Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Icke småcellig lungcancer i stadium IIIA-N2 Åtgärd: Kurativt syftande kirurgi Rad: B3 Granskad: 20092-26 Kompletterad projektledning: 2010-01-21 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i 1 RCT (van Meerbeeck m fl, 2007) [ange antal och typ av funna studier, (författare, årtal)]. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. Tabellering av inkluderade studier # Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått A 5- årsöverlevnad 1 van Meerbeeck m fl, 2007 [1] RCT, multicenter, oblindad, ITT. 332 patienter med NSCLC, PS 0-2 och mikroskopiskt verifierad N2-spridning, som responderat på platinumbaserad induktionskemoterapi. Medianålder var 61 år i interventionsgrupp och 62 år i kontrollgrupp. Andelen kvinnor var 23 procent (38 av 165) i kontrollgrupp och 29 procent (48 av 167) i interventionsgrupp. I: Kirurgi (167 pat, varav 154 opererades), 62 pat (40 procent) fick postoperativ radioterapi, mediandosen var 50 Gy (spännvidd 0-60) och antalet fraktioner var 25 i median (spännvidd 8-30). Median uppföljningstid 67 månader. K: Radioterapi (165 pat varav 154 fick radioterapi), 85 procent fick 30-32 fraktioner, 87 procent fick 1,95-2,05 Gy per fraktion, 80 procent hade en varaktighet av behandlingen på 40-46 dagar. Median uppföljningstid 73 månader. Hazard Ratio 1,06 (konfidensintervall 0,84 1,35) I: 16 procent (konfidensintervall 10-22) K: 14 procent (konfidensintervall 9-20) Övrigt 95-procentiga konfidensintervall Ingen signifikant skillnad 3
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? Ingen effekt påvisad för 5-årsöverlevnad För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Livskvalitet Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ja Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Avsaknad av effekt har klinisk betydelse. Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Lång tidsperiod (8 år) för inkluderande av patienter ger variation i behandlingsmetoder för såväl radio- som kemoterapi och kirurgi. Andelen pulmektomerade osedvanligt hög vilket är relaterat till högre mortalitet. Patienter som randomiserades till strålbehandling fick sekventiell behandling, dvs induktionskemoterapi följd av strålbehandling. Enligt dagens kunskaper är detta sannolikt inte optimalt. En bättre behandling är konkomitant kemoradioterapi i fulldos. Studien kan därför ha undervärderat den optimala effekten av kemoradioterapi. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Variation av regimer för radioterapi. Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Ja Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Förbättrar kirurgi totalöverlevnad för patienter med icke småcellig lungcancer i stadium IIIa-N2 som svarat på induktionskemoterapi i jämförelse med radioterapi? Patientpopulation: Patienter med icke småcellig lungcancer i stadium IIIa-N2 som svarat på induktionskemoterapi Vårdmiljö: Sjukhus Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A 5- årsöverlevnad 332 (1) 14% levde i kontrollgruppen efter 5 år 1,7%-enheter, ej signifikant 12%, ej signifikant Låg evidens Ingen signifikant skillnad 4
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: 5-års överlevnad Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Antal studier: 1 Antal pt: 332 Ja Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Avdrag? -2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Randomiseringsförfarande är redovisat, studie med ITT, ingen blindning, acceptabelt bortfall (7% i kontrollgrupp och 8% i interventionsgrupp) som är redovisat. Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet Avdrag? -2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Lång tidsperiod (8 år) för inkluderande av patienter ger variation i behandlingsmetoder för såväl radio- som kemoterapi och kirurgi. Radioterapi sekventiellt given efter induktionskemoterapi som i den aktuella studien är sannolikt en suboptimal behandling och effekten av radioterapi i förhållande till operation kan därför ha undervärderats. 5
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Avdrag? Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Avdrag? Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Ej aktuell. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Avdrag? Kommentera grundvalen för nedgradering Endast en studie. 6
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 7
Dokumentation av litteratursökning Databas: PubMed Databasleverantör:NLM Datum: 20100-08 Ämne: Person med icke småcellig lungcancer stadium IIIa-N2, Kurativt syftande kirurgi (rad B5) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. "Lung Neoplasms/surgery"[Mesh] AND (N2 OR Node 2[tiab] OR stage IIIa[tiab]) AND Limits: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish, Meta- Analysis, Randomized Controlled Trial 2. "Lung Neoplasms/surgery"[Mesh] AND (N2 OR Node 2[tiab] OR stage IIIa[tiab]) AND Limits: Humans, English, Danish, Norwegian, Swedish MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er Tiab= söker i title- och abstractfälten Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 20100-08 Ämne: Person med icke småcellig lungcancer stadium IIIa-N2, Kurativt syftande kirurgi (rad B5) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Lung Neoplasms/surgery" 2. FT/TI, AB, KW 3. 1 AND 2 (N2 OR Node 2 ) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er 8
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 9
Referenser 1. van Meerbeeck, JP, Kramer, GW, Van Schil, PE, Legrand, C, Smit, EF, Schramel, F, et al. Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lung cancer. J Nat Cancer Inst. 2007; 99(6):442 50. 10