upprepade normala leverstatus är sannolikt i immunövervakningsfas och har god prognos, varför antiviral behandling ej rekommenderas. Fortsatt årlig uppföljning bör dock ske. En liten del av dessa patienter kan ha intermittent inflammation och andra kan ha en kompenserad inaktiv cirrhos. Vid misstanke om cirrhos, det vill säga förekomst av lågt PK (högt INR), låga B-trombocyter och/eller lågt S-albumin bör leverbiopsi utföras. Uppföljningen kan avbrytas efter ett par år om den kliniska bilden och laboratorieprover är utan anmärkning samt kliniska och/eller laboratoriemässiga tecken på cirrhos saknas. Faktaruta 3. Uppföljning och provtagning vid kronisk HBV-infektion Immunologiskt stadium Immuntolerans Immunaktivering Immunologisk övervakning Uppföljning en till två gånger två till tre gånger en gång per år** per år per år* Provtagning S-ASAT/S-ALAT, S-ASAT/S-ALAT, S-ASAT/S-ALAT, PK (INR), B-trom- S-albumin, PK (INR), PK (INR), B-trombocyter, bocyter, HBeAg/ B-trombocyter, HBeAg/anti-HBe HBsAg, anti-hbe HBeAg/antiHBe, (eventuellt anti-hbs) eventuellt HBV-DNA * Patienter med cirrhos följs dessutom två gånger per år med ultraljud samt alfa-fetoprotein för påvisande av eventuell HCC och vart tredje år med avseende på utveckling av esofagusvaricer. ** Individer med lågaktiv infektion utan tecken på leverskada (dokumenterat med stabilt låg HBV- DNA-nivå och upprepade normala leverstatus), sk friska HBV-bärare, kan efter några år avskrivas från fortsatt uppföljning. B. Patient med patologiskt leverstatus Patienter med förhöjda levervärden eller kliniska tecken på leversjukdom är i regel i immunaktiveringsfas. Utvidgad utredning med leverbiopsi och HBV-DNA-kvantifiering (om detta inte redan gjorts) för bedömning av behandlingsindikation och prognos rekommenderas. Prognostiskt ogynnsamma faktorer sammanfattas i Faktaruta 4. Vid påvisad levercirrhos bör patienterna övervakas med alfa-fetoprotein samt ultraljudsundersökning av levern halvårsvis för tidig diagnos av eventuell primär levercancer (alfa-fetoprotein har lägre sensitivitet). Påvisad cirrhos motiverar också endoskopi med frågeställning behandlingskrävande esofagusvaricer. Om sådana inte påvisas bör endoskopin upprepas vart tredje år. Info från Läkemedelsverket 4:2001 7

Faktaruta 4. Faktorer som innebär ökad risk för utveckling av progressiv leversjukdom Utdragen immunaktiveringsfas (>2 år) eller upprepade reaktiveringar Hög HBV-DNA-nivå * Samtidig annan infektion framför allt hepatit D, HIV Immunsuppression Hög alkoholkonsumtion Manligt kön * Risken för progressiv leverskada är hos HBeAg-negativa patienter liten om HBV-DNA <10 4 kopior/ml och relativt stor om HBV-DNA >10 6 kopior/ml. För HBeAg-positiva har virusnivån ingen dokumenterad betydelse för skaderisken. Antiviral behandling av kronisk hepatit B Övergripande mål Förhindra fortsatt progress av leverskadan Förhindra senkomplikationer (cirrhos och HCC) Minska smittsamheten Direkta behandlingsmål Minskad inflammation och fibros i levern Normalisering av S-ALAT-nivåer Serokonversion från HBeAg till anti-hbe Eliminering av HBV-DNA eller reduktion av HBV-DNA-nivån Behandlingsförutsättningar Kronisk HBV-infektion utredd enligt faktaruta 2, och med HBV-DNA-kvantifiering och leverhistologi Bedömning av andra bidragande orsaker till leverskadan (exempelvis HCV, HDV, alkohol) Uteslutande av kontraindikationer för behandling (enligt Faktaruta 8) Behandlingsindikation Behandling rekommenderas på medicinska grunder till patienter i immunaktivt stadium det vill säga med: 1. Förhöjda S-ALAT-nivåer vid upprepade tillfällen 2. Aktiv virusreplikation (HBeAg och/eller positiv HBV-DNA (i regel >10 5 kopior/ml) 3. Tecken på påtaglig leverskada bedömd med histologi (se Faktaruta 5) Vid bedömning av behandlingsindikation för kronisk hepatit B skall förutom leverskadans svårighetsgrad och förväntat naturalförlopp, sannolikheten för terapisvar och risken för biverkningar och resistensutveckling vägas in. (Se faktaruta 5, 6). Dokumentation för antiviral behandling vid akut hepatit B oavsett svårighetsgrad saknas. Patienter med fulminant hepatit skall handläggas i samråd med transplantationsenhet. Faktaruta 5. Patientgrupper för vilka antiviral terapi bör övervägas Patienter med avancerad fibros, stadium 3 (i en histologisk 4-gradig skala) och pågående inflammation samt aktiv virusreplikation bör behandlas Patienter med måttlig/kraftig inflammation, oberoende av fibrosstadium, bör i regel behandlas om förloppet är utdraget Patienter med mindre avancerad sjukdom men med positiva prediktiva faktorer för terapisvar (se Faktaruta 7) 8 Info från Läkemedelsverket 4:2001

Faktaruta 6. Patientgrupper för vilka antiviral terapi inte rekommenderas Patienter med kontraindikation för behandling med aktuella antivirala läkemedel Patienter i immuntoleransfas, på grund av att sannolikheten för behandlingssvar är låg Patienter i immunövervakningsfas eftersom prognosen utan behandling är god Patienter med ringa fibros och inflammationsgrad vid histologisk bedömning Patienter med påtaglig risk för bristande behandlingsföljsamhet Läkemedel Det finns idag två läkemedel med olika verkningsmekanismer som är godkända för behandling av kronisk hepatit B, alfa-interferon (IFN) och lamivudin. IFN ges subkutant och är immunmodulerande med antiviral, antiproliferativ och antifibrotisk effekt. Varaktigt terapisvar (inkluderande serokonvertering till anti-hbe) uppnås hos cirka 30-40% av HBeAg-positiva patienter. Däremot är effekten av IFN-behandling vid HBeAg-negativ hepatit mer svårbedömd. Här ses ofta ett sämre bestående terapisvar på grund av fler återfall efter avslutande av behandling. Lamivudin ges peroralt och är en nukleosidanalog (cytidin) med direkt antiviral effekt mot HBV genom hämning av DNA-polymeras och därmed blockering av virusförökningen. Terapieffekter som låg virusnivå, histologisk förbättring och HBeAg-seokonversion ses under pågående lamivudinterapi, men varaktigheten av terapisvaret efter behandlingens avslutande är ofullständigt belyst. Alfa-interferon Rekommenderad dos av IFN är 5 miljoner IE dagligen subkutant eller (5-)10 milj IE tre gånger per vecka under en behandlingsperiod omfattande (fyra till) sex månader. Vid utebliven antiviral effekt, dokumenterad som oförändrade HBV-DNA-nivåer efter fyra månader, kan avbrytande av terapin eventuellt övervägas. Kort sjukdomsduration och även kvinnligt kön är associerade med bättre behandlingssvar men har mindre prediktivt värde än ovan angivna faktorer. Samtidig annan infektion (HIV, HDV) eller immunsuppression är ofördelaktiga faktorer. Eftersom biverkningarna är påtagliga och ofta besvärande bör i första hand patienter med hög sannolikhet för behandlingssvar behandlas med alfa-interferon. Kontraindikationer för IFN anges i Faktaruta 8 och interferonbiverkningar i Faktaruta 9. Faktaruta 7. Faktorer som indikerar ett fördelaktigt svar på alfa-interferonbehandling HBeAg-positiv infektion med HBV-DNA-nivå <1-5 x 10 8 kopior/ml* Hög S-ALAT-nivå (>2-5 ggr över normalvärdet) Aktiv inflammation i levervävnaden * motsvarar <100 pg med Abbots hybridiserings-test Info från Läkemedelsverket 4:2001 9

Faktaruta 8. Kontraindikationer för alfa-interferon Dekompenserad leversjukdom eller avancerad cirrhos Autoimmuna sjukdomar, främst autoimmun hepatit Immunsupprimerade patienter som genomgått organtransplantation Pågående eller nyligen avslutat missbruk Neutropeni (B-leukocyter <1,5 x 10 9 /L, granulocyter <0,75 x 10 9 /L) Trombocytopeni <50 x 10 9 /L (relativ kontraindikation) Svår neuropsykiatrisk sjukdom (depression) Epilepsi Hjärtsjukdom Faktaruta 9. Biverkningar av alfa-interferon Allmänna Feber, trötthet, huvudvärk, myalgi, atralgi, illamående, diarré, håravfall, dermatit, viktnedgång, överkänslighetsreaktioner Neuro-psykiatriska Yrsel, tinnitus, dimsyn, kramper Depression, oro, irritabilitet, koncentrationsstörningar, konfusion, insomnia Hematologiska Leuko/granulocytopeni, trombocytopeni, måttlig anemi Autoimmuna/immunologiska Hypothyreos, hyperthyreos, diabetes mellitus, autoimmun trombocytopeni, SLE-liknande sjukdomar Övriga Exacerbation av leversjukdom, hjärtarytmi, pneumonit, njurinsufficiens Behandlingskontroll Kontroll av leverenzymer (S-ALAT) skall ske regelbundet under pågående samt efter avslutad behandling (se Faktaruta 10). Stegrade enzymer (sk flare reaktion) under behandlingen eller inom sex månader efter avslutad behandling tyder ofta på fördelaktigt behandlingssvar. Flare reaktion anses indikera aktivering av individens immunsvar. Behandlingsresultatet bör följas med leverstatus; HBeAg/anti-HBe och HBV-DNA före och under behandlingen samt vid uppföljningen efter avslutad behandling (Faktaruta 10). 10 Info från Läkemedelsverket 4:2001

Faktaruta 10. Behandlingskontroller vid alfa-interferonbehandling Provtagning före behandling Blodstatus: B-Hb, B-leukocyter (poly/mono eller motsvarande), B-trombocyter Leverstatus: S-bilirubin, S-ALP, S-ASAT, S-ALAT, S-albumin, PK (INR) Virologi: HBsAg, HBeAg, anti-hbe och HBV-DNA-kvantifiering Övrigt: S-IgG, S-TSH, S-fritt tyroxin, S-ANF*, S-SMA** Provtagning under behandling Klinisk undersökning (inklusive vikt) Var tredje månad Blodstatus: B-Hb, B-leukocyter (poly/mono), B-trombocyter Var fjärde vecka (initialt även vecka två) Leverstatus: S-bilirubin, S-ASAT/S-ALAT Var fjärde vecka Virologi: HBeAg, anti-hbe, HBV-DNA-kvantifiering Var tredje månad Övrigt: S-TSH, S-fritt tyroxin Var tredje månad Provtagning 1, 3, och 6 till 12 månader efter avslutad behandling Blodstatus: B-Hb, B-leukocyter (poly/mono), B-trombocyter Leverstatus: S-bilirubin, S-ASAT/S-ALAT Virologi: HBsAg, HBeAg, anti-hbe, HBV-DNA-kvantifiering * S-ANF = antinukleärfaktor ** S-SMA = smooth muscle antibodies Förbehandling med kortikosteroider Förbehandling med steroider, (så kallad steroid-priming), och efterföljande IFN-behandling tycks kunna öka chansen till HBeAg-serokonversion hos en del patienter. Steroid-priming har dock inte entydigt visats ha effekt och kan vara riskfylld hos patienter med avancerad sjukdom hos vilka den kan provocera leversvikt. Denna behandlingsmodell bör därför utvärderas i ytterligare kliniska studier innan detaljerade riktlinjer kan ges. Lamivudin Rekommenderad dos av lamivudin är 100 mg peroralt en gång dagligen. Virusmängden reduceras i allmänhet kraftigt inom åtta veckor efter insatt behandling. Det råder dock oklarhet om hos hur stor andel av patienterna virusmängden sjunker ända ner till icke-detekterbar nivå (<100 kopior/ml). Lamivudinbehandling rekommenderas under minst ett år eller tills serokonversion från HBeAg till anti-hbe uppnåtts i två på varandra följande plasmaprover (med 3 månaders mellanrum). Enhetliga riktlinjer för behandling av patienter som ej uppnår serokonversion inom ett till två år finns ännu inte. Hos HBeAg-negativa patienter med precore-mutant är den optimala behandlingstiden inte heller väl definierad. Vid uteblivet terapisvar med förnyad stegring av leverenzymer och HBV-DNA-nivåer under pågående behandling bör utsättning av lamivudin övervägas. Hos patienter med avancerad cirrhos och/eller dekompenserad leversjukdom skall behandling inte avbrytas på grund av risk för svår leversvikt i samband med stigande virusnivåer. Här saknas för närvarande behandlingsalternativ och fortsatt behandling med lamivudin måste därför övervägas hos denna patientgrupp. Resistensutveckling En stor nackdel med lamivudinbehandling är resistensutveckling med mutationer i YMDDmotivet i DNA-polymerasgenen. Patienter som utvecklar YMDD-mutanter får ofta något förhöjda S-ALAT- och HBV-DNA-nivåer, som dock vanligen ligger lägre än innan terapistart. Patienterna kan ha nytta av fortsatt behandling då HBeAg-serokonversion till anti-hbe kan uppnås även hos denna grupp. Om detta är förenat med en histologisk förbättring på sikt är ofullständigt dokumenterat. Vissa patienter kan försämras i sin leverfunktion på grund av flare-reaktion i samband med uppkomsten av resistens, ett fenomen som tycks vara vanligare hos immunsupprimerade. Enhetliga riktlinjer för behandling av patienter med YMDDmutant saknas. Info från Läkemedelsverket 4:2001 11

Faktorer som indikerar ett fördelaktigt svar på lamivudinbehandling är desamma som för alfa-interferon det vill säga låg HBV-DNA-nivå, höga S-ALAT-värden och aktiv leverinflammation (se Faktaruta 7). Kontraindikationer Inga kända kontraindikationer finns, förutom överkänslighet mot lamivudin. Dosen reduceras vid kreatininclearence <50 ml/minut. Vid samtidig HIV-infektion bör risken för resistensutveckling av HIV mot lamivudin beaktas och lamivudin bör då ges i dosen 150 mg x 2 dagligen som del i en kombinationsterapi mot HIV. Möjligheten för läkemedelsinteraktioner bör beaktas och samtidig behandling med zalcitabin och lamivudin rekommenderas ej. Behandlingskontroll Kontroll av leverenzymer bör ske regelbundet under behandlingen, minst var tredje månad. HBeAg, anti-hbe (om patienten primärt är HBeAg-positiv) samt HBV-DNA kontrolleras var sjätte månad. Rutinmässig bestämning av eventuell resistensutveckling anses idag inte motiverad. Vid bristfällig effekt, dokumenterad som stigande HBV-DNA- och S-ALAT-nivåer under pågående behandling, bör dock analys avseende YMDD-resistens och utsättning av lamivudin övervägas. Undantag är dekompenserade patienter som i regel kräver fortsatt terapi då det idag råder brist på behandlingsalternativ. Avslutande av terapi Efter utsättande av lamivudin kan försämrad leverfunktion med stegring av S-ALAT och bilirubin förekomma (sk flare reaktion). I sällsynta fall kan allvarliga reaktioner uppkomma, och patienterna bör därför följas upp under minst fyra månader efter utsatt behandling. Flare reaktioner drabbar särskilt immunsupprimerade patienter, varför man hos dessa patienter måste överväga fortsatt terapi. Överväganden vid val av läkemedel IFN-behandling begränsas av preparatets biverkningar, och att det inte kan ges till patienter med avancerad cirrhos och/eller redan utvecklad leversvikt. Effekten är dock god hos vissa patientgrupper (Faktaruta 5 och 7) och ett positivt terapisvar blir som regel bestående. Behandlingsperioden är tydligt definierad. Lamivudin har jämfört med IFN få biverkningar och kan användas även till svårt leversjuka patienter. Den optimala behandlingstiden är inte definierad och osäkerhet råder om hur länge uppnådd behandlingseffekt kvarstår efter utsättandet av terapin. En stor nackdel med lamivudinbehandling är resistensutveckling med YMDD-mutationer. Resistensutvecklingen blir virologiskt och kliniskt mätbar först efter sex månaders terapi och ökar sedan i frekvens med behandlingstidens längd. Bland patienter med stor sannolikhet att svara på IFN-behandling bör denna föredras framför behandling med lamivudin då behandlingsperioden är avgränsad och terapisvaret oftast kvarstår efter avslutad terapi. Rekommendation Ingen behandling Immuntoleranta patienter som är HBeAgpositiva och har normala leverenzymer Patienter med kronisk hepatit B och obetydlig histologisk leversjukdom, oberoende av HBeAg/anti-HBe-status. Alfa-interferonbehandling HBeAg-positiva patienter med påtaglig leverskada men utan tecken på dekompensation särskilt om prediktiva faktorer indikerar stor sannolikhet för behandlingssvar (Faktaruta 7). Lamivudinbehandling Nedan angivna kriterier är medvetet restriktivt hållna i avvaktan på resultat från pågående kontrollerade studier. Mot bakgrund av erfarenheter från HIV-behandling bör monoterapi av HBV-infektion endast ske i begränsad omfattning för att minska risken för resistensutveckling. HBeAg-positiva patienter med påtaglig leverskada och där IFN ej bedöms lämpligt. HBeAg-negativa patienter med förhöjt S- ALAT, avancerad fibros och påvisbart HBV- DNA, i regel >10 5 kopior/ml. Dekompenserade patienter med påvisbart HBV-DNA. Patient som är transplantationskandidat skall på ett tidigt stadium handläggas i samråd med transplantationsklinik. Behandlingens start måste samordnas så att risken för uppkomst av resistenta mutanter minimeras innan transplantationen genomförs (se nedan). 12 Info från Läkemedelsverket 4:2001

Lamivudin- alternativt alfa-interferonbehandling HBeAg-negativa patienter med kraftig inflammation och ringa fibros, men med långdragen dokumenterad aktiv HBV-infektion, i regel med HBV-DNA >10 5 kopior/ml. Värdet av behandling av denna patientgrupp är dock ej tydligt visad och huruvida lamivudin eller IFN är att föredraga är oklart. En individuell bedömning rörande för- och nackdelar med behandling får göras i samråd med patienten. Kombinationsbehandling och andra framtida behandlingsstrategier Pegylerade interferoner, som medger dosering en gång per vecka, förväntas ersätta dagens IFN-beredningar, då behandlingsstudier för kronisk hepatit C visat ökad effektivitet. Motsvarande resultat kan förväntas även vid behandling av kronisk HBV-infektion. Ett flertal nukleosidanaloger med effekt på vildtypvirus samt lamivudinresistenta mutanter är under utveckling och utprövning i kliniska studier. Kombinationen av flera nukleosidanaloger har i pilotstudier visat additiv till synergistisk effekt. I framtiden förväntas antiviral kombinationsbehandling förbättra behandlingsresultaten ytterligare. Preliminära resultat från studier av kombinationsbehandling med IFN och lamivudin under 12 månader tycks visa på en ökad frekvens av HBeAg-serokonversion jämfört med monoterapi med IFN. Även andra immunmodulerande terapier (terapeutisk vaccination, cytokiner) är under utvärdering. Hepatit B virus infektioner hos barn/ungdomar Förekomst Hepatit B hos barn/ungdomar i Sverige förekommer framför allt hos individer som är födda i eller har en förälder från hög- eller mellanendemiska HBV-områden såsom Sydostasien, subsahariska Afrika, Östeuropa, Mellanöstern och Balkan. Totalt finns idag (år 2000) cirka 1 000 barn rapporterade till smittskyddsmyndigheterna i Sverige. Naturalförlopp Barn smittas i allmänhet av modern i samband med förlossning (vertikal smitta) eller under småbarnsåren (horisontell smitta). Vid mor-tillbarnsmitta är risken 90% för att utveckla en kronisk hepatit B. Risken för kronisk infektion avtar därefter och är från tidig skolålder samma som hos vuxna, det vill säga endast några procent. Barn i Sydeuropa (till stor del horisontellt smittade) serokonverterar spontant med avseende på HBeAg (det vill säga övergång i övervakningsfas) i drygt 80% av fallen före vuxen ålder. Den spontana HBeAg-serokonversionen är betydligt lägre hos barn i Kina (vertikal smitta). Det är ovanligt med symtomgivande sjukdom under barnaåren, men cirrhos och hepatocellulär cancer kan förekomma i enstaka fall. Utredning och uppföljningskontroller av barn med kronisk HBV-infektion Avsikten med uppföljningskontrollerna är att kontinuerligt värdera och informera om smittsamhet, samt att identifiera leverpåverkan och eventuellt behandlingsbehov. Vid nyupptäckt infektion: Blodstatus: B-Hb, B-leukocyter, B-trombocyter samt S-albumin Leverstatus: S-ASAT, S-ALAT, S-bilirubin, PK (INR) HBV virologi: HBsAg, HBeAg, anti-hbe samt eventuellt kvantitativt HBV-DNA Övrig virologi: Serologi för hepatit A, C, D eventuellt HIV Analyser vid fortsatta uppföljningskontroller: Barn i toleransfas Följs en gång per år med provtagning enligt Faktaruta 3. Kontrollerna under toleransfasen syftar till att identifiera övergång till immunaktiveringsfas. Barn i immunaktiveringsfas Kontroller varje halvår med HBeAg, anti-hbe, S-ASAT, S-ALAT, S-bilirubin, PK (INR). Kvantitativ HBV-DNA-analys efter ett år kan övervägas för att värdera graden/reduktion av virus- Info från Läkemedelsverket 4:2001 13

replikation. Kontroller under immunaktiveringsfas syftar till att identifiera barn/ungdomar med behandlingsbehov respektive spontan övergång till övervakningsfas. Barn i immunövervakningsfas Provtagningskontroll med HBeAg, anti-hbe, S- ASAT, S-ALAT, PK (INR) och kvantitativ HBV- DNA-analys som upprepas efter ett år. Uppföljningen av barn/ungdomar i immunövervakningsfas syftar till att identifiera eventuell reaktivering eller att kunna smittfriförklara de som blir HBsAg-negativa. Vid oförändrad bild med upprepat normala leverenzymer bedöms patienten vara i stabil immunövervakningsfas eller sk frisk bärare. Patienten kontrolleras därefter vartannat år under uppväxten med HBsAg, HBeAg, anti-hbe, S-ASAT, S-ALAT, S-bilirubin och PK (INR). Alla ungdomar skall erhålla upprepad information om smittsamhet och smittvägar samt informeras om att särskilda åtgärder kan bli aktuella i framtiden, såsom vaccinering av fast sexualpartner och framtida barn. Utredning inför ställningstagande till behandling Vid utdragen immunaktiveringsfas (>1-2 år) eller upprepade reaktiveringar hos barn bör behandling övervägas. Den krävande behandlingen med interferon kan emellertid inte alltid genomföras på grund av livssituationen eller att barnet inte samtycker till behandlingen. Dessa aspekter bör därför värderas redan innan leverbiopsi genomförs. Behandling kan övervägas om histologisk klassificering visar mer än mild hepatit eller mild hepatit med måttlig fibros. Prediktiva faktorer för ett fördelaktigt behandlingssvar är desamma som för vuxna, det vill säga förhöjt S-ALAT, lågt HBV- DNA eller hög grad av inflammation i leverhistologi. Behandlingsregim Rekommenderad behandling är 5 milj IE/m 2 alfa-interferon subkutant tre gånger/vecka i sex månader. Förbehandling med prednisolon rekommenderas ej. Utredning inför behandlingen är densamma som hos vuxna. Behandlingen monitoreras också som hos vuxna (Faktaruta 10). Vikt och längdtillväxt bör följas. Kriterier för bestående behandlingseffekt utgörs av ett virologiskt svar i form av HBeAg-serokonversion till anti-hbe och/eller kraftigt minskad virusreplikation till nivå minst jämförbar med friska bärare samt normalisering av leverstatus som kvarstår ett år efter avslutad behandling. Lamivudinbehandling av barn är ännu på försöksstadiet och bör ske inom ramen för kliniska studier. Uppföljning efter behandling Behandlingen bör följas upp med kontroller vid en, tre, sex till 12 och 24 månader efter avslutad terapi. Kontrollerna bör inkludera leverstatus och HBeAg, anti-hbe och eventuellt HBV-DNA. Om bestående behandlingssvar uppnås följs barnen därefter som i stabil immunövervakningsfas så länge HBsAg är positivt. Övriga kontrolleras som barn i immunaktiveringsfas. Risk/nytta med interferonbehandling Serokonversion av HBeAg till anti-hbe samt normalisering av leverstatus kan förväntas hos cirka 30% av behandlade barn. Dessutom försvinner HBsAg oftare hos behandlade patienter under uppföljningsperioden jämfört med obehandlade kontrollpatienter. Den högviremiska fasen förkortas med minskad risk för smitta. Långtidsvinster avseende cirrhos och hepatocellulär cancer kan ännu inte värderas på grund av för korta uppföljningstider. Interferonbehandlingen tolereras i allmänhet väl trots att den är krävande och behandlingsavbrott är sällsynta. Behandlingen leder hos en tredjedel till övergående anorexi med viktnedgång varför behandling bör undvikas under perioder med stark tillväxt. 14 Info från Läkemedelsverket 4:2001

Profylax och behandling av hepatit B vid levertransplantation Inledning Det har tidigare rått stor tveksamhet beträffande det ändamålsenliga i att transplantera patienter med hepatit B. Tveksamheten baserades främst på den höga risk (cirka 90%) för HBVrecidiv som föreligger vid levertransplantation om ej samtidig antiviral behandling ges. Bland de patienter som fick recidiv avled tidigare cirka hälften inom två år efter transplantationen. En bidragande faktor till det snabba förloppet vid reinfektion är att den immunosuppressiva terapin som ges efter levertransplantationen leder till ökad HBV-replikation. Under senare år har emellertid en dramatisk förändring skett genom utvecklingen av specifik antiviral och immunologisk behandling. Tillkomsten av nya läkemedel med antiviral effekt mot HBV har lett till att det idag finns möjlighet att ge såväl profylax som behandling av rekurrent HBV-infektion vid levertransplantation. Det är viktigt att understryka att prospektiva kontrollerade kliniska prövningar av behandling av hepatit B i samband med transplantation saknas. Behandling med hepatit B-immunoglobulin (HBIG) har enbart utvärderats i retrospektiva studier. Transplantationsindikation hepatit B Akut fulminant hepatit B Dekompenserad hepatit B cirrhos Annan primärorsak som föranleder transplantation hos patient som samtidigt är infekterad med HBV. Sedan 1990 har 37 patienter i Sverige genomgått levertransplantation på grund av levercirrhos orsakad av hepatit B och sju patienter på grund av akut fulminant B hepatit. Under de senaste åren har antalet levertransplantationer som utförts på indikationen av hepatit B-cirrhos ökat. Utredning inför levertransplantation Inför ställningstagandet till eventuell levertransplantation är det viktigt att utreda och karaktärisera patientens HBV-infektion för att kunna bedöma den individuella patientens prognos och risk för hepatit B-recidiv. En utredning av patienter inför ställningstagande till levertransplantation skall innefatta markörer för hepatit B, C och D (HBsAg, anti-hbs, HBeAg, anti-hbe, anti-hbc, anti-hcv, anti- HDV) samt vid påvisande av HBsAg, kvantifiering av HBV-DNA i serum med PCR-teknik. Risken för hepatit B-recidiv efter transplantation korrelerar till graden av HBV-replikation hos mottagaren vid tiden för levertransplantation. Förebyggande antiviral hepatit B behandling A Patienter med aktivt replikerande HBV-infektion (HBV-DNA-positiva) Pre-operativ behandling Eventuell antiviral behandling av hepatit B skall initieras i samråd med transplantationsklinik. Lamivudin: Behandling i dosen 100 mg x 1 peroralt dagligen bör helst genomföras under två till sex månader före levertransplantationen. Behandlingstidens längd motiveras dels av att tillräcklig effekt skall ha uppnåtts (>2 månader) och dels av att lamivudinresistens inte ska ha hunnit utvecklas (<6 mån). Effekten av behandlingen bör dokumenteras med kvantitativ HBV-DNA-bestämning varannan månad under pågående behandling. Långtidseffekten av lamivudinbehandlingen är för närvarande okänd och den gynnsamma kliniska effekt som kan ses vid inledning av terapin skall därför inte tas till intäkt för att patienten inte senare behöver genomgå en levertransplantation. Otillfredsställande antiviral effekt kan vara orsakad av att patienten inte tar läkemedlet, otillräcklig effekt av behandlingen (non-responders) alternativt utveckling av antiviral resistens (YMDD-mutanter). Hos dessa patienter skall individuellt utformad behandling övervägas. Interferon skall inte användas till patienter med dekompenserad cirrhos på grund av risken att ytterligare förvärra patientens leversvikt. Per-operativ behandling HBIG: Hepatit-B-immunglobulin (HBIG) administreras per-operativt under anhepatisk fas i en dos av 5 000-10 000 IE (Aunativ 250 IE/ml, 20-40 ml i.v.*) *(Ej godkänd indikation eller administreringsväg) Info från Läkemedelsverket 4:2001 15

Post-operativ behandling HBIG: Aunativ i dosen 2 500 IE per dag ges under första veckan efter transplantation som infusion eller i.m. Intramuskulär administrering kan påbörjas vid normalt PK (INR) och B-trombocyter >50 x 10 9 /L. Hittillsvarande svensk praxis har varit att därefter ge HBIG 2 500-5 000 IE så att anti- HBs-titern hålls på en nivå över 100 IU/ml. Lamivudin: Behandlingen återinsättes efter transplantationen i dosen 100 mg dagligen så snart det är praktiskt möjligt att återuppta peroral behandling. B Patienter med icke-replikerande HBV-infektion (HBV-DNA-negativa) Pre-operativ behandling Ingen behandling. Per-operativ behandling HBIG: Hepatit-B-immunglobulin (HBIG) administreras peroperativt i anhepatisk fas i en dos av 5 000-10 000 IE (Aunativ 250 IE/ml 20-40 ml i.v.*) *(Ej godkänd indikation eller administreringsväg) Post-operativ behandling HBIG: Aunativ i dosen 2 500 IE per dag ges under första veckan efter transplantation som infusion eller i.m. Intramuskulär administrering kan påbörjas vid normalt PK (INR) och B-trombocyter >50 x 10 9 /L. Hittillsvarande svensk praxis har varit att därefter ge HBIG 2 500-5 000 IE så att anti- HBs-titern hålls på en nivå över 100 IU/ml. Lamivudin: Efter transplantation insättes lamivudin i dosen 100 mg x 1 så snart det är praktiskt möjligt att påbörja peroral behandling. Placebokontrollerade studier av post-operativ behandling med lamivudin i samband med levertransplantation där recipienten har icke-replikerande HBV-infektion saknas. Öppna studier är för närvarande det enda underlaget. Baserat på teoretiska överväganden bör lamivudin kunna ges även till denna grupp. Behandlingsduration För såväl HBV-DNA-positiva som HBV-DNAnegativa patienter anses att förebyggande behandling med HBIG och lamivudin ej leder till permanent eradikering av virus utan endast till suppression av virusreplikationen. Klara riktlinjer för durationen av behandlingen saknas i nuläget. Detta är föremål för kliniska studier och resultaten inväntas. Vanligen prövas utsättning av ett av preparaten efter 12-18 månaders behandling om HBV-DNA med PCR- teknik inte kan påvisas i upprepade prover. Vid persisterande HBsAg-negativitet och HBV-DNA-negativitet kan aktiv immunisering med hepatit B vaccin inför ett eventuellt utsättande av hyperimmunglobulin och lamivudin övervägas. Det skall tilläggas att kortikosteroiddosen bör hållas så låg som transplantatets tillstånd tillåter i syfte att minimera stimuleringen av HBV-replikation. C Patienter med akut fulminant hepatit B Antiviral behandling av akut fulminant hepatit B saknar idag dokumenterad effekt. Denna patientgrupp bör snarast remitteras för ställningstagande till transplantation. Per- och post-operativ behandling för denna patientgrupp följer riktlinjerna för behandling av patienter med icke-replikerande HBV-infektioner. Terapeutisk hepatit B behandling Patienter med recidiv av hepatit B efter levertransplantation Genesen till recidiv måste kartläggas. Tänkbara orsaker inkluderar bristande följsamhet till behandling, uppträdande av HBV-mutationer i surface(s)-antigenets a-determinant och lamivudinresistens. HBIG-behandling utsättes vid recidiv eftersom det saknar effekt i denna situation. Om utsättning av lamivudin skett och resistens inte föreligger, bör återinsättning av lamivudin i första hand övervägas. Vid uppkommen resistens har man funnit att dosökning av lamivudin ändå kan ha viss effekt men tillägg av andra antivirala medel bör övervägas, till exempel adefovir (licenspreparat). Recidiv av hepatit B efter levertransplantation kan leda till olika kliniska tillstånd där den kolestatiska fibrotiserande hepatiten har dålig prognos och ofta kräver retransplantation. Möjligheten till framgångsrik antiviral behandling av dessa patienter är mycket liten. Patienter med recidiv har en mycket hög smittsamhet vilket motiverar barriärvård i enkelrum. HBV i donerade organ Organ från en donator som är HBsAg-positiv användes ej. Om donatorn är HBsAg-negativ men anti-hbc-positiv kan levern användas till en recipient om behovet är akut. Lever-recipienten skall då behandlas som vid transplantation av icke-replikerande bärare av HBV. 16 Info från Läkemedelsverket 4:2001

Risken att en recipient får hepatit B från andra organ om donatorn är HBsAg-negativ men anti-hbc-positiv är låg. Om donatorn är HBsAg-negativ, anti-hbc-positiv och anti-hbspositiv är sannolikheten för smitta mycket låg och för närvarande praktiseras ej någon antiviral terapi till recipienten i denna situation. I fall där donatorn är HBsAg-negativ och anti-hbcpositiv men anti-hbs-negativ bör antiviral behandling till recipienten övervägas, men klara riktlinjer för denna situation saknas för närvarande. Deltagarförteckning Professor Jan Andersson Infektionskliniken Docent Jan Albert Avd för klinisk virologi F 68, Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Jean-Henrik Braconier Infektionskliniken Universitetssjukhuset 221 85 Lund Info sekr Christina Brandt Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Senior- William Bredal Statens legemidrådgiver delverk Sven Oftedals vei 6 N-0950 Oslo Överläkare Ulrika Broomé Gastroenterologiskt centrum K 63 Dr Ann-Sofie Duberg Infektionskliniken Regionsjukhuset 701 85 Örebro Överläkare Gunnar Eriksson Infektionskliniken Centrallasarettet 721 89 Västerås Överläkare Styrbjörn Friman Enheten för transplantation och leverkirurgi Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg Överläkare Marie Krantz- Barnmedicin Hjalmarsson SU/Östra Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus 416 85 Göteborg Överläkare Gudrun Lindh Infektionskliniken Docent Magnus Lindh Viruslab Guldhedsgatan 10 B 413 46 Göteborg Överläkare Susanne Lindgren Kvinnokliniken Docent Gunnar Norkrans Infektionskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset/ Östra 416 85 Göteborg Info från Läkemedelsverket 4:2001 17

Professor Rolf Olsson Medicin Div B Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg Docent Olle Reichard Infektionskliniken Karolinska sjukhuset 171 76 Stockholm Konsulent Heidi Reinnel Statens legemiddelverk Sven Oftedals vei 6 N-0950 Oslo Dr Per Sangfelt Infektionskliniken Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Docent Lars Ståhle Klin Farm lab Professor Matti Sällberg Avd för klinisk Virologi F 46 Docent Juliette Säwe Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Professor Anders Sönnerborg Avd för klinisk Virologi F 68 Docent Ingrid Uhnoo Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Professor Ola Weiland Infektionskliniken Docent Rune Wejstål Infektionskliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset/ Östra 416 85 Göteborg Docent Johan Wiström Infektionskliniken Norrlands Universitetssjukhus 901 85 Umeå 18 Info från Läkemedelsverket 4:2001