Arbetsdokument Nationella riktlinjer för lungcancervård Dnr: 3891/2009 Detta arbetsdokument utgör det kunskapsunderlag (medicinskt eller hälsoekonomiskt) som Socialstyrelsen använt för den aktuella frågeställningen inom ramen för arbetet med Nationella riktlinjer för lungcancervård. I arbetsdokumenten beskrivs metoden för framtagningen av faktaunderlagen, inklusive dokumentation av litteratursökningarna. Relevanta vetenskapliga publikationer beskrivs i tabellform och bedömningen av underlaget för varje frågeställning redovisas. Ett 30-tal externa experter anlitades för att ta fram arbetsdokumenten. Socialstyrelsen har använt dessa systematiska genomgångar av den vetenskapliga litteraturen som grund för de slutsatser som framgår i riktlinjerna. Då vi eftersträvar transparens i arbetsprocessen ser vi ett stort värde i att göra dokumenten tillgängliga för de som är särskilt intresserade.
Tillstånd: Återfall av icke småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi Åtgärd: Test av Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) inför beslut om andra eller tredje linjens behandling Rad: A20 Granskad: 2009-09-01 Kompletterad projektledning: 2010-02-22, 2010-11-29 2
Metod och diskussion Metod för litteratursökning (sökta databaser, funna studier, granskningsmall) En litteratursökning enligt bifogad sammanställning resulterade i [ange antal och typ av funna studier, (författare, årtal)]. Studien/studierna granskades med hjälp av granskningsmall/mallar för SÖ RCT Övriga studier och redovisas i tabellen nedan. # Författare, år Shepherd et al 2005 [1] Zhu et al 2008 [2] Zhu et al 2008 [2] Tsao et al 2005 [3] Studiedesign Patientpopulation Intervention Placebokontrollerad dubbelblind fas IIIstudie (BR.21) Ovanstående studie, subpopulation Ovanstående studie, subpopulation Ovanstående studie, subpopulation NSCLC, PS 0-3, tidigare en eller två linjer med kemoterapi, ej lämpade för ytterligare cytostatika, 731 patienter, som randomiserades i förhållande 2:1 till erlotinib 150 mg dagligen eller placebo 206 patienter, varav 15 % hade mutation 159 patienter, varav 38 % var positiva 325 patienter, varav 57 % positiva (minst 10 % av cellerna positiva för färgning av membran) K = EGFR-negativa I = EGFR-positiva Effektmått A: överlevnad I studien som helhet sågs (oberoende av EGFR-status) en signifikant överlevnadsvinst vid behandling med erlotinib(hr 0,70, P<0,001). Medianöverlevnaden ökade från 4,7 till 6,7 månader. I1: mutationsanalys Överlevnadsvinsten med erlotinib jämfört med placebo var numeriskt något större för mutationspositiva patienter (HR 0,55, 95 % KI 0,25 1,19, P = 0,12) än för mutationsnegativa (HR 0,74, 95 % KI 0,52 1,05, P = 0,09) men interaktionen mellan mutationsstatus och behandlingseffekt för erlotinib var inte signifikant (P = 0,47). I2: FISH Signifikant överlevnadsvinst med erlotinib hos FISH-positiva patienter jämfört med placebo (HR = 0,43, 95 % KI 0,23 0,78, P = 0,004) Ingen signifikant överlevnadsvinst med erlotinib hos FISHnegativa patienter jämfört med placebo(hr = 0,8, 95 % KI 0,49 1,29, P = 0,35) Prediktiv effekt av positiv FISH på överlevnadseffekt av erlotinib kvarstår i multivariat analys. I3: immunhistokemisk analys av EGFR-uttryck Signifikant överlevnadsvinst med erlotinib jämfört med placebo hos EGFR-positiva patienter (HR 0,68, 95 % KI 0,49 0,95, P = 0,02) Ingen överlevnadsvinst med erlotinib jämfört med placebo för EGFR-negativa tumörer (HR 0,93, 95 % KI 0,62 1,36, P = 0,70) Prediktiv effekt av positiv immunhistokemi försvinner i multivariat analys. Thatcher Placebokontrollerad NSCLC, PS 0-2, tidigare en I studien som helhet fann man ingen signifikant Övrigt Signifikant högre frekvens remissioner med erlotinib hos mutations-positiva patienter (27 % respektive 7 %, P = 0,035) Signifikant högre frekvens remissioner med erlotinib hos FISHpositiva patienter (21 resp. 5 %, P = 0,02) Numeriskt men ej signifikant fler remissioner med erlotinib hos immunhistokemiskt positiva patienter (11 respektive 4 %, P = 0,1) 3
et al 2005 [4] Hirsch et al 2006 [5] Hirsch et al 2006 [5] Hirsch et al 2006 [5] dubbelblind fas IIIstudie (ISEL) Ovanstående studie (ISEL), subpopulation Ovanstående studie (ISEL), subpopulation Ovanstående studie (ISEL), subpopulation eller två linjer med kemoterapi, recidiv eller progress inom 90 dagar efter tidigare kemoterapi eller intolerans mot tidigare kemoterapi, 1692 patienter randomiserades till gefitinib eller placebo i förhållandet 2:1 215 patienter, varav 26 (12 %) uppvisade mutation 370 patienter, varav 114 (38 %) var positiva 379 patienter, varav 115 (30 %) var positiva överlevnadsvinst med gefitinib jämfört med placebo (medianöverlevnad 5,6 respektive 5,1 månader, HR 0,89, 95 % KI 0,77 1,02, P = 0,089). I1: mutationsanalys Alltför få mutationspositiva patienter för meningsfull överlevnadsanalys. Populationen som undersökts med avseende på mutation sannolikt ej representativ (sämre prognos). I2: FISH Icke signifikant överlevnadsvinst med gefitinib jämfört med placebo hos FISH-positiva patienter (HR 0,61, 95 % KI 0,36 1,04, P = 0,067, medianöverlevnad 8,3 resp. 4,5 månader). Ingen överlevnadsvinst med gefitinib jämfört med placebo för FISH-negativa tumörer (HR 1,16, 95 % KI 0,81 1,64, P = 0,417) I3: immunhistokemisk analys av EGFR-uttryck Överlevnad något bättre med gefitinib än med placebo för immunhistokemiskt positiva patienter (HR 0,77, 95 % KI 0,56 1,08, P = 0,126) men ej signifikant. Ingen överlevnadsvinst för gefitinib jämfört med placebo hos patienter med negativ immunhistokemi (HR1,57, 95 % KI 0,86 2,87, P = 0,140). Signifikant högre frekvens remissioner hos mutations-positiva patienter (6 av 16, jämfört med 3 av 116, P < 0,0001)) Signifikant högre frekvens remissioner med gefitinib hos FISHpositiva än hos FISHnegativa patienter (16,4 resp. 3,2 %, P = 0,001) Numeriskt men ej signifikant högre frekvens remissioner med erlotinib hos immun-histokemiskt positiva patienter (8,2 resp. 1,5 %, P =0,99) 4
Kommentarer (om de inkluderade studiernas resultat och kvalitet) För vilka effektmått har effekt påvisats? FISH har prediktivt värde för överlevnadseffekt i en av studierna (BR.21, erlotinib/placebo). För vilka avgörande effektmått saknas kunskap? Livskvalitet Är frågan om biverkningar tillräckligt belyst av studierna? Ej relevant Är storleken av den påvisade effekten kliniskt relevant? Ja Vilka är de viktigaste invändningar som uppkommit under arbetet med evidensgraderingar och som nedsätter vår tillit till resultatens validitet och relevans? Ännu inte helt standardiserade metoder för mutationsanalyser, vilken betydelse detta har är ännu oklart. Viss variation vad gäller fr.a. använda antikroppar med immunhistokemi, men även metodskillnader och smärre tolkningsskillnader. Vid FISH använder alla studier i princip samma metod. Tidigare fanns tolkningsskillnader, numera använder de flesta samma scoringsystem för tolkning av utfallet [6]. Den viktigaste begränsningen är att analysen av prediktiva molekylära faktorer är retrospektiv och endast omfattar en subpopulation av patienter i de båda studierna. Vilka problem kan finnas avseende valet av behandling i kontrollgruppen respektive vilken miljö eller system som studierna genomförts inom? Inga Är patienterna och sättet att ge behandlingen tillräckligt lika svenska förhållanden för att vi ska anse resultaten generaliserbara till svensk sjukvård (extern validitet)? Troligen 5
Summering av utfall från inkluderade studier Frågeställning: Prediktion av överlevnadseffekt vid behandling med anti-egfr tyrosinkinashämmare Patientpopulation: Patienter med NSCLC och recidiv eller progress efter en eller två linjer med tidigare kemoterapi. PS 0-2 (0-3) Vårdmiljö: sjukhusbaserad poliklinisk behandling Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall/risk i kontrollgruppen Absolut effekt Relativ effekt Evidensstyrka (Hämtas från formulär för att sammanställa evidensstyrka som följer) Kommentarer A. Överlevnad 2423 (2 RCT mot placebo) Mutationsanalys (421 pat); Interaktionen mellan mutationsstatus och behandlingseffekt för erlotinib var inte signifikant (P = 0,47). Låg till mycket låg FISH (529 pat); Signifikant överlevnadsvinst med erlotinib hos FISH-positiva patienter jämfört med placebo (HR = 0,43, 95 % KI 0,23 0,78, P = 0,004) Ingen signifikant överlevnadsvinst med erlotinib hos FISH-negativa patienter jämfört med placebo (HR = 0,8, 95 % KI 0,49 1,29, P = 0,35) Icke signifikant överlevnadsvinst med gefitinib jämfört med placebo hos FISHpositiva patienter (HR 0,61, 95 % KI 0,36 1,04, P = 0,067, medianöverlevnad 8,3 resp. 4,5 månader). Ingen överlevnadsvinst med gefitinib jämfört med placebo för FISH-negativa tumörer (HR 1,16, 95 % KI 0,81 1,64, P = 0,417). Prediktiv effekt av positiv FISH på överlevnadseffekt av erlotinib kvarstår i multivariat analys. Immunhistokemi (704 pat); Signifikant överlevnadsvinst med erlotinib jämfört med placebo hos EGFR-positiva patienter (HR 0,68, 95 % KI 0,49 0,95, P = 0,02) Ingen överlevnadsvinst med erlotinib jämfört med placebo för EGFR-negativa tumörer (HR 0,93, 95 % KI 0,62 1,36, P = 0,70) Prediktiv effekt av positiv immunhistokemi försvinner i multivariat analys. Överlevnad något bättre med gefitinib än med placebo för immunhistokemiskt positiva patienter (HR 0,77, 95 % KI 0,56 1,08, P = 0,126) men ej signifikant. Ingen överlevnadsvinst för gefitinib jämfört med placebo hos patienter med negativ immunhistokemi (HR1,57, 95 % KI 0,86 2,87, P = 0,140). 6
Evidensformulär för effektmått A Effektmått: Överlevnad, prediktion av effekt av behandling med anti-egfr tyrosinkinashämmare Ingående studier: RCT Utgångsvärde (+ + + +) Kohortstudier Utgångsvärde (+ +) Alla eller några av studierna sammanfattade i en systematisk översikt? Nej Antal studier: 2 Antal patienter: 2423, varav 421 (17%) analyserade med avseende på mutation, 529 (22%) undersökta med FISH och 704 (29%) undersökta med immunhistokemi. Studiekvalitet Intern validitet Ta hänsyn till randomiseringsförfarande, blindning, uppföljning, bortfall, intention-to-treat. Inga begränsningar Vissa begränsningar (men inte nog för nedgradering) Allvarliga begränsningar (minska ett steg) Mycket allvarliga begränsningar (minska två steg) Ej avdrag Avdrag? -1-2 Kommentera begränsningar eller grundvalen för nedgradering: Överförbarhet Extern validitet Studiepopulation interventionens specificitet, effektmåttets relevans och specificitet, relevans av jämförelsemetod, sjukvårdsmiljö, adekvat uppföljningstid. Ingen osäkerhet Viss osäkerhet (men inte nog för nedgradering) Osäkerhet Påtaglig osäkerhet Ej avdrag Avdrag? -1-2 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Inga invändningar när det gäller intervention eller effektmått. Studiepopulationerna är olika för de olika analysmetoderna och utgör relativt små subpopulationer av de olika studierna där representativitetsproblem kan föreligga. Principiellt är denna typ av subgruppsanalyser i fas III-studier hypotesgenererande. För att säkerställa analysernas prediktiva värde krävs prospektiva randomiserade studier där man antingen analyserar alla inkluderade patienter med avseende på markören, stratifierar efter utfallet och därefter randomiserar till behandling med TKI/annan behandling eller, alternativt, randomiserar till marköranalys eller ej och i gruppen som analyseras låter utfallet styra behandlingsvalet. 7
Oprecisa data (Få händelser, vida konfidensintervall som infattar möjlig ogynnsam effekt) Inga problem Vissa problem med precision (men inte nog för nedgradering) Oprecisa data Ej avdrag Avdrag? -1 Kommentera viss osäkerhet eller grundvalen för nedgradering: Analyserna har genomförts för subpopulationer som utgör en relativt liten del av totalmaterialet i studierna (se ovan, för mutationsanalys endast 17%). Överensstämmelse Har estimat av relativa effekten lika storlek och riktning mellan studierna? Finns det överlappande konfidensintervall? Baserat på metaanalys Statistisk test för heterogenitet: Chi-2 I 2 Inget Inga problem Viss heterogenitet (men inte nog för nedgradering) Bekymmersam heterogenitet Ej avdrag Avdrag? -1 Kommentera brist på överensstämmelse eller grundvalen för nedgradering: Analysen av de båda fas III-studierna kompliceras av att den ena visade positiv överlevnadseffekt för läkemedlet medan den andra var negativ. Risk för publikationsbias Få och små studier från samma forskargrupp eller företag som alla visar samma sak, många kända opublicerade studier se www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com/mrct över påbörjade studier. Inga problem Vissa problem (men inte nog för nedgradering) Klar risk för publikationsbias Ej avdrag Avdrag? -1 Kommentera grundvalen för nedgradering 8
Effektstorlek Vid stor effekt eller mycket stor effekt kan man uppgradera evidensstyrkan Ej relevant Stor effekt (RR<0,5 eller >2) Mycket stor effekt (RR<0,2 eller >5) Ej uppgradering +1 +2 Kommentera grundvalen för uppgradering Kommentera andra viktiga aspekter som ska beaktas vid kategorisering av evidensstyrka/bedömning av vetenskapligt underlag. Metodologiska skillnader även om en standardisering är relativt nära förestående, åtminstone i Sverige. Dock använder nypublicerade studier väsentligen samma metod. Räcker summan av smärre brister under flera punkter till en nedgradering med ett helt steg? Ja Nej -1 Ej avdrag Evidensstyrka för Effektmått A Summera utgångsvärde, avdrag, uppgradering och andra överväganden och markera därefter nivå. Hög (++++) Måttlig (+++) OBS - För över evidensstyrkan till Tabell Summering av utfall från inkluderade studier på rad för effektmått A Låg (++) Mycket låg (+) 9
Dokumentation av litteratursökning Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2010-10-27 Ämne: Patient med recidiv av NSCLC efter tidigare kemoterapi Värdet av att histologiskt och/eller cytologiskt material undersöks med avseende på epidermal growth factor receptor (EGFR) inför beslut om andra eller tredje linjens behandling (rad A21) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. FT (lung cancer):ti,ab,kw 2. FT (predictive marker* ):ti,ab,kw or (predictive biomarker*):ti,ab,kw 3. 1.AND 2. 4. MeSH Lung Neoplasms explode 5. MeSH Receptor, Epidermal Growth Factor 6. 4. AND 5. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även används i Cochrane library) FT = Fritextterm/er ti,ab,kw = sökning i fälten för titel, abstract och keywords Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade 10
Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2010-10-27 Ämne: Patient med recidiv av NSCLC efter tidigare kemoterapi Värdet av att histologiskt och/eller cytologiskt material undersöks med avseende på epidermal growth factor receptor (EGFR) inför beslut om andra eller tredje linjens behandling (rad A21) Söknr Termtyp *) Söktermer 1. MeSH "Lung Neoplasms"[Mesh] 2. FT lung cancer[tiab] AND (predictive marker*[tiab] OR predictive biomarker*[tiab]) AND Limits: Humans, English, German, Danish, Norwegian, Swedish 3. MeSH "Receptor, Epidermal Growth Factor"[Mesh] 4. 1.AND 3. *) MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er tiab= söker i title- och abstractfälten 11
Exkluderade studier av intresse (t ex SÖ som ej har tillräckligt god kvalitet) # Titel, författare, årtal Ej relevant Bristande intern validitet Bristande extern validitet 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12
Referenser 1. Shepherd, FA, Rodrigues Pereira, J, Ciuleanu, T, Tan, EH, Hirsh, V, Thongprasert, S, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005; 353(2):123 32. 2. Zhu, CQ, da Cunha Santos, G, Ding, K, Sakurada, A, Cutz, JC, Liu, N, et al. Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol. 2008; 26(26):4268 75. 3. Tsao, MS, Sakurada, A, Cutz, JC, Zhu, CQ, Kamel-Reid, S, Squire, J, et al. Erlotinib in lung cancer molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med. 2005; 353(2):133 44. 4. Thatcher, N, Chang, A, Parikh, P, Rodrigues Pereira, J, Ciuleanu, T, von Pawel, J, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet. 2005; 366(9496):1527 37. 5. Hirsch, FR, Varella-Garcia, M, Bunn, PA, Jr., Franklin, WA, Dziadziuszko, R, Thatcher, N, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(31):5034 42. 6. Cappuzzo, F, Hirsch, FR, Rossi, E, Bartolini, S, Ceresoli, GL, Bemis, L, et al. Epidermal growth factor receptor gene and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2005; 97(9):643-55. 13