PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt sjuka patienten Elisabet Nielsen Pharmacometrics Research Group Department of Pharmaceutical Biosciences Uppsala University Sweden
PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt sjuka patienten Dos Optimal behandling 2
PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt sjuka patienten Dos PK PD Optimal behandling Farmakokinetik (PK) Beskriver hur läkemedlets koncentration ändras över tid efter en given dos Farmakodynamik (PD) Beskriver hur läkemedlets effekt ändras över tid efter en given dos PK/PD Beskriver sambandet mellan koncentration och effekt 3
PK/PD aspekter på antibiotikadosering Fokus på den svårt sjuka patienten OUTLINE Hur studeras och klassificeras PK och PK/PD för antibiotika? Hur använder man PK och PK/PD information för att optimera dosering av antibiotika? Hur påverkar sepsis antibiotikas PK och PK/PD och optimal dosering? 4
Hur studeras PK för antibiotika Farmakokinetik (PK) - Beskriver hur läkemedlets koncentration förändras över tid efter en given dos Individuell approach Få individer, rik provtagning Populations approach Många individer, få prover PopPK modell (typ, spridning) Concentration Concentration Time Time 5
Farmakokinetik Läkemedlets rörelse Absorption Utifrån kroppen in i cirkulationen Distribution Inom kroppen Elimination Från cirkulationen ut ur kroppen Parameter Biotillgänglighet (F) Distributionsvolym (V) Clearance (CL) 200 Concentration 150 100 50 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time 6
Absorption Parameter: Biotillgänglighet (F) Den fraktion (procentandel) av en administrerad dos som når blodcirkulationen i förändrad form Varierar mellan 0-1 (0-100%) Stora, hydrofila substanser låg F tex. aminoglykosider, glycopeptider, flera beta-laktamer Små, lipofila substanser generellt högre F även risk för första passage metabolism och därmed lägre F tex klindamycin, tigecyklin 7
Distribution Parameter: Distributionsvolym (V) Den skenbara volym som läkemedlet tycks vara löst i när man relaterar mängden i kroppen till uppmätt koncentrationen (oftast plasma) Varierar från 6 L till >10 000 L En stor distributionsvolym innebär att en stor andel av läkemedlet finns i vävnader Påverkas av proteinbinding Hög proteinbindning i plasma låg distributionsvolym Hög proteinbindning i vävnad hög distributionsvolym 8
Distribution Parameter: Distributionsvolym(V) Hydrofila substanser: liten V (distribution till kroppsvatten) e.g. gentamicin V 18 L ( extracellular fluid) Lipofila substanser: stor V (distribution till fett etc.) e.g. ciprofloxacin V 200 L, klorokin V 15 000 L Liten V - Höga initiala koncentrationen - Stora fluktuationer Stor V - Låga initiala koncentrationer - Små fluktuationer Notera identisk Css_av men Cmax och Cmin varierar 9
Elimination Parameter: Clearance (CL) Anger den volym plasma som renas ( clearas ) från läkemedel under en viss tidperiod (tex en timme), enhet L/h CL avgör plasmakoncentration vid steady state, Caverage (in=ut) Hydrofila substanser ffa renal elimination exv. β-laktamer, aminoglykosider, glykopeptider Lipofila substanser ffa metabolism eller galla/feces Makrolider (metabolism), Klindamycin, tigecyklin (galla/feces) 100 Concentration 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time Time 200 Concentration 150 100 50 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 10
Hur studeras PK/PD för antibiotika Svårt att studera i PK/PD (samband dos/exponering/effekt) för antibiotika i kliniska studier (korta behandlingar, effektiva behandlingar, diagnostik etc). In vitro och djurstudier vanliga (unikt för infektionsområdet) Dosfraktioneringsstudie Dose: 5, 10, 40 mg/kg Interval: 3, 6, 12, 24 hrs 24 timmar 11
Hur studeras PK/PD för antibiotika Farmakokinetik (PK) Läkemedelskoncentration vs tid Farmakodynamik (PD) Bakteriekoncentration vs tid 10 C max /MIC LM Konc 8 6 AUC/MIC Bakt. Konc 4 T >MIC 2 MIC 0 0 6 12 18 24 Tid Tid Summerad PK Beskriver LM exponering AUC/MIC, C max /MIC, T >MIC PK/PD Summerad PD Beskriver effekt Log 10 CFU at 24h 12
Hur studeras PK/PD för antibiotika S. Pneumoniae Levofloxacin K. Pneumoniae Ceftazidime Leggett JE et al. Scand J Infect Dis (Suppl) 1990;74:179-84 Andes D, Craig WA. Int J Antimicrob Agents. 2002 Apr;19(4):261-8 13
Hur studeras PK/PD för antibiotika Dudhani RV, e al. J Antimicrob Chemother. 2010 Sep;65(9):1984-90 Hyun-Ho Shin et al. Infect Chemother. 2011 Jun;43(3):251-257 Yu Y, et al. PLoS One. 2016 May 24;11(5):e0156273. Hegde SS, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Mar;56(3):1578-83 14
Abdul-Aziz MH, et al. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53. 15
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen? Standard methodology to describe the PKPD for antibiotics PK is summarized to measures of exposure Monte Carlo Simulering 1. PK beskrivning (PopPK modell) 2. PKPD mål, tex. ft >MIC >34% 16
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen? Monte Carlo Simulering 1. Simulera PK parametrar för 1000 individer exv. CL: 10 L/h (30% variabilitet), V: 50 L (20% variabilitet) 2. Prediktera koncentrations-tids kurvor för en doseringsregim 3. Beräkna PK/PD målet (tex ft >MIC ) för varje individ och jämför med målvärdet och anger om målvärdet är uppmått eller ej 4. Summera: Probability of Target Attainment (PTA) PTA Sannolikheten att patienterna i populationen ska uppnå behandlingsmålet med den utvärderade doseringsregimen? 5. Upprepa med alternativa doseringsregimer 17
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen? Caspofungin, mål: AUC/MIC ratio of >865 PTA Martial LC, et al. Clin Pharmacokinet. 2016 Jun;55(6):723-33. 18
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen? all models are wrong, but some are useful. George E. P. Box, 1987 Adekvat beskrivning av PK i patientpopulationen (typvärde och spridning)? Adekvat beskrivning av PK/PD sambandet (adekvat behandlingsmål)? 19
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen? Standard methodology to describe the PKPD for antibiotics PK is summarized to measures of exposure 20
Hur använder man PK/PD information för att optimera doseringen? Standard methodology to describe the PKPD for antibiotics PK is summarized to measures of exposure Renal dysfunction: CrCL=15 ml/min t 1/2,β ~ 3.5 h Kristoffersson AN, et al. Pharm Res. 2016 May;33(5):1115-25 21
PK/PD och resistens Alternativ approach PK/PD index (AUC/MIC, T>MIC) Mäter bakterienivån vid en tidpunkt (24h) Förlorar information om avdödningsprofilen Beskriver inte resistensutveckling BensyPC Vancomycin Colisin 0 6 12 18 24 32 Time 22
Hur studeras PK/PD för antibiotika Farmakokinetik (PK) Läkemedelskoncentration vs tid Farmakodynamik (PD) Bakteriekoncentration vs tid 10 C max /MIC LM Konc 8 6 AUC/MIC Bakt. Konc 4 T >MIC 2 MIC 0 0 6 12 18 24 Tid Tid Summerad PK Beskriver LM exponering AUC/MIC, C max /MIC, T >MIC Summerad PD Beskriver effekt Log 10 CFU at 24h 23
Hur studeras PK/PD för antibiotika Alternativ approach Farmakokinetik (PK) Läkemedelskoncentration vs tid Farmakodynamik (PD) Bakteriekoncentration vs tid 10 LM Konc 8 6 Bakt. Konc 4 2 MIC 0 0 6 12 18 24 Tid Tid PKPD model - PK model - PD model - Emax - EC 50 - Etc. 24
Hur studeras PK/PD för antibiotika Alternativ approach Example: E. coli + gentamicin - neonataldosering Nielsen EI, et al. Clin Pharmacokinet. 2009;48(4):253-63 Mohamed AF, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jan;56(1):179-88 25
Hur påverkar sepsis antibiotikas PK Udy AA, et al. Intensive Care Med. 2013.Dec;39(12): 2070-82 26
Hur påverkar sepsis antibiotikas PK Absorption Fysiologi/patofysiologi Cirkulatorisk dysfunktion och minskad perfusion kan leda till försämrad oral, subkutan, intramuskulär absorption Få studier Hög variabilitet mellan och inom individer med opålitlig absorption Intravenös administrering rekommenderas 27
Hur påverkar sepsis antibiotikas PK Distribution Fysiologi/patofysiologi Ökad kärlpermeabilitet Vasodilatation Kärlsammandragande behandling Intersitialvätskan ökar Hypoperfusion, vävnadsgenomblödning minskar Hypoalbuminemi (proteinhalt + kompetitiv bindning slaggprodukter) Ökad halt av stressproteiner (α1-acid glycoprotein, orosomucoid) Kopplat till sjukdomens förlopp och svårighetsgrad 28
Hur påverkar sepsis antibiotikas PK Distribution Hydrofila antibiotika (betalaktamer, aminoglykosider) Distributionsvolymen ökar (2-3 ggr) pga ökad extracellulärvätska Initial koncentration minskar - Öka initial dos Lipofila läkemedel (fluorokinoloner) Perfusion minskar Vävnadskoncentrationer minskar Hög albuminbindning (ceftriaxone, ertapenem) Högre fri fraktion (fu ökar), V ökar, CL ökar 29
Hur påverkar sepsis antibiotikas PK Distribution Piperacillin Healthy volunteer Piperacillin Septic patient Plasma Interstitialvätska - muskler (ofylld) - fett (fylld) Sepsis leder till - Låga obundna piperacillinkoncentrationer i plasma - Mycket låga obundna piperacillinkoncentrationer i ISV - Sepsis patienter får lägre vävnad/plasma kvot Joukhadar, et al. Crit Care Med. 2001 Feb;29(2):385-91 30
Hur påverkar sepsis antibiotikas PK Elimination Fysiologi/patofysiologi Initialt hyperperfusion Störd mikrocirkulation Hypoperfusion Njursvikt Leversvikt Dialys Kopplat till sjukdomens förlopp och svårighetsgrad 31
Hur påverkar sepsis antibiotikas PK Elimination Ökat initialt CLcr (augmented CL) Clcr >130 ml/min/1.73 m 2 Visat tex för beta-laktamer, glykopeptider, aminoglykosider Prevalens 30-85% Yngre män, utan co-morbiditet Högre doser (alternativt kortare doseringsintervall) Nedsatt njurfunktion Dosering enligt njurfunktionsskattning Udy AA, et al. Crit Care. 2013 Feb 28;17(1):R35 Udy AA, et al. Intensive Care Med. 2013.Dec;39(12): 2070-82. 32
Hur påverkar sepsis antibiotikas PK Dosjustering Påverkas och beror av: 1. Patientens fysiologi/patofysiologi dynamiskt förlopp 2. Antibiotikats fysikal-kemiska egenskaper (PK egenskaper) 3. Antibiotikats PD egenskaper (PK/PD mål, toxicitet, resistens) Behov av individuell dosering: Variabilitet mellan individer Variabilitet inom individer (sjukdomsförlopp, vätskestatus etc.) AUC/MIC, t>mic, Cmax/MIC MIC beroende, MIC-bestämning! Koncentrationsmonitorering! 33
Hur påverkar sepsis antibiotikas PK Dosjustering Datorbaserad Therapeutic drug monitoring (TDM) Uppmätt läkemedelskoncentration sätts i relation till Doserings- och provtagningshistorik Tidigare PK kunskap (PK modell) Klinisk potential Visualisera läkemedelsexponeringen över tid Ger flexibilitet i provtagning Snabbare terapeutisk kontroll 34
Hur påverkar sepsis antibiotikas PK Dosjustering Datorbaserad Therapeutic drug monitoring (TDM) Kliniskt värde av monitorering van Lent-Evers NA, et al. Impact of goal-oriented and model-based clinical pharmacokinetic dosing of aminoglycosides on clinical outcome: a cost-effectiveness analysis. Ther Drug Monit. 1999 Feb;21(1):63-73. Prospektiv multicenterstudie, 232 patienter Toppkonc 8-10 mg/l, Dalkonc 0.5 1.5 mg/l Patienter som fick datorbaserad TDM patienterna hade signifikant högre toppkoncentation, lägre dalkoncentation, mindre nefrotoxicitet, kortare vårdtid, samt en trend för minskad mortalitet (9% vs 14%) 35
Hur påverkar sepsis antibiotikas PK Dosjustering 42 studier (40 randomiserade, 2 icke-randomiserade kontrollerade) Slutsats. Användandet av datorbaserade verktyg leder till: - Snabbare terapeutisk kontroll - Minskad risk för toxiska nivåer - Kortare vårdtid med jämförbar eller bättre kostnadseffektivitet 36
PK/PD aspekter på antibiotikadosering Klinisk potential Tängdén et al., Intensive Care Med, 2017 37
The Pharmacometrics Group, UU www.farmbio.uu.se/forskning/researchgroups/pharmacometrics 38