Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning

Minskad risk för mor-barn transmission av hiv-1: Åtgärder under graviditet och förlossning ANN-BRITT BOHLIN, SUSANNE LINDGREN OCH ANDERS SÖNNERBORG Bakgrund Mer än 90% av alla hiv-infekterade barn i världen har smittats av modern under fosterlivet, i samband med födelsen eller via bröstmjölken. Man beräknar att 800 000 barn smittas på dessa sätt varje år. Den stora majoriteten av dessa barn föds i utvecklingsländer i Afrika och södra/sydöstra Asien och mortaliteten är där hög under de första levnadsåren. Kännedom om hiv-infektionen hos den gravida kvinnan är en förutsättning för preventiva åtgärder. Generellt erbjudande av hiv-test till gravida kvinnor rekommenderas därför i USA och på de flesta håll i Västeuropa. I Sverige, som haft denna rekommendation sedan 1987 (1), innehåller de nya föreskrifterna från Socialstyrelsen, som planeras komma ut under år 2002, fortfarande rekommendationer om test för hiv under graviditet liksom för syfilis samt hepatit B (personligt meddelande). Utan behandling med läkemedel mot hiv eller andra preventiva åtgärder är frekvensen av hiv-1-transmission från mor till barn 15 25% om modern inte ammar. Tilläggsrisken vid amning är cirka 10%. Alla hivinfekterade kvinnor i Västvärlden avråds från amning, och mycket få ammar (3). Smittskyddslagen förbjuder amning i Sverige. Redan när de första svenska behandlingsrekommendationerna för hiv-infekterade gravida kvinnor publicerades 1999 hade smittöverföringsfrekvensen av hiv från mor till barn i länder med tillgång till antiretrovirala läkemedel minskat betydligt sedan mitten av 90-talet (2). Från studier gjorda i USA och Europa rapporterades en minskning från 15 25% smittade barn före 1994 till 5 9% 1998. Sedan dess har ytterligare minskning skett, och från USA och Europa rapporteras nu mor-barn transmission av hiv på 1,5 2,6% (3 5). Smittöverföringen i Sverige bland de barn som föddes av en känt hiv-infekterad kvinna var under perioden 1985 1993 26% (22/84 barn). Under åren 1994 1998 smittades fem av 86 barn, vilket motsvarar en transmissionsfrekvens på 5,8%, och under åren 1999 2001 har ett barn smittats (1,1%;1/88). Denna sjunkande smittöverföring har inträffat under samma tid som användningen av antiretrovirala läkemedel i effektiva kombinationer har ökat även under graviditet, liksom förlossning med planerat kejsarsnitt före etablerat värkarbete (3). En ökande förekomst av resistens mot olika antiretrovirala läkemedel och alltfler rapporter om läkemedlens negativa långtidseffekter på behandlade patienter har emellertid också framkommit under denna tid. Uppdatering av behandlingsrekommendationer Dessa nya kunskaper och erfarenheter har föranlett en uppdatering av behandlingsrekommendationerna för gravida hiv-infekterade kvinnor i flera länder (6 9) och nu också i Sverige (10). I dessa uppdaterade rekommendationer framkommer genomgående en ökad medvetenhet om förekomsten av och risken för resistens hos virus, betydelsen av låg virusmängd vid tidpunkten för förlossningen, och en anpassning till moderna behandlingsrekommendationer för icke-gravida när det gäller påbörjande av behandling för kvinnans egen skull (11). Detta har inneburit att man i större utsträckning än tidigare rekommenderar behandling med tre preparat även som profylax i de fall då virusmängden inte är mycket låg, och om kvinnans immunstatus inte motiverar behandling för hennes egen skull (CD4 >200 350). I dessa fall kan behandlingen avbrytas efter barnets födelse. Zidovudin under graviditet, förlossning och till det nyfödda barnet utgör fortfarande grundstenen i profylaktisk medicinering mot mor-barn transmission av hiv. Zidovudinets förebyggande effekt mot smitta från mor till barn har bekräftats i en rad studier (12-14) sedan den ursprungliga amerikanska undersökningen publicerades 1994 (15). Information från Läkemedelsverket 5:2002 61

Riskfaktorer för smittöverföring Faktorer som ökar risken för mor-barn transmission av hiv är, förutom amning, symtomgivande hivinfektion, lågt CD4+ T-cellstal, hög virusmängd i blodet hos modern, korioamnionit, vaginal förlossning, lång tid mellan vattenavgång och förlossning samt prematuritet (16 19). Av teoretiska skäl kvarstår också invasiva ingrepp samt intrauterin/peripartal stor blödning som riskfaktorer även om det publicerade underlaget är sparsamt (20). Antiretroviral profylax Huvuddelen av smittade barn infekteras sannolikt i samband med födelsen, och en mindre andel tidigare under fosterlivet. Profylaktisk behandling med zidovudin och elektivt kejsarsnitt har oberoende av varandra sänkt risken för transmission och om åtgärderna kombineras beräknas risken vara under 2% (17,21). Transmissionsfrekvensen är endast cirka 1% om kvinnan får antiretroviral kombinationsterapi (minst tre preparat) som leder till odetekterbart virus i blodet (14,22). Låg virusnivå utan antiretroviral behandling är däremot inte ett säkert skydd mot smittöverföring. Om ingen läkemedelsprofylax ges är risken cirka tio gånger högre för hivöverföring till barnet även om hiv-rna i blodet hos kvinnan är låg, under 1 000 kopior/ml (23). Nevirapin i engångsdos till mor och barn har som enda profylax visat sig kunna halvera smittöverföringen (24). Samma behandling, en dos nevirapin 200 mg peroralt till modern fyra till sex timmar före barnets födelse, samt en dos, 2 mg/kg per os, till barnet vid två till tre dygns ålder, oberoende av och som tillägg till övrig antiretroviral behandling och förlossningssätt, har undersökts i en multicenterstudie i USA, Brasilien och Europa (5). I studien ingick 1270 ej ammande kvinnor, av vilka 23% utöver studiepreparatet behandlades med enbart zidovudin och 77% med minst två preparat. Trettiofyra procent förlöstes med elektivt kejsarsnitt. I en interimsanalys i juni 2000 fann man ingen skillnad mellan grupperna: 9/631 (1,4%) barn hade smittats i nevirapingruppen och 9/617 (1,5%) i placebogruppen, varför studien avbröts. Liknande låga transmissionssiffror har nyligen rapporterats även från kohortstudier. I en prospektiv studie i USA undersöktes 1542 hiv-infekterade kvinnor med enkelbörd mellan januari 1990 och juni 2000 (14). Transmissionen till barnet var 20,0% för obehandlade kvinnor, 10,4% för dem med zidovudin, 3,8% för kvinnor som behandlades med två preparat samt 1,2% för kvinnor med HAART (kombinationsbehandling med minst tre preparat). För varje grupp ökade transmissionen vid högre virusmängd, från 1,0% vid <400 RNA kopior/ml till 23,4% vid virusmängd >30 000 RNA kopior/ ml. Kejsarsnitt Sedan 1998, då kejsarsnitt före etablerat värkarbete visades halvera risken för smittöverföring till barnet (21), har antalet planerade kejsarsnitt på hiv-infekterade kvinnor ökat i Europa och i USA. Vid en del centra i Europa och i USA anser man dock att risken för hiv-överföring vid vaginal förlossning är så liten om hiv-rna nivåerna i plasma ej är detekterbara, att kejsarsnitt ej alltid behöver rekommenderas. Andelen vaginalförlösta kvinnor ökar därför åter. Hiv har emellertid påvisats i genitalia hos hivinfekterade kvinnor också när hiv-rna inte varit detekterbart i plasma eller lymfocyter. Den genitala virusförekomsten anses vara en möjlig förklaring till både sexuell smitta och smitta från mor till barn vid vaginal förlossning (25). Liknande diskrepens är tidigare beskriven hos hiv-infekterade män, d v s skillnad i påvisbarhet av virus i blod och semen. Ökad användning av antiretrovirala läkemedel under graviditet I en undersökning av behandlingsrutiner i Europa som gjordes år 2000 (3), påvisades en ökad användning av kombinationsbehandling med tre läkemedel under graviditet från <1% 1997 till 44% 1999, en ökning som sannolikt fortsatt även efter 1999. Användningen av zidovudin som profylax mot morbarn transmission, antingen ensamt eller i kombination med andra läkemedel, var 28% 1995 och 89% 1999. Samma utveckling har setts i Sverige, och det är mycket sällsynt att någon hiv-infekterad kvinna avstår från antiretroviral behandling eller profylax under graviditet. Endast 3% av gravida kvinnor i Sverige med känd hiv-diagnos före förlossning har avböjt behandling/profylax sedan zidovudins transmissionsminskande effekt blev känd 1994 (15). Denna utbredda användning av hiv-läkemedel under graviditet runt om i västvärlden gör att erfarenheterna ökat och oron för negativa korttidseffekter på fostret/barnet har minskat. Inget av de antiretrovirala läkemedel som används idag har dock data som styrker en säker användning under gravi- 62 Information från Läkemedelsverket 5:2002

ditetens första trimester (grupp A). Kategoriseringen av hiv-läkemedel varierar mellan B:1 och D i den svenska klassifikationen, som framgår av FASS 2002, sid 1541. Preparaten efavirenz, zalcitabin och hydroxyurea är kontraindicerade på grund av teratogenicitet, och stor försiktighet måste iakttas med nyintroducerade läkemedel. Långtidseffekterna på barn som exponerats för ART under fosterlivet är fortfarande okända, och uppföljning av även oinfekterade läkemedelsexponerade barn är mycket angelägen (6,9). Biverkningar under graviditet Anemi förekommer ganska ofta hos den gravida kvinnan som behandlas med zidovudin och ofta mer uttalad om flera läkemedel ges (4). Vidare rapporteras en relativt hög frekvens av gastrointestinala biverkningar med kombinationsbehandling innehållande proteashämmare, vilket lett till behandlingsavbrott/byte av preparat under graviditeten, mest rapporterat för nya användare (22,26). Under sen graviditet har fall med allvarlig, och till och med fatal, laktacidos rapporterats vid kombinationen didanosin + stavudin (27,28) vilket lett till uppmaning om försiktighet gällande användning av didanosin + stavudin under graviditet och täta kontroller vid slutet av graviditeten (27,29). Även två fall av svår levertoxicitet har rapporterats på kvinnor med olika läkemedelskombinationer under graviditet (30). Farmakokinetik och placentapassage De fysiologiska förändringar som inträffar under en graviditet leder ofta till ett nettoresultat som gör att dosändringar ej blir nödvändiga. Ökad plasmavolym och ökad njurgenomblödning, och därmed ökat renalt clearance, balanseras av en sänkt proteinbindning som ökar den fria aktiva andelen av läkemedlet (31). Farmakokinetiska data från gravida kvinnor finns för zidovudin, lamivudin, didanosin, nevirapin, indinavir och nelfinavir, och dessa har hittills inte föranlett andra dosrekommendationer än de som gäller för icke-gravida individer. Dock anges att för såväl indinavir som nelfinavir har lägre blodkoncentrationer uppmätts under graviditet än hos icke-gravida (32). Nukleosidanaloga hämmare av enzymet omvänt transkriptas (NRTI) passerar över placenta till fostret i stor utsträckning. Däremot passerar proteashämmare över placenta endast i mycket liten omfattning, i de fall det alls är studerat. Icke-nukleosidanaloga hämmaren av omvänt transkriptas (NNRTI), nevirapin, passerar snabbt och fullständigt placenta och ger en hög koncentration i barnet om modern intar preparatet minst en timme före förlossning (33). NNRTI-preparatet efavirenz är ej undersökt på människa men den teratogena effekten på djur gör användningen kontraindicerad under graviditet. Läkemedlens effekter på foster och barn Zidovudin är fortfarande det antiretrovirala läkemedel för vilket det finns mest data från korttidsuppföljningar av exponerade barn. Ingen ökad frekvens missbildningar har konstaterats (34,35). En reversibel anemi har dokumenterats hos såväl zidovudinexponerade (15,36) som zidovudin- och lamivudinexponerade nyfödda (4,37). I en amerikansk långtidsuppföljning av barn som exponerats för zidovudin har man vid 18 månader och fyra års ålder inte sett någon påverkan på tillväxt, utveckling eller immunologiska parametrar (34,38), och vid tre års ålder ingen förekomst av maligniteter (39). Ett misstänkt fall av kardiomyopati har senare undersökts och befunnits ha normalt ekokardiografiskt fynd (40). I en annan studie följdes 36 zidovudinexponerade barn med täta ekokardiografiska undersökningar i fem år och man fann inga strukturella eller funktionella avvikelser (41). När man från Frankrike 1999 rapporterade åtta fall av svåra neurologiska symtom och tecken på mitokondriell sjukdom hos zidovudin- och zidovudin/lamivudinexponerade barn väckte detta stor oro (42). Nyligen publicerades från samma franska kohort, innefattande 4426 barn födda av hiv-infekterade mödrar (60% exponerade för antiretrovirala medel), också en ökad förekomst av feberkramper under perioden 6 18 månaders ålder (43). Liknande fall har hittills inte rapporterats från andra håll i världen. I USA gjordes en genomgång av ett antal studiekohorters databaser, omfattande cirka 20 000 barn födda av hiv-infekterade mödrar, av vilka mer än hälften hade exponerats för nukleosidanaloger. Bland oinfekterade barn och barn med obestämt infektionsstatus gjordes en genomgång av de 353 dödsfall som inträffat före fem års ålder, och av 1954 levande barn (40,44). Man fann inga belägg för neurologisk sjukdom av det slag som beskrivits från Frankrike. I en afrikansk studie av nukleosidanalogerna zidovudin + lamivudin till mor och barn jämfört med placebo, utvärderades 1798 barn med Information från Läkemedelsverket 5:2002 63

avseende på neurologiska avvikelser. Man fann ingen signifikant skillnad i detta avseende mellan barn som exponerats för nukleosidanaloger jämfört med placebo (45). I en liknande genomgång av den multicenterbaserade europeiska kohorten som följts sedan 1986 har man inte heller funnit någon ökad förekomst av neurologiska avvikelser (The European Collaborative Study, personligt meddelande). Till databasen Pregnancy Registry har mer än 800 graviditeter rapporterats, där kvinnan haft kombinationsbehandling inkluderande proteashämmare, och i 485 av fallen har fostret exponerats redan i första trimestern. Man har inte sett någon ökad förekomst av kongenitala missbildningar (35). Teratogenicitetsstudier av NNRTI-preparat har varit negativa för nevirapin, men efavirenz har visats vara teratogent. Neuralrörsmissbildningar har konstaterats i djurförsök (46), och i enstaka fall hos barn som exponerats för efavirenz under tidigt fosterliv (47,48). Efavirenz är därför kontraindicerat under graviditet. Risken för förtidsbörd Den höga frekvensen prematuritet och andra komplikationer i en schweizisk undersökning av 37 kvinnor som behandlades med kombinationsbehandling med eller utan proteashämmare under gravdiditeten (49), har inte entydigt kunnat bekräftas i senare studier. En italiensk studie av 100 graviditeter hos hiv-infekterade kvinnor, 23 av vilka hade proteashämmare i sin behandling, visade ingen ökad frekvens prematuritet eller neonatala komplikationer som kunde hänföras till behandlingen (22). Vid en retrospektiv genomgång av 1472 graviditeter, 78% med kombinationsbehandling, hos hiv-infekterade kvinnor kunde man i USA inte heller bekräfta fynden (50). Däremot fann man i en europeisk studie av 3920 mor-barn par en signifikant korrelation mellan förtidsbörd och kombinationsbehandling, särskilt inkluderande proteashämmare och om behandlingen påbörjats före graviditeten (51). Resistens mot antiretrovirala läkemedel Resistens mot hiv-läkemedel är ett av de största hindren för framgångsrik behandling av hiv-infekterade individer. Undersökningar har visat att resistensprofilen bör beaktas i valet av den mest effektiva läkemedelskombinationen. I Sverige finns sedan en längre tid möjlighet att utföra resistensbestämning och runt om i Europa används dessa tester nu i allt större utsträckning i valet av terapi. Expertråd angående tolkningen av resistensresultaten förbättrar behandlingsresultatet. Resistensassocierade mutationer kan orsaka en kontinuerlig skala av nedsatt känslighet alltifrån lätt till uttalat nedsatt känslighet. Det finns metoder tillgängliga för identifiering av resistensassocierade mutationer i hivs polgen, s.k. genotypisk resistensbestämning (52). Ett särskilt problem är att resistenta virusstammar inte alltid återfinns i den dominerande viruspopulationen men att det ändå kan ske en selektiv transmission av dessa virusvarianter (53). Även mätning av fenotypisk resistens går att göra men utförs idag huvudsakligen inom ramen för behandlingsstudier. Resistens hos gravida kvinnor Kunskapen om hur ofta antiretroviral resistens återfinns hos gravida kvinnor är mycket begränsad men med den ökade resistensproblematiken generellt bland hiv-infekterade personer kan det förväntas att resistens hos gravida kvinnor kommer att bli vanligare i framtiden. De få undersökningar som är publicerade angående förekomsten av resistens hos gravida kvinnor har framför allt studerat zidovudinresistens. I en amerikansk studie under perioden 1991 1997 återfanns NRTI resistens, framför allt zidovudinrelaterad, hos 17,3% av 220 hiv-infekterade och zidovudinexponerade kvinnor (54). Hos 83 hiv-infekterade gravida kvinnor i New York under perioden 1995 1999 och 62 i Schweiz 1994, fann man den zidovudinrelaterade mutationen T215Y hos 9,7% respektive 9,6% (55,56). Hos en gravid kvinna kan vi idag således avgöra om hennes dominerande virusstam i blodplasma inför eller vid tidpunkten för partus är resistent eller inte mot det läkemedel som används eller planeras att användas. Förutsättningen är att det finns detekterbart virus i tillräckliga mängder, 500 1000 kopior/ml. Om resistenta hiv-stammar kan identifieras kan en modifiering av terapin eller profylaxen till kvinnan övervägas. Ett ställningstagande bör även tas till modifiering av profylaxen till barnet. Resistens hos gravida kvinnor är oftast ett resultat av en behandling som är påbörjad redan innan graviditeten och där terapisvikt uppträtt tidigare. Resistensmönstret hos den virusstam som då dominerar i blodet hos den gravida kvinnan kommer att vara relaterat till kvinnans pågående behandling. Dock kan 64 Information från Läkemedelsverket 5:2002

det finnas kvar icke upptäckbara resistenta virusstammar mot tidigare använda läkemedel. Resistens kan också uppträda i de fall behandling initieras under graviditeten (57). En speciell risk kan föreligga då monoterapi med zidovudin initierats hos kvinnan i profylaxsyfte. All hiv-behandling som tillåter virusförökning under pågående terapi är förenad med hög risk för resistensutveckling. Monoterapi med hiv-läkemedel är idag som behandling betraktat inte lege artis och förenad med säker resistensutveckling mot läkemedlet ifråga. Tiden till resistens varierar dock mellan olika läkemedel. Exempelvis uppstår resistens mycket snabbt, ofta inom loppet av några veckor, vid monoterapi med lamivudin, nevirapin eller efavirenz. Resistens mot zidovudin kan uppstå relativt snabbt, ofta inom sex månader. För vissa patienter är det tänkbart att partiell zidovudinresistens kan uppträda inom kortare tid. Kunskapen om uppträdandet av zidovudinresistens vid korttidsprofylax hos gravida kvinnor är begränsad. En studie av 20 hiv-infekterade gravida kvinnor från Elfenbenskusten som under perioden 1996 1998 fick zidovudin från och med gestationsvecka 36 kunde inte påvisa någon zidovudinresistens i den dominerande plasmaviruspopulationen (58). Dessa data utesluter inte möjligheten att resistent virus kan ha förekommit i mindre, icke-detekterbara, virusvarianter. Ytterligare en möjlighet att en gravid kvinna bär på resistent virus är att hon smittats med ett sådant. Transmission av hiv-resistens finns beskriven både vid sexuell och intravenös smitta. Hittills har transmission av virus med resistens mot NRTI dominerat men överföring av virus som är resistent mot NNRTI och proteashämmare förekommer även. Sådan överföring förekommer i Sverige men är ännu så länge ovanlig (52). Konsekvenser av resistent virus hos gravida kvinnor Uppkomst av resistent virus är oftast förenat med stigande virusnivåer. Det är känt att höga virusnivåer ökar risken för transmission av virus från mor till barn (14,19,59). Om detta gäller för resistent virus är inte väl studerat men det förefaller vara så (60). Det är sålunda rimligt att anta att en ökad risk för transmission föreligger hos kvinnor med virologisk svikt på behandling under pågående graviditet jämfört med dem som bibehåller ett terapeutiskt svar. Likaväl som att transmission av resistent virus kan förekomma vid horisontell transmission kan detta även förekomma vid vertikal transmission (60,61). Antalet studier av denna förekomst är hittills litet och det är därför svårt att veta hur pass ofta detta förekommer och vilka faktorer som kan påverka överföringen (62). Konsekvenserna för barnet kan bli stora om det smittas med resistent virus eftersom antalet terapeutiska alternativ redan från början därmed är begränsat. Sammanfattning Profylax med antiretrovirala läkemedel till modern under graviditet och förlossning samt till det nyfödda barnet liksom förlossning med elektivt kejsarsnitt sänker risken för smittöverföring av hiv från mor till barn radikalt. Zidovudin utgör fortfarande grundstenen i den profylaktiska medicineringen, men risken för resistensutveckling hos virus och betydelsen av låg virusmängd vid förlossningen gör att många gravida hiv-infekterade kvinnor idag behandlas med en kombination av tre olika läkemedel. Tillgänglig dokumentation om antiretroviral terapi under graviditet har lett till att oron för fosterskadande effekter minskat för de flesta av hiv-läkemedlen, men stor försiktighet måste iakttas med nyintroducerade läkemedel. Långtidseffekterna på barn som exponerats för antiretrovirala läkemedel under fosterlivet är fortfarande okända, och uppföljning av även oinfekterade barn är därför angelägen. Referenser 1. Socialstyrelsens allmänna råd om HIV-screening av gravida kvinnor. Socialstyrelsens författningssamling 1987;22:1-4. 2. Behandling vid graviditet hos HIV-infekterade kvinnor Rekommendationer. Information från Läkemedelsverket nr 8, 1999:37-41. 3. The European Collaborative Study. HIV-infected pregnant women and vertical transmission in Europe since 1986. AIDS 2001;15:761-70. 4. Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz C et al. Lamivudine-zidovudine combination for prevention of maternal-infant transmission of HIV-1. JAMA 2001;285:2083-93. 5. Dorenbaum A, Cunningham CK, Gelber RD et al. Two-dose intrapartum/newborn nevirapine and standard antiretroviral therapy to reduce perinatal HIV transmission: a randomized trial. JAMA 2002;288:189-98. 6. Pregnancy and HIV infection: a European consensus on management. (Eds Newell M-L, Rogers M). AIDS 2002;16, Supplement 2:S1-S18. Information från Läkemedelsverket 5:2002 65

7. British HIV Association. Guidelines for the management of HIV infection in pregnant women and the prevention of mother-to-child transmission. HIV Medicine 2001;2:314-34. 8. Robert Koch-Institut, HIV-pregnancy. www.rki.de 9. US Public Health Service Task Force. Recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. February 4, 2002. www.hivatis.org 10. Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor Rekommendationer. Information från Läkemedelsverket, nr 5, 2002. 11. Antiretroviral behandling av hiv-infektion Rekommendationer. Information från Läkemedelsverket, nr 5, 2002. 12. Lallemant M, Jourdain G, Kim S et al. A trial of shortened zidovudine regimens to prevent motherto-child transmission of human immunodeficiency virus type 1. N Engl J Med 2000;343:982-91. 13. Gray G, McIntyre J, Jivkov B et al. Preliminary efficacy, safety, tolerability, and pharmacokinetics of short course regimens of nucleoside analogues for the prevention of mother-to-child transmission (MTCT) of HIV. XII International AIDS Conference, Durban, South Africa, July 9 14, 2000 (Abstract Tu OrB355). 14. Cooper ER, Charurat M, Mofenson L et al. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1-infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission. J Acquir Immune Defic Syndr 2002;29:484-94. 15. Connor EM, Sperling RS, Gelber R et al. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994;331:1173-80. 16. The European Collaborative Study. Vertical transmission of HIV-1: maternal immune status and obstetric factors. AIDS 1996;10:1675-81. 17. The International Perinatal HIV Group. The mode of delivery and the risk of vertical transmission of human immunodeficiency virus type 1 a meta-analysis of 15 prospective cohort studies. N Engl J Med 1999;340:977-87. 18. The International Perinatal HIV Group. Duration of ruptured membranes and vertical transmission of HIV-1: a meta-analysis from 15 prospective cohort studies. AIDS 2001;15:357-68. 19. The European Collaborative Study. Maternal viral load and vertical transmission of HIV-1: an important factor but not the only one. AIDS 1999;13:1377-85. 20. Mandelbrot L, Mayaux M-J, Bongain A et al. Obstetric factors and mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1: The French perinatal cohorts. Am J Obstet Gynecol 1996;175: 661-7. 21. The European Mode of Delivery Collaboration. Elective caesarean-section versus vaginal delivery in prevention of vertical HIV-1 transmission: a randomised clinical trial. Lancet 1999;353:1035-9. 22. Bucceri AM, Somigliana E, Matrone R, Ferraris G, Rossi G, Grossi E et al. Combination antiretroviral therapy in 100 HIV-1-infected pregnant women. Human Reproduction 2002;17:436-41. 23. Ioannidis JPA, Abrams EJ, Ammann A et al. Perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 by pregnant women with RNA virus loads <1000 copies/ml. J Infect Dis 2001;183:539-45. 24. Guay LA, Musoke P, Fleming T et al. Intrapartum and neonatal single dose nevirapine compared with zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Kampala, Uganda, HIVNET 012 randomised trial. Lancet 1999;354:795-802. 25. Kovacs A, Wasserman SS, Burns D et al. Determinants of HIV-1 shedding in the genital tract of women. Lancet 2001;358:1593-601. 26. McGowan JP, Crane M, Wiznia AA, Blum S. Combination antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. Obstet Gynecol 1999;94:641-6. 27. Bristol-Myers Squibb Company. Healthcare provider important drug warning letter. January 5, 2001. 28. Sarner L, Fakoya A. Acute onset lactic acidosis and pancreatitis in the third trimester of pregnancy in HIV-1 positive women taking antiretroviral medication. Sex Transm Infect 2002;78:58-9. 29. US Public Health Service Task Force. Safety and toxicity of individual antiretriviral agents in pregnancy. February 4, 2002. www.hivatis.org 30. Hill JB, Sheffield JS, Zeeman GG, Wendel Jr GD. Hepatotoxicity with antiretroviral treatment of pregnant women. Obstet Gynecol 2001;98:909-11. 31. Mirochnick M. Antiretroviral pharmacology in pregnant women and their infants. Ann N Y Acad Sci 2000;918:287-97. 32. Hayashi S, Beckerman K, Homma M, Kosel BW, Aweeka FT. Pharmacokinetics of indinavir in HIVpositive pregnant women. AIDS 2000;14:1061-2. 33. Mirochnick M, Fenton T, Gagnier P et al. Pharmacokinetics of nevirapine in human immunodeficiency virus type 1-infected women and their neonates. J Infect Dis 1998;178:368-74. 34. Sperling RS, Shapiro DE, McSherry GD et al. Safety of the maternal-infant zidovudine regimen utilized in the Pedaitric AIDS Clinical Trial Group 076 Study. AIDS 1998;12:1805-13. 35. The Antiretroviral Pregnancy Registry. Interim Report. Volume 12, No. 2. 1 January 1989 through 31 July 2001. www.apregistry.com 66 Information från Läkemedelsverket 5:2002

36. Wiktor SZ, Ekpini E, Karon JM et al. Short-course oral zidovudine for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1 in Abidjan, Côte d Ivoire: a randomised trial. Lancet 1999;353:781-5. 37. Silverman NS, Watts DH, Hitti J et al. Initial multicenter experience with double nucleoside therapy for human immunodeficiency virus infection during pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 1998;6:237-43. 38. Culnane M, Fowler M, Lee SS et al. Lack of longterm effects of in utero exposure to zidovudine among uninfected children born to HIV-infected women. JAMA 1999;281:151-7. 39. Hanson IC, Antonelli TA, Sperling RS et al. Lack of tumors in infants with perinatal HIV-1 exposure and fetal/neonatal exposure to zidovudine. Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1999;20:463-7. 40. Mofenson LM. Perinatal exposure to zidovudine benefits and risks. N Engl J Med 2000;343:803-5. 41. Lipschultz SE, Easley KA, Orav EJ et al. Absence of cardiac toxicity of zidovudine in infants. N Engl J Med 2000;343:759-66. 42. Blanche S, Tardieu M, Rustin P et al. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999;354: 1084-9. 43. French Perinatal Cohort Study Group. Risk of early febrile seizure with perinatal exposure to nucleoside analogues. Lancet 2002;359:583-4. 44. The Perinatal Safety Review Working Group. Nucleoside exposure in the children of HIV-infected women receiving antiretroviral drugs: absence of clear evidence for mitochondrial disease in children who died before 5 years of age in five United States cohorts. J Acquir Immune Defic Syndr 2000;25:261-8. 45. Lange J, Stellato R, Brinkman K et al. Review of neurological adverse events in relation to mitochondrial dysfunction in the prevention of mother to child transmission of HIV: PETRA Study. 2 nd Conference on Global Strategies for the prevention of HIV transmission from mothers to infants, Montreal Sept 1 6, 1999. Abstract. 46. DuPont Pharmaceuticals Company. Sustiva Prescribing information 6495-03. Feb 2000, www.sustiva. com 47. Fundarò C, Genovese O, Rendeli C, Tamburrini E, Salvaggio E. Myelomeningocele in a child with intrauterine exposure to efavirenz. AIDS 2002;16: 299-300. 48. De Santis M, Carducci B, De Santis L, Cavaliere AF, Straface G. Periconceptional exposure to efavirenz and neural tube defects. Arch Intern Med 2002;162: 355. 49. Lorenzi P, Spicher VM, Laubereau B et al. Antiretroviral therapies in pregnancy: maternal, fetal and neonatal effects. AIDS 1998;12:F241-7. 50. Tuomala RE, Shapiro DE, Mofenson LM et al. Antiretroviral therapy during pregnancy and the risk of an adverse outcome. N Engl J Med 2002;346: 1863-70. 51. The European Collaborative Study and the Swiss Mother and Child HIV Cohort Study. Combination antiretroviral therapy and duration of pregnancy. AIDS 2000;14:2913-20. 52. Birk M, Sönnerborg A. Variations in the human immunodeficiency virus type 1 pol gene associated with reduced sensitivity to antiretroviral drugs in treatment naive patients. AIDS 1998;12:2369-75. 53. Wolinsky S, Wike CM, Korber BT et al. Selective transmission of human immunodeficiency virus type 1 variants from monthers to infants. Science 1992;255:1134-7. 54. Palumbo P, Holland B, Dobbs T et al. Antiretroviral resistance mutations among pregnant human immunodeficiency virus type 1 infected women and their newborns in the United States: vertical transmission and clades. J Infect Dis 2001;184:1120-6. 55. Sitnitskaya Y, Rochford G, Rigaud M et al. Prevalence of the T215Y mutation in human immunodeficiency virus type 1 infected pregnant women in a New York cohort, 1995-1999. CID 2001;33:e3-7. 56. Kully C, Yerly S, Erb P et al. Codon 215 mutations in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. J Infect Dis 1999;179:705-8. 57. Clarke JR, Braganza R, Mirza A et al. Rapid development of genotypic resistance to lamivudine when combined with zidovudine in pregnancy. J Med Virol 1999;59:364-8. 58. Ekpini RA, Nkengasong JN, Sibailly T et al. Changes in plasma HIV-1-RNA viral load and CD4 cell counts and lack of zidovudine resistance among pregnant women receiving short-course zidovudine. AIDS 2002;16:625-30. 59. Garcia PM, Kalish LA, Pitt J et al. Maternal levels of plasma human immunodeficiency virus type 1 RNA and the risk of perinatal transmission. N Engl J Med 1999;341:394-402. 60. Welles SL, Pitt J, Colgrove R et al. HIV-1 genotypic zidovudine drug resistance and the risk of maternalinfant transmission in the Women and Infants transmission study. AIDS 2000;14:263-71. 61. Colgrove RC, Pitt J, Chung PH, Welles SL, Japour AJ. Selective vertical transmission of HIV-1 antiretroviral resistance mutations. AIDS 1998;12:2281-8. 62. Eastman P, Shapiro DE, Coombs RW et al. Maternal viral genotypic zidovudine resistance and infrequent failure of zidovudine therapy to prevent perinatal transmission of human immunodeficiency virus type 1 in pediatric AIDS. J Infect Dis 1998;177:557-64. Information från Läkemedelsverket 5:2002 67