Andningsvägarnas farmakologi Tandläkarprogrammet HT 2018 Ernst Brodin, Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Karolinska Institutet
Föreläsningarnas innehåll Läkemedel vid: Astma Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) Hosta Rinit men allra först något om autonoma nervsystemet och reglering av funktionen i luftvägarna:
Något att komma ihåg: Rang and Dale s Pharmacology 2016
Acetylkolin och noradrenalin i de somatiska och autonoma efferenta systemen Rang and Dale s Pharmacology 2016
Men bronkerna är lite speciella Den glatta muskulaturen i bronkerna saknar sympatisk innervation styrs däremot hormonellt med adrenalin från binjuremärgen framkallar Beta 2 -receptormedierad bronkodillatation. Däremot finns en kolinerg parasympatisk innervation som via muskarin 3 -receptorer medierar bronkokonstriktion.
Övrig reglering av funktionen i luftvägarna under normala förhållanden Blodkärl och körtelceller innerveras av både sympatikus och parasympatikus. Non-adrenergic non-cholinergic (NANC)-nerves kan framkalla brokodillatation via frisättning av bl a vasoaktiv intestinal polypeptid (VIP) och NO. Sensoriska fibrer aktiveras av irriterande ämnen och kyla ger via reflexer hosta, bronkokonstriktion och ökad slemsekretion. Aktivering av sensoriska nervfibrer kan även ge lokal frisättning av substans P och andra neuropeptider neurogen inflammation.
Astma
Astma - kännetecken Hyperreaktivitet attackvisa symptom p g a Bronkokonstriktion Slemhinnesvullnad Ökad mängd slem Särskilt svårt att andas ut. 10% av västvärldens befolkning ökning Ofta debut i unga år. Kronisk inflammatorisk sjukdom allergisk eller icke allergisk flera subformer.
Astma kännetecken (forts) Anfall med en tidig och en sen fas. Normal lungfunktion mellan anfallen. Anfall kan utlösas/förvärras av allergen, rök, damm, dofter, kyla, fysisk ansträngning (ev triggat av avkylning eller uttorkning ) och infektion. Symptomen kan som regel reverseras effektivt med β2-agonist och steroider har god förebyggande effekt.
Förändringar i bronkiol vid astma I Rang and Dale s Pharmacology 2016
Astma-attackens båda faser Rang and Dale s Pharmacology 2016
Astma-attackens tidiga fas (c:a 0-3 tim) Beror huvudsakligen på bronkokonstriktion. Ett allergen eller ospecifikt stimulus aktiverar mastceller som frisätter histamin, prostaglandin D2 och leukotrien B4 som i sin tur framkallar bronkokonstriktion. Mononukleära celler frisätter av IL-4, IL-5, IL-13, macrofage inflammatory protein-1α och TNFα. Olika kemotaxiner och kemokiner drar till sig ytterligare vita blodkroppar (särskilt eosinofiler och mononukleära celler som Th2-lymfocyter) och förbereder därigenom för den sena fasen. Dessutom sker en aktivering av sensoriska nervändar och kolinerga reflexer.
Astma-attackens sena fas (c:a 4-8 t) En massiv inflammatorisk reaktion med kraftig slemhinnesvullnad/ödem och slembildning. Ytterligare bronkokonstriktion. Th2-lymfocyter och eosinofiler är särskilt viktiga Th2-celler aktiverar eosinofiler som frisätter cysteinyl-leukotriener, IL-3, IL-5 IL-8 samt toxiska proteiner som skadar slemhinnan nervändar exponeras och detta bidrar till hyperreaktiviteten. Andra mediatorer som bidrar till inflammationen: NO, adenosin och neuropeptider.
Den kroniska inflammationen vid astma kan med tiden leda till strukturella förändringar: Subepitelial fibros (förtjockning av basalmembranet). Hypertrofi och hyperplasi av glatta muskelceller. Angiogenes. Slemhinneskador. Hyperplasi av slemproducerande celler. Dessa förändringar motverkas av behandling med glukokortikoider.
Behandling av astma två huvudgrupper av preparat: Luftrörsvidgare β2-agonister (kortverkande och långverkande, för inhalation och för systemisk beh.), antikolinergika (kortverkande och långverkande, för inhalation) och teofyllin (liten användning). Inflammationsdämpande streroider (för inhalation och systemisk beh.), leukotrienantagonister, anti-ige och kromoglikater (liten användning).
Inhalation av astmaläkemedel fördelar Snabbare effekt (efter någon minut). Mindre biverkningar. En låg per oral biologisk tillgänglighet och uttalad första passage-effekt kan vara fördelaktigt för att minimera systemeffekter av den del av dosen som sväljs (kan vara 80-90%). Partiklarnas storlek avgör var i luftvägarna de deponeras. För stora partiklar deponeras i övre luftvägarna och för små andas ut igen.
Behandling av astma steg 1-3 Till att börja med: Viktigt att utbilda patienten! Steg beroende på svårighetsgrad: Steg 1: Snabbverkande β 2 -agonist (SABA) vid behov. Steg 2: SABA vid behov + inhalationskortikosteroid (ICS). Steg 3: SABA vid behov + ICS + långverkande β 2 -agonist (LABA) alternativt leukotrienantagonist (LTRA) i vissa fall alla fyra.
Behandling av astma steg 4-5 Steg 4: SABA vid behov + ICS med dosökning + LABA + ev. LTRA. Tillägg av låntidsverkande antikolinergika kan också övervägas. Steg 5: Ovanstående med tillägg av orala kortikosteroider (OCS) och/eller anti-ige (omalizumab) på specialistmottagning eller i samråd med lungspecialist.
Luftrörsvidgare
β 2 -agonister De mest använda luftrörsvidgarna. Korttidsverkande (salbutamol och terbutalin) verkningsduration på 3-5 timmar (tas per inhalation vid behov) Långtidsverkande (t ex salmeterol och formoterol) verkningsduration på 12 timmar (tas per inhalation morgon och kväll) aldrig som enda medicin alltid tillsammans med inhalationssteroid och kortverkande β 2 -agonist.
β 2 -agonister (forts) Ger ökning av camp och sänkning av intracellulärt calcium i bronkernas glatta muskelcelller vilket leder till relaxation. Ger även minskad mediatorfrisättning från mastceller och TNF-α-frisättning från monocyter och piggare flimmerhår dock snabb toleransutveckling = inte kliniskt användbart! Biverkningar: Takykardi, huvudvärk, skelettmuskeltremor, blodglukosstegring och hjärtarrytmier.
Antikolinergika Finns som kortverkande (ipratropium, oselektiv), som används vid astma, och som långverkande (tiotropium, m 1 /m 3 -selektiv), som används vid KOL. Bronkdilatationen beror på m 3 -blockad, dessutom effekt på slemsekretion och mukociliärt clearance. Kvartenära ammoniumföreningar (laddade vid fysiologiskt ph) som inte absorberas nämnvärt till cirkulationen detta minskar risken för biverkningar. Lindriga biverkningar framför allt muntorrhet. Används med försiktighet vid trångvinkelglaukom och obehandlad prostatahyperplasi.
Teofyllin En metylxantin, släkt med koffein och theobromin. Hämmar fosfodiestras vilket leder till ökning av camp och cgmp intracellulärt och är dessutom kompetetiv antagonist på adenosin A 1 - och A 2 - receptorer båda mekanismerna kan tänkas bidra till bronkdillatation. Har effekter även på inflammatoriska celler och endotelceller.
β 2 -agonister och teofyllin ökar camp på var sitt sätt Golan et al, Principles of Pharmacology, 2017
Teofyllin är huvudsakligen en luftrörsvidgare men påverkar många celltyper i luftvägarna Goodman & Gilman s Pharmacological Basis of Therapeutics 2011
Teofyllin (forts) Används i Sverige bara vid svår astma. Smalt terapeutiskt intervall allvarliga biverkningar som arytmier och kramper kan uppkomma vid dubbel terapeutisk koncentration. Biverkningar i övrigt: sömnlöshet, hjärtklappning, tremor, ökad urinproduktion, kräkningar och anorexi. Interagerar med flera olika läkemedel som kan öka eller minska metabolismen av teofyllin.
Inflammationsdämpande medel
Glukokortikoider Motverkar progressionen av de patologiska förändringarna vid astma. Exempel på preparat: Beklometason (Becotid mfl), budesonid (Pulmicort), flutikason (Flutide), Mometason (Asmanex). Hämmar bildning av inflammatoriska mediatorer (cytokiner, prostaglandiner m fl). Minskar rekrytering av leukoctyer. Förhindrar ej histaminfrisättning direkt, reducerar inte bronkokonstriktionen.
Glukokortikoider (forts) Har inte snabb effekt, används profylaktiskt. Det som hamnar i munhåla och hals kan ge candidainfektion i munslemhinnan, hosta och heshet. Det som sväljs genomgår omfattande (~90%) första-passage-metabolism i levern (CYP3A4) till metaboliter med låg aktivitet vilket minskar systemeffekterna av det som sväljs.
Leukotrienreceptorantagonister Montelukast - peroralt verksam cysteinylleukotrien-receptor-1-antagonist som verkar antiinflammatoriskt och även har viss bronkvidgande effekt (additiv till effekten av β 2 -agonister). Verkningsduration 3-6 timmar.
Anti-IgE antikroppar Omalizumab rekombinant DNA-deriverad humaniserad monoklonal antikropp Binds selektivt till humant immunoglobulin E (IgE) och hindrar dess bindning till högaffinitets-ige-receptorn på mastceller och låg-affinitetsreceptorer på andra inflammatoriska celler. Används vid svår allergisk astma ges subkutant var 2-4:e vecka.
Natriumkromoglikat Endast svag antiinflammatorisk effekt. Oklar och verkningsmekanism: Stabiliserar mastceller så att frisättningen av histamin och andra mediatorer hämmas. Hämmar även frisättningen av mediatorer från C-fibrer och T-celler.
Natriumkromoglikat (forts) Tas profylaktiskt som tillägg till kortverkande beta-2-stimulerare före ansträngning och vid allergenexponering. Används allt mindre vid astma.
Behandling svårt astmaanfall Ambulans! Syrgas. Inhalation av snabbverkande β2-agonister i högdos om patienten ej kan inhalera ges de intravenöst. Adrenalin vid svåra akuta allergiska reaktioner (anafylaxi). Steroider p. o. el. i. v. Antiikolinergika (Ipratropriumbromid) och ev teofyllin.
Läkemedel som kan utlösa eller försvåra astmaanfall Acetylsalicylsyra (ASA) och NSAID 10-20% av vuxna astmapatienter visar symptom kan vara livshotande! Dessa patienter uppvisar ökad produktion av och känslighet för cysteinyl-leukotriener. Betablockare bör undvikas om nödvändigt, använd β 1 - selektiva! Acetylkolinesterashämmare ger bronkokonstriktion via ökad extracellulär halt acetylkolin och muskarinreceptorstimulering. ACE-hämmare kan ge hosta som försvårar astman beror sannolikt på hämmad nedbrytning av bradykinin angiotensin II-receptor-antagonister har däremot inte denna effekt.
KOL
KOL kännetecken En progressiv sjukdom med konstant nedsatt lungfunktion som successivt försämras. Inflammerade svullna slemhinnor med mycket sekret inte så mycket bronkokonstriktion. Debuterar ofta ganska sent i livet. Mest hos rökare. Ungefär hälften av alla rökare utvecklar KOL.
KOL kännetecken (forts) Med tiden uppstår emfysem som kan leda till andningssvikt och död. Mycket sämre effekt av β2-agonister än vid astma effektiv behandling utöver rökavvänjning saknas. Bäst är att inte börja röka!
Behandling av KOL efter svårighetsgrad 1. Kortverkande antikolinergika eller β 2 -agonister vid behov. 2. Långverkande antikolinergika eller β 2 -agonister som ges regelbundet vid svårare symptom. 3. Inhalationssteroider endast vid svår KOL och har då bara måttlig effekt (ibland dock sameexistens med astma) kombineras med långverkande antikolinergika. 4. Roflumilast (Daxas) fosfodiestrasiv-hämmare endast vid svår KOL måttlig effekt CNSbiverkningar (illamående, kräkningaroch viktminskning).
Hosta
Allmänt om hosta Hostreflexen skyddar mot inandning av partiklar och kemikalier. Hosta uppkommer ofta vid inflammation i luftvägarna. Hostan vid akut bronkit, influensa eller övre luftvägsinfektion är svår att påverka. Det är inte onormalt att hosta 2-3 veckor efter en akut luftvägsinfektion. Långvarig hosta (>3 veckor), som ofta upplevs som mycket besvärande för patienten, kan uppstå efter virusinfektioner, mykoplasma, kikhosta etc pga hyperreaktivitet och/eller slemhinneskador.
Allmänt om hosta forts. Hos vuxna är annars de vanligaste orsakerna till långvarig återkommande hosta rökning, KOL och astma. Hosta kan också uppstå som biverkan vid behandling med ACE-hämmare (se ovan). Om möjligt, behandla den bakomliggande orsaken! Hosta är ett symptom som bara bör behandlas om det påverkar livsföring eller nattsömn. Generellt är den kliniska nyttan med hostmediciner dåligt dokumenterad och de är därför oftast inte rabattberättigade.
Skilj på: Produktiv hosta = hosta med slem behandlas med slemlösande medel och expektorantia Icke produktiv hosta = torrhosta behandlas med hostdämpande medel
Slemlösande medel Exempel: Acetylcystein och bromhexidin Bryter disulfidbryggor mellan glykoproteinmolekyler i slemmet och gör det därmed lösare i konsistensen. Ibland kombineras slemlösande medel med bronkvidgande medel t ex bromhexidin och efedrin.
Expektorantia Exempel: Växtrextrakt som cocillana, senega, ipekakuana och guajfenesin, ammoniumklorid, och kvillaolja. Påstås göra det lättare att hosta upp slem möjligen genom att reta den gastrointestinala slemhinnan och utlösa reflexer (flera av medlen kan även användas som kräkmedel vid högre dosering). Dåligt dokumenterade effekter!
Centralt hostdämpande medel Exempel: Kodein, noskapin och etylmorfin Kodein och noskapin är båda naturligt förekommande opiumalkaloider men är kemiskt olika. Kodein och etylmorfin verkar hostdämpande via my-receptorer. Noskapin interagerar inte med my-receptorer och är inte är vanebildande okänd verkningsmekanism.
Centralt hostdämpande medel (forts.) Kodein (som är en prodrug omvandlas till c:a 10% till morfin i levern) är lätt vanebildande. Etylmorfin är påtagligt vanebildande. Etylmorfin och kodein är till skillnad från noskapin receptbelagda. Kombinationer av centralt hostdämpande och bronkvidgande medel förekommer också t ex etylmorfin och efedrin.
Rinit
Behandling av allergisk rinit: Antihistaminer a-agonister Glukokortikoider Natriumkromoglikat Leukotrienantagonister. Antikolinergika
Slemhinneavsvällande medel vid nästäppa Lokalt verkande alfaagonister (t ex oximetazolin, t ex Nezeril och xylometazolin, t ex Otrivin) ger snabb lindring men kan ge toleransutveckling och reboundfenomen efter bara några dagar/en vecka. Vid långvarig användning uppkommer risk för slemhinneskador. OBS! max 10 dagar! Peroralt verksamma medel (t ex fenylpropanolamin, Rinexin) verkar genom att frisätta noradrenalin från sympatiska nervändslut. Kan ge hjärtklappning och sömnsvårigheter som biverkningar. Vid kombination med koffein kan kraftiga blodtrycksstegringar uppstå.
Slut!