Ärftliga ögonsjukdomar i Västerbotten

Ärftliga ögonsjukdomar i Västerbotten Ola Sandgren Universitetslektor, överläkare Enheten för oftalmiatrik Redan när man föds kan man ha symtom som beror på en ärftlig ögonsjukdom. Man kan också få symtom i ganska hög ålder. Vid en sådan, senare debut brukar sjukdomen i regel vara lindrigare. Ärftliga sjukdomar kan drabba flera av ögats strukturer, t.ex. hornhinnan, linsen och glaskroppen. De flesta uppträder dock i näthinnan. De kan dels vara isolerade ögonsjukdomar, dels vara kopplade till en annan sjukdom, t.ex. dövhet. Det vanligaste i så fall är kanske neurologiska sjukdomar och det har att göra med att ögat är en del av det centrala nervsystemet. För min egen del vaknade intresset för ärftliga sjukdomar när jag flyttade till Skellefteå 1977 och där stötte på familjär amyloidos, även kallad Skelleftesjukan. Så småningom kom jag att skriva min avhandling om ögonförändringar vid amyloidos. Figur 1 visar linsen i ett öga, och det som ser ut som glasull är amyloidos. De här patienterna har en mutation i ett protein som bildas i levern. Denna förändring ger en neurologisk sjukdom som också kan manifestera sig i ögat. När jag flyttade ner till Umeå fortsatte jag hålla kontakt med dem som arbetade med genetik. Framför allt Gösta Holmgren, som tyvärr gick bort härom året, ledde mig in på ögongenetik. Jag tänker idag framför allt berätta om sjukdomar i näthinnan. Figur 2 är en förenklad bild av dess viktigaste celler. Syncellerna, fotoreceptorerna, heter stavar och tappar. Det centrala området i näthinnan är gula fläcken där vi har 14

det skarpaste seendet. Stavarna används när vi ser i mörker och tapparna för att se färger. Tapparna anlitas t.ex. när vi läser och de står tätast i gula fläcken. Fotoreceptorerna är förankrade i pigmentepitelet, som också är av intresse vid de här sjukdomarna. Till höger i figuren syns en stav och till vänster en tapp, under dem finns pigmentepitelet. Syncellernas yttre segment ser ut som en trave pannkakor eller mynt. Det är i dessa membran synprocessen sker. Figur 1. Närbild av ett öga som drabbats av amyloidos (linsen t. v. i bild). Figur 2. Celltyper i näthinnan: Tapp (t.v.), stav (t.h.) och pigmentepitel (under). 15

Figur 3 illustrerar den process som gör att vi ser, syncykeln. Bilden visar de yttre segmenten i förstoring och i travarna kan man se ett protein som kallas rhodopsin, synpurpur. Om en ljusmängd träffar det här proteinet ändrar det kemisk struktur och det skapar en elektrisk signal som så småningom bearbetas och hamnar i hjärnan. Man kan säga att rhodopsinet är ett funktionellt protein och det var det första protein i vilket man hittade mutationer vid nattblindhet i samband med sjukdomen Retinitis Pigmentosa, ofta förkortad till RP. På samma plats finns ett annat protein, periferin, som bara är en byggsten i membranet och därför kallas ett strukturprotein. Figur 3. Skiss av den process i ögats tappar som gör att vi ser, syncykeln. Ett yttersegment förbrukas nästan helt på ett dygn men det finns en stor återvinningscentral i pigmentepitelet, där framför allt A-vitaminet utvinns och återtransporteras. Det finns fler proteiner som verkar i synprocessen och i alla förekommer mutationer som kan leda till ögonsjukdom. Ett av proteinerna som medverkar vid återanvändningen av A-vitaminet heter CRALBP, se Figur 3. En mutation där leder till Botniadystrofi, som jag återkommer till. Figur 4 visar strukturen hos rhodopsin, synpurpur. Det proteinet finns både inne i och mellan cellerna. Beroende på var en mutation sitter ger den olika kliniska bilder. Vi har t.ex. hittat en släkt från Örnsköldsvikstrakten med 16

nattblindhet. Denna familj har en mutation (markerad med pilen i figuren) i rhodopsinet. När det gäller rhodopsinet har man funnit fler än 100 olika mutationer. Det finns också mutationer i strukturproteinet periferin, bl.a. hos en släkt i Skellefteå med ursprung från trakten kring Kåge. Figur 4. Proteinet rhodopsin, synpurpur, har en komplicerad struktur med 348 aminosyror. Vid pilen i nederkant den mutation som orsakar sjukdomen botniadystrofi. När vi utreder patienter kan vi avleda elektriska signaler från ögat. Därigenom får vi reda på om skadan sitter i synnerven, näthinnans pigmentepitel, stavarna eller tapparna. Tekniken som vi använder för att titta på fotoreceptorerna kallas ERG, elektroretinogram. Patienten får först sitta i mörker i 20 minuter. Vi sätter en elektrod på ögat och stimulerar det med mycket svagt ljus. Det är så svagt att tapparna, som vi använder i dagsljus, inte svarar utan bara stavarna. Vi kan då avleda elektriska potentialer som bara är miljondelar av volt och mäta stavarnas reaktioner. Hos en patient med nattblindhet visas det som ett rakt streck. När man tar en starkare ljusblixt får man ett svar både från stavarna och tapparna, ett totalsvar från näthinnan. Om man då låter patienten sitta i ljus bleker man av stavarna så att de inte reagerar när man sedan skickar in en ljusblixt. Då får man bara ett tappsvar och kan skilja mellan sjukdomar som drabbar tappsystemet, stavsystemet och båda delarna. 17

En annan mätapparat OCT, Optical Coherence Tomography använder infrarött ljus (ca 800 nm våglängd) för att få en bild av näthinnan, se Figur 5. Vi kan faktiskt se både pigmentepitel och fotoreceptorer i ögat på en person med hjälp av OCT med en ganska enkel undersökning. Patienten tittar bara på en liten röd lampa som snurrar. Figur 5. Den övre bilden är tagen med OCT-teknik, den nedre är ett histologiskt snitt, båda visar näthinnans strukturer. I mitten syns pigmentepitelet och ovanför det fotoreceptorernas yttersegment. Ärftliga sjukdomar i gula fläcken Bland de ärftliga ögonsjukdomarna har vi under en ganska lång följd av år sysslat med ärftlig makuladegeneration, som är en sjukdom i gula fläcken. Genen för sjukdomens ärftliga form identifierades för en del år sedan genom undersökningar av patienter från Västerbottens län. En annan sjukdom som vi har studerat är Botniadystrofi. Den har att göra med proteinet CRALBP som fanns beskrivet hos några patienter från Indien innan vi hittade den mutation som finns i Västerbotten. Marie Burstedt, som sitter här i publiken idag, skrev sin avhandling om Botniadystrofi. Vi har också arbetat med en tredje sjukdom, tappdystrofi. Den finns hos några familjer från Jämtland och där hittade vi en tidigare okänd gen förra året. 18

En variant av retinitis pigmentosa, sjuklig nattblindhet, har vi gett arbetsnamnet Klabböle. Det är inte så att alla i byn Klabböle är nattblinda, men vi gjorde släktutredningar i två stora släkter och de kunde faktiskt knytas ihop till Klabböle i början av 1700-talet. Det handlar om en tidigare känd gen och hos våra familjer saknas helt enkelt en stor del av genen, vilket kallas deletion. Sjukdomen ärftlig makuladegeneration finns framför allt i Vilhelmina, men också i kustlandet. Den kallas även vitelliform, ett ord som betyder att den ser ut som en äggula, jfr figur 6. Hos en normal ögonbotten ser vi synnerven med omgivande blodkärl och det centrala området är gula fläcken. På bilden är den inte speciellt gul utan syns som ett lite mörkare område centralt. T. h. ser vi en ögonbottenbild vid ärftlig makuladegeneration. Sjukdomen beskrevs av en person vid namn Best som fick ge sjukdomen namn i början av 1900- talet. Den svenske ögonläkaren Yngve Barkman, min förste chef i Gällivare, arbetade i Falun på 1960-talet och kunde då knyta samma uppgifter om flera familjer med denna sjukdom. På 1970-talet skrev Stefan Nordström, genetiker här i Umeå, sin avhandling om sjukdomen. Han gjorde väldigt noggranna släktutredningar, bl.a. utifrån kyrkböckernas läsförhörslängder och ev. noteringar om synskada. 1976 skrev Barkman och Nordström ett gemensamt arbete sedan den senare hade kunnat visa att familjerna i Västerbotten hade ursprung i Dalarna. 1992 kunde vi visa att skadan fanns på kromosom 11 och 1998 beskrevs det bakomliggande proteinet. Vi forskar inte på den här sjukdomen längre, proteinkemister har tagit över. Figur 6. Jämförande bilder av en normal ögonbotten och en med ärftlig makuladegeneration. 19

Figur 7 är tagen från Barkmans och Nordströms material och visar att man kunnat spåra sjukdomsanlaget tillbaka till ett par i Älvdalen, Dalarna, som hette Anders Larsson och Margit Ersdotter, båda födda på 1600-talet. I slutet av 1700-talet flyttade ett par ur släkten, Erik Olsson och hans hustru Margret Andersdotter, via Ådalen upp mot Vilhelmina och bosatte sig där. Denna Margret är anmoder till samtliga personer med den här sjukdomen i Västerbottens län. Idag lever uppskattningsvis 250 personer med Bests sjukdom och alla är mer eller mindre avlägset släkt med ursprung i Älvdalen på 1600-talet. Figur 7. Nedärvningskarta över ärftlig makuladegeneration (Bests sjukdom) i Älvdalen, Dalarna. Ganska god prognos En annan typ av forskning är att se hur det går för dem som drabbas. Genom att sammanställa data från många patienter får man kunskap om sjukdomens prognos som underlag för god information. Personer med ögonsymtom vill förstås veta om en förälder bär på sjukdomen. Föräldrarna till sjuka barn vill veta hur det kommer att gå för barnen i framtiden. Många av de ärftliga näthinnesjukdomarna har en mycket dålig prognos, men just ärftlig makuladegeneration har en ganska god. Jag har tittat på 100 personer 20

från Västerbotten med olika ålder. Om man håller sig till körkortssynskärpan, dvs. femte raden på syntavlan med det bättre ögat, kan man se att en tredjedel av personerna över 50 faktiskt har körkortssynen kvar. Det kan ju vara bra att veta om man är ung att det här är en sjukdom som inte ger så väldigt grav synskada. Figur 8 visar näthinnan hos en pojke med mycket nedsatt syn på vänster öga (t.h.). På höger öga ser han faktiskt normalt. Vid en OCT-undersökning av det bättre ögat syns en blåsa (på den övre ögonbottenbilden i figur 9. Det som har hänt är att näthinnan delat sig och blivit upplyft, men att ögat fungerar ändå. Under finns motsvarande bilder på det vänstra ögat, där en ärrbildning i gula fläcken gör att synen är mycket dålig. Figur 8. Bilder på näthinnan hos en tolvårig pojke med ärftlig makuladegeneration (Bests sjukdom). Figur 9. Fotografier av ögonbotten samt OCTbilder av båda ögonen på patienten från figur 8. Vänster öga (drabbat av Bests sjukdom) nederst. 21

Som jag nämnt finns en sjukdom som heter retinitis pigmentosa, RP, som ger nattblindhet. Den är relativt vanlig, och man brukar säga att den finns hos en på 4 000 människor, oavsett var man befinner sig i världen. Det svarta på ögonbotten i figur 10 är pigmentklumpar. De beskrevs redan på 1800-talet och gav sjukdomen namnet retinitis pigmentosa. Retinitis betyder inflammation i näthinnan och pigmentosa står för pigmenteringar. Det är emellertid ingen inflammation utan en ärftlig åkomma. Det typiska är nattblindhet och förlust av synfältet. Den här personen hade vid 28 års ålder ett helt bevarat centralt synfält och ganska mycket restsyn i periferin. Vid 50 år har han bara kvar de centrala delarna, vilket innebär att man med den här sjukdomen kan ha rätt god synskärpa men samtidigt helt sakna sidoseende. Journalisten och författaren Täppas Fogelberg är en person som har RP. Han berättar ibland om sin sjukdom och har även skrivit en bok om den. Figur 10. Ögonbotten hos 28-åring med retinitis pigmentosa. Det mörka nederst är pigmentklumpar. Här i Västerbotten finns en speciell variant av RP, se figur 11. I det projekt som Marie Burstedt drev bestämde vi oss för att hitta det arvsanlaget. Vi gick igenom en massa patienter och tittade på ögonbottenfotografier för att hitta personer som hade de typiska förändringarna för just den här sjukdomen. Vi ville ha familjer med minst två drabbade för att vi skulle kunna göra en genetisk studie och kunde lokalisera genen till kromosom 15. Det här är en typisk västerbottenssjukdom. Punkterna på figur 12 visar var de drabbades föräldrar är födda. Det finns ett par 22

patienter som bor i Norrbottens län, men deras föräldrar är från Bureå-trakten. Vid senaste årsskiftet fick en pojke från Örnsköldsvik den här diagnosen och jag tror att också hans föräldrar var från Västerbotten. Det här tillståndet beskrevs redan på 1950-talet som västerbottensretinit. 1999 kunde vi visa att sjukdomen beror på mutation i proteinet CRALBP och döpte den till Botniadystrofi. Förra året kunde vi faktiskt i Västerbottens län hitta ytterligare en mutation i samma gen. I länet har en på 4 000 den här sjukdomen medan vanlig RP har samma frekvens, en på 4 000, vilket betyder att de båda sjukdomarna tillsammans drabbar en på 2 000 i vårt län. Det är dubbelt så vanligt som i andra delar av världen. Figur 11. Botniadystrofi är en särskild västerbottnisk variant av retinitis pigmentosa, jfr Figur 10. Figur 12. Föräldrarnas födelseorter för patienter med botniadystrofi. 23

För att utröna om en person har dåligt mörkerseende använder vi en speciell utrustning. Den person som undersöks sitter i ett mörkt rum och får titta på ett ljus med ett mönster. Efter att ha suttit en stund ser man det här mönstret och då kan man göra en kurva på hur mörkerseendet ser ut över tiden. En frisk person har maximalt mörkerseende efter 25 minuter i mörker. Patienterna med Botniadystrofi har däremot ett mycket dåligt mörkerseende, det blir inte bättre alls medan minuterna går, men om de får sitta i mörker i upp emot 12 timmar blir deras mörkerseende nästan normalt. Det här skiljer sig från andra typer av nattblindhet, vi kallar det förlängd mörkeradaptation. I och med att vi identifierat genen kunde vi efter att ha tagit blodprover på alla med nattblindhet i hela Norrland se vilka som bar på anlaget och därigenom identifiera patienterna. Totalt finns ett 70-tal personer med Botniadystrofi. Eftersom det tar upp till 12 timmar innan nattsynen hämtar sig sedan de utsatts för ljus har de fått använda mörka kontaktlinser under dagtid för att skydda ögonen mot det starkaste ljuset. Det förbättrar deras synkvalitet avsevärt. Någon patient har sagt sig komma tillbaka ungefär till samma syn som för 10 år sedan. 400 drabbade i Västerbotten Hur vanligt är det då med synnedsättning till följd av en ärftlig näthinnesjukdom? Jag skulle uppskatta att ungefär 400 patienter här i Västerbotten ser dåligt av den orsaken. Det innebär att en på 600 västerbottningar är drabbade, vilket faktiskt är en ganska hög siffra. Figur 13 är en översikt över de anlag för en ärftlig näthinnesjukdom som man känner till idag. När vi började med detta i början av 1990-talet trodde man naturligtvis inte att det skulle bli så här komplicerat. Hela tiden tillkommer nya gener och kurvan planar inte ut. Med andra ord är bakgrunden till de ärftliga näthinnesjukdomarna mycket mer komplicerad än man kunde föreställa sig när jag började, och det är också en erfarenhet. 24

Figur 13. Översikt över de anlag (gener) för ärftlig näthinnesjukdom som man känner till idag, totalt ca 120 (nedre kurvan). Sedan finns anlag där man vet på vilken kromosom de ligger (övre kurvan). Bland de 120 har forskargruppen i Umeå identifierat två och medverkat i sökandet efter ytterligare några. Pilen markerar tidpunkten när deras forskning inleddes. Sverker Olofsson: Det här med defekt mörkerseende, går det att förklara, hur ser verkligheten ut, hur mörkt klarar man att leva i? Ola Sandgren: Personer som är nattblinda och t.ex. bor utanför stan hittar inte hem när de kliver av bussen vid E4 om det inte finns gatubelysning. Sverker Olofsson: Utan gatlyktor är det kört? Ola Sandgren: Ja, jag har haft patienter som har berättat det. Jag kan ju naturligtvis inte säga hur det är, för om man har varit nattblind i hela sitt liv vet man nästan inte hur det är att se i mörker. Själv vet jag inte hur det är att vara nattblind, så det är lite svårt för mig att svara men det är naturligtvis stora problem under den mörka årstiden. Det är i och för sig bra att bo i norra Sverige om man är nattblind, för då har man åtminstone sommarhalvåret. En person som är nattblind men annars har god synskärpa och normala synfält kan få dispens för att köra bil dagtid. Den personen kan köra bil under sommarhalvåret utan större problem men får ställa bilen över vintern. Sverker Olofsson: De här ärftliga sjukdomarna, kan man göra något för den drabbade familjens barn eller är det bara att vänta och se? Ola Sandgren: Man känner till väldigt många gener, men inte i något fall har den kunskapen hittills lett till att man har kunnat behandla någon sjuk- 25

dom. Emellertid ska man väl inte måla fan på väggen, om man får säga så. En del av de som bär anlagen blir inte sjuka över huvud taget. Sverker Olofsson: Jag tänkte på vad du sa att en tredjedel kan köra bil efter 50. Jag som kör bil efter 60 kan tycka att det är en ganska allvarlig och inte särskilt positiv siffra. Ola Sandgren: Man måste skilja lite grann på de olika sjukdomarna. Den som förekommer i Vilhelmina drabbar egentligen bara gula fläcken och de personerna har inga problem med nattseendet. Om man har en potentiellt allvarlig sjukdom måste det ändå vara en tröst för en ung människa att så pass många som en tredjedel kan köra bil trots att de passerat 50 år. Sverker Olofsson: Två små frågor till. För det första, och det här borde man väl kunna, vad är skillnaden mellan en tapp och en stav? Ola Sandgren: Skillnaden ligger i användningen. Man ser färger med tapparna. Det finns tre olika sorters tappar, känsliga för olika färger, och tapparna använder man också för att se det finstilta. De är framför allt koncentrerade till den del av näthinnan som kallas gula fläcken. Har man en tappsjukdom får man dåligt färgseende och dålig central synskärpa. Sverker Olofsson: Det innebär att en hel del som man ser på natten eller ute i periferin, det ser man i svartvitt? Ola Sandgren: Ja. De som har en stavsjukdom har ju kvar den centrala synskärpan och färgsinnet men tappar å andra sidan periferiseendet och mörkerseendet. Sverker Olofsson: En sista fråga bara, den här tjejen som flyttade upp till Vilhelmina, 1760 var hon född Margret Andersdotter, vad tycker du om henne? När vi träffades innan sade jag att det var väl otur att hon flyttade dit och då blev du ganska irriterad på mig. Ola Sandgren: Du sa inte riktigt så utan undrade om vi ska skylla allt elände på henne och då sa jag att de här patienterna mycket väl kan ha god livskvalitet trots sitt synhandikapp. Vi har alla våra anfäder och anmödrar och det kan vi inte göra någonting åt. 26