som tillmätts störst betydelse för valet av läkemedel. Läkemedel granskas och jämförs mångdimensionellt. Medicinsk ändamålsenlighet

Ögat PÅ LÄKEMEDEL Drugwatcher kritisk värdering av läkemedel utgiven av Södra läkemedelskommittén 02 MARS 2008 Nr 142 ögat på läkemedel Ansvarig utgivare Eva Andersén Karlsson Vetenskaplig sekreterare Christer von Bahr Informationsläkare Per Hedman Redaktionssekreterare Sten Ronge Layout Pi Caust Många nyheter i Kloka Listan Några glimtar från Kloka Listan Forum 2008 Redaktionsråd Eva Andersén Karlsson Christer von Bahr Pi Caust Per Hedman Malena Jirlow Marianne Jägestedt Ingrid Jägre Sten Ronge Av Eva Andersén Karlsson, docent, överläkare vo Internmedicin, Södersjukhuset, ordförande i Södra läkemedelskommittén, Sten Ronge, apotekare, Apoteket vid Södersjukhuset. Många nyheter på Kloka Listan 2008 presenterades under årets Kloka Listan Forum. Liksom tidigare år går det att i efterhand se de olika föredragen på webb-tv. Meny över de olika presentationerna finns under rubriken Fortbildning på www.janusinfo.se. Rätt läkemedel på rätt indikation Vilket läkemedel som ska förskrivas vid ett givet tillfälle är en värdering av efterfrågad effekt och tänkbara biverkningar. Värderingen görs vid varje förskrivningstillfälle i mötet med patienten. Kloka Listan ska då vara en hjälp för förskrivaren. Vi har ingen rättviselista, menade Carl-Olav Stiller, ordförande i Läksaks utskott för Kloka Listan. Det viktiga med utformningen av Kloka Listan är transparensen den som förskriver ska förstå varför dessa läkemedel är upptagna på Kloka Listan och vilka parametrar som tillmätts störst betydelse för valet av läkemedel. Läkemedel granskas och jämförs mångdimensionellt. Medicinsk ändamålsenlighet och tydlig patientnytta ska också framgå. Expertgruppernas granskning enligt förutbestämda anvisningar, välgjorda studier och kliniskt meningsfulla effektmått är nyckeln. Studierna ska vara tillräckligt omfattande vad gäller antal personer och studielängd. Patientpopulationen ska vara Kontakt Telefon 08-737 35 08 Ana Recarey Telefax 08-737 29 26 E-post sodralakemedelskommitten@sll.se Hemsida www.janusinfo.se Postadress Läkemedelscentrum Södra läkemedelskommittén Box 17533, 118 91 Stockholm Internpostadress Södra läkemedelskommittén, Läkemedelscentrum, Fatburen 2, via Västgötagatan 2

ÖGAT PÅ LÄKEMEDEL MARS 2008 forts. från sid 1 representativ för våra patientgrupper. Jämförelsepreparat ska vara givet med rätt dos. Hänsyn ska tas till hur många patienter som avbrutit sin behandling. Rimlig sortimentsbredd inklusive lämplig startförpackning, om läkemedlet finns i endos och ApoDos, liksom leveranssäkerheten är farmaceutiska aspekter att överväga. Alla motiveringar till rekommendationerna finns på www.janusinfo. se med referens till nyckelstudier. Flera nya Kloka Råd Läksaks Kloka Råd inom Hjärta och kärl: Välj ACE-hämmare i första hand framför angiotensinreceptorblockerare (ARB) - även vid nedsatt njurfunktion. Hjärtsvikt Behandlingsstrappan vid hjärtsvikt startar med ACE-hämmare vid NYHA I. Vid NYHA II är nästa steg tillägg av betablockerare och ytterligare tillägg av aldosteronhämmare vid NYHA III IV. ARB, angiotensinreceptorblockerare ska endast insättas vid intolerans mot ACEhämmare. Diuretika (furosemid eller tiazid) ges vid symtomatiskt behov. Digoxin är rekommenderat endast vid förmaksflimmer eller symtomatiskt behov. Rekommenderade måldoser för ACEhämmare är 20 mg/dygn för enalapril och 10 mg/dygn för ramipril, framhöll Paul Hjemdahl, professor och ordförande i expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar. Rekommenderade betablockerare är nu bisoprolol med måldosen 10 mg per dygn eller metoprolol (Seloken ZOC) med måldosen 200 mg per dygn. Långt ifrån alla patienter uppnår dessa måldoser. Det är viktigt att titrera upp dosen försiktigt med kontroll av blodtryck och patientens livskvalitet. Rekommenderad aldosteronhämmare vid svår hjärtsvikt är som tidigare spironolakton 25 mg per dygn. När ARB är indicerat vid hjärtsvikt och hypertoni finns nu endast kandesartan (Atacand) på Kloka Listan. Hypertoni Vid hypertoni rekommenderas som tidigare hydroklortiazid 12,5 25 mg/dygn (Esidrex), kombinationen med amilorid (Normorix mite) samt bendroflumetiazid 2,5 mg (Salures). ACE-hämmare, enalapril eller ramipril, eller tiazidkombinationen Enalapril Comp Sandoz är rekommenderade i första hand. Den kalciumantagonist som rekommenderas i första hand vid hypertoni är också i år amlodipin, medan metoprolol (Seloken ZOC) är andrahandspreparat. Enligt SBU-utredningen 2004 är högt blodtryck underbehandlat, redovisade Paul Hjemdahl. Fler personer skulle kunna behandlas effektivt till en lägre kostnad. Stockholms län har en hög förskrivning av ARB som är över riksgenomsnittet. Förskrivning av ACE-hämmare (generiskt enalapril och ramipril) är lägst i landet. Enligt studier från Läkemedelsverket är också hjärtsvikt underbehandlad och patienter som får ACE-hämmare får ofta tämligen låga doseringar. De prisjämförelser som gjordes mellan olika ARB under hösten visade att irbesartan 150 mg (Aprovel), kandesartan 4 mg och 8 mg (Atacand) kostade lite under 6 kronor per tablett. Aprovel är ny på Kloka Listan vid ACE-hämmarintolerans eftersom irbesartan har dokumenterad njurprotektiv effekt och indikationen njursjukdom med hypertoni och diabetes mellitus. Målblodtrycket bör vara under 130/80 mm Hg. Vid samtidig makro- eller mikroalbuminuri ökar betydelsen av detta mål. Det är viktigt att följa njurfunktionen med till exempel P-kreatinin och P-kalium. Med statistik ur Socialstyrelsens läkemedelsregister för 2007 kunde visas att andelen patienter i Stockholms län som nyinsattes på ARB, utan att tidigare ha köpt ut andra blodtryckssänkande läkemedel året innan, var knappt 60 procent. Inom länet får lika många patienter ARB som ACE-hämmare trots att ARB är 15 25 gånger dyrare än ACE-hämmare. En besparing på cirka 100 miljoner kronor årligen kan göras i SLL med mer rationell förskrivning av RAAS-blockad, summerade Paul Hjemdahl. Läksaks Kloka Råd inom Hjärta och kärl: Välj simvastatin och eftersträva måldosen 40 mg per dygn för prevention av hjärt-kärlsjukdom hos högriskpatienter. Fokus på statinbehandling Simvastatin (20 )40 mg är rekommenderad statin på Kloka Listan. Simvastatin som lipidsänkande läkemedel vid prevention av hjärt-kärlsjukdom är tungt dokumenterad i måldosen 40 mg per dag. Atorvastatin (Lipitor) 80 mg kostar per patient och år 6 100 kronor jämfört med 260 kronor för simvastatin 40 mg per patient och år. Det betyder inte att simvastatin ska vara enda statin och ges i samma dos till alla patienter, konstaterade Rickard Malmström, docent, specialistläkare, Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset. Annan behandling kan behövas vid till exempel avancerade lipidrubbningar, biverkningar eller interaktioner. Familjära lipidrubbningar och andra avancerade former av rubbad i lipidomsättning kan kräva höga doser av enskilda lipidsänkande läkemedel eller kombinationer av dem för optimal effekt på lipiderna. Dessa patienter är inte inkluderade i studier som avläser kliniska händelser eller andra effektmått. Biverkningar från muskler förekommer och viktigaste åtgärd är då att sänka dosen eller sätta ut behandlingen. Den hjärt-kärl-protektiva effekten av simvastin är bäst dokumenterad i dosen 40 mg (HPS-studien). Övriga 2

ÖGAT PÅ LÄKEMEDEL mars 2008 forts. från sid 2 dokumenterade medeldoser är 24 och 27 mg (IDEAL-studien och 4S-studien). I SLL är medeldosen av simvastatin 23 mg. Alla patienter ska inte ha 40 mg, tolerabilitet för denna dos är avgörande. Det är inte säkert att lägre kolesterolnivå är bättre hos den enskilda patienten. Det beror på hur kolesterolnivån sänks. Rickard Malmström refererade den så kallade IDEAL-studien där simvastatin i en medeldos av 24 mg jämfördes med atorvastatin 80 mg hos närmare 9000 individer. Ingen signifikant skillnad rapporterades i studiens primära kombinerade effektmått (koronar hjärtdöd, sjukhusvård för hjärtinfarkt, hjärtstillestånd med återupplivning). Det fanns tendens till färre händelser med hög dos atorvastatin. Inga skillnader i mortalitet mellan grupperna kunde utläsas. Bland sekundära kombinerade händelser noterades bland annat färre fall av koronar revaskularisering efter atorvastatin 80 mg jämfört med simvastatin 24 mg. Atorvastatin i denna höga dos resulterade i i fler biverkningar som ledde till behandlingsavbrott jämfört med simvastatin, 9,6 jämfört med 4,2 procent. Det finns fortfarande ingen studie som visar att 80 mg atorvastatin skulle ge mer gynnsamma effekter än 40 mg simvastatin. Hög dos atorvastatin rekommenderas därför inte i nuläget. Eventuell kombinationsbehandling med annan lipidsänkare är ej säkert gynnsam. Biverkningarna ökar och det finns ännu inga säkra tecken på att till exempel ezetimib (Ezetrol) skulle ha gynnsamma långtidseffekter. Läksaks Kloka Råd vid Diabetes mellitus och inom Hjärta och kärl: Motivera patienter med diabetes, övervikt eller hypertoni till livsstilsförändringar som bas för kardiovaskulär prevention. Diabetes mellitus typ 2 Rekommendationen om livsstilsförändringar som prevention poängterades under Kloka Listan Forum. Alla patienter med diabetes mellitus bör få råd om livsstilsfaktorer som lämplig väl balanserad kost, daglig fysisk aktivitet, viktkontroll och rökstopp. Patienterna bör få rådet att hålla midjemåttet mindre än eller lika med 88 cm för kvinnor och mindre än eller lika med 102 cm för män. Målvärde för glukoskontroll är HbA1c mindre eller lika med 6 procent men målet ska anpassas individuellt. Vid nydiagnostiserad diabetes mellitus typ 2 och åren därefter kan målet sättas lägre, ned till mindre än eller lika med 5 procent. Vid längre diabetesduration och vid insulinbehandling är risken för hypoglykemi en begränsande faktor och ska därför beaktas. Hjärt-kärlsjukdom är vanligt vid diabetes mellitus. Förutom glukoskontroll är det viktigt med blodtrycksbehandling (målblodtryck mindre än eller lika med 130/80 mmhg) med referens till njuravsnittet. ACE-hämmare är förstahandsmedel, se vidare ovan. I Kloka Listan 2008 rekommenderas som första perorala medel vid typ 2 diabetes metformin, i andra hand glibenklamid eller glimepirid. Läksaks Kloka Råd vid Diabetes mellitus: Välj medellångverkande humaninsulin vid nyinsättning av basinsulin till patienter med diabetes mellitus typ 2. Ytterligare medellångverkande humaninsulin (NPH-insulin) på Kloka Listan 2008 Med anledning av att tillverkaren begränsar sortimentet av Insulatard upptas ytterligare ett medellångverkande humaninsulin, Humulin NPH på Kloka Listan. Skälet är stor sortimentsbredd inkluderande cylinderampuller och lägre pris än Insulatard. Förskrivningen i SLL av långverkande insulinanaloger ökar kontinuerligt. Dessa insuliner är andrahandsalternativ och ska användas med stor återhållsamhet och endast till patienter med ofta förekommande nattliga hypoglykemier eller när behandlingsmålet för HbA1c inte uppnås på grund av återkommande hypoglykemier som kan relateras till NPH-insulin, eller som har stora symtomgivande plasmaglukossvängningar. Såväl Läkemedelsverket som Cochrane har manat till stor återhållsamhet med långverkande insulinanaloger innan långtidsnyttan är dokumenterad. Läksaks Kloka Råd vid Smärta och inflammation: Vid artrossmärta, använd analgetika istället för glukosamin. Glukosamin till tveksam nytta Förskrivningen av glukosamin i Stockholms län uppgick 2007 till 25 miljoner kronor vilket framstår att vara till ingen nytta. Se artikel i detta Ögat-nummer. Det har skett ett mycket spännande sannolikt paradigmskifte när det gäller synen på långvarig smärta, berättade Jan Persson, med dr, överläkare Anestesikliniken, Karolinska Universitetssjukhuset och ordförande för Läksaks expertgrupp Analgetika och reumatiska sjukdomar. Paradigmskiftet innebär ett byte av vetenskapliga tankemönster och förebilder. Hur har vi då tänkt när det gäller smärta hittills? Smärtupplevelsen skulle bestämmas av neuronal transmission och modulering som i sin tur betingar känslor, kognition och beteende. Man anser numera att en betydande andel av långvarig smärta har okända mekanismer. Basen för Kloka Listan är dock 3

ÖGAT PÅ LÄKEMEDEL mars 2008 forts. från sid 3 neuropatisk och nociceptiv smärta baserat på Läkemedelsverkets behandlingsriktlinjer. Är det då något fel på vårt paradigm? undrade Jan Persson. En förstärkt smärtupplevelse tycks erhållas via ökad neuronal excitabilitet. Smärtupplevelsen kan sedan förstärkas av yttre psykologisk påverkan. Det mänskliga språket bidrar till destruktiva föreställningar och låsningar. Större förståelse för dessa mekanismer leder nu fram till det beteendemedicinska paradigmskiftet inom smärtvården. Central neuropatisk smärta behandlas enligt Kloka Listan i första hand med gabapentin (Gabapentin Hexal/Sandoz) alternativt amitryptilin (Tryptizol). Utanför Kloka Listan har Läkemedelsverket som andrahandsval pregabalin och i tredje hand SNRI (duloxetin/venlafaxin). Först i fjärde hand, enligt dessa nationella rekommendationer, kommer tramadol och i femte hand stark opioid. Förstahandsmedlen på Kloka Listan 2008 vid nociceptiv smärta är cox-hämmare och opioid. Denna rekommendation har inte förändrats sedan år 1008 påpekade Jan Persson till auditoriets stora förtjusning (salicylat cox-hämmare, och opium!). Vid nociceptiv smärta rekommenderar Kloka Listan således i första hand paracetamol (Alvedon) eller cox-hämmarna ibuprofen (Brufen), diklofenak (Diclofenac T ratiopharm). Vid opioidkänslig smärta rekommenderas främst paracetamol + kodein som förstahandsval (Citodon). En del smärta går således inte att ta bort, förklarade Rikard Wicksell, doktorand, leg psykolog, Karolinska Universitetssjukhuset. Det leder till begränsningar och dålig livskvalitet, Kognitiv beteendeterapi utvecklas till att kunna förändra icke-konstruktiva beteendemönster och att acceptera det som inte går att ändra eller ta bort. Förhoppningen är att reducera symtom. Läksaks Kloka Råd inom område Psykiatri: Öka användningen av akamprosat och naltrexon vid alkoholberoende. God säkerhetsprofil Förekomsten av alkoholberoende är cirka 5 procent hos personer över 18 år, redovisade Johan Franck, docent, överläkare, Beroendecentrum och ordförande för expertgruppen Psykiatri. Förbrukningen av akamprosat och naltrexon för behandling av alkoholberoende varierar påtagligt mellan länets kommuner. Alla läkemedel mot alkoholberoende kan användas i kombination med sedvanligt omhändertagande som innefattar medicinska råd och stöd, påpekade Johan Franck. Såväl akamprosat som naltrexon har god säkerhetsprofil. De saknar beroendepotential och har begränsade biverkningar. Vilka vårdnivåer tar hand om vilka patienter när det gäller behandling av alkoholberoende? I primärvården behandlas riskbrukare samt patienter med beroende som har social kompetens, ej personlig störning. Till psykiatrin remitteras patienter med personlighetsstörningar, narkotikamissbruk eller psykisk sjukdom. Socialtjänsten tar hand om socialt dysfunktionella patienter samt patienter i behov av vård på behandlingshem eller motsvarande program i öppenvård. De alkoholmissbrukare som bör remitteras till specialiserad beroendevård är sålunda patienter med sviktande social situation, det vill säga bostadslösa, patienter med glest nätverk eller med bristande social kompetens. Andra remisspatienter har psykiatrisk samsjuklighet, narkotikaberoende eller samtidig kriminalitet. Behandlingsmål vid alkoholberoende är minskade alkoholrelaterade problem, alkoholfrihet, minskad total konsumtion eller färre tillfällen med intensivkonsumtion. Målen i de enskilda fallen sätts i samråd med patienten. Hur går vi då tillväga med akamprosat (Campral)? frågade sig Johan Franck. Starta med tablett Campral 333 mg, 3 tabletter morgon och kväll = dagsdos 2 gram. Vid utebliven effekt kan man pröva att höja till 3 tabletter 3 gånger dagligen = dagsdos 3 gram. Kontraindikationer för akamprosat är njurinsufficiens med S-kreatinin >120 mikromol/ liter eller vid graviditet. De biverkningar som förekommer är illamående, buksmärtor och klåda. Vid behandling med naltrexon (Revia), förskrivs 50 mg x 1, 28 tabletter, 3 receptuttag. Utvärdera behandlingen efter en till två veckor och be patienten att föra alkonacka. Det är värdefullt med regelbunden sköterskekontakt, initialt varje vecka. Behandla två till tre månader och utvärdera därefter. Kontraindikation för naltrexon är samtidig användning av opiater (risk för abstinens), akut hepatit eller grav leverinsufficiens liksom graviditet. Biverkningar som rapporteras är illamående, huvudvärk (starta då om på lägre dos) eller leverpåverkan, vilket är ovanligt. Var går gränsen för riskbruk? avslutade Johan Franck. För män går gränsen vid 14 standardglas vin per vecka. För kvinnor går gränsen för riskbruk vid 9 glas. Riskbruk i form av antal standardglas per tillfälle går gränsen för män vid 5 glas, för kvinnor vid 4 glas. Således bör vi öka förskrivningen av akamprosat och naltrexon. Läksaks Kloka Råd inom område Infektion: Dosera PcV tre gånger per dygn vid behandling av okomplicerad mediaotit. Nytt på Kloka Listan är doseringen av PcV (Kåvepenin) vid akut mediaotit 3 gånger dagligen. Rekommendationerna har i många år varit 2-dos. Margareta Eriksson, docent, överläkare, Karolinska Universitetssjukhuset, visade att sannolikheten att minska och utrota bakterierna är större med 3-dos än med 2-dos. 4

ÖGAT PÅ LÄKEMEDEL mars 2008 forts. från sid 4 Förskrivningen av PPI har inte minskat Under 2007 ökade kostnaderna åter för de läkemedelsgrupper som är representerade i Kloka Listan. Det berodde på att det under året tillkom få, nya, prispressade generiska läkemedel. Tillsammans med specialläkemedlen steg därför totalbeloppet för recept och rekvisitioner med 7 procent. Följsamheten till Kloka Listan ökade under året med ungefär 1 procent och var cirka 80 procent för förskrivarna inom Södra läkemedelskommitténs område, att jämföra med ett länsgenomsnitt på 78 procent. På Södersjukhuset var följsamheten 79 procent. Områdets vårdcentraler följde Kloka Listan till 83 procent. Följsamheten till Läksaks Kloka Råd visar att det fortfarande finns ett förbättringsutrymme för kvaliteten i läkemedelsförskrivningen, kommenterade Björn Wettermark, med dr, Läkemedelscentrum och fortsatte, Volymen av PPI har inte minskat. Däremot steg andelen omeprazol av PPI. Andelen simvastatin av statiner har också ökat i linje med ett annat av Läksaks Kloka Råd. Följsamheten till det rådet är nu 75 procent bland alla förskrivare i Södra läkemedelskommitténs område och 77 procent på vårdcentralerna. Ett annat av Läksaks Kloka Råd är att förskrivningen av akamprosat (Campral) och naltrexon (Revia) mot alkoholberoende ska öka. Räknat i antal dygnsdoser har förskrivningen ökat under året men är fortfarande mycket låg. Inom Södra och Norra Stockholms läkemedelskommittéers områden var förskrivningen under 2007 på en betydligt högre nivå än i övriga områden av länet, cirka 130 000 DDD jämfört med 20 000 DDD i det Nordöstra kommittéområdet. Men vi lyckades inte i Stockholms län att minska användningen av ARB, angiotensin-receptorblockerare, konstaterade Björn Wettermark. Läksaks Kloka Råd säger att av den förskrivna volymen ACE-hämmare och ARB, ska 75 procent vara ACE-hämmare. Förskrivarna inom kommitténs verksamhetsområde nådde i genomsnitt en andel av 60 procent medan länsgenomsnittet var 57 procent. Södersjukhusets förskrivare liksom flera vårdcentraler i området hade en följsamhet till rådet på i storleksordningen 80 procent. Svårt att bedöma nya special- och särläkemdel Vad vet vi om nytta och risk av nya special- och särläkemedel? Björn Beermann, professor, Läkemedelsverket, sorterade ut begreppen. Specialläkemedel är läkemedel som i regel förskrivs av superspecialister. Särläkemedel, så kallade orphan drugs, är läkemedel för patienter med allvarliga men sällsynta sjukdomar, färre än 5 fall per 10 000 invånare inom EU. I vissa fall finns kanske bara 60 patienter i hela EU. Som exempel på ett specialläkemedel drog Björn Beermann upp ranibizumab (Lucentis ) att användas mot neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration. Det är ett humaniserat, rekombinant, monoklonalt antikroppsfragment som ges intravitrealt. Synskärpan förbättras med Lucentis vid uppföljning efter två år. Liksom för alla nya läkemedel är det viktigt här med en plan för säkerhetsuppföljning, underströk Björn Beermann. Vad är evidensen för nytta av dessa orphan drugs vid sällsynta sjukdomar? Sjukdomarna är långsamt progredierande och oftast finns kanske bara surrogateffektmått för läkemedel. Vid snabbt progredierande letala sjukdomar är placebokontrollerade studier ofta inte möjliga. Man får nöja sig med att jämföra historiska kontroller. Det försvårar bedömningarna av kostnadseffektiviteten, framhöll Björn Beermann. Dessutom finns en ojämlik användning av särläkemedel i landet men det är samtidigt även en ojämn fördelning av sällsynta sjukdomar i landet. Vi kanske kan öka den mest kostnadseffektiva behandlingen och minska förskrivning av läkemedel med tveksam effekt som TrioBe och glukosamin, och därigenom reducera kostnaderna med åtskilliga hundra miljoner kronor. Kostnaderna för särläkemedel i Sverige 2007 belöpte sig till 380 miljoner kronor. Något att fundera över, kommenterade Björn Beermann. Hur vi i Stockholm ska förbättra uppföljningen av nya läkemedel tål att tänka på Nya läkemedel en utmaning Hur ska vi hantera nya läkemedel och bedöma dess säkerhet och effektivitet? Detta belystes avslutningsvis av Lars L Gustafsson, ordförande i Läksak, professor, Karolinska Universitetssjukhuset. Nya läkemedel måste granskas utifrån patientnyttan. Ett läkemedel måste vara ett värdefullt tillskott i relation till att behandling saknas eller att läkemedlet är klart bättre än existerande terapier. Behandlingen ska också vara säker och kostnadseffektiv. Som exempel på ett läkemedel med måttlig effekt, osäker långtidssäkerhet och helt okända effekter på komplikationer vid diabetes mellitus inklusive hjärt-kärlrisk är sitagliptin (Januvia). Det bör förskrivas med stor återhållsamhet och under noggrann uppföljning. Läkemedlet kostar tio gånger mer än sulfonylurea. Vi måste också fråga oss vad läkemedlet tillför? påpekade Lars Gustafsson. Är det ett snarlikt läkemedel, som exempel ARB jämfört med ACEhämmare? Det förekommer sannolikt en överförskrivning av ARB i Stockholms län. Hur vi i Stockholm ska förbättra uppföljningen av nya läkemedel tål att tänka på. Kan vi från pedagogiska rekommendationer i Kloka Listan via Kloka Råd skapa kloka protokoll? avslutade Lars L Gustafsson. 5

ÖGAT PÅ LÄKEMEDEL mars 2008 Kloka Listan finns att beställa, e-post: klokalistan@sll.se FAKTA om Kloka Listan Kloka Listan utarbetas varje år av Läksak och dess 23 expertgrupper inom olika medicinska specialistområden. Rekommendationerna grundas på vetenskaplig dokumentation avseende effekt och säkerhet, farmaceutisk ändamålsenlighet, kostnadseffektivitet och miljöaspekter. Kloka Listan innehåller också Kloka Råd där Läksak anser att användningen av ett läkemedel/terapi avsevärt kan förbättras eller där ökad följsamhet till en rekommendation ger stora besparingar för sjukvården. De Kloka Råden är ett stöd för förskrivare och sjukvården i förbättringsarbetet. 6

ÖGAT PÅ LÄKEMEDEL mars 2008 Glukosamin ett sockerpiller!? Av Håkan Larsson, Informationsläkare, Läkemedelscentrum, Västerbottens Läns Landsting. Tidigare publicerat i tidskriften Mediacin 18/07. Statistikuppgifter för Stockholms län infogade av redaktionen. Läkemedel som innehåller glukosaminhydroklorid (Artrox, Glucomed med flera) saknar effekt vid artros utöver placebo, att döma av de senast publicerade studieresultaten. För läkemedel med innehåll av glukosaminsulfat är läget något oklart men det finns all anledning att vara skeptisk till dess eventuella effekt. Vid lätt till måttlig artros rekommenderas anpassad fysisk aktivitet (www.fyss.se) och paracetamol eller NSAID i perioder av försämring. visar entydigt att effekten av glukosamin är likvärdig med placebo (1). Bland de metaanalyser som refereras finns den senaste Cochraneöversikten (2). Författarna refererar också farmakokinetiska studier som visar att ledvätskekoncentrationen av glukosamin efter peroralt intag av 1,5 g glukosaminsulfat är 100 gånger lägre än den koncentration som krävs för att broskcellerna ska ta upp utifrån tillfört glukosamin i någon betydande omfattning. De studier som överhuvudtaget har påvisat någon effekt av glukosamin är gjorda med glukosaminsulfat, medan Artrox och Glucomed innehåller glukosaminhydroklorid. Flertalet studier är gjorda med läkemedlet Glukosaminsulfat Rottapharm (glukosaminsulfatnatriumklorid). I en del av dessa studier har man tillfört glukosamin intraartikulärt. Studierna med glukosaminsulfat visar motstridiga resultat. I en aktuell metaanalys studerades heterogeniteten i effektstudier med glukosamin (3). Undersökarna fann att den starkaste prediktorn för positiv effekt var huruvida studierna varit industrifinansierade eller ej, se Figur. Oberoende studier kunde inte påvisa någon effekt Stor försäljning på recept År 2002 godkändes glukosamin som läkemedel på indikationen symptomlindrande behandling vid lätt till medelsvår artros, efter att under många år ha funnits allmänt tillgängligt som kosttillskott. Försäljningen ökade kraftigt under de första åren men har sedan stagnerat för att minska något under det sista året. Förskrivningen i Stockholms län var under de senaste tolv månaderna i kronor per invånare bland de tre största i landet (åldersstandardiserat drygt 15 kronor per invånare). Artrox, kostade överlägset mest, drygt 8 kronor per definierad dygnsdos, och är inte utbytbart. Det förskrevs i närmare 80 procent av fallen. Vid förskrivning av Glucosine istället eller generiskt läkemedel som Glukosamin Copyfarm, skulle invånarna i Stockholms län under 2007 ha sparat cirka tio miljoner kronor. Samband mellan rapporterad effekt och studiefinansiering? Frågan är om vi överhuvudtaget skall förskriva dessa preparat. Det har länge varit omstritt huruvida de överhuvudtaget har någon effekt. Tre metaanalyser gjorda av oberoende forskargrupper Figur. Ur (3): Summering av rapporterad effekt (Effect Size) med 95 procent konfidensintervall. Effektmarkörer: Svarta - studier sponsorerade av läkemedelsindustrin. Röda - studier utan sådan finansiering. Fyllda - studier med glukosaminsulfat. Ofyllda.-. studier med glukosaminhydroklorid. Referenser: Cibere J et al. Arthritis Rheum 2004; 51:738 45, Clegg DO et al. N Engl J Med 2006; 354:795 808. Herrero-Beaumont G. et al Unum in Die Efficacy (GUIDE) Trial [abstract] 2005. Houpt JB et al. J Rheumatol 1999;26:2423 30. 56. Hughes R. et al. Rheumatology (Oxford) 2002;41:279 84. McAlindon et al. Am J Med 2004;117:643 9. Noack W et al. Osteoarthritis Cartilage 1994;2:51 9. Pujalte J et al. Curr Med Res Opin 1980;7:110 4. Reginster JY et al. Lancet 2001;357:251 6. 54. Reichelt A. Arzneimittelforschung 1994;44:75 80. Rindone JP. West J Med 2000;172:91 4. 55. Rovati LC et al. 1999; Unpubl. Usha P, Naidu M. Clin Drug Investig 2004;24: 353 63. Vajaradul Y. Clin Ther 1981;3: 336 43. 59. 7

ÖGAT PÅ LÄKEMEDEL Mars 2008 forts. från sid 7 utöver placebo, jämför figurtexten. Att studier betalda av läkemedelstillverkare och oberoende studier kan komma till olika resultat är inget nytt och knappast förvånande (4 6). Av resultatet, se Figur, kan man också sluta sig till att alla studier med glukosaminhydroklorid visar samma effekt som placebo. Artros ett kroniskt tillstånd Artros är ett kroniskt tillstånd där besvärens intensitet varierar över tiden. Patienterna söker vård när det är som sämst. Att patienterna upplever förbättring över tid på vår behandling, oavsett vilken, är knappast förvånande. För att bedöma nytta utöver placebo och besvärens variation över tid måste vi ta hjälp av bra välgjorda placebokontrollerade studier. Att döma av de senaste studierna verkar det inte vara någon tvekan om att glukosaminhydroklorid saknar effekt utöver placebo. För läkemedel innehållande glukosaminsulfat är läget något oklart men det finns all anledning att vara skeptisk till dess eventuella effekt. Vid lätt till måttlig artros rekommenderas anpassad fysisk aktivitet (www. fyss.se) och paracetamol eller NSAID i perioder av försämring. Referenser. Fullständig referenslista fås av ÖGATredaktionen. 1. Roland PD et al. Glukosamin den store sukkerpillerblöffen. Tidsskr Nor Laegeforen. 2007; 127: 2121 2. 2. Towheed TE et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. 3. Vlad SC et al. Glucosamine for pain in osteoarthritis. Why do trial results differ? Arthritis Rheum 2007; 56: 2267 77. Dosberoende och allvarliga biverkningar av perorala antidiabetika dominerar Av Ulf Bergman, professor, överläkare och Stefan Mejyr, biverkningshandläggare/leg sjuksköterska, Klinisk Farmakologi och Regionala Biverkningsenheten, Karolinska Universitetssjukhuset. En procent av rapporterade biverkningar Bland 106 000 rapporter med biverkningar till Läkemedelsverket sedan starten 1965 står perorala antidiabetika för 0,9 procent (968, SWEDIS biverkningsdatabas, 2007-12-31). Sulfonylurea med totalt 560 biverkningsrapporter har funnits med sedan starten 1965 och biguaniderna med totalt 320 rapporter sedan 1966. Den första rapporten om biverkan av glitazon inkom år 2000 och totalt finns nu 84 rapporter. Skillnaden i antalet rapporterade biverkningsfall illustrerar bland annat skillnaden i användning. Ulf Bergman Sulfonylureapreparaten, framför allt klorpropamid (avregistrerad) och glibenklamid, dominerade tidigare den perorala behandlingen av typ 2-diabetes. De senaste decennierna har förskrivningen av biguaniden metformin ökat kraftigt och idag förskrivs metformin dubbelt så mycket som sulfonylurea. Den spontana biverkningsrapporteringen är ett signalgenererande system som inte tillåter några slutsatser om eventuella frekvensskillnader mellan läkemedlen. För detta fordras läkemedelsepidemiologiska studier. Några sådana har också genomförts. En sådan visade att biguaniden fenformin (Dibein, Foto Sissi Myllyniemi Stefan Mejyr Dibein Retard) orsakade betydligt fler allvarliga biverkningar och dödsfall i framför allt laktatacidos jämfört med metformin (BMJ 1978; 2: 464). Fenformin avregistrerades följaktligen i slutet på 1970-talet. Även under perioden 2000 2007 stod perorala antidiabetika för 0,9 procent av samtliga biverkningsrapporter. Andelen allvarliga (serious) biverkningar för perorala antidiabetika var 51 procent, Foto Sissi Myllyniemi 8

ÖGAT PÅ LÄKEMEDEL Mars 2008 forts. från sid 8 varav dödsfallen utgjorde 6,6 procent. Motsvarande siffror för hela databasen var betydligt lägre, 39 procent respektive 2,7 procent. Dosberoende biverkningar dominerar Metformin Laktatacidos är fortfarande ett reellt problem men nu med metformin. Denna biverkan är dosberoende vilket måste beaktas hos den största användargruppen, nämligen äldre med nedsatt njurfunktion. Detta har nyligen aktualiserats både i en Fokusrapport (Läkemedelsbiverkningar som orsak till inläggning på sjukhus. Medicinskt Programarbete: SLL 2005) och av Läkemedelsverket (Riskfaktorer för laktatacidos vid behandling med metformin. Biverkningsnytt. Information från Läkemedelsverket 18; 2007). Sulfonylurea Även för sulfonylureapreparaten dominerar en dosberoende biverkan nämligen hypoglykemi (228 ur de 560 rapporterna). Andra biverkningar stod för betydligt färre rapporter (överkänslighetsreaktioner i form av trombocytopeni (48), agranulocytos (16), leukopeni (11), exantem (46), urtikaria (22), fotosensibilitet (15), ikterus (14) och mixed liver reaktion (12). Glitazoner Dosberoende biverkningar dominerar även bland biverkningsrapporterna för glitazonerna (rosiglitazon, pioglitazon) i form av vätskeretention viktökning (8), hjärtsvikt (7), ödem (7), dyspné (4), hjärtklappning (4), hypoglykemi (5) och anemi (4). De leverbiverkningar som uppmärksammats internationellt i samband med introduktionen av glitazonerna har inte någon framträdande plats i den svenska rapporteringen. Den ökade risken för hjärtinfarkt med rosiglitazon som rapporterades efter en metaanalys i New England J Med 2007 (www.janusinfo.se 2007-06-06), och som i dagarna föranlett Läkemedelsverket att gå ut med varning och indikationsbegränsning ( Rosiglitazon ska inte användas vid kranskärlssjukdom, www. janusinfo.se, 2008-01-28), syns inte bland dessa spontana biverkningsrapporter. Två biverkningar med maculaödem (www.janusinfo.se, 2005-12-19) har rapporterats. Njurfunktionen avgörande Dosberoende biverkningar dominerar således för dessa tre grupper av perorala diabetesmedel. Detta är ett viktigt observandum i detta spontanrapporterade biverkningsmaterial vilket i övrigt domineras av icke dosberoende biverkningar. Då huvudindikationen för dessa preparat gäller äldre personer med diabetes mellitus typ 2 utgör njurfunktionen ett extra observandum! Den med stigande ålder fysiologiskt minskande njurfunktionen progredierar snabbare hos personer med diabetes mellitus och utgör en reell terapeutisk begränsning. I takt med att typ 2-diabetes-sjukdomen progredierar finns risk för att dosen överstiger patientens förmåga att eliminera läkemedlet, framför allt via njurarna. Med tanke på att dessa preparat har en begränsad blodsockersänkande tilläggseffekt i högre dosering måste övergång till insulin därför övervägas i takt med sjukdomens progress. Miljö och läkemedel Eva Andersén Karlsson Ordförande Södra läkemedelskommittén. Nyligen avhölls en temadag om miljö och läkemedel vid Arlanda på initiativ av läkemedelskommittéordförandekonferensen (LOK) i samarbete med Läkemedelsverket. Läkemedel är till skillnad från andra kemikalier biologiskt aktiva genom att binda till receptorer och kan vara toxiska i höga koncentrationer. Läkemedel som coxhämmarna, SSRImedel, vissa sömnmedel och syntetiska östrogener är exempel på mer eller mindre miljöriskabla läkemedel. I häftet Miljöklassificerade läkemedel SLL är varje läkemedels miljöegenskaper indexerat och miljörisken är ungefärligt värderat. Svenska vattenreningsverk är inte konstruerade för att eliminera läkemedel och läkemedlens egenskaper är också i regel sådana att de inte elimineras i reningsverken. Vilken är då vår roll i läkemedelskommittéerna? Ett sätt är att ställa krav på miljödokumentatinen för produktionen av läkemedel. Som exempel har det i Indien avslöjats gigantiska läkemedelsutsläpp i havet från en fabrik som tillverkar generiska substanser för internationella läkemedelsföretags räkning. Sådana generika kan vara rekommenderade på rekommendationslistor som kostnadseffektiva behandlingsalternativ. Här gäller att kräva ursprungsdokumentation över produktionsprocessen och dess miljörisker. Det kan betyda att vissa läkemedelsfabrikat måste väljas bort trots konkurrenskraftigt pris. Mycket återstår således att göra inom läkemedelsområdet. 9

Ett ord från ordföranden Vi har nu sammanfattat några av nyheterna i Kloka Listan i detta ÖGAT. Glimtarna från Kloka Listan Forum hoppas jag ger en bild av vilken stor händelse lanseringen av Kloka Listan är för Stockholms läns förskrivare. Några av årets Kloka Råd presenterar vi här och några ytterligare finns att läsa sist i Kloka Listan. Ett av de nytillkomna Kloka Råden är Välj medellångverkande humaninsulin vid nyinsättning av basinsulin till patienter med diabetes mellitus typ 2. Vi bedömer inom Läksak att den kontinuerligt ökande förskrivningen av långverkande insulinanaloger inte är helt optimal behandling av patienter med diabetes mellitus typ 2 och vi vet fortfarande för lite om långtidssäkerheten. En aktuell Cochraneanalys från 2007 uppmanar till återhållsamhet med långverkande insulinanaloger innan långtidsnyttan är dokumenterad. Ytterligare ett nytt Klokt Råd 2008 är Var uppmärksam på läkemedelsbiverkningar. Dokumentera ogynnsamma effekter av läkemedel med ICD-koden Y57.9. Var uppmärksam på läkemedelsbiverkningar. Dokumentera ogynnsamma effekter av läkemedel med Äldres läkemedel är fortsatt prioriterat område ICD-koden Y57.9 inom Södra läkemedelskommittén och vi ägnar stor kraft åt läkemedelsgenomgångar och fortbildning kring läkemedelsbehandling av äldre. Diskutera gärna med kollegor och använd expertsystem som har utarbetats inom Läkemedelscentrum, till exempel interaktionsmodulen på www.janusinfo.se. Som en hjälp vid läkemedelsgenomgångar för bättre och säkrare läkemedelsterapi har Läksak och dess äldreutskott tagit fram foldern Äldre och läkemedel, Lathund och professor Christer von Bahr har svarat för foldern Spårhund för läkemedelsrelaterade problem. Läkemedel gör stor nytta och minskar risken för sjukdom och död. Förutsättningen är dock rätt diagnos vid insättning. Läkemedel som under många år har varit till stor nytta för enskilda patienter, kan dock i samband med akut sjukdom, som infektion, feber, gastroenterit eller liknande, innebära att patientens tillstånd försämras. Då är det utomordentligt viktigt att vi är medvetna om riskerna med olika läkemedel. Vid byte av vårdgivare och/eller vårdnivå finns stor risk för missförstånd om patientens pågående läkemedelsbehandling. Ett sätt att motverka detta är att en särskild läkemedelsberättelse noteras i journalen där det ska framgå diagnos, indikation, eventuella dosjusteringar och planerad uppföljning av aktuella läkemedel. På detta sätt kan alla i vårdkedjan lättare få tillgång till korrekta uppgifter. Läkemedelsrelaterade problem vilka sänker livskvalitén och kan leda till sjukhusinläggning med onödiga kostnader för samhället, kan därmed ofta undvikas. mars MÅNdag 3, KL 13.30 16.30 Temahalvdagar för ST-läkare i psykiatri: Omhändertagande av suicidnära barn och tonåringar PLATS: Föreläsningssalen, S:t Görans sjukhus MÅLGRUPP: Läkare i Haninge ONsdag 5, KL 12.00 16.00 UPDATE om läkemedel i Haninge: Trafikmedicin PLATS: Samlingssalen/Aulan, Handens sjukhus MÅLGRUPP: Läkare i Haninge FREdag 7, KL 11.45 13.00 UPDATE om läkemedel: Vad händer inom kardiologin PLATS: Stora Blå, Södersjukhuset MÅLGRUPP: Läkare FREdag 14, KL 11.45 13.00 UPDATE om läkemedel: Tema meddelas senare PLATS: Stora Blå, Södersjukhuset MÅLGRUPP: Läkare ONSdag 26, KL 12.30 16.00 Fortbildning privata specialister i allmänmedicin: Thyreoidea PLATS: Läkemedelscentrum, Magnus Ladulåsgatan 63A, gatuplanet,södra Bantorget, Stockholm MÅLGRUPP: Läkare Kalendarium TORSdag 27, KL 13.00 16.30 ST-allmänläkarforum Sydost PLATS: Läkemedelscentrum, Magnus Ladulåsgatan 63A, gatuplanet, Fataburen, Stockholm MÅLGRUPP: ST-allmänläkare Sydost Socialstyrelsen har för några år sedan utarbetat kvalitetsindikatorer för läkemedelsbehandling av äldre som jag varmt rekommenderar till läsning. Att hos äldre patienter försöka minimera läkemedel med antikolinerg effekt, långverkande bensodiazepiner och läkemedel vars säkerhet är starkt beroende av njurfunktionen är viktigt i det dagliga arbetet. Väl mött i våra fortbildningsaktiviteter under våren önskar Foto Solveig Edlund FREdag 28, KL 11.45 13.00 UPDATE om läkemedel: Tema meddelas senare PLATS: Stora Blå, Södersjukhuset MÅLGRUPP: Läkare Måndag 31, KL 17.15 19.30 Måndagsseminarium Tema: Epilepsi PLATS: Stora Blå, Södersjukhuset MÅLGRUPP: Läkare & sjuksköterskor Eva Andersén Karlsson Ordförande Södra läkemedelskommittén Docent, överläkare Vo Internmedicin, Södersjukhuset