Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium IIIA B Åtgärd: Kurativt syftande strålbehandling med totaldos om minst 70 Gy Rad: C9 Granskad: 2009-08-31 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i 2 RCT och 4 fas II studier samt 3 retrospektiva studier. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A - Medianöverlevnad Effektmått B - Inflammation i matstrupen 1 Perez m fl, 1980 [1] RCT 390 patienter i stadium III NSCLC I 1= 40 Gy med paus I 2= 40 Gy I 3= 50 Gy I 4= 60 Gy I 1= 37 veckor (44% lokalrecidiv) I 2= 41 veckor (49% lokalrecidiv) I 3= 43 veckor (39% lokalrecidiv) I 4= 47 veckor (33% lokalrecidiv) Anges ej Övrigt 2 Yuan m fl, 2007 [2] RCT 200 patienter med stadium III NSCLC I 1= 62 Gy ENI I 2= 71 Gy IFI I 1= 15 månader I 2= 20 månader (ej angivet någon signifikansprövning) I 1= 5 % grad 3 I 2= 4 % grad 3 2-årsöverlevnad på 25,6 mot 39,4 % (p=0,048) till förmån för den högre dosnivån 3 Bradley m fl, 2005 [3] Fas II 179 patienter i stadium I-IIIB Doseskalering 70,9 90,3 Gy, MTD = 77,4 83,3 Gy 12 35 månader 0 % grad 3 4 Belderbos m fl, 2006 [4] Fas II 88 patienter i stadium I- IIIB Doseskalering 60,75 94,5 Gy, MTD = 60,75 94,5 Gy 17 månader 0 % grad 3 4, 1 % grad 5 (fistel) 5 Rosenman m fl, 2002 [5] Fas II 62 patienter i stadium III Doseskalering 60 74 Gy samt konkomitant kemoterapi, MTD = > 74 Gy 24 månader 8 % grad 3 4 6 Hayman m fl, 2001 [6] Fas I-II 104 patienter NSCLC 73 % stadium III, 81 behandlade Doseskalering 63 103 Gy, MTD var 65,1Gy för största tumörgruppen med sämst funktion 18 månader 9 % grad 3 4 7 Rengan m fl, 2004 [7] Retrospektiv, dosjämförelse 72 patienter i stadium III NSCLC I 1= Dos < 64 Gy I 1= 15 månader (76% lokalrecidiv vid 2 år) 8 % grad 2 3 3
I 2= > 64 Gy I 2= 20 månader (47% lokalrecidiv vid 2 år) 14 % grad 2 3 8 Kong m fl, 2005 [8] Retrospektiv dosjämförelse 106 NSCLC (65% stadium III) I 1= 63 69 Gy I 2= 74 84 Gy I 3= 92 103 Gy I 1= 10,0 månader I 2= 23,3 månader I 3= 22,0 månader Anges ej 9 Wang m fl, 2009 [9] Retrospektiv dosjämförelse 237 Patienter med stadium III NSCLC I 1= < 72 Gy I 2= > 72 Gy I 1= 10,2 månader I 2= 15,6 månader Anges ej 4
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Överlevnad, lokal kontroll i vissa studier samt inflammation i matstrupen. För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Livskvalitet. Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ja. Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Ja. Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? De finns mycket få dosjämförande studier och den studie [1] som ligger till grund för klinisk praxis internationellt har kvalitetsbrister. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Inga problem. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja. 5
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Patientpopulation: Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A Medianöverlevnad 1438 patienter från 9 studier Medianöverlevnad 95 månader vid doser < 70 Gy och 15-35 månader vid doser > 70 Gy Låg (++) B Biverkningar, risk för inflammation i matstrupen 705 patienter, 6 studier Inflammation i matstrupen grad 3-5 : 5-8 % för < 70 Gy mot 04 % för > 70 Gy Låg (++) 6
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Medianöverlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde (++++) Kohortstudier Utgångsvärde (++) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 9 Antal pt: 1438 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: En RCT [1] av dålig kvalitet. Den andra RCT:n [2] har förutom skillnad i dos mellan grupperna också en skillnad i bestrålad volym. En fas II studie redovisar behandlade patienter och inte intention to treat [5]. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: En RCT [1] är utförd på 70-talet med bristfällig diagnostik och strålbehandlingsteknik enligt dagens standard. 7
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 8
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 9
Evidensformulär för effektmått B Effektmått: Inflammation i matstrupen Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 6 Antal pt: 705 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: En RCT [2] har förutom skillnad i dos också skillnad i volym, den andra RCT [1] har dålig kvalitet. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Oklart hur bedömning av inflammation i matstrupen skedde i en RCT [1]. 10
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Kommentera grundvalen för nedgradering 11
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått B Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 12
Dokumentation av litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2011-01-28 Ämne: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium IIIA B. Kurativt syftande strålbehandling med totaldos om minst 70 Gy (rad C8) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH (("Lung Neoplasms/radiotherapy"[Mesh:NoExp] OR "Carcinoma, Bronchogenic/radiotherapy"[Mesh]) OR "Carcinoma, Non-Small- Cell Lung/radiotherapy"[Mesh]) OR "Pancoast's Syndrome/radiotherapy"[Mesh] 2. MeSH "Radiotherapy Dosage"[Mesh] OR "Dose-Response Relationship, Radiation"[Mesh] 3. 1 AND 2 4. FT (IIIA[tiab] OR IIIB[tiab]) AND (NSCLC[tiab] OR non-small cell lung cancer[tiab]) AND (dose[tiab] OR fraction*[tiab] OR curative radiotherapy[tiab] OR radical radiotherapy[tiab]) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er Tiab= söker i title- och abstractfälten NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts 13
Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Interscience Datum: 2011-01-28 Ämne: Lokalt avancerad icke småcellig lungcancer i stadium IIIA B. Kurativt syftande strålbehandling med totaldos om minst 70 Gy (rad C8) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH Lung Neoplasms, this term only 2. MeSH Carcinoma, Bronchogenic with qualifier: RT 3. MeSH Carcinoma, Non-Small-Cell Lung with qualifier: RT 4. MeSH Pancoast's Syndrome with qualifier: RT 5. 1 OR 2 OR 3 6. MeSH Radiotherapy Dosage explode 7. MeSH Dose-Response Relationship, Radiation 8. 6 OR 7 9. 5 AND 8 from 2008 to 2011 10. FT (IIIA OR IIIB):ti,ab,kw and (NSCLC OR "non-small cell lung cancer"):ti,ab,kw and (dose OR fraction* OR "curative radiotherapy" OR "radical radiotherapy"):ti,ab,kw MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er Qualifier RT= söker på en specifik aspekt av MeSH-termen, RT= radiotherapy This term only= Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts 14
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15
Referenser 1. Perez, CA, Stanley, K, Rubin, P, Kramer, S, Brady, L, Perez-Tamayo, R, et al. A prospective randomized study of various irradiation doses and fractionation schedules in the treatment of inoperable non-oat-cell carcinoma of the lung. Preliminary report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer. 1980; 45(11):2744 53. 2. Yuan, S, Sun, X, Li, M, Yu, J, Ren, R, Yu, Y, et al. A randomized study of involved-field irradiation versus elective nodal irradiation in combination with concurrent chemotherapy for inoperable stage III nonsmall cell lung cancer. Am J Clin Oncol. 2007; 30(3):239 44. 3. Bradley, J, Graham, MV, Winter, K, Purdy, JA, Komaki, R, Roa, WH, et al. Toxicity and outcome results of RTOG 9311: a phase I-II doseescalation study using three-dimensional conformal radiotherapy in patients with inoperable non-small-cell lung carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 61(2):318 28. 4. Belderbos, JS, Heemsbergen, WD, De Jaeger, K, Baas, P, Lebesque, JV. Final results of a Phase I/II dose escalation trial in non-small-cell lung cancer using three-dimensional conformal radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 66(1):126 34. 5. Rosenman, JG, Halle, JS, Socinski, MA, Deschesne, K, Moore, DT, Johnson, H, et al. High-dose conformal radiotherapy for treatment of stage IIIA/IIIB non-small-cell lung cancer: technical issues and results of a phase I/II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54(2):348 56. 6. Hayman, JA, Martel, MK, Ten Haken, RK, Normolle, DP, Todd, RF, 3rd, Littles, JF, et al. Dose escalation in non-small-cell lung cancer using threedimensional conformal radiation therapy: update of a phase I trial. J Clin Oncol. 2001; 19(1):127 36. 7. Rengan, R, Rosenzweig, KE, Venkatraman, E, Koutcher, LA, Fox, JL, Nayak, R, et al. Improved local control with higher doses of radiation in largevolume stage III non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60(3):741 7. 8. Kong, FM, Ten Haken, RK, Schipper, MJ, Sullivan, MA, Chen, M, Lopez, C, et al. High-dose radiation improved local tumor control and overall survival in patients with inoperable/unresectable non-small-cell lung cancer: long-term results of a radiation dose escalation study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 63(2):324 33. 9. Wang, L, Correa, CR, Zhao, L, Hayman, J, Kalemkerian, GP, Lyons, S, et al. The effect of radiation dose and chemotherapy on overall survival in 237 patients with Stage III non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 73(5):1383 90. 16