Venös tromboembolism inkl. D-dimer Henry Eriksson, Doc emeritus Göteborgs universitet 2018 02 15 Equalis Sthlm
Venös tromboembolism (VTE) Djup venös trombos (DVT) 2/1000/år Symtomatisk Asymtomatisk Lungemboli (LE) 1/1000/år Fatal LE 1000/år Pulmonell hypertension (Kronisk LE) 2-4% Djup venös insufficiens (50% efter 1 år) (Posttrombotiskt syndrom)
1 milj nya DVT/LE per år inom Eu (Minst 20.000/år i Sverige) Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007
Dagens problem 1. Misstänka DVT/LE på rätt patient 2. Ställa rätt diagnos resp utesluta diagnos 3. Hög frekvens recidiv efter behandling 4. Behandlingsduration fortfarande oklar D-dimer viktigast inom VTE
Dagens utmaningar Att misstänka lungemboli och DVT på rätt patient Att utesluta DVT och lungemboli på rätt patient
DVT - ensidig bensvullnad/smärta vanligast Djup ventrombos Status post trombos Venös insufficiens Bakercysta Erysipelas Blödning Lymfstas Malignitet Allergi/gift
Misstänkt DVT på akuten (n:233) DVT 34% Erysipelas 16% Tromboflebit 14% Posttrombos 5% Myalgi 6% Venös insuff 5% Muskelbristning 4% Tendinit 3% Övrigt 3% Bensvullnad UNS 10% Linda Kullander (AT)
Hur ställa rätt diagnos? (Pulmonalisangio) Gold standard DTLA ( spiral - CT) (Flebografi) Gold standard Lungscintigrafi (SPECT) Ultraljud ben D-dimer? Klinisk sannolikhet?
För få DVT/LE vid misstänkt VTE? % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1980 1988 1996 1998 2001 DVT LE H Bounameaux 2003
Nationella riktlinjer i Sverige 2004?
Diagnostikstöd vid DVT (Well s score) Cancer < 6 mån eller palliativ + 1p Förlamning eller gips + 1 Sängbunden (>3d) el. större kirurgi < 3 mån + 1 Smärta vid muskelpalpation + 1 Helbenssvullnad + 1 Vadsvullnad > 3 cm sidoskillnad + 1 Ensidig pitting ödem + 1 Ensidig vendilatation (ej varicer) + 1 Tidigare behandlad för DVT/LE + 1 Alternativ diagnos minst lika sannolik som DVT - 2 < 2p = låg sannolikhet > 2p = hög sannolikhet (4-8% DVT) (24 32% DVT) NEJM 2003;349:1227-35
Låg klinisk sannolikhet Neg D-dimer Utesluter beh.krävande DVT SBU/Soc.styr. 2002/2004
LE - en av dödssynderna på akuten Misstänkt LE kräver utredning!! Läkartidningen 2003
Sju dödssynderna inom internmedicin 1. Missat akut koronart syndrom 2. Missad lungemboli 3. Läkemedelsordination trots allergi 4. Missbedömning av insulin/diabeteskoma 5. Feldosering som medför toxiska doser 6. Missad diff.diagnos: subaraknoidalblödning/meningit 7. Ockult eller manifest mag-tarmblödning ej utredd Läkartidningen 2005
Symtom vid lungemboli (Borås sjukhus, n = 770) Dyspnéa 87 % Heart rate > 90 43 Pleuritic pain 30 Temp > 38 28 Cough 26 Chest pain 17 Hemoptysis 3 Tomas Jonsson 2004
DTLA vid misstänkt LE 2012 (Akuten SU Östra) 270 DTLA: 36 (13%) påvisade LE 234 (87%) negativa DTLA Ca 1 milj kr Jacob Philipsson (AT)
Varför misstänktes LE?
Normal POX, puls eller EKG utesluter inte LE Tid hjärtlungfrisk thoraxläkare söker pga andnöd vid minsta ansträngning. Patienten misstänker LE. Normal POX och ej takycard. Hänvisas till VC. CT efter kontakt med rtgkollega visar massiv LE.! Läkartidningen 2008
Nationella riktlinjer i Sverige 2004?
Diagnostikstöd vid LE (Well s score) (Simplified) PE unlikely <4 p (8-13% LE) PE likely > 4 (37-56% LE) PE unlikely < 2 p (8% LE) PE likely > 2 (34% LE) Thromb Haemost 2000;83:416 Thromb Haemost 2009;101:197
Låg klinisk sannolikhet Neg D-dimer Utesluter beh.krävande LE SBU/Soc.styr. 2002/2004
Evidence-based diagnosis of VTE Systematic review (1990 2017) 8 RCT, 24 prospektiva studier Klinisk sannolikhet, D-dimer och objektiva bildmetoder Säkraste och mest kostnadseffektiva Mindre användbar för sjukhusvårdade Mer erfarenhet krävs vid recidiv, arm-dvt och gravida ASH dec 2017
Hur säker är diagnosen? Gold standard tests in PE and DVT 3-months follow-up: Neg. Pulmonary angiography: LE risk = 1.6% (0.9 to 3.1) Neg. Venography: DVT risk = 1.9% (0.4 to 5.4) Van Beek EJ. Clin Radiol 2001;56:838-42 Hull R. Circulation 1981;64:622-5
Klinisk sannolikhet räcker ej för att utesluta DVT/LE D-dimer krävs! SBU/Soc.styr. 2002/2004
D dimer på en akutmottagning (n: 1647) Eur J Intern Med 2014;25:45
Problem vid D dimer Falskt positiva ålder > 70 sjukhusvårdade malignitet infektion blödning, trauma graviditet Falskt negativa små distala DVT små lungembolier anamnes >7 dgr nedsatt fibrinolys fibrinolyshämmare typ av D-dimeranalys
D-dimer with increasing age BMJ 2010;340:1475
Misstänkt LE 3346 (prevalens 19%) Non-high PTP 2898 DD (Vidas, STA-Liatest, Tina-quant, Innovance, Cobas h 232) 810/28% DD < 500 F-up 3 mån: 10 susp VTE (1.2%) 2 döda 331/11% DD 500 age x10 F-up 3 mån: 14 susp VTE (4.2%) 7 döda High PTP (DTLA): 1481 neg utan beh. (F-up 58 (3.9%) susp VTE/18 döda) JAMA 2014;311:1117
Kan vi lita på åldersjusterade nivåer? n:3465 J Thromb Haemost 2017;15:2317
D-dimer adjusted to age or clinical probability (CP)? Age adjusted: < 50 yrs neg. DD < 500 microg/l > 50 yrs neg. DD < 1000 Clinical probability (CP) adjusted: DVT low (CP = 0p, DD < 1000 DVT moderate (CP 1-2p, DD < 500) PE low (CP < 4.5p, DD = 1000 PE moderate (CP 4.5 6, DD < 500) Thromb Haemost 2017;117:1937
Thromb Haemost 2017;117:1937
Enbart D-dimer vid misstänkt DVT? DD < 500 µg/l (27%) no treatment Vidas D-dimer DD > 500 µg/l Proximal venous US 3-month thromboembolic risk 2.6% (1.2-4.9) compared with 1.9% (0.4-5.4) for a normal phlebogram No DVT DVT (23%) treatment Consider clinical probability of DVT low-intermediate, (49%) no treatment high Phlebography (< 1%) Lancet 1999;353:190-195
Behandlingsduration fortfarande oklar 10% / yr 3% / yr Unprovoked Provoked 1626 first PE/prox DVT 1547 treated with AVK 3-12 mo 20% recurrent VTE in 3 yrs 50% rvte in 10 yrs Haematologica 2007;92:199
Hur länge ska vi behandla VTE? Treatment Annual Incidence Trial 6 months 10% DURAC I 12 months 10% WODIT 27 months 10% LAFIT The majority needs at least 6 months Schulman S et al. NEJM 1995. Agnelli G et al. NEJM 2001. Kearon C et al. NEJM 1999.
Riskfaktorer för recidiv vid LE JACC 2016;67:976
Recidiv vid prox och distal DVT J Thromb Haemost 2009;7 (suppl. 1):291
Trombrester efter 3 mån och 3 års F-up (n: 896) Recidiv HR: 2.0 95%CI (1.4-2.9) RF: man, ålder hereditet, idiop 20% 10% PTS HR: 2.3 95%CI (1.9-2.9) RF: kvinna 52% ålder 27% Artärtrombos HR: 2.1 95%CI (1.1-3.9) RF: idiop DVT Cancer HR: 3.1 95%CI (1.3-7.3) 7% RF: idiop DVT 5% 3% 2% Prandoni et al. Semin Thromb Hemost 2015
Duration of anticoagulation (AC) and RVT (DACUS study) n: 258 1% 19% 27% A1: RVT (12 mo AC), n:88 A2: RVT (3 mo AC), n:92 B: no RVT (3 mo AC, n:78) RVT= residual vein thrombosis Blood 2008;112:511
The extended DACUS study Unprovoked DVT (n:409) 273 5% rvte 10% rvte 409 136 1% rvte RVT= residual vein thrombosis Am J Hematol 2011;86:914
Models (score) to predict recurrent VTE Men continue and HER D002 Vienna Prediction Model DASH-score DAMOVES score Study design Prospective cohort Prospective cohort Patient level metaanalysis Prospective cohort Patients 646 929 1818 398 Predictive variables Men: none Women: - age > 60 years - signs of PTS - BMI > 30 kg/m 2 - D-dimer > 250 μg/l during anticoag. - Sex - Location of first VTE - D-Dimer after anticoagulation - Abnormal D-dimer after anticoagulation - Age < 50 years - Male sex - Hormonal therapy - Age - Sex - Obesity - D-dimer during anticoagulation - F VIII - Thrombophilia - Varicose veins Increased risk of recurrent VTE >1 point > 180 points (according to a nomogram) > 1 point > 11.5 (according to a nomogram) Recurrence rate in patients at low risk 1.6% (95% CI, 0.3-4.6) 4.4% (95% CI, 2.7-6.2) 3.1% (95% CI, 2.3-3.9) 2.9% (95% CI, 2.13-4.35)
DD 1 mån efter avslutad behandling PROLONG I study (DVT/LE) n:120 15% 6% n:385 n:103 3% NEJM 2006;355:1780
Repeated D-dimer after stopping treatment with a normal DD (243/355) at day 30 (PROLONG II study) rvte 23% Gr 2: DD pos D90 + rvte 11% Gr 3: DD pos efter D90 rvte 3% Gr 1: DD neg D90 + Blood 2010; 115:481
D-dimer guiding duration of VTE treatment (DULCIS Study) DD-dimer (age and sex adjusted) Palareti G, Cosmi B, Legnani C, Antonucci E, Erba N, Ghirarduzzi A, Poli D, Testa S, Tosetto A, Pengo V, Prandoni P Blood 2014;124:196
Proximal DVT/PE* (unprovoked or weak risk factors) 3-12 months VKA RVT Popliteal/femoral CUS Recanalization Continue VKA maximum 1 year Positive D-dimer Negative Stop VKA Continue VKA Repeat DD 4 times in 3 months Positive Negative *In patients with isolated PE proceed directly with D-dimer Resuming VKA No VKA Blood 2014;124:196
Serial DD after VKA withdrawal Blood 2014;124:196
D-dimer under 90 dgr vid VTE 1010 first VTE - unprovoked or weak risk factor (WRF) Treatment 3-12 mo (12 mo if RVT) D-dimer adjusted to age and sex at Day 0 Followed up to 2 yrs with DD (Vidas DD or STA Liatest) 528 (52%) neg DD = stop AC + D15, D30, D60, D90 (rvte 3.0%) 482 (48%) pos DD - 373 (77%) resumed AC (rvte 0.7%) - 109 (23%) refused AC (rvte 8.8%) Blood 2014;124:196
DULCIS - huvudresultat Kvarstående negativ D-Dimer 51.2% Årlig incidence av rvte 3.0% Follow up ca 2 år Blood 2014;124:196
Behandlingsduration klinisk praxis - en indiduell bedömning - RF - riskfaktor Idiopatisk utan känd RF Övergående starka/svaga RF Utbredning av DVT/LE Trombosrester Heriditet/manligt kön Upprepade DVT/PE Blödningsrisk Patientens åsikt
Behandling 2018 Heparindropp Trombolys Trombektomi LMH Arixtra NOAK Akutbeh. AVK/LMH NOAK Långtidsbeh. AVK/LMH NOAK NOAK lägre dos Förlängd 5 dgr Minst 3-6 mån Tills vidare? mån AVK antivitamin K (warfarin) LMH lågmolekylärt heparin
Antikoagulantia att välja på idag S Haas
Orala antikoagulantia i DDD IMS data aug 2017
Guidelines 2016 In pts with DVT or PE and no cancer, as long-term (first 3 months) therapy, we suggest NOAC over VKA (Grade 2B). For pts with DVT or PE and cancer who are not treated with NOAC, We suggest VKA therapy over LMWH (Grade 2C). CHEST 2016;149:315.
NOAK vs LMH vid aktiv cancer Studie (n) NOAK Indik. Vs. Slut Hokusai-VTE (1000) Edoxaban Aktiv ca LMH (clot) 2017 CANVAS (940) Valfri Aktiv ca LMH+/-VKA 2019 ADAM (300) Apixaban Aktiv ca LMH (clot) 2018 APICAT (1200) Apixaban Aktiv ca LMH (soc) 2019 CONKO-11 (450) Rivarox. Aktiv ca LMH (soc) 2018 CAP (300) DK Apixaban Aktiv ca obs.studie 2021 NCT02585713 (315) Apixaban Aktiv ca LMH(clot) 2018 Select-d (530) Rivarox. Aktiv ca LMH(clot) 2017 soc standard of care ClinicalTrials.gov
HOKUSAI VTE study Lixiana vs Fragmin vid CAT n:1050 n: 1050 NEJM 2017 ASH
Select d vid CAT (Xarelto vs Fragmin) ASH 2017
Sammanfattning VTE Misstänk DVT/LE Använd diagnostikstöd Använd D-dimer Hög andel recidiv Längre behandling? Lägre doser av NOAK efter 6 mån?