Medicinsk genetik del 6: Kromosomavvikelser Niklas Dahrén
Allmänt om kromosomavvikelser
Vad menas med kromosomavvikelser? Kromosomavvikelser: Kromosomavvikelser är förändringar i kromosomernas antal eller struktur, jämfört med det normala. Vissa kromosomavvikelser är mycket allvarliga och leder ofta till att fostret inte överlever. Andra avvikelser märks knappt. Numeriska kromosomavvikelser: Numeriska avvikelser innebär att antalet kromosomer avviker från det normala och att det finns en eller flera kromosomer för mycket eller för lite. Att det rör sig om hela kromosomer gör att ett mycket stort antal gener omfattas och konsekvenserna blir därför stora. Strukturella kromosomavvikelser: Dessa innebär att en eller flera kromosomer har avvikande form och bandmönster och därmed ett annat utseende än det normala. Till exempel kan delar av kromosomer ha bytt plats (translokation), saknas (deletion) eller extra delar kan ha tillkommit (duplikation). Olika trisomier: Vanliga numeriska avvikelser är s.k. trisomier. Det innebär att personen har tre upplagor av samma kromosom (istället för två). Den vanligaste trisomin är Downs syndrom (trisomi 21). Det finns även andra mer ovanliga och allvarligare trisomier som Pataus syndrom (trisomi 13) och Edward s syndrom (trisomi 18). Avvikelser i antalet könskromosomer: Det kan också bli numeriska avvikelser i könskromosomerna. De vanligaste av dessa avvikelser kallas Turners syndrom och Klinefelters syndrom.
Kromosomavvikelser (numeriska) som tas upp i denna genomgång Edward s syndrom (47,+18) Downs syndrom (47,+21) Klinefelters syndrom (47,XXY) Turners syndrom (45,X) Jacob s syndrom/xyy-syndromet (47,XYY) Trippel-X-syndromet (47,XXX)
Kromosomavvikelser kan upptäckas med fosterdiagnostik Fosterdiagnostik: Fosterdiagnostik är olika tester och undersökningar som ger information om fostret. Med fosterdiagnostik kan man t.ex. ta reda på fostrets kromosomuppsättning (karyotyp) och därmed få veta om fostret har en kromosomavvikelse. Olika typer av fosterdiagnostik: Ultraljud KUB NIPT Fostervattenprov Moderkaksprov
Olika typer av fosterdiagnostik KUB-test (Kombinerat-Ultraljud-Blodprov): Blodprov i armvecket (innehåller små mängder foster-dna) + ultraljudsundersökning utanpå magen (barnmorskan mäter en särskild del i fostrets nacke). Ökar inte risken för missfall. KUB kan enbart visa hur troligt det är att fostret har en kromosomavvikelse. KUB kan behöva kompletteras med fostervattensprov, moderkaksprov eller NIPT. NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing): Blodprov i armvecket (innehåller små mängder foster-dna). Ökar inte risken för missfall. NIPT är mycket tillförlitligt om det visar att fostret inte har en avvikelse. Det behöver dock kompletteras med andra tester om det visar på en avvikelse. Ett NIPT-test visar, precis som ett KUB-test, sannolikheten för kromosomavvikelser. Skillnaden med NIPT är att det ger en mycket säkrare bild (en annan analytisk metod jämfört med KUB). Det gör också att färre fostervattenprov behöver tas i onödan.
Olika typer av fosterdiagnostik Fostervattenprov: Vid provtagningen för läkaren en nål genom magen på den gravida och suger ut lite fostervatten. Fostervattnet kan sedan analyseras. Provtagningen innebär en risk för missfall som beräknas ligga på mellan ½-1%. På grund av missfallsrisken bör man ha ett tydligt skäl till att göra provtagningen. Det är vanligt att den gravida har gjort KUB-testet före provet. Moderkaksprov: Läkaren sticker en tunn nål genom magen och suger upp lite vävnad från moderkakan. Provtagningen innebär en risk för missfall som beräknas ligga på mellan ½-1%. På grund av missfallsrisken bör man ha ett tydligt skäl till att göra provtagningen. Det är vanligt att den gravida har gjort KUB-testet före provet. Ett moderkaksprov ger samma information som fostervattenprov, men det finns även möjlighet att DNAanalysera vissa medfödda sjukdomar.
Vad beror kromosomavvikelserna på? Normal meios Felaktig meios Kromosomavvikelser beror på felaktig separation av systerkromatider ( non-disjunction ): När könscellerna ska bildas (genom att stamceller i äggstockarna eller i testiklarna genomgår celldelning) kan det hända att vissa könsceller får dubbel upplaga av en viss kromosom medan andra könsceller inte får någon alls. Om en äggcell med två kromosom-21 smälter samman med en spermie med en enda kromosom-21 så kommer det bildas en befruktad äggcell (zygot) med tre stycken kromosom-21 (Downs syndrom). Anledningen till att detta sker är att separationen av kromosomer (systerkromatiderna) inte fungerar som den ska. Varför sker detta?: Den egentliga orsaken vet man inte (verkar inte vara genetiskt), men ju äldre kvinnan är desto större risk är det t.ex. för Downs syndrom. Troligtvis fungerar separationen av kromosomer sämre vid högre ålder.
Turners syndrom
Turners syndrom Turners syndrom inträffar när en flicka saknar en X-kromosom, vilket innebär att hon har 45 i stället för 46 kromosomer. Karyotyp: 45,X Förekomst: Turners syndrom förekommer hos 1 av 2 500-3 500 nyfödda flickor. Bildkälla: By No machine-readable author provided. The cat~commonswiki assumed (based on copyright claims). - No machine-readable source provided. Own work assumed (based on copyright claims)., CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1285283
Turners syndrom Symtom och problem: Dessa flickor utvecklar inte de kvinnliga egenskaperna p.g.a. brist på en X-kromosom och de drabbas även av kortväxthet. Flickor med obehandlat Turners syndrom går inte igenom puberteten (utvecklar ej bröst och får ingen menstruation), då deras äggstockar inte producerar några könshormoner (östrogen). I allmänhet föreligger infertilitet. Det råder också en förhöjd risk för vissa sjukdomar, bland annat hypotyreos och diabetes typ 1. Behandling: Flickor och kvinnor med Turners syndrom behandlas med tillväxthormon från 3-4-årsåldern för att uppnå normal kroppshöjd och det kvinnliga könshormonet östrogen för att få så efterliknad pubertetsutveckling som möjligt. På så sätt kan de drabbade leva ett fullt normalt liv.
Klinefelters syndrom
Klinefelters syndrom Klinefelters syndrom uppstår när en pojke har en extra X-kromosom. Karyotyp: 47,XXY Förekomst: Ungefär 1 av 500-1000 födda pojkar drabbas av Klinefelters syndrom. Många uppvisar dock inga tydliga symtom.
Klinefelters syndrom Problem och symtom: De manliga egenskaperna framträder inte lika tydligt och de utvecklar istället bröst. De har liten behåring, små testiklar, långa ben och armar, låg muskelstyrka, svaga ben (ökad risk för benskörhet), är sterila. Klinefelters syndrome är den vanligaste genetiska orsaken till azoospermi (avsaknad av spermier i sädesvätskan). Behandling: Testosteronbehandling för att få fram de manliga egenskaperna mer.
Edward s syndrom (trisomi 18)
Edward s syndrom (trisomi 18) Edward s syndrom är en medfödd kromosomavvikelse som medför mycket allvarliga missbildningar och utvecklingsstörning. Orsaken till syndromet är att det finns en extra kromosom 18 i kroppens alla celler, så kallad trisomi 18. Namnet kommer från den engelske genetikern John Hilton Edwards, som beskrev syndromet 1960. Karyotyp: 47,XX,+18 eller 47,XY,+18. Förekomst: Edward`s syndromet förekommer vid cirka 60 graviditeter per år i Sverige och upptäcks ofta vid ultraljudsundersökning. De svåra skadorna hos fostret gör dock att graviditeten ofta leder till missfall eller avbryts. Därför föds bara mellan 7 och 10 barn per år med syndromet.
Edward s syndrom (trisomi 18) Symtom och problem: Syndromet leder till allvarliga missbildningar och utvecklingsstörning. Missbildningarna finns oftast i hjärtat, hjärnan, njurarna och mag-tarmkanalen. De flesta barn med syndromet har medfött hjärtfel, oftast hål mellan hjärtats kammare (kammarseptumdefekt). Typiska symtom är att fingrarna är böjda över varandra och kan inte rätas ut, och att naglarna är små. Typiskt är även att pekfingret ligger över långfingret. Leder för det mesta till missfall eller för tidig död, ofta redan under spädbarnsperioden. Endast ett fåtal lever mer än ett par år och ytterst få lyckas lära sig tala. Behandling: Ingen behandling finns mot själva syndromet men däremot olika behandlingar mot de följdkomplikationer som uppstår (t.ex. antibiotikabehandlingar eller olika organoperationer). Fingrarna är böjda över varandra och kan inte rätas ut och pekfingret ligger över långfingret. Bildkälla: By Bobjgalindo - Own work, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=9645099
Downs syndrom (trisomi 21)
Downs syndrom (trisomi 21) Downs syndrom beror på att en person har tre exemplar av kromosom 21, så kallad trisomi 21. Downs syndrom har sitt namn efter John Langdon Down, den brittiske läkare som år 1866 blev den första att beskriva syndromet. Karyotyp: 47(21),XY eller 47(21),XX Förekomst: Sannolikheten att barnet skall få Downs syndrom ökar mycket kraftigt med tilltagande ålder hos modern. 1 av 100 barn till 40 år gamla mödrar får Downs syndrom, medan sannolikheten bara är 1 på 1500 för mödrar som är 20-24 år.
Downs syndrom (trisomi 21) Symtom och problem: Personer med Downs syndrom har karakteristiska ansiktsdrag och vanligtvis en kognitiv förmåga som är lägre än genomsnittet. De har ofta en utvecklingsstörning som kan vara allt från lindrig till måttlig. Ett litet antal av personerna har en svårare grad av utvecklingsstörning. Ca 40 % har någon form av hjärtfel. Behandling: Ingen behandling finns mot själva syndromet men däremot olika behandlingar mot de följdkomplikationer som kan uppstå (t.ex. kan hjärtfel opereras).
Jacob s syndrom (XYY-syndromet)
Jacob s syndrom (XYY-syndromet) Jacob s syndrom beror på att en pojke har två exemplar av Y- kromosomen. Karyotyp: 47,XYY. Förekomst: Förekommer hos cirka 1 av 1000 män, vilket innebär att det föds ungefär 50 pojkar om året med syndromet. De flesta är odiagnostiserade. Symtom och problem: Oftast leder denna kromosomförändring inte till några ovanliga fysiska drag eller hälsoproblem. De pojkar som drabbas av syndromet får en längre kroppslängd än förväntat och det är vanligt med kognitiva svårigheter. Kommunikativa och sociala förmågor kan vara nedsatta och många behöver extra stöd i skolan. Fertiliteten påverkas i allmänhet inte. Bildkälla: CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1296466
Trippel-X-syndromet
Trippel-X-syndromet Trippel X syndromet beror på att en flicka har tre exemplar av X- kromosomen. Karyotyp: 47,XXX. Förekomst: Förekomsten är 1 på 1 000 kvinnor. Men det är den vanligaste förekommande trisomin hos kvinnor. Symtom och problem: Flickor med trippel-x-syndromet har en lägre födelsevikt än genomsnittet men en högre tillväxthastighet före puberteten, vilket leder till att de i slutändan får en längre kroppslängd än förväntat. Både den motoriska och den språkliga utvecklingen kan vara försenad, och behov av extra stöd i skolan med anledning av läsoch skrivsvårigheter är vanligt. Fertiliteten är dock oftast normal. De flesta med syndromet är inte upptäckta och diagnostiserade. Det verkar även vara vanligare med psykotiska sjukdomar bland kvinnor med trippel X jämfört med andra kvinnor. Livslängden är inte påverkad, utan helt normal.
Antalet könskromosomer påverkar längdtillväxten SHOX-genen är en gen som är viktig för längdtillväxten (hur lång en person blir som vuxen individ). Längdskillnaden vid olika könskromosomavvikelser förklaras av antalet upplagor av SHOX-genen (short stature homeobox-containing gene) som finns både på X- respektive Y-kromosomerna. Vid förlust av en könskromosom, som vid Turners syndrom, finns enbart en SHOX-gen vilket medför kortare slutlängd. Vid extra könskromosomer blir antalet SHOX-gener högre och längden ökar med antalet könskromosomer, som vid Klinefelters syndrom, XYY-syndromet och trippel-x-syndromet Normalt antal könskromosomer (XY, XX) 2 SHOX-gener Normal längdtillväxt Reducerat antal könskromosomer (X) Ökat antal könskromosomer (XXY, XYY, XXX etc.) 1 SHOX-gen 3 SHOX-gener Kortare längdtillväxt än förväntat Högre längdtillväxt än förväntat
Svar: a) Downs syndrom (trisomi-21). b) 47, XY, +21 Uppgift: a) Vad heter kromosomavvikelsen? b) Ange karyotypen
Svar: a) Edward s syndrom (trisomi-18). b) 47, XY, +18 Uppgift: a) Vad heter kromosomavvikelsen? b) Ange karyotypen
Översikt över de kromosomavvikelserna som togs upp i denna genomgång Edward s syndrom (47,+18) Downs syndrom (47,+21) Klinefelters syndrom (47,XXY) Turners syndrom (45,X) Jacob s syndrom/xyy-syndromet (47,XYY) Trippel-X-syndromet (47,XXX)
Mer läsning Socialstyrelsen: https://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/kromosomavvikelser-enoversikt
Se gärna fler filmer av Niklas Dahrén: http://www.youtube.com/kemilektioner http://www.youtube.com/medicinlektioner